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18 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan. 2015 Vol. 35 No. 1 专题笔谈心血管疾病抗凝抗栓血栓与出血袁晋青, 张佳慧 DOI:10.7504/nk2014120204 中图分类号 :R541.

1 18 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan Vol. 35 No. 1 专题笔谈心血管疾病抗凝抗栓血栓与出血袁晋青, 张佳慧 DOI: /nk 中图分类号 :R541.4 文献标志码 :A 摘要 : 经皮冠状动脉介入治疗与抗栓药物在显著降低急性冠状动脉综合征患者缺血事件的同时, 也相应增加了出血风险出血发生率增高与患者不良临床预后强烈相关全面评估患者出血风险进行危险分层, 谨慎平衡缺血与出血风险制定治疗策略, 预防控制出血并发症, 在临床实践中非常重要关键词 : 抗栓治疗 ; 血栓 ; 出血 Thrombosis and bleeding. YUAN Jin-qing, ZHANG Jia-hui. Department of Cardiology, State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing , China Corresponding author:yuan Jin-qing, jqyuan29007@sina.com Abstract: Percutaneous coronary intervention and antithrombotic therapy have resulted in significant improvement in reducing ischemic events in acute coronary syndrome (ACS), at the same time leading to an increase in the risk of bleeding. There has been increasing data demonstrating that bleeding has a strong association with subsequent adverse outcomes. Therefore, it is imperative to optimize patient outcomes by performing bleeding risk assessment and stratification, adopting pharmacological and nonpharmacological strategies to minimize bleeding while maximizing treatment efficacy. Keywords: antithrombotic therapy; thrombosis; bleeding 袁晋青, 主任医师教授博士生导师中国医学科学阜外医院医务处副处长, 内科副主任, 内科四病区主任主要从事冠心病的临床及基础研究主要研究方向 :PCI 术后的抗血小板治疗, 强化调脂治疗的基础和临床研究, 急性冠脉综合征的相关基因差异和蛋白表达曾获首届中华医学奖二等奖, 北京市科技进步二等奖参与国家十五十二五 973 课题等项目研究, 已发表学术论文 60 余篇血小板活化和聚集在冠状动脉斑块破裂血栓形成过程中发挥关键作用在过去的 20 年中, 冠心病患者病死率的降低得益于推广应用联合抗血小板药物抗凝治疗和急性冠脉综合征 (ACS) 患者的有创危险分层虽然这些治疗策略将缺血事件的发生率降至最低, 但也增加了出血风险和输血需求最新分析和随机对照试验显示 : 出血性并发症输血和 ACS 患者不良结果之间存在独立关联性因此, 既作者单位 : 国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院, 北京通信作者 : 袁晋青, 电子信箱 :jqyuan29007@sina.com 能减少缺血事件, 又能使出血风险和输血需要降至最低的处理策略, 将改善 ACS 患者的预后临床试验表明, 降低出血性并发症的抗栓治疗, 对近期和长期生存率均有改善本文重点讨论血栓与出血问题 1 血栓与抗栓易损斑块破裂血小板黏附激活导致冠状动脉内血栓形成, 是急性冠脉综合征 (ACS) 重要的病理生理基础, 血小板是凝血系统激活和血栓形成的前提和核心, 没有血小板就没有血栓的形成鉴于血小板在 ACS 发病机制中的关键作用, 抗血小板药物已成为 ACS 治疗的基石 1.1 常用的抗血小板药物及作用特点阿司匹林不可逆地使乙酰化环氧化酶 -1 (COX-1) 失活, 降低血小板释放血栓素 A2 (thromboxane A 2, TXA 2 ) 与前列腺素的水平, 抑制血小板聚集 ; 此外可能还有其他作用机制, 例如抗炎作用口服后 30~40 min 血药浓度达高峰,60 min 即可抑制血小板功能 ; 停药后 3~4 d 血小板聚集功能部分恢复阿司匹林是目前最经济应用最广泛

2 2015 年 1 月第 35 卷第 1 期中国实用内科杂志 19 的抗血小板制剂, 抗血小板作用相对较弱, 同时存在胃肠道副反应, 尤其在大剂量使用时常用剂量 75~100 mg/d 阿司匹林禁忌证包括活动性出血活动性消化道溃疡未控制的严重高血压等 [1-2] 氯吡格雷噻吩并吡啶类衍生物, 自身活化后与血小板表面 P2Y12 受体不可逆结合, 通过阻断二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate, ADP) 抑制血小板聚集口服维持量 (75 mg/d) 需要 3~5 d 达到作用高峰 ; 负荷量 300 mg 为 6 h 起效,600 mg 为 2 h; 停药后 7 d 血小板功能恢复常规用药首剂负荷量 300 mg, 维持量 75 mg/d 抗血小板作用优于阿司匹林, 可与阿司匹林联合用于急性冠状动脉综合征 (acute coronary syndrome, ACS) 及冠心病介入治疗患者氯吡格雷作用特点 :(1) 抗栓疗效明确 : 多项大规模临床研究均证实, 氯吡格雷能使 ACS 和 PCI 术后患者在抗缺血方面明确获益因此,2011 年 ACCF/AHA 的 PCI 与 NSTEMI 指南 2011 年 ESC UA 与 NSTEMI 指南 2012 年中国 PCI 和 NSTE-ACS 指南均将 ACS 与 PCI 患者服用氯吡格雷作为 Ⅰ 类推荐目前 ACS 及 PCI 围术期抗血小板治疗国内仍以氯吡格雷联合阿司匹林作为首选 (2) 高剂量氯吡格雷临床获益显著 : 能更高效地抑制血小板, 同时更好地改善终点事件 CURRENT-OASIS 7 研究显示, 氯吡格雷双倍剂量 ( 负荷量 600 mg, 第 2~7 天 150 mg/d, 随后维持量 75 mg/d) 相比标准剂量 ( 负荷量 300 mg, 维持量 75 mg/d), 能使 PCI 患者随访 30 d 时一级终点事件风险 ( 死亡心肌梗死卒中 ) 显著降低 14%, 降低冠脉造影确诊的支架内血栓风险高达 46%; 但与此同时, 大出血风险也显著增加 [3] 因此, 最新指南对氯吡格雷剂量有所更新 :2012 年中国 PCI 指南显示 : 择期 PCI 者术前 6 h 给予氯吡格雷 300 mg 负荷剂量或术前 2 h 给予 600 mg 负荷剂量, 此后 75 mg/d 维持 ; 未服用过氯吡格雷的 NSTE- ACS 或 STEMI 的患者术前可给予 600 mg 负荷剂量, 其后 75 mg/d 继续维持 (Ⅰ,C) 2012 年 ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南示 : 拟行 PCI 的 UA/NSTEMI 患者, 在 PCI 术前或术中应尽早给予氯吡格雷 600 mg; 早期行介入治疗的 UA/NSTEMI 患者, 如无高出血风险, 可给予氯吡格雷 600 mg 负荷剂量, 此后 150 mg/d 持续 6 d, 再以 75 mg/d 长期维持 (Ⅰ,B) [4] GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂通过阻断血小板 Ⅱb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合, 有效抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集, 达到抗栓目的常用药物包括阿昔单抗依替巴肽和替罗非班, 均为静脉给药, 起效快作用持续时间短由于直接抑制血小板聚集的关键和惟一通路, 作用最强最直接, 也是最昂贵的抗血小板制剂之一 ; 出血不良事件较常见 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂作用特点如下 :(1) 降低死亡风险, 增加出血风险 :Gumina 等研究发现 : 相比单用双联抗血小板治疗 ( 阿司匹林 + 氯吡格雷,dual antiplatelet therapy, DAPT), 联用 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂显著降低 PCI 患者院内 30 d 和长期死亡风险, 在置入药物洗脱支架的患者中远期死亡风险降低更为显著 ; 但与此同时, 出血风险显著增高 (2) 早期常规应用无显著获益 : 对于接受 DAPT 的 NSTE- ACS 患者, 早期常规使用 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂相比 PCI 前即刻使用, 并未发现显著获益, 主要终点事件和病死率差异均无统计学意义, 而非致命性出血和红细胞输注率显著增加 (3) 仅减少梗死面积, 未改善临床结局 :INFUSE-AMI 研究显示,DAPT( 氯吡格雷或普拉格雷 + 阿司匹林 ) 预处理的 STEMI 患者,PCI 术前注射阿昔单抗可以减少梗死面积, 但临床终点事件与各型出血发生率差异无统计学意义值得注意的是,INFUSE-AMI 研究中临床事件并未达到足够效能, 需要大型随机临床试验来进一步明确梗死面积的改善能否在不增加出血风险的同时改善临床结局 [5] 1.2 新型抗血小板药物普拉格雷 2009 年 FDA 批准上市的新型噻吩吡啶类血小板 ADP 受体拮抗剂与氯吡格雷作用机制相同, 但其代谢活性成分较氯吡格雷效率更高负荷剂量 60 mg 即可达到比氯吡格雷 300 mg 更快速持久的抗血小板作用常规剂量 : 负荷量 60 mg, 维持量 10 mg/d 普拉格雷作用特点如下 :(1) 抗血小板疗效增强, 出血风险增高 :TRITON-TIMI 38 研究是第一项比较普拉格雷与氯吡格雷的大规模多中心随机双盲临床试验, 其结果显示, 普拉格雷在增强抗血小板疗效的同时, 出血风险明显升高在中高危 ACS 患者中, 普拉格雷显著降低主要终点事件 ( 心血管死亡非致死性心肌梗死非致死性卒中 ) 发生率 ( 普拉格雷组 9.9% 对氯吡格雷组 12.1%, 危险比 HR 0.81, P<0.001) 主要终点事件发生率的差异源于普拉格雷能显著降低非致死性心肌梗死风险 ( 普拉格雷组 7.3% 对氯吡格雷组 9.5%, P<0.001), 而心血管死亡与非致死性卒中风险两组差异无统计学意义 ; 普拉格雷组也将支架内血栓发生率从 2.4% 明显减少到

3 20 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan Vol. 35 No %(P<0.001) 然而, 普拉格雷组出血发生率显著增加, 主要是 TIMI 定义的大出血 ( 普拉格雷组 2.4% 对氯吡格雷组 1.8%, P=0.03); 其中, 危及生命的出血与致命性出血风险均显著高于氯吡格雷组临床净临床获益分析显示, 氯吡格雷组的主要有效性和安全性终点为 13.9%, 普拉格雷组为 12.2%( 风险比 0.87, 95%CI 0.79~0.95, P=0.004); 而两组全因死亡率差异无统计学意义 (2) 普拉格雷适用于糖尿病患者, 尤其是使用胰岛素的糖尿病患者, 服用普拉格雷临床净获益更加显著 TRITON TIMI 38 亚组分析显示, 非糖尿病患者主要终点事件 ( 心血管死亡非致死性心肌梗死非致死性卒中 ) 风险降低 14%, 糖尿病患者风险降低 30%, 而使用胰岛素的糖尿病患者风险降低达 37% 在糖尿病患者中, 大出血风险在氯吡格雷组和普拉格雷组并差异无统计学意义然而, 对于有卒中史的患者, 氯吡格雷获益优于普拉格雷 ; 在高龄低体重患者中, 普拉格雷与氯吡格雷获益相当鉴于普拉格雷的上述特点,2011 年 ACCF/AHA/ SCAI 的 PCI 指南推荐, 普拉格雷适用于拟行 PCI 的 ACS 患者因 ACS 行 PCI 置入支架者, 尤其是合并糖尿病的患者美国 FDA 明确指出 : 活动性出血既往脑卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA) 年龄 >75 岁体重 <60 kg 计划行 CABG 合用易升高出血风险的药物有出血倾向者, 禁用或慎用普拉格雷替格瑞洛 2011 年 FDA 批准上市的非噻吩吡啶类 ADP 受体拮抗剂与氯吡格雷普拉格雷不同, 替格瑞洛能选择性可逆性抑制血小板表面 P2Y12 受体不需要代谢活化即具有活性人体内吸收快, 起效迅速常规剂量 : 负荷量 180 mg, 维持量 90 mg 每日 2 次替格瑞洛在临床试验中最常见的不良反应是呼吸困难和各种出血事件 ( 胃肠道出血鼻出血皮下或皮肤出血等 ), 其他少见的不良反应包括缓慢心律失常尿酸和肌酐水平升高等另一方面, 其可逆结合 P2Y12 受体, 停药 72 h 后血小板功能与停药 5 d 的氯吡格雷相当, 从而降低了出血风险 [6-8] 替格瑞洛作用特点 :(1) 抗栓疗效显著, 出血风险较低 :PLATO 研究比较替格瑞洛 (180 mg 负荷量后 90 mg 每日 2 次维持 1 年 ) 和氯吡格雷 (300~600 mg 负荷量后 75 mg/d 维持 1 年 ) 在预防心血管事件发生方面的疗效其结果显示 : 替格瑞洛主要终点事件 ( 心血管死亡心肌梗死卒中 ) 发生率显著低于氯吡格雷 (9.8% 对 11.7%, 风险比 0.84, P<0.001), 心肌梗死心血管死亡支架血栓等次要终点发生率均显著降低, 仅卒中发生率与氯吡格雷组差异无统计学意义替格瑞洛组的心血管病死率和总体病死率均显著低于氯吡格雷组 ( 心血管病死率 :4.0% 对 5.1%, 风险比 0.79, P=0.001; 总体病死率 :4.5% 对 5.9%, 风险比 0.78, P<0.001) 替格瑞洛是继阿司匹林后, 首个降低心血管病死率的新型抗血小板药物安全性方面,PLATO 定义的大出血和致死性出血 TIMI 大出血需要输注红细胞致死性出血方面, 替格瑞洛组与氯吡格雷组差异无统计学意义, 但替格瑞洛组非 CABG 相关的大出血增加 [9] (2) 临床研究亚组分析显示替格瑞洛具有以下特点 : 预防卒中无明显获益 ;UA 患者获益不明显 FDA 批准替格瑞洛上市时同时给予黑框警告 : 替格瑞洛和其他抗血小板药物一样有时会导致明显, 甚至是致命出血, 勿用在有活动性病理性出血或者颅内出血史患者 ; 阿司匹林剂量大于 100 mg 降低替格瑞洛疗效, 除了起始剂量, 阿司匹林应该每天 75~100 mg 综上所述, 目前 ACS 及 PCI 围术期抗血小板治疗国内仍以氯吡格雷联合阿司匹林作为首选 PCI 术前尽早给予氯吡格雷负荷剂量 600 mg, 可实现显著临床获益, 并且安全性良好 PCI 术后 DAPT 持续 12 个月以上可明显获益, 尤其对于伴有糖尿病多支血管复杂病变的高危患者新型抗血小板药物由于其出血副反应对特殊人群使用的限制以及真实世界应用经验有限等原因, 仍需要更多的循证医学证据支持临床实践中, 应全面评估与减少出血事件, 谨慎平衡抗栓疗效与出血风险, 针对患者特点采取个体化治疗策略, 争取临床最大获益 2 出血与抗栓在抗血小板抗凝药物治疗安全性方面, 出血已成为 ACS 发生率最高的并发症之一, 临床试验报道显示 :ACS 患者严重出血发生率 1%~14%, 病情越重出血率越高出血与 ACS 患者卒中心肌梗死非计划血运重建死亡等不良临床结局显著相关随着 GUSTO 出血严重程度的增加,30 d 和 6 个月病死率均不断增加一旦发生出血事件, 临床面临停止抗栓治疗, 同时贫血和输血率增加近期和远期病死率增加等多方面危害 ACUITY 试验显示 : 心肌梗死仅与近期 (30 d) 死亡风险增高相关, 而严重出血与远期 (1 年 ) 死亡风险增高显著相关回顾性分析显示 : 输血是院内与 1 年病死率的独立预测因子,ACS 患者接受输血将导致 30 d 死亡风险增加近 4 倍

4 2015 年 1 月第 35 卷第 1 期中国实用内科杂志 21 药物抗缺血和出血效应分离决定了其治疗窗的宽窄即便通过药理学探索, 新型药物在治疗窗上不断拓展, 但严重出血事件仍然是临床不可回避的问题 2.1 出血影响临床预后的机制 (1) 已知的出血与临床不良结局预测因子部分重叠 : 高龄贫血高血压史肾功能不全既往卒中基线 ST 段改变等 (2) 大出血致血流动力学不稳定, 去甲肾上腺素血管紧张素等神经体液因子水平升高,P 选择素血管细胞粘附分子 -1 等表达上调, 诱导左室偏心性重塑与心肌缺血恶化, 均会增加心血管不良事件与死亡风险 (3) 出血导致贫血, 而贫血是严重心血管不良事件和病死率的独立预测因素, 已缺氧心肌氧供需失衡, 加重冠脉缺血 ; 同时输血可能性增加 (4) 出血致停用抗栓治疗, 激活血小板凝血级联反应炎症反应, 诱发支架内血栓与心肌损伤 (5) 输血需要增加, 而输血与病死率增高显著相关库存血中 2,3-DPG 与 NO 含量降低, 致血红蛋白氧亲和力增强血管收缩组织氧供减少 ; 输血亦可致促炎与促栓因子增多, 对临床结局不利 2.2 出血的预防与控制出血风险评估识别出血高危患者是预防出血的基础出血危险因素包括 :(1) 不可干预因素 : 高龄女性慢性肾功能不全贫血既往卒中低体重糖尿病史高血压病史 ST 段改变等 (2) 可干预因素 : 抗栓药物种类剂量疗程, 围术期因素等 2011 年 ESC NSTE-ACS 指南首次推荐应用 CRUSADE 评分评估患者院内出血风险, 包括入院时的 8 项基线指标 : 性别糖尿病史血管病史心率收缩压充血性心衰体征基线血细胞比容肌酐清除率出血风险分层将有利于制定更安全的诊疗策略, 防范和控制出血风险合理选择抗栓药物和优化技术操作对于 ACS 患者应谨慎进行抗栓治疗, 重视缺血与出血的平衡 2011 年 1 月,JACC 发布了 PCI 术后出血性并发症的三类规避策略, 即药物操作与技术药物选择原则首先, 减少普通肝素 (UFH) 用量由于出血率低, 低剂量 UFH(70~100 U/kg) 比传统剂量 (140 U/kg) 能显著降低 PCI 患者死亡心肌梗死紧急靶血管血运重建大出血的四联终点事件 (7.3% 对 8.7%, P=0.045) 第二, 选择其他抗凝药物出血高危患者应优先选用抗缺血疗效好且出血风险低的药物 (1) 依诺肝素 : 低分子肝素作用途径与肝素相似, 但其抗 Xa 作用强于抗 Ⅱa 作用, 较少引起出血在减少出血方面显著优于 UFH 指南推荐应根据患者的体重年龄肾功能适当调节给药剂量 : 年龄 <75 岁, 起始给予 30 mg 静脉负荷量, 随后 1 mg/kg 皮下注射 12 h 1 次 ; 年龄 75 岁, 停用起始负荷量, 直接给予 0.75 mg/ kg 皮下注射 12 h 1 次 ; 无论年龄,Ccr<30 ml/min, 不用起始负荷量, 直接给予 1 mg/kg 皮下注射每天 1 次 (2) 磺达肝癸钠 : 磺达肝癸钠是第一个人工合成的肝素类似物, 被称为第三代肝素, 以 1 1 的比例与抗凝血酶 Ⅲ 上的戊糖结构结合而抑制因子 Ⅹa, 并且这种结合是可逆的, 主要以原型从肾脏缓慢清除 (64%~77%) OASIS-5 6 研究显示 :ACS 患者应用磺达肝癸钠在降低缺血事件风险方面与依诺肝素疗效相当, 但严重出血发生率降低 50%, 轻微出血降低 >60%, 从而使得患者远期病死率显著降低, 但其局限性在于导管相关性血栓发生率高因此, 不推荐单用于 PCI 患者有报道联用低剂量 UFH 可以预防导管血栓, 有待于临床试验证明 (3) 比伐卢定 : 直接凝血酶抑制剂, 可直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶, 从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白 ACUITY 研究显示 : 单用比伐卢定组较普通肝素联合 GPI 组严重出血发生率减低 (HR 0.52, 95%CI 0.40~0.66, P<0.01) HORIZONS-AMI 研究表明 : 接受急诊 PCI 的 STEMI 患者, 相比肝素联用 GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂, 单用比伐卢定抗凝治疗能显著降低 30 d 严重出血和临床不良事件发生率 ; 但 24 h 支架内血栓发生率明显增加随访 12 个月时严重出血事件在比伐卢定组较普通肝素联合 GPI 组降低 3.4% 3 年时降低 3.6%(P=0.01) 3 年随访结果显示 : 单用比伐卢定显著降低全因死亡率心源性死亡率再次心肌梗死率和非 CABG 严重出血发生率大规模注册研究也显示比伐卢定与降低出血性并发症显著相关上述临床试验结果表明 : 比伐卢定和磺达肝癸钠有较低出血风险 (4) 缩短 GPI 疗程或仅采用冠脉内注射 GPI 的给药途径能显著降低出血风险, 但这两种方法是否优于单用比伐卢定目前缺乏研究证据 [10-12] 第三, 谨慎选择新型抗血小板药物新型抗血小板药物增强抗缺血疗效的同时, 出血风险也有所增加 (1) 普拉格雷 : 比氯吡格雷抗缺血更有效, 但出血率高美国 FDA 明确指出 : 活动性出血既往卒中或 TIA 年龄 >75 岁体重 <60 kg 计划行 CABG 和有出血倾向者, 禁用或慎用普拉格雷 2011 年

5 22 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan Vol. 35 No. 1 ACCF/AHA/SCAI 的 PCI 指南推荐 : 拟行 PCI 者, 存在既往卒中或 TIA 病史者不推荐给予普拉格雷 ( ⅢB) 2011 年 ESC NSTE-ACS 指南 : 对普拉格雷给予优先推荐 (60 mg 负荷量,10 mg/d) 尤其糖尿病, 只有在无法获得普拉格雷时才考虑氯吡格雷, 除非有危及生命的高危出血或其他禁忌证 (2) 替格瑞洛 : 与氯吡格雷相比, 心血管不良事件发生率显著降低, 严重出血率无差异, 但非 CABG 出血率明显增高 2010 年 ESC 心肌血运重建指南 :NSTE-ACS 与 STEMI 患者应予替格瑞洛负荷量 180 mg, 维持量 90mg 每天 2 次 (Ⅰ,B) 2011 年 ESC NSTE-ACS 指南推荐 : 替格瑞洛 (180 mg 负荷量,90 mg 2 次 /d) 推荐用于所有中高危缺血患者, 不管起初的治疗策略 (Ⅰ,B) 指南对替格瑞洛给予优先推荐, 只有在无法获得替格瑞洛时才考虑氯吡格雷 2012 年 ACCF/ AHA UA/NSTEMI 指南,2013 年 ACCF/AHA STEMI 指南 : 氯吡格雷普拉格雷及替格瑞洛均为一线选择 (Ⅰ,B), 替格瑞洛并未获得优先推荐 [6] 第四, 合理优化抗栓药物剂量种类和疗程抗栓药物过量给药种类过多与出血风险增加直接相关根据患者的体重年龄肾功能适当调节剂量使用最小有效剂量采用可能的最短疗程, 是最小化出血风险的明智选择 2010 年 ESC 心肌血运重建指南关于双联抗血小板治疗疗程推荐如下 : 置入金属裸支架 (BMS) 者术后应用 1 个月, 置入药物洗脱支架 (ES) 者术后应用 6~12 个月 2011 年 ACCF/ AHA/SCAI 的 PCI 指南推荐 : 因 ACS 行 PCI 置入支架 (BMS 或天 ES) 者应给予 P2Y12 拮抗剂至少 12 个月 (Ⅰ,B); 因非 ACS 适应证置入 DES 者, 若无出血高风险因素, 应给予氯吡格雷 75 mg/d 至少 12 个月 (Ⅰ,B); 因非 ACS 适应证置入 BMS 者, 应给予氯吡格雷至少 1 个月, 理想为 1 年, 若患者出血风险持续增高, 则至少给予氯吡格雷 2 周 (Ⅰ,B) 可见目前 DES 置入者术后双联抗血小板最佳疗程尚有争议 2011 年 ACC/AHA 在 NSTE-ACS 指南中强调 : 如果应用 P2Y12 拮抗剂后出血所造成的死亡风险超过预期获益, 应考虑及早停药 (Ⅱa,C) 拟行 CABG 者, 术前应停用氯吡格雷 5~7 d, 从而最小化出血风险, 且并未增加缺血风险 [11-12] 优化操作技术策略主要包括尽量缩短手术时间减小动脉鞘管型号及时移除鞘管尽量选用桡动脉通路, 股动脉通路穿刺技术优化选用桡动脉通路能显著降低 PCI 术后出血率, 在上述策略中最为重要技术规避策略指应用血管缝合装置 (vascular closure devices, VCDs) 相比人工压迫, 应用 VCDs 使血管并发症发生率降低 22%, 但 VCDs 血管闭合失败率为 2.3%, 失败后血管并发症风险将增高 4.8 倍 2011 年 ACCF/AHA/SCAI 的 PCI 指南推荐 : 考虑应用 VCDs 的患者应行股动脉造影确定其解剖结构是否适合 (Ⅰ,C); 相比人工压迫, 应用 VCDs 有利于快速止血与早期离床活动 (Ⅱa,B); 不推荐以减少血管并发症与出血为目的而常规应用 VCDs(Ⅲ,B) [13] 因此, 应用 VCDs 仍需结合各种检查手段谨慎选择合适患者群体, 同时提高术者熟练程度, 减小 VCDs 失败率 2.3 其他出血性并发症的预防与处理消化道出血是最常见的 ACS 出血性并发症之一, 与近期死亡风险显著相关 2011 年 ACCF/AHA/ SCAI 指南推荐具有下列危险因素的接受双联抗血小板治疗的患者联用质子泵抑制剂 :(1) 上消化道出血既往史 ;(2) 高龄, 联用华法林类固醇 NSAIDs;(3) 幽门螺杆菌感染颅内出血 PCI 术后脑出血发生率较低, 在 CURRENT OASIS 7 研究报道约 0.04%, 然而一旦发生颅内出血, 急性期预后差高血压病年龄是 PCI 术后发生颅内出血的重要危险因素 2004 年美国 ACC/AHA 急性 ST 段抬高心肌梗死指南建议溶栓治疗后脑出血的患者停用所有抗血小板抗凝和抗纤溶药物, 根据临床状况输注新鲜冰冻血浆鱼精蛋白或血小板但 PCI 术后患者停用抗血小板药物, 支架内血栓风险高因此, 其治疗应个体化, 视出血部位与出血量而定如出血量小出血部位对神经功能影响轻, 临床症状体征及影像学提示出血停止, 同时心血管缺血风险高时, 应尽快恢复抗血小板治疗神经科处理, 主要为甘露醇脱水降颅压及神经营养治疗, 一旦影像学确诊, 应立即启动是否需要神经外科治疗, 可参考专科指南 2010 年美国心脏协会和美国卒中协会 (AHA/ASA) 自发性脑出血指南推荐, 对大多数脑出血患者, 外科手术作用尚不确定 (Ⅱb,C); 小脑出血伴神经功能恶化脑干受压和 ( 或 ) 脑室梗阻致脑积水者应尽快手术, 清除血肿 (Ⅰ,B); 脑叶出血超过 30 ml, 且血肿距皮层表面 1 cm 以内者, 可考虑开颅清除幕上血肿 (Ⅱb,B) [14-16] 除消化道颅内出血危及生命外, 股动脉穿刺处大血肿介入路径上分支动脉损伤致腋下血肿纵隔血肿腹膜后血肿等, 同样可危及生命 2011 年 ESC 专家共识中, 将出血处理策略总结如下 :(1) 轻

6 2015 年 1 月第 35 卷第 1 期中国实用内科杂志 23 微出血不推荐中断积极治疗 (Ⅰ,C);(2) 严重出血不能充分控制时, 推荐中断或中和抗凝与抗血小板治疗 (Ⅰ,C);(3) 输血对临床结局存在不利影响因此, 应个体化考虑, 对于血流动力学稳定无明显出血血细胞比容 >25% 或血红蛋白 >8 g/d 的患者, 不推荐输血 (Ⅰ,C) 除颅内出血外, 消化道出血腹股沟皮下血肿腋下血肿纵隔血肿腹膜后血肿等情况, 血红蛋白迅速下降导致明显休克症状体征时, 输血仍然是紧急措施之一, 必要时应急诊外科手术止血综上所述,ACS 治疗往往是有创策略与药物策略的结合, 在显著改善缺血事件的同时, 出血风险亦明显增高, 而出血与 ACS 患者不良临床预后强烈相关临床实践中, 应该全面评估患者出血风险进行危险分层, 谨慎平衡缺血与出血风险, 预防控制出血性并发症, 争取临床最大获益而目前 ACS 出血方面仍存在许多问题 : 如缺乏统一的出血分级标准,BARC 标准化出血定义仍需要今后的临床研究验证 ; 出血的分子机制尚未明确 ; 抗栓药物治疗的剂量疗程适用患者亚群未细化完善等这些问题有待于进一步的临床与基础研究予以阐明参考文献 [1] Moscuccia M, Foxb KAA, Christopher P,et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)[ J]. European Heart Journal, 2003, 24: [2] Fitchett D. The impact of bleeding in patients with acute coronary syndromes: How to optimize the benefits of treatment and minimize the risk[ J]. Can J Cardiol, 2007, 23(8): [3] Shamir R Mehta, Jean-Francois Tanguay, John W Eikelboom, Doubledose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trialthe[ J]. Lancet, 2010, 376: [4] Mehta SR. Antithrombotic Therapy With Fondaparinux in Relation to Interventional Management Strategy in Patients With ST-and Non- ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes: An Individual Patient-Level Combined Analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) Randomized Trials[ J]. Circulation, 2008, 118(20): [5] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation[ J]. Eur Heart J, 2011, 32(23): [6] Subhenwal S, Rach RG, Chen AY et al. Baseline Risk of Major Bleeding in Non-ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: The CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Bleeding Score[ J]. Circulation, 2009, 119: [7] 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction:Executive Summary Writing Committee members.2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST- Elevation Myocardial Infarction: Executive Summary : A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[ J]. Circulation, 2013, 127(4): [8] Rao SV, Ou FS, Wang TY, et al. Trends in the prevalence and outcomes of radial and femoral approaches to percutaneous coronary intervention: a report from the National Cardiovascular Data Registry[ J]. JACC Cardiovasc Interv, 2008, 1: [9] YAO Yian, LAI Yan, LIU Xuebo. The mechanisms of atherothrombosis and their effect on individualized anti-thrombotic treatment during percutaneous coronary intervention[ J]. Shang-hai Med J, 2013, 36(9): [ 姚义安, 来晏, 刘学波. 从冠状动脉血栓形成机制再论介入围术期的个体化抗栓治疗策略 [J]. 上海医学,2013, 36(9): ] [10] Stone GW, et al. Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial[ J]. Lancet, 2007, 369: [11] Stone GW, et al. Heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicentre, randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2011, 377(9784): [12] Lewis B. Morgenstern, J. Claude Hemphill III, Craig Anderson, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[ J]. Stroke, 2010, 41: [13] Nijjer SS, avies JE, Francis P. Quantitative comparison of clopiogrel 600mg, prasugrel and ticagrelor, against clopidogrel 300mg on major adverse cardiovascular events and bleeding in coronary stenting: Synthesis dof CURRENT-OASIS-7, TRITON-TIMI-38 and PLATO [ J]. Int J Cardiol, 2012, 158(2): 181. [14] Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the platelet inhibition and patient outcomes(plato) trial[ J]. Circulation, 2011, 124(5): [15] Sanborn TA, Ebrahimi R, Manoukian SV, et al. Impact of femoral vascular closure devices and antithrombotic therapy on access site bleeding in acute coronary syndromes: the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) trial[ J]. Circ Cardiovasc Interv, 2010, 3(1): [16] JIANG Qixia, LIANG Chun. Platelet functiondetection and new drug development: from the aspect of antiplatelet risk[ J]. Shang-hai Med J, 2013, 36(9): [ 姜绮霞, 梁春. 从抗血小板治疗的剩余风险看临床血小板功能检测和新药研发 [J]. 上海医学,2013, 36(9): ] 收稿本文编辑 : 高森

Bivalrudin基础与临床

Bivalrudin基础与临床比伐卢丁 (Bivalirudin) 在 ACS 中的应用北京医院心内科孙福成病史简介男性,50 岁 ; 身高 :170cm, 体重 75kg; 3 年前急性下壁心肌梗死, 急诊冠脉介入治疗, 于 mrca 植入药物支架 1 枚 ; 术后坚持服用阿司匹林及波立维治疗,1 年后停用阿司匹林, 继续服用波立维治疗 ; 平时无症状 ; 吸烟 30 年, 未戒 ; 现病史胸闷伴背部发紧 7 小时来急诊室

18 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan Vol. 35 No. 1 专题笔谈 心血管疾病抗凝抗栓 血栓与出血 袁晋青, 张佳慧 DOI: /nk 中图分类号 :R541.4 文献标志码 :

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