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浓妹居
5 years ago
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1 血栓形成血栓性疾病的药物治疗定义 : 在一定条件下, 血液有形成分在血管形成栓子, 造成血管部分或完全堵塞相应部位血供障碍的病理过程都丽萍北京协和医院药剂科血流缓慢内皮损伤诱发血栓形成示意图静脉血栓 : 多为红细胞血栓或纤维蛋白血栓血流速度慢, 对血小板作用依赖性低, 因此静脉血栓以抗凝血因子为主动脉血栓 : 早期多为血小板血栓, 随后为纤维蛋白血栓血流速度快, 更依赖血小板的作用, 因此治疗以抗血小板为主凝血酶是凝血过程中的重要介质, 可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 Pollack V, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 常见的血栓性疾病典型病例 1: 房颤静脉血栓栓塞 :DVT/PE 房颤瓣膜病不稳定性冠状动脉疾病 : 冠心病心梗心梗骨 ( 外 ) 科手术后外周动脉栓塞性疾病缺血性脑卒中 69 岁女性患者, 间断心悸气短半年于当地医院行心电图示心房颤动, 心率 150 次 / 分, 予美托洛尔 12.5mg bid 症状稍好转, 为进一步治疗收入我院心内科患者既往有糖尿病病史 6 年高血压病史 30 年慢性肾病 10 余年问题 : 该患者是否需要抗血栓治疗? 治疗药物如何选择? 1

2 典型病例 2: 心梗典型病例 3:DVT/PE 54 岁男性患者,4 小时前饮酒后出现剑突下剧烈压榨样疼痛, 进行性加重, 伴大汗, 休息后无好转, 呼叫 120, 予硝酸甘油静点症状无明显缓解入急诊行 EG 示 V1-V3 导联 ST 段抬高 mV, 0.6mV, 诊断为急性前壁心肌梗死患者既往有胃溃疡病史问题 : 该患者的治疗方案选择? 60 岁女性患者, 体重 61kg 1 周前无明显诱因出现左下肢胀痛, 活动后加重, 门诊超声提示左下肢静脉血栓形成, 收入血管外科病房, 入院时有咳嗽主诉患者 10 年前于外院行胆囊切除术后 1 周出现右下肢肿胀并突发胸闷, 诊断为右下肢 DVT 肺栓塞, 行抗凝溶栓扩血管等治疗后好转, 之后长期口服肠溶阿司匹林 100mg/d 问题 : 该患者的阿司匹林长期抗栓治疗是否合理? 此次的 DVT 如何治疗? 血栓性疾病的药物治疗各类抗凝药物作用位点抗凝治疗 : 肝素类华法林新型口服抗凝药 (NOAs) 比伐芦定阿加曲班抗血小板治疗 : 阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛沙格雷酯西洛他唑 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂降纤治疗 : 巴曲酶蚓激酶溶栓治疗 : 阿替普酶尿激酶链激酶内源性凝血途径普通肝素低分子肝素 XIIa XIa VIIIa IXa Xa IIa Va VIIa 组织因子外源性凝血途径磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群阿加曲班比伐芦定纤维蛋白原纤维蛋白 Mackman N. NATURE.2008; 451: 肝素 LMWH 戊糖的比较肝素 LMWH 戊糖的比较 UFH LMWH 磺达肝癸钠分子量平均 15000d 平均 4500d 1728d 来源猪肠黏膜或牛肺组织提取 UFH 解聚而成化学合成抗凝机制与 AT 结合多靶向抑制凝血酶与 AT 结合仅抑制 Xa 因子生物利用度 ( 皮下 ) 15~30% 85~95% 100% 半衰期 40~90min 3~5h 17~21h 排泄途径肾脏肾脏肾脏妊娠安全等级 B B 肾衰剂量调整 UFH LMWH 磺达肝癸钠不需要严重肾功不全应减量或禁用 lcr>50ml/min 不需调整 lcr20~30ml/min 1.5mg/d lcr<20ml/min 禁用根据体重调整需要需要不需要对血小板影响强弱无监测凝血指标常规非常规不需要主要不良反应鱼精蛋白中和出血 (5~10%) HIT (1~10%) 可中和与 UFH 类似但发生率较低部分中和仍有抗 Xa 活性贫血 (19.6%) 出血 (2.7~3%) 血小板减少 (3%) 不被中和 2

华法林抑制维生素 K 依赖的凝血因子 II/VII/IX/X 的合成对已活化的凝血因子无影响, 故起效慢, 停药后作用仍持续数天临床应用中需注意 : 华法林用药剂量个体差异大, 必须监测 PT/INR 值调整剂量中国人平均剂量低于欧美人种, 初始剂量建议为 1~3mg/d, 老年人和出血高危患者应适当降低, 之后根据 INR 调整剂量, 维持 INR2~3 华法林与很多药物食物

中华医学会外科学分会血管外科学组. 利伐沙班临床应用中国专家建议深静脉血栓形成治疗分册 [J]. 中国血管外科杂志,2013,5(4):209-213.

3 华法林抑制维生素 K 依赖的凝血因子 II/VII/IX/X 的合成对已活化的凝血因子无影响, 故起效慢, 停药后作用仍持续数天临床应用中需注意 : 华法林用药剂量个体差异大, 必须监测 PT/INR 值调整剂量中国人平均剂量低于欧美人种, 初始剂量建议为 1~3mg/d, 老年人和出血高危患者应适当降低, 之后根据 INR 调整剂量, 维持 INR2~3 华法林与很多药物食物保健品都有相互作用, 建议不要有大量的饮食变化, 特别是含 VK 高的食物 2013 华法林抗凝治疗的中国专家共识利伐沙班 (Rivaroxaban) 利伐沙班药物相互作用表口服直接 Xa 因子抑制剂经 YP3A4 P-gp 途径代谢, 肝药酶诱导剂抑制剂可与本药产生相互作用临床应用特点 : 10mg 剂量时服药时间不受限制 15 20mg 剂量时应与食物同服 10mg/ 片中华医学会外科学分会血管外科学组. 利伐沙班临床应用中国专家建议深静脉血栓形成治疗分册 [J]. 中国血管外科杂志,2013,5(4): 达比加群酯 (Dabigatran etexilate) 华法林利伐沙班达比加群酯的比较口服直接凝血酶抑制剂国内批准的适应证 : 伴高危因素的房颤患者卒中及血栓栓塞的预防临床应用特点 : 起效快, 不需监测因 YP450 系统对本品代谢影响小, 故药动学相互作用少有报道胃肠道出血风险高于华法林抗凝机制华法林利伐沙班达比加群酯 Vk 拮抗剂, 抑制 II VII IX X 因子直接 Xa 因子抑制剂直接凝血酶抑制剂生物利用度 >90% 80~100% 3~7%( 达比加群 ) 血浆蛋白结合率 98~99% 92~95% 35% 半衰期 20~60h 7~11h 12~17h 代谢途径 YP29/3A4/1A2 YP3A4/2J2 和不依赖 YP 代谢妊娠安全等级 Fetal risk has been demonstrated 不经 YP450 代谢 3

华法林利伐沙班达比加群酯的比较各类抗血小板药物作用位点肝功不全剂量调整华法林利伐沙班达比加群酯初始给予小剂量根据 INR 调整中度肝损不伴凝血异常慎用肝病伴凝血异常禁用 lcr>30ml/min 不需调整慎用 lcr<15ml/min 禁用肾衰剂量调整不需要 lcr15~29ml/min 慎用 NA lcr>30ml/min 不需调整 lcr15~30ml/min 75mgbid

4 华法林利伐沙班达比加群酯的比较各类抗血小板药物作用位点肝功不全剂量调整华法林利伐沙班达比加群酯初始给予小剂量根据 INR 调整中度肝损不伴凝血异常慎用肝病伴凝血异常禁用 lcr>30ml/min 不需调整慎用 lcr<15ml/min 禁用肾衰剂量调整不需要 lcr15~29ml/min 慎用 NA lcr>30ml/min 不需调整 lcr15~30ml/min 75mgbid lcr<15ml/min 不推荐起效慢快快监测凝血指标常规监测 INR 不需常规监测药物过量处理 VK1 活性炭对症治疗不需常规监测 Idarucizumab 国外已上市对症治疗充分利尿阿司匹林氯吡格雷环氧合酶 (OX) 抑制剂, 抑制血栓素 (TXA2) 合成对血小板的不可逆抑制血小板无法合成新的 OX, 意味着阿司匹林使血小板整个生命周期 (7~10d) 功能受阻临床应用中需注意 : 服用时间 : 餐前 / 后? 早 / 晚? 有争议禁忌 : 过敏 ; 哮喘 ; 活动性消化性溃疡阿司匹林无反应 P2Y12 受体拮抗剂, 抑制 ADP 诱导的血小板聚集对血小板的不可逆抑制本身无活性, 需经肝脏代谢为活性形式,YP219/ 3A4 等均参与代谢临床应用特点 : 服用时间不受进餐影响 YP219 慢代谢者服用本品疗效降低 ; 与 PPI 合用问题停药后 5 天左右逐渐恢复致胃肠道出血机制与阿司匹林不同替格瑞洛新型口服 P2Y12 受体拮抗剂, 同时有抑制腺苷再摄取作用对血小板的抑制是可逆的药物及代谢物均有活性, 经 YP3A4 代谢临床应用特点 : 与氯吡格雷相比, 作用更快更强, 大出血发生率类似无 YP219 基因多态性问题 ; 亚洲人群暴露量比白人高 40% 因血浆腺苷浓度增加, 不良反应增加与阿司匹林合用, 阿司匹林剂量不能超过 100mg/d 阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛的比较房颤患者血栓栓塞风险评估起效时间阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛肠溶片 :3~4h 嚼服 :1h 内维持量 :2h 起效, 3~7d 达稳负荷量 :2~5h 达最大效果 30min~2h 血小板最大抑制剂量依赖性 40~60% 70~80% 恢复正常时间 5~7d 5~7d 3~5d 半衰期 6h 6h 7~9h 不良反应妊娠安全等级出血消化道溃疡 D(Fetal risk cannot be ruled out) 出血 (3.6~5.1%) 消化道出血 B 出血 (2.4~7.7%) 呼吸困难 ( 约 14%) 肌酐升高 (4~7.4%) 心动过缓 (6%) Micromedex Healthcare Series Vol

5 典型病例 1: 房颤房颤患者血栓预防推荐意见 69 岁女性患者, 间断心悸气短半年于当地医院行心电图示心房颤动, 心率 150 次 / 分, 予美托洛尔 12.5mg bid 症状稍好转, 为进一步治疗收入我院心内科患者既往有糖尿病病史 6 年高血压病史 30 年慢性肾病 10 余年问题 : 该患者是否需要抗血栓治疗? 治疗药物如何选择? 推荐建议推荐等级证据级别推荐采用 HA 2 DS 2 -VASc 评分评估卒中风险 I B 非瓣膜性房颤且 HA 2 DS 2 -VASc=0, 可以不接受抗栓治疗 IIa B 非瓣膜性房颤且 HA 2 DS 2 -VASc=1, 可考虑一种口服抗凝药或阿司匹林治疗推荐 HA 2 DS 2 -VASc 2 者服用口服抗凝药 I A 治疗期间重新评估是否需要抗凝治疗 I IIb 2014 AHA/A/HRS Guideline for Atrial Fibrillation 房颤患者血栓栓塞风险评估 HA 2 DS 2 -VASc 评分危险因素分值充血性心力衰竭 / 左室功能减退 1 高血压 1 年龄 75 岁 2 糖尿病 1 卒中 /TIA/ 体循环栓塞 2 血管性疾病 1 年龄岁 1 女性 1 最大评分 9 hest Guideline. AP AHA/A/HRS Guideline for Atrial Fibrillation 房颤患者血栓预防推荐意见推荐建议推荐等级证据级别 HA 2 DS 2 -VASc 2 患者口服抗凝药的选择 : 华法林 ( 维持 INR2~3) I A 达比加群利伐沙班阿哌沙班 I B 推荐华法林抗凝治疗, 初始每周监测 INR, 稳定后每月监测一次 I A 无法维持有效 INR 时推荐直接凝血酶抑制剂或 Xa 抑制剂 I 启动直接凝血酶抑制剂或 Xa 抑制剂治疗之前评估肾功能, 治疗后 I B 至少一年重新评估一次中度或重度 KD 且 HA 2 DS 2 -VASc 2 者, 需减少直接凝血酶抑制剂或 Xa 抑制剂剂量 HA 2 DS 2 -VASc 评分 2 且慢性肾脏病到达终末期 (rl<15 ml/min) 或接受透析治疗, 可以使用华法林抗凝治疗不推荐房颤合并终末期 KD 或透析患者使用达比加群和利伐沙班 III: 无获益 IIb IIa 2014 AHA/A/HRS Guideline for Atrial Fibrillation B 本例患者的治疗选择典型病例 2: 心梗该患者为女性 69 岁患有高血压糖尿病,HA 2 DS 2 - VASc 评分为 4 分, 无抗凝禁忌, 故需给予口服抗凝药预防卒中患者有慢性肾病,rl 为 30 左右可首选华法林 3mg qd 抗凝治疗, 监测 INR 调整剂量直至 INR 稳定在 2 左右若 INR 始终无法达标或波动过大, 再考虑使用利伐沙班 15mg qd 或达比加群酯 75mg bid, 定期监测肾功能需考虑 : 患者意愿用药教育用药依从性医保问题 54 岁男性患者,4 小时前饮酒后出现剑突下剧烈压榨样疼痛, 进行性加重, 伴大汗, 休息后无好转, 呼叫 120, 予硝酸甘油静点症状无明显缓解入急诊行 EG 示 V1-V3 导联 ST 段抬高 mV, 0.6mV, 诊断为急性前壁心肌梗死患者既往有胃溃疡病史问题 : 该患者的治疗方案选择? 5

6 急性 ST 段抬高型心梗的治疗措施再灌注治疗溶栓 : 药物治疗介入 :PI 术手术 :ABG 术, 不常规实施抗栓治疗抗板 : 阿司匹林波立维抗凝 : 肝素类 STEMI 再灌注指南推荐 STEMI 抗栓治疗对发病 12 h 内的 STEMI 患者推荐行直接 PI, 常规支架置入 (I A) 在不具备 PI 条件的医院或因各种原因使 FM 至 PI 时间明显延迟时, 对有适应证的 STEMI 患者, 静脉内溶栓仍是较好的选择 (IIaA) 对发病 3 h 内的患者, 溶栓治疗的即刻疗效与直接 PI 基本相似 (IIaA) 溶栓主要适应证 : 发病 12 h 以内, 预期 FM 至 PI 时间延迟大于 120 min, 无溶栓禁忌证 (ⅠA) STEMI 的主要原因是冠状动脉内斑块破裂诱发血栓性阻塞因此, 抗栓治疗 ( 包括抗血小板和抗凝 ) 十分必要 (I A) 2015 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 2015 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 STEMI 抗板治疗 STEMI 抗凝治疗 STEMI 抗血小板方案阿司匹林 300mg 嚼服之后 mg/d P2Y12 受体抑制剂 (DES-PI) 氯吡格雷 600mg 负荷量, 之后 75mg/d, 至少 12m 替格瑞洛 180mg 负荷量, 之后 90mg bid, 至少 12m GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂不推荐造影前常规应用冠脉内高血栓负荷未给负荷量 P2Y12 抑制剂的, 可静脉给替罗非班或依替巴肽证据级别 I B I A I A I B IIb B IIa B STEMI 抗凝方案直接 PI 时 UFH:IV U/kg, 维持 AT s 比伐芦定 :IV 0.75 mg/kg, 继而 175mg/kg/h 1.75 滴注磺达肝癸钠 : 不宜单独用作 PI 时的抗凝选择溶栓治疗时 ( 应至少接受 48 h 抗凝治疗 ) UFH:IV 4000 U, 继以 1000 U/h 滴注, 维持 APTT 1.5~2.0 倍 ( 约 50~70 s) 依诺肝素 : 根据年龄体重 rl 调整剂量磺达肝癸钠 :IV 2.5 mg, 之后每天皮下注射 2.5 mg 证据级别 I B Ⅱa A Ⅲ I I A I B 2015 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 2015 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 6

其他支持治疗建议在 PI 前应用高剂量的他汀类药物, 可降低围手术期心肌梗死的风险 (Ⅱa B) 既往有上消化道出血病史的患者若需应用双联抗血小板药物, 建议服用质子泵抑制剂

Guidelines for PI 泮托拉唑 VS 奥美拉唑对急性心梗患者抗板治疗后 PLT 活性的影响 ( 阿司匹林 150mg+ 氯吡咯雷 75mg /d) 血小板功能

PI 血管重建, 药物支架置入入院后的主要药物治疗包括 : 1. 负荷量双联抗血小板 : 阿司匹林 300mg+ 氯吡格雷 600mg 2.

阿司匹林 100mg qd 长期 + 氯吡格雷 75mg qd12 个月 + 雷贝拉唑长期 2.

7 其他支持治疗建议在 PI 前应用高剂量的他汀类药物, 可降低围手术期心肌梗死的风险 (Ⅱa B) 既往有上消化道出血病史的患者若需应用双联抗血小板药物, 建议服用质子泵抑制剂 (PPI)(I ) 上消化道出血的高危患者 ( 如高龄同时应用华法林激素 NSAIDs, 或有幽门螺旋杆菌感染的患者 ) 使用 PPI 是合理的 (Ⅱa ) 2011 A/AHA Guidelines for PI 泮托拉唑 VS 奥美拉唑对急性心梗患者抗板治疗后 PLT 活性的影响 ( 阿司匹林 150mg+ 氯吡咯雷 75mg /d) 血小板功能 (PRU) p<0.001 p<0.004 p=0.16 PRU: platelet reaction unit 不使用 PPI 奥美拉唑泮托拉唑 Fontes-arvalho R. et al. EJGH 2011;23: 本例患者的治疗选择典型病例 3:DVT/PE 该患者为饮酒诱发的急性 ST 段抬高型心肌梗死, 发病在 12h 内, 首选治疗策略为行 PI 血管重建, 药物支架置入入院后的主要药物治疗包括 : 1. 负荷量双联抗血小板 : 阿司匹林 300mg+ 氯吡格雷 600mg 2. 抗凝 : 肝素 100U/kg 静脉泵入, 根据 APTT/AT 调整剂量 3. 阿托伐他汀 40mg 强化降脂 4. 硝酸酯类静脉滴注 PI 术后的药物治疗 : 1. 阿司匹林 100mg qd 长期 + 氯吡格雷 75mg qd12 个月 + 雷贝拉唑长期 2. 冠心病二级预防 :AEI+ 美托洛尔 + 他汀 + 螺内酯 (+ 口服硝酸异山梨酯 ) 60 岁女性患者, 体重 61kg 1 周前无明显诱因出现左下肢胀痛, 活动后加重, 门诊超声提示左下肢静脉血栓形成, 收入血管外科病房, 入院时有咳嗽主诉患者 10 年前于外院行胆囊切除术后 1 周出现右下肢肿胀并突发胸闷, 诊断为右下肢 DVT 肺栓塞, 行抗凝溶栓扩血管等治疗后好转, 之后长期口服肠溶阿司匹林 100mg/d 问题 : 此次的 DVT 如何治疗? 该患者的阿司匹林长期抗栓治疗是否合理? 7

8 急性 VTE 治疗选择抗凝药物选择对急性近端 DVT, 建议单独抗凝治疗优于导管溶栓 (2) 对急性 DVT/PE, 不推荐已抗凝的患者使用下腔静脉滤器 (1B) 对急性下肢 DVT, 不建议常规使用弹力袜预防 PTS(2B) 对急性下肢 DVT/PE, 推荐初始给予 NOAs 优于 LMWH+ 华法林 (2B) 对不伴血压下降的 PE, 不推荐全身溶栓治疗 (1B) AP10. hest Guideline 2016 AP10. hest Guideline 2016 抗凝疗程选择本例患者的治疗选择因手术而激发的 DVT 推荐的抗凝疗程为 3 个月 (1B) 对二次发作的无诱因 VTE, 若出血风险为低至中危, 推荐长期抗凝 (1B), 若出血风险较高, 推荐抗凝 3 个月 (2B) 长期抗凝药物选择 : NOAs > 华法林 (INR 2~3) > LMWH * 需考虑患者经济因素和个人意愿该患者 10 年前因胆囊手术引起 DVT 和 PE, 急性期过后未正规抗凝, 而是服用肠溶阿司匹林抗血小板治疗阿司匹林对静脉血栓效果不够好, 致再次血栓, 故该方案并不合理患者此次左下肢 DVT 诊断明确, 停用阿司匹林, 给予依诺肝素钠 0.6ml sc q12h+ 华法林 3mg po qd 抗凝, 监测 INR 至 2 后停用依诺肝素钠, 若无禁忌长期口服华法林, 调整剂量维持 INR2~3 针对下肢肿胀疼痛症状, 予患者迈之灵 2 片 bid 改善循环, 局部外敷硫酸镁溶液或小剂量氢氯噻嗪消肿患者有咳嗽症状, 应行肺部 TPA 明确是否有肺栓塞若有胸闷呼吸困难血压下降等表现, 需溶栓治疗 hest Guideline. AP

幻灯片 1

幻灯片 1 房颤抗凝 Why? When? How? 国家心血管病中心中国医学科学院阜外心血管病医院张澍房颤与卒中 I. 房颤增加 4-5 倍的卒中发生率 II. 卒中是房颤最常见和严重的并发症 III. 卒中亦可在无症状的房颤患者中发生 IV. 即便是接受节律控制, 房颤患者仍然存在较高的卒中风险 10 8 6 4 2 0 卒中的年发生率 (%) Low Risk 永久性房颤阵发性房颤 Moderate