Bivalrudin基础与临床

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祥率靳
5 years ago
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1 比伐卢丁 (Bivalirudin) 在 ACS 中的应用北京医院心内科孙福成

2 病史简介男性,50 岁 ; 身高 :170cm, 体重 75kg; 3 年前急性下壁心肌梗死, 急诊冠脉介入治疗, 于 mrca 植入药物支架 1 枚 ; 术后坚持服用阿司匹林及波立维治疗,1 年后停用阿司匹林, 继续服用波立维治疗 ; 平时无症状 ; 吸烟 30 年, 未戒 ;

3 现病史胸闷伴背部发紧 7 小时来急诊室 ; 7 小时前胸闷, 自服硝酸甘油 5 片后 10 分钟稍缓解 ; 来急诊就诊 ; 急诊心电图提示 ST II,III,avF 抬高 mV, 诊断急性 ST 段抬高性心肌梗死 ; 急诊查体 : 血压 150/90mmHg, 心率 60 次 / 分, 心脏及肺部无异常体征 ;

4 急诊室心电图示下壁导联 ST 段抬高

5 既往史 2010 年 10 月 STEMI, 直接 PCI 治疗 ; 2000 年双下肢静脉血栓形成 ; 2008 年脑梗死 ; 高血压史 12 年, 药物治疗 ; 高脂血症史 10 年 ; 吸烟史 40 年,60 支 / 日 ; 饮酒史 30 年 ; 家族史无特殊 ;

6 第一次急诊冠脉造影术 ( 外院 )

7 第一次冠脉造影

8 第一次介入治疗

9 第一次介入治疗

10 第一次 PCI 结果

11 第一次 PCI 术前后对比

12 入院诊断急性 ST 段心肌梗死 ( 下壁 ); 治疗策略急诊冠脉造影及直接冠脉介入治疗 ; 术前口服用药阿司匹林 300mg; 氯吡格雷 300mg;

13 第二次介入治疗, 急诊 PCI

14 第二次介入治疗

15 术中用药静脉 UFH 7000U; 比伐卢丁 10ug/kg(7mg), 静脉推注,3 分钟 ; 然后 0.2ug/kg/hr;

16 NC Sprinter mm BPTCA

17 IVUS after mm BPTCA

18 IVUS 图像提示支架贴壁不良

19 Qutuam mm

20 qutuam mm BPTCA

21 final-1

22 final-2

23 支架近段 IVUS 最后结果

24 球囊扩张前后 IVUS 比较

25 术后心电图 ST 段回落

26 入院后血液生化检查 :38AM CK-MB 43.9ng/ml; TnI 4.48ng/ml; Myo ng/ml; :30AM CK -MB 166.4ng/ml(<5); TnI 33.10ng/ml(<0.04);

27 术后 5 小时心电图

28 术后用药比伐卢丁 0.2ug/kg/hr 维持 24 小时 ; 阿司匹林 100mg/d; 氯吡格雷 75mg/d; 阿托伐他汀 20mg/d; 氯沙坦 50mg/d;

29 ACS 治疗原则抗血小板药物 ; 抗凝治疗 ; 他汀类药物应用 ; 减轻心肌缺血药物 : 硝酸酯类, 倍他受体阻滞剂等 ; 冠脉血运重建 ( 冠脉介入治疗及冠脉搭桥手术 ); 危险因素的控制 ;

30 常用的抗凝药物普通肝素 (UFH,Unfractional heparin); 低分子肝素 (LMWH,low molecular weight heparin); 磺达肝葵钠 (Fondaparinux); 直接凝血酶抑制剂 (direct thrombin ihibitors,dtis),bivalirudin;

31 肝素类戊糖及水蛭素抗凝作用位点 XIIa VIIa 组织因子激活普通肝素低分子肝素 XIa 激活 IXa VIIIa 激活 Xa 激活 Va 激活磺达肝癸钠 IIa 水蛭素纤维蛋白原纤维蛋白 Mackman N. NATURE.2008; 451:

32 Best Practice and Heamotaology 2004

2 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介导的血小板效应. 2 2.

33 间接与直接的凝血酶抑制肝素间接抑制需要抗凝血酶 ( 实际的抑制剂 ) 的存在. 1 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高特异性的直接抑制剂. 2 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介导的血小板效应 Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284. Please see full Prescribing Information.

Hirsh J et al. Chest. 2001;119(1 suppl):64s-94s. 2. Weitz JI et al.

34 比伐芦定能有效抑制凝血酶凝结肝素 - 抗凝血酶复合体不能有效抑制凝血酶凝结. 1 活化的凝血酶池持续激活血小板而触发更远的凝血. 1 比伐芦定, 具有高凝血酶亲和力, 可以从纤维蛋白置换出凝血酶. 2 比伐芦定可以有效地抑制凝血酶的聚集和凝结 Hirsh J et al. Chest. 2001;119(1 suppl):64s-94s. 2. Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284. Please see full Prescribing Information.

2 这种自然的可逆性及 25 分钟的短暂半衰期可以解释众多临床试验中显著的低出血率的原因. 3 1. Hirsh J et al. Chest.

35 恢复止血安全性优势无论需要与否, 肝素可以使细胞 / 蛋白质分离从而产生抗凝效果, 这可以解释即使终止给药仍会延长出血风险. 1 凝血酶使比伐芦定裂解, 一旦终止给药即可以使凝血酶快速恢复止血活性. 2 这种自然的可逆性及 25 分钟的短暂半衰期可以解释众多临床试验中显著的低出血率的原因 Hirsh J et al. Chest. 2001;119(suppl 1):64S-94S. 2. ANGIOX Prescribing Information. The Medicines Company; UK Ltd Please see full Prescribing Information.

36 常用的抗凝药物特性比较药物监测 HIT 肾功能影响 UFH 经常监测 aptt Enoxaparin none Delteparin none Fondaparinux none _ +++ Bivalirudin none - +

37 临床试验结果

38 REPLACE 个中心随机双盲临床试验 6010 名紧急或择期 PCI 术的稳定或不稳定心绞痛患者阿司匹林, 噻吩吡啶肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 ( 阿昔单抗 / 依替巴肽 ) R 1:1 单用比伐芦定 (7.2% 临时性使用 GP IIb/IIIa 抑制剂 ) 主要临床终点 : 30 天内死亡心肌梗死紧急血运重建或住院期间大出血 4 种症状的复合终点

39 主要终点与大出血缺血事件无差异, 出血事件比伐芦定组减少 41%

40 NSTEMI PCI 患者比伐芦定与肝素 +GP I 疗效比较 ACUITY 与 ISAR-REACT4 试验荟萃分析 Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:

3798 pts ACUITY 2081pts ISAR-REACT 4 1717pts UFH/Enoxaparin+GPI 1011pts Bivalirudin

41 3798 pts ACUITY 2081pts ISAR-REACT pts UFH/Enoxaparin+GPI 1011pts Bivalirudin 1070pts UFH+abciximab 859pts Bivalirudin 858pts UFH+GPI 1870pts Bivalirudin 1928pts 41

42 主要终点 MACE 严重出血 42

43 有效性 -MACE: 两组无差异死亡心梗和紧急靶血管重建 (%) 肝素与 GPI 组 : 10.6%; Bivalirudin 组 ;10.2% 随机分组后天数

44 安全性 - 严重出血 : 肝素与 GPI 组 ;6.3%; Bivalirudin 组 :3.4%; 大出血降低 46% 3.4% 30

45 结论单用比伐芦定与肝素 +GPI 疗法相比较, 能显著减少 46% 出血事件 45

46 HORIZONS AMI Trial 前瞻随机对照试验比较行血管成形术 AMI 患者单用比伐芦定 VS. 肝素 +GPI 的疗效一年结果 Roxana Mehran MD for the HORIZONS-AMI Investigators,TCT 2008

47 3,602 出现症状 12 小时的 STEMI 患者阿司匹林, 噻吩吡啶肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 ( 阿昔单抗 / 依替巴肽 ) R 1:1 比伐芦定紧急血管造影, 患者随后分为 PCI CABG 和药物治疗 3006 例作支架分组治疗临床随访时间 :30 天 1 年

48 Bivalirudin 对 STMEI 30 天临床不良时间的影响

49 Bivalirudin 对严重出血的影响

50 30 天主要终点事件 : 比伐芦定减少 41% 的严重出血和 24% 的净不良事件

51 1 年净临床不良事件

52 1 年严重出血事件 ( 非 CABG)

53 1 年全因死亡率

54 1 年心源性非心源性死亡率

55 1 年死亡或再梗

56 HORIZONS 大规模前瞻随机对照试验结论 STEMI 患者行 PCI 术时, 与肝素 +GPI 比较, 单用比伐芦定 : 显著性减少 30 天内 69% 严重出血事件和 32% 净临床不良事件显著性减少 1 年内 16% 净临床不良事件显著性减少 1 年内 39% 严重出血事件显著性减少 1 年内 31% 全因死亡和 43% 的心源性死亡 1 年内再梗支架内血栓中风和血管重建无差异

57 一个更令人振奋的结果 --- 比伐芦定组 3 年结果优势进一步放大 57

58 Gregg W Stone, Lancet 2011; 377:

59 HORIZONS 显示 : 临床意义 PCI 后预防出血会大幅提高早晚期生存率 ; 手术期选择最合适的抗凝药物和技术 ; 减少出血事件是改善介入治疗预后的根本 ;

60 介入前对出血风险的评估对使用 Bivalirudin 的影响 140 万人介入登记资料 ; 术前使用出血风险评估, 分为低位者出血风险 <1%, 中危 1-3%, 高危 >3%; 比较使用出血评分前后 bivalirudin 使用的影响 ;

61 出血评估使用前后 Bivalirudin 使用情况比较 JACC 2013;61

62 Bivalirudin 在高危 PCI 人群中的作用

63 ARMYDA-7 BIVALVE Bivalirudin 与肝素在高危 PCI 中的比较 75 岁, 糖尿病,CRF 及心衰患者 Am J Cardiol 2012;110:

64 有效性及安全性有效性 30 天时的 MACE( 死亡心梗支架内血栓目标血管血运重建 ) 安全性各种出血 ; 穿刺部位并发症 ; Am J Cardiol 2012;110:

65 ARMYDA-7 Am J Cardiol 2012;110:

66 与 UFH 比较 30 天出血影响 Am J Cardiol 2012;110:

67 30 天两组间 MACE 的比较

68 比伐芦定的特点总结可预测的药代动力学 ; 可抑制和血栓结合或末结合的凝血酶 ; 不激活血小板 ; 避免产生血小板减少症 ; 抑制凝血酶对血小板的激活 ; 避免导管内血栓的风险 ; 与肝素 / 依诺肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂比较, 单用比伐芦定对行冠脉介入术的稳定 / 不稳定心绞痛 ACS STEMI 患者在达到同等的抗栓效果下, 能显著减低出血事件和复合临床事件 ;

69 2011 年 AHA PCI 指南建议 PCI 术前应该给予抗凝治疗 ; UFH :(I,LOE:C); Bivalirudin:(I,LOE:B) Enoxaparin:(IIb,LOE:B) Fondaparinux(III,LOE:C)

70 2013 AHA STEMI 指南建议 STEMI 直接 PCI 者, 静脉肝素后, 维持治疗, 如果应用 GP Iib/IIIa 时, 注意减量 (I,C); 静脉给予比伐卢丁, 无论用过 UFH 与否 (I,B); STEMI 出血高危者, 静脉比伐卢丁替代静脉肝素及 GP IIb/IIIa;(IIa, B);

71 2013 年 ESC STEMI 指南建议 STEMI 进行急诊 PCI 患者必须给予一种静脉的抗凝药物首先考虑比伐卢丁代替 UFH 与 GP Iib/IIIa;(I,B) UFH 同时用 GP Iib/IIIa 或单独使用 ;(I,C) Enoxaparin 静脉可以考虑替代 UFH 静脉 ;(Iib,B) Fondaparinux 不建议用于 PCI 抗凝 ;(III,C)

72 谢谢!

幻灯片 1

幻灯片 1 抗凝药物的作用机理及进展北京医院心内科季福绥 2012-06-02 抗栓治疗靶目标 : 包括凝血酶, 血小板和纤维蛋白抗凝治疗组织因子胶原抗血小板阿司匹林磺达肝癸钠血浆凝血级联反应 ADP LMWH 肝素 AT AT 比伐卢定 Factor Xa 促凝血酶原凝血酶 TRA 血栓素 A 2 GP IIb/IIIa 构象激活血小板聚集氯吡格雷普拉格雷 AZD6140 GP IIb/IIIa