海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 Vol.23 No.24 December 2012 若不能应用, 可选用其他抗血小板药物, 如氯吡格雷 (3) 非 ST 段抬高型急性冠脉综合征 (NSTE-ACS) : 如 无禁忌证, 尽快给予负荷量 150~300 mg 急性 ST 段 抬高型心

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1 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 综 doi: /j.issn 述 心血管疾病临床抗栓治疗的新进展 许晋川 高 照 海南省人民医院医疗保健中心 海南 摘要 海口 冠心病 房颤是临床心血管疾病的常见病 其心衰 心律失常 缺血性卒中等并发症的高致残率 致死率严重危害着患者的生活质量和生命安全 而抗栓药物 包括抗血小板和抗凝药物 在冠心病 房颤及冠脉 介入治疗用药中扮演了举足轻重 不可比拟的角色 为进一步控制出血风险 提高高危缺血风险患者的强化抗 栓疗效 近几年来不断研发推出了新的抗栓药物 结合近期各大临床指南的一致更新推荐 将使患者在临床治疗 中真正获益 关键词 抗血小板药物 抗凝药物 冠心病 房颤 指南 中图分类号 R54 文献标识码 A 文章编号 Progress on the clinical antithrombotic therapy of cardiovascular diseases. XU Jin-chuan, GAO Zhao. The Medical and Health Center, People's Hospital of Hainan Province, Haikou , Hainan, CHINA Abstract Coronary heart disease and atrial fibrillation are the most common cardiovascular diseases, whose complications, such as heart failure, arrhythmia and ischemic stroke, result in high mortality and disability rates. Antithrombotic agents, including antiplatelet and anticoagulant agents, play an unparalleled important role in the interventional treatment of coronary heart disease and atrial fibrillation. To further control the bleeding risk and benefit more from more intensified antithrombotic efficacy in patients of high ischemic risks, new antithrombotic agents of choice with their evidence-based indications have been unremittingly analyzed and evaluated in recent years, some of which have already obtained consistent recommendations from the updates of major clinical guidelines, and may benefit more patients. Key words Antiplatelet drugs; Anticoagulation drugs; Coronary heart disease; Atrial fibrillation; Guideline 抗栓药物 包括抗血小板和抗凝 是血栓性血管 更快达到有效的抗栓效果 常见过敏 消化道出血副 疾病预防和治疗的重要药物 更是心血管疾病内科治 作用 过敏可换其他抗血小板药物替代治疗 如氯吡 疗的常用药物 随着新型抗栓药的问世及近期欧美和 格雷 存在消化道出血危险因素的 需采取预防措施 我国各大临床指南推荐的更新 对各类抗栓药的特点 如根除幽门螺旋杆菌感染 预防性应用质子泵抑制剂 和临床适用范围的全面了解和更新 将有助于我们对 PPI 合理选择其他出血风险较小的抗栓药物 抗栓药的合理选择和规范化用药 从而控制出血风 指南推荐的临床应用 1 心血管疾病的一级 险 将抗缺血治疗临床获益最大化 现就目前心血管 预 防 我 国 规 范 使 用 阿 司 匹 林 专 家 共 识 推 荐 以 下 疾病相关抗栓药物的进展及指南的临床推荐做一简 情 况 应 予 小 剂 量 阿 司 匹 林 预 防 [2] ① 血 压 控 制 在 要综述 150/90 mmhg 1 mmhg=0.133 kpa 以下的高血压患 1 抗血小板治疗 者 年龄在 50 岁以上 或具有靶器官损害 包括血肌 主要用于动脉缺血性疾病 白色血栓的预防及治疗 酐中度增高 或合并糖尿病 ② 40 岁以上 2 型糖尿 1.1 环氧化酶 1 COX-1 抑制剂 阿司匹林 阻 病患者 合并心血管危险因素 如早发冠心病家族史 断花生四烯酸代谢为血栓素 A2 TXA2 抑制 TXA2 吸烟 高血压 超重与肥胖 白蛋白尿 血脂异常 ③ 途径诱导的血小板激活 小剂量即可完全不可逆的 10 年缺血性心血管病风险 10%的人群 评估表详见 抑制 COX-1 达到抗栓效果 较大剂量时抑制 COX 中国心血管疾病预防指南 或合并下述三项及 有抗炎止痛作用 而非甾体类消炎镇痛药对 COX-2 以上危险因素者 血脂紊乱 吸烟 肥胖 50 岁 早 的抑制有潜在促血栓风险 服药约 1 周后血液中血 发心血管疾病家族史 男<55 岁 女<65 岁 2 冠心 小板被完全抑制 停药 5 d 可基本恢复 首剂负荷量可 病二级预防的基石用药 小剂量 100 mg qd 终身服用 作者简介: 许晋川 1958 男 海南省海口市人 主任医师 学士 125

2 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 Vol.23 No.24 December 2012 若不能应用, 可选用其他抗血小板药物, 如氯吡格雷 (3) 非 ST 段抬高型急性冠脉综合征 (NSTE-ACS) : 如 无禁忌证, 尽快给予负荷量 150~300 mg 急性 ST 段 抬高型心肌梗死 (STEMI) [3] : 立即口服水溶性阿司匹 林或嚼服肠溶阿司匹林 300 mg 拟 PCI ( 任何类型 ACS 或稳定性冠心病患者 ) [4] : 以往未服用阿司匹林的 均应在 PCI 术前给予 300 mg 口服 已服用阿司匹林 治疗的患者在术前给予 100~300 mg 1.2 P2Y12 受体拮抗剂抑制二磷酸腺苷 (ADP) 受体 P2Y12, 阻断 ADP 诱导的血小板激活途 径 噻吩并吡啶类噻氯匹定 氯吡格雷 普 拉格雷 均为前体类口服药物, 不可逆的抑制 P2Y12 受体, 需经肝脏细胞色素 p450(cytochrome p450, CYP) 代谢为活性底物 第一代噻氯匹定因其副作用 大 药效不及新生代, 已退出各大指南推荐 第二代氯吡格雷 75 mg qd 2~4 h 起效 (50% 血小 板的抑制作用 ),5~6 d 显著抑制血小板聚集, 停药后 7 d 血小板功能恢复, 而首剂 300 mg 可使其抗血小板 作用在 90 min 即起效,6 h 内达到稳态 氯吡格雷需 经 CYP 3A4 3A5 和 2C19 代谢为活性底物, 理论上合 用对上述 CYP 酶有抑制或促进作用的药物对氯吡格 雷的药效都有影响 其中 ACS 患者最常合用 PPI, 2009 年美国食品药品监督管理局 (FDA) 建议尽量减 少与奥美拉唑 埃索美拉唑合用, 因为这两种药物主 要经 CYP 2C19 代谢 [5], 但一些临床研究并未发现合 用奥美拉唑会增加缺血事件 [6] 大量研究显示 CYP 2C19 及影响氯吡格雷活性底物经肠黏膜吸收的 P- 糖 蛋白 ( 由 ABCB1 编码 ) 存在功能不等的单核苷酸多态 性, 与氯吡格雷的代谢及药效关系密切 但基于其临 床应用价值的依据不足, 目前 FDA 欧洲药品评价署 (EMEA) 均不建议临床进行常规基因检测 [5,7] 第三代普拉格雷 (Prasugel) 与氯吡格雷相比对血 小板的抑制作用更强, 同剂量的普拉格雷药效相当于 10 余倍的氯吡格雷,10 mg qd 30 min 更快起效,5~10 d 达稳态显著抑制血小板聚集 普拉格雷需经肝 CYP 3A4 代谢为活性底物, 但其依赖程度不高, 药效不受 CYP 3A4 类药物干扰及 CYP 2C19 ABCB1 基因多态 [5,8-9] 性的影响, 可用于氯吡格雷抵抗患者 TRI- TON-TIMI 38 研究显示普拉格雷的抗栓效果优于氯 吡格雷, 支架内血栓形成的概率降低一半, 对于使用 胰岛素的糖尿病患者可以格外获益, 但同时其出血并 发症也显著增多, 特别是年龄超过 75 岁, 体重低于 60 kg, 有缺血性脑血管病史的患者 [10] 建议适用对 126 象应选择高缺血 低出血风险的患者 环戊基三唑并吡啶类替格瑞洛 (Ticagrelor, 替卡格雷 ): 口服无需代谢直接有效的 可逆的抑制 P2Y12 受体, 也可用于氯吡格雷抵抗患者 半衰期 12 h,90 mg bid 用药 30 min 起效,3~4 d 达稳态, 抗血小板作用比氯吡格雷更强更快, 因其可逆性抑制方式, 停药后血小板功能恢复比普拉格雷更快, 且不增加严重出血风险 PLATO 研究显示替格瑞洛是第一个较氯吡格雷显著减少 ACS 患者心血管复合终点 ( 心血管病死亡 心肌梗死和脑卒中 ), 且不增加主要出血事件的抗血小板药物, 其 STEMI 亚组分析显示与氯吡格雷比较,PCI 患者能进一步受益 副作用除了次要的出血事件增多, 还有呼吸困难和心脏停搏的个例报道, 目前原因不明, 但不严重, 极少因呼吸困难而停药, 心脏停搏多见于无症状性夜间窦房性停搏, 建议窦房结病变及 Ⅱ 度 Ⅲ 度房室结传导阻滞者 [7,10-11] 慎用 正在研究中的 P2Y12 受体拮抗剂均为无需代谢直接有效的 可逆性 P2Y12 受体拮抗剂 : (1) 坎格雷洛 (Cangrelor): 三磷酸腺苷类似物, 静脉制剂, 注射后半衰期 3~6 min 内立即有效 Ⅲ 期临床 CHAMPION-PLATFORM 和 -PCI 两项研究显示, 在 NSTE-ACS 接受 PCI 的患者中坎格雷洛与 600 mg 氯吡格雷相比未显示出优势, 但出血的概率总体上是没 [12-13] 有增加的 (2) 依诺格雷 (Elinogrel): 喹唑啉二酮类, 即可口服半衰期 12 h 内, 又可静脉注射 15 min 内显效,Ⅱ 期临床研究 INNOVATE-PCI 显示与氯吡格雷比较, 出血无增多, 无严重副作用, 但其引起的肝酶 [14] 升高应加以关注, 尚需 Ⅲ 期临床验证 指南推荐的临床应用 (1)ACS: 如无禁忌证, 均给予负荷量氯吡格雷 300 mg, 或替格瑞洛 ( 高缺血 高出血风险的患者 )180 mg, 或普拉格雷 ( 高缺血 低出血风险的患者 )60 mg, 继而常规维持量氯吡格雷 75 mg qd, 或替格瑞洛 90 mg bid, 或普拉格雷 10 mg qd 维持 拟单纯保守治疗者联合阿司匹林二联抗血小板治 [1,7,15] 疗至少 1 个月, 最好 1 年 (2) 拟 PCI: 术前超过 6 h 以上服用过氯吡格雷, 在 PCI 术前给予 300 mg 负荷, 未服用过氯吡格雷的或 STEMI 拟直接 PCI 者均应在 PCI 术前给予 600 mg 口服, 或替格瑞洛 普拉格雷的前述负荷量 PCI 术后予前述 P2Y12 受体拮抗剂常规维持量联合阿司匹林二联抗血小板治疗, 择期 PCI 术后金属裸支架 (BMS) 至少 1 个月, 最好 12 个月, 但对于 ACS 患者, 无论置入 BMS 或药物洗脱支架 (DES) 均至 [3] 少 12 个月,DES 可考虑 15 个月以上 高危缺血 低

3 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 危出血风险的患者可术后用氯吡格雷 150 mg qd, 维持 7 d 后改为常规维持量 75 mg qd [4] 1.3 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂单克隆重组鼠 - 人嵌合抗体阿昔单抗 (Abciximab) 合成肽类拮抗剂埃替非巴肽 (Eptifibatide) 合成非肽类拮抗剂替罗非班 (Tirofiban) 阻断血小板聚集的最后阶段: 通过拮抗血小板上纤维蛋白原的受体 GP Ⅱb/Ⅲa, 抑制其与血小板的结合 均为静脉制剂, 主要副作用为 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂诱导的血小板减少症及明显增多的出血事件 阿昔单抗半衰期 4 h, 停药 48 h 血小板功能可恢复, 易出现过敏反应, 常规剂量下较替罗非班显著减少 30 d 主要不良心血管事件 埃替非巴肽和替罗非班半衰期 2 h, 因其可逆性结合, 停药后血小板功能恢复快 (4~6 h), 若冠状动脉旁路移植术 [7] (CABG) 术前停药, 血小板功能手术结束前即可恢复 指南推荐的临床应用 (2012 中国指南仅推荐了替罗非班 ): 不常规应用 现有的临床研究显示早期 (PCI 术前 ) 给予 NSTE-ACS 患者 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂有利有弊, 且不建议 STEMI 患者溶栓治疗时联合应用 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂 2011 欧洲指南认为有高缺血风险的患者常规三联抗栓 ( 阿司匹林 +P2Y12 拮抗剂 + 抗凝 ) 治疗基础上仍有活动性缺血 心衰 严重心律失常症状的, 或术前不能充分给予抗血小板治疗 ( 如不能给予 P2Y12 抑制剂负荷量或双联抗血小板治疗 ) 的患者能进一步获益, 可以考虑 PCI 术前早期用 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗 [3,7,16] 剂, 改善 PCI 无复流现象, 但高出血风险患者慎用 2012 我国 NSTE-ACS 诊断和治疗指南推荐用于冠脉造影术显示有高危血栓负荷, 同时无高危出血风险的 ACS 患者拟实施 PCI 时 ( 术中 ) 开始使用替罗非班 ( 维持 24 h) 可以考虑术中冠脉内推注替罗非班 500~750 µg/ 次, 每次间隔 3~5 min, 总量 1 500~2 250 µg, [1,3] 不推荐提前应用预治疗 就给药途径问题 2011 AI- DA STEMI 研究未显示阿昔单抗冠脉内给药优于静脉给药, 但至少冠脉内给药安全不增加出血风险 在 79 例年龄 65~86 岁的老年 STEMI 患者中冠脉内用替罗非班 [17] 同样安全 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂联合比伐卢定治 [18] 疗的疗效与单用比伐卢定相似, 但出血事件更多 新近 ISAR-REACT 4 试验显示单用比伐卢定疗效不 [19] 逊于阿昔单抗联合普通肝素, 且安全性更佳 综上, 如准备选用比伐卢定或 6 h 内已接受至少 300 mg 氯吡格雷负荷量时, 则不用 GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂 重度肾功能不全 (Cockcroft-Gault 公式估算肌酐清除率 CrCl<30 ml/min) 时替罗非班负荷量及维持量均减半, [7] 禁用埃替非巴肽, 而阿昔单抗缺乏相关推荐证据 1.4 蛋白酶激活受体 1(Protease-activated receptor 1,PAR1) 拮抗剂目前正在临床研究中的口服 PAR1 拮抗剂有 Vorapaxar(SCH530348) 和 Atopaxar (E5555) 两种 通过拮抗血小板上凝血酶 (Ⅱa 因子 ) 的受体, 抑制 Ⅱa 途径诱导的血小板聚集 理论上由于 ADP 和 TXA2 激活途径同时参与病理性血栓形成和生理止血过程, 阿司匹林和氯吡格雷联合治疗, 在获得显著抗栓作用的同时, 对止血过程的抑制会导致出血并发症 而经 PAR1 介导的 Ⅱa 因子激活的血小板聚集主要促进病理性血栓形成, 不影响生理止血过程及出血 [12] 时间 Vorapaxar 口服吸收迅速, 血浆半衰期很长 165~311 h, 其有效剂量与蓄积效应 安全性尚需进一步确定 TRA2P-TIMI 50 研究应用于稳定性冠心病患者的二级预防, 在常规抗血小板治疗基础上应用 Vorapaxar 使再发心血管事件显著降低, 但出血事件 [20] 也显著增加, 包括颅内出血 TRACER 试验 (40 mg 负荷量后 2.5 mg qd 维持 ) 随访 2 年结果显示 Vorapaxar 未显著改善 NSTE-ACS 患者预后, 且显著增加了严重出血和颅内出血发生率, 因其疗效不明确, 安全性 [21-22] 堪忧而提前结束 Atopaxar 的 Ⅱ 期临床 LANCE- LOT-ACS 及 CAD 两项研究显示 Atopaxar 有减少 ACS 患者心肌梗死及心血管病死率 卒中发生率的趋势, 但有增加次要出血事件 升高肝酶水平 延长 QTc 间期的副反应可能, 呈剂量依赖性, 还需大规模 [23-24] 的 Ⅲ 期临床确定其疗效和安全性 2 抗凝治疗主要用于静脉红色血栓栓塞性疾病的预防及治疗 凝血瀑布的各个环节均可作为靶点, 但最重要的两个靶点是 Xa 因子和 Ⅱa 因子 根据是否通过抗凝血酶 (AT) 发挥抗凝作用可分为直接抗凝剂和间接抗凝剂 根据作用的特异性可分为选择性和非选择性抗凝剂 2.1 肝素包括普通肝素 (UFH) 和低分子肝素 (LMWH), 是一种间接的非选择性抑制剂, 通过催化抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ) 灭活 Ⅱa 和 Xa 因子, 从而具备对接触性血栓 (PCI 导管进入血管内通过活化 XⅡ 因子启动的内源性凝血途径 ) 自身性血栓 ( 血管内皮损伤后暴露 Ⅲ [25] 因子启动的外源性凝血途径 ) 的双重抗凝机制 其抗 Ⅱa 因子活性与分子量直接相关, 分子量越大抗 Ⅱa 因子活性越强 通过抑制游离的 Ⅱa 因子, 还可以抑制 Ⅱa 因子途径的血小板活化 肝素的共同特点包括 : (1) 激活血小板因子 4, 引起自身免疫介导的肝素诱导性血小板减少症 (HIT) (2) 不能灭活与血栓结合状态的 Xa 和 Ⅱa 因子, 一旦停用可能导致凝血活性反 127

4 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 Vol.23 No.24 December 2012 弹 (3) 量效个体差异极大 (4) 均需根据体重调节剂量 (5) 抗凝效果可用鱼精蛋白中和 (6) 长期用药易引起骨质疏松症 但 LMWH 的上述特点均没有 UFH 典型,HIT 发生率较少, 鱼精蛋白只能部分中和 LM- WH 抗凝效果 UFH 一种含有不同分子量 ( 平均 Da) 的葡糖氨基聚糖类混合物, 半衰期 2 h, 经网状内皮系统和肾脏清除 使用过程中需监测活化部分凝血酶原时间 (APTT) 或活化凝血时间 (ACT) 调整剂量以达到需要的抗凝效果,UFH 至今仍是 PCI 术中抗凝的最主要药物 ( 各大指南均 Ⅰ 类推荐 ) LMWH 依诺肝素钠 (Enoxaparin, 克赛 ) 那曲肝素钙 (Fraxiparin, 速碧林 ) 达肝素钠 (Dalteparin, 法安明 ), 分子量 2 000~ Da ( 平均 4 000~6 500 Da), 半衰期 3~5 h, 对 Xa 因子的抑制作用是 Ⅱa 因子的 2~4 倍, 可皮下或静脉注射, 经肾脏清除 肾功能正常情况下常规剂量无需监测抗 Xa 活性调整剂量, 各种 LMWH 的药代动力学和抗凝效果不同, 临床上不能互换, 其中有关依诺肝素的循证证据最多 目前认为大多数适用于 UFH 的临床情况均可以用 LMWH 替代 2.2 维生素 K 拮抗剂华法林 : 间接非选择性抗凝剂, 抑制肝细胞维生素 K 依赖的凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 及蛋白 C 和 S 的合成, 需要在已合成的凝血因子消耗后才能产生抗凝作用, 可以减少 Ⅱa 途径的血小板活化 起效慢, 每天 1 片 (2.5~3 mg)2~4 d 起效, 5~7 d 血浓度达峰, 一般需与 LMWH 联用 3~5 d 后才可单独使用华法林, 停药后抗凝作用可维持 4~5 d 治疗窗口窄, 必需常规监测 INR 调整剂量 由于药代动力学的不可预测性造成疗效的个体差异很大, 受 CYP 2C9 基因多态性 药物间相互作用和含有 Vit K 食物的影响 2.3 选择性 Xa 因子抑制剂 间接 Xa 因子抑制剂磺达肝素 艾卓肝素 : 可逆性结合 AT Ⅲ, 选择性增强 ( 约 300 倍 )AT Ⅲ 对因子 Xa 的抑制, 对 Ⅱa 因子没有作用 与肝素 / LMWH 比较, 生物利用度高, 不引起 HIT 和骨质疏松, 无需监测 Xa 因子及抗凝活性, 无需根据体重调整剂量, 鱼精蛋白无中和拮抗作用 磺达肝素 (Fondaparinux, 磺达肝葵钠, 安卓 ): 一种合成戊糖, 分子量 Da, 经肾脏清除, 半衰期 17 h, 2.5 mg ih qd 用药, 主要经肾脏排泄, 重度肾功能不全时需调整剂量 磺达肝素出血副作用少, 在高浓度时抗凝作用呈 饱和效应, 可能与体内 AT Ⅲ 得到充分利 128 用有关 由于它对 Ⅱa 因子无抑制作用, 不能预防接触性血栓, 所以在介入治疗时必须合用标准剂量的肝素 [27] 或其他有抑制 Ⅱa 因子作用的抗凝药物 OASIS-5 和 -6 研究证实其用于 ACS 的抗凝疗效与 LMWH 相当, 且严重出血发生率显著降低 已获 FDA 批准的静脉血栓栓塞症 (VTE) 及 ACS 适应证, 有望取代 LMWH, 但不建议用于 STEMI 患者直接 PCI 术中抗凝 艾卓肝素 (Idrapatinux): 长效戊糖, 磺达肝素的衍生物 半衰期 130 h 每周皮下注射 1 次, 可增加用药依从性 AMADEUS 研究显示在预防房颤栓塞风险中艾卓肝素疗效与华法林相当, 但出血事件明显 [28] 增加 针对艾卓肝素半衰期长, 发生出血难以逆转的弊端, 研发出一种生物素化艾卓肝素, 可通过特异性拮抗剂迅速逆转 其在预防深静脉血栓及肺栓塞的治疗适应证临床试验正在进行中 直接 Xa 因子抑制剂直接 Xa 因子抑制剂有利伐沙班 阿哌沙班 Otamixaban 利伐沙班 (Rivaroxaban, 拜瑞妥 ):10 mg 口服生物利用度高 80%~100%, 不受进食影响, 起效快, 给药后 2~4 h 达到血药峰浓度, 半衰期 7~11 h, 经 CYP3A4 CYP2J2 和不依赖 CYP 机制代谢, 双通道清除,2/3 经肾脏清除,1/3 经肝脏清除, 药物相互作用少, 对 QT 间期没有影响 能选择性抑制游离态和血栓结合状态的 Xa 因子, 对 Ⅱa 诱导的血小板聚集没有作用 与 Xa 因子可逆性结合, 因而出血风险低 Ⅲ 期临床 ROCKET AF 显示, 对于非瓣膜性房颤患者的卒中预防, 利伐沙班 20 mg qd 与华法林疗效相当, 且不增加出血风险 ( 颅内出血及致命性出血发生率低于华法林 ), 亚组分析示中度肾功能不全患者利伐沙班 15 mg qd 与肾功能正常患者 20 mg qd 疗效相当, 与华法林比较, 大出血发生率相 [29] 似, 但致命性出血较少 RECORD4 研究显示在同等安全性情况下, 利伐沙班 10 mg qd 较依诺肝素预防 [30] VTE 更为有效 目前已获 FDA 在关节置换术后 VTE 预防及非瓣膜性房颤卒中预防的适应证, 有望取代肝素和华法林 ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究发现利伐沙班用于常规阿司匹林或双联抗血小板治疗的 ACS 患者, 在显著降低缺血事件的同时, 也剂量依赖性显著升高了与 CABG 无关的严重出血和颅内出血发生率, 但致死性出血事件未显著增加, 权衡获益及出血风险后, 选择加用极小剂量利伐沙班 (2.5 mg bid) 能显著 [22,31] 优化 ACS 的二级预防效果 阿哌沙班 (Apixaban): 生物利用度 50%, 口服后 3~4 h 达峰浓度, 半衰期 10~14 h,5 mg bid 用药, 经肝肾双通道代谢 研究已表明阿哌沙班在骨科术后预防深

5 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 静脉血栓的疗效和安全性 2011 年 ARISTOTLE 研究显示在非瓣膜性房颤患者中与华法林比较, 显著优 [32] 于华法林的效力, 且出血风险降低, 但目前尚未获得 FDA 批准的房颤适应证 ( 正在审核中 ) Ⅲ 期临床 APPRAISE-2 研究阿哌沙班在 ACS 高危患者标准抗血小板治疗基础上的能否格外获益, 结果未减少缺血事件 [33] 复发, 且因颅内或致死性出血事件增多而提前结束 Otamixaban: 静脉制剂,Ⅱ 期临床 SEPIA-ACS 1 TIMI 42 显示对于高危 ACS 进行 PCI 的患者, 中等剂量 otamixaban 可以有效的降低主要冠脉并发症发生, 而出血事件与 UFH 联合埃替非巴肽治疗相似, 尚需 [34] Ⅲ 期临床进一步验证 2.4 直接选择性 Ⅱa 因子抑制剂 (Direct thrombin inhibitor,dti) 静脉剂型包括水蛭素 (Hirudin) 及其衍生物, 如来匹卢定 (Lepirudin, 重组水蛭素 ) 比伐卢定 (Bivalirudin, 合成肽 ) 阿加曲班 (Argatroban, 合成的精氨酸衍生物 ); 口服剂型达比加群酯 ( 口服的第一代希美加群 Ximelagatran 因肝毒性已撤市 ) 不需要结合 ATⅢ 直接抑制 Ⅱa, 对游离态与血栓结合状态的 Ⅱa 均有效, 不仅有抗凝血功能, 还能抑制 Ⅱa 因子诱导的血小板活化 不与血小板第 4 因子结合, 无 HIT 风险 静脉制剂半衰期均很短, 比伐卢定 25 min, 阿加曲班 45 min,aptt 和 ACT 可反应其抗凝效果, 但无需常规监测调整剂量, 维持药效需持续静脉滴注, 但更有利于缩短鞘管撤除时间 水蛭素与 Ⅱa 因子不可逆结合, 出血风险较高, 比伐卢定 阿加曲班均为可逆性抑制 Ⅱa 因子 出于商业因素 ( 而非安全因素 ) 考虑, 拜耳公司自 2012 年 5 月 31 日起停止供应来匹卢定 FDA 批准阿加曲班可用于有 HIT 风险的人群 ( 包括 PCI 患者 ) 的适应证 而比伐卢定作为此类抗凝剂的代表, 抗凝效果好, 出血风险较肝素类少, 不仅可用于 HIT 人群, 且被各大指南推荐用于各种类型的 [25] PCI 患者, 有望在 PCI 中取代肝素 比伐卢定通过肾脏代谢, 阿加曲班通过肠道排泄, 肾功能不全患者中使用较比伐卢定更安全 达比加群酯 (Dabigatran etexilate) 是继华法林后 50 年来上市的首个新型口服抗凝药 可逆性抑制 Ⅱa 因子, 不经 p450 代谢, 口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群, 半衰期 14~17 h,1 次 /d 或 2 次 /d 用药, 与药物 食物相互作用小, 不受性别 体重 种族及轻至中度肝功能不全的影响, 无需常规凝血功能检测 经肾脏代谢, 需根据 Ccr 进行剂量调整 最早 EMEA 批准预防关节置换术后 VTE 的适应证, 在高出血风 险患者推荐用 150 mg qd, 肥胖患者 220 mg qd RE-LY 研究显示 110 mg bid 预防房颤栓塞风险的疗效与华法林相似, 但大出血更少 ;150 mg bid 预防效果优于华法林, 出血风险与华法林相当 ; 常见不良事 [35] 件中仅胃肠不适高于华法林 2010 年 FDA 批准用于预防房颤患者卒中和周围血栓栓塞的发生 在 ACS 患者中应用的 Ⅱ 期临床 RE-DEEM 试验显示在常规二联抗血小板基础上加用达比加群抗凝治疗可见剂量依赖性出血事件增多, 其疗效及安全性尚需进 [36] 一步临床试验验证 2.5 指南推荐的临床应用 ACS 抗血小板联合抗凝治疗的主要抗凝药物有 :LMWH 磺达肝素 UFH PCI 围术期常用抗凝药物 ( 静脉或皮下剂型 ) 有 :UFH LMWH 磺达肝葵钠 ( 需与肝素联用 ) 比伐卢定 ( 特定情况下可选择阿加曲班 华法林 ) [25] 房颤常用抗凝药物 ( 口服剂型 ) 有 : 华法林 (LMWH 可作为桥接治疗 ) 达比加群酯 利伐沙班 ACS 的抗凝治疗 NSTE-ACS 一线治疗中双联抗血小板需常规联合抗凝治疗 ( 三联抗栓 ) 在未接受 PCI 的单纯保守治疗中最长抗凝用药 8 d ACS 接受 PCI 治疗者, 可选用以下 4 种抗凝剂, 并注意各大指南均建议 PCI 围术期应避免 UFH LMWH 交叉使用 若无血栓并发症,PCI 操作停止后即应停 [1,4] 止抗凝治疗 (1)UFH: 重度肾功能不全 (CrCl<30 ml/min) 的 ACS 患者, 优先推荐应用, 术前维持 APTT 50~70 s (1.5~2.5 倍正常上限值,60~70 IU/kg 最大量 U 静脉注射, 继而 12~15 U(/kg h) 最大量 U/h 维持的肝素方案最可能达到上述目标值 ) PCI 术中调整剂量使 ACT 维持在 250~350 s( 术前未用过 UFH 的建议首剂静脉注射 70~100 U/kg), 合用 GPⅡb/Ⅲa 时 ACT 200~250 s( 首剂静脉注射 50~60 U/kg),ACT 降 [1,4,7] 至 150~180 s 以下可拔除股动脉鞘管 (2) LMWH: 建议依诺肝素可用于择期及 NSTE-ACS 患者的 PCI 术中抗凝, 未推荐用于 STEMI 直接 PCI 术中抗凝 PCI 术前用依诺肝素 1 mg/kg q 12 h, 75 岁以上 0.75 mg/kg q 12 h, 欧洲及中国 NSTE-ACS 指南建议重度肾功能不全 (CrCl<30 ml/min 或 MDRD 公式估算肾小球滤过率 egfr<30 ml min m -3 ) 时禁用大多数 LMWH, 但仍可减半量使用依诺肝素, [1,7] 并建议监测抗 Xa 因子活性 中国 PCI 指南建议重度肾功能不全禁用依诺肝素, 中度肾功能不全 (egfr 30~60 ml min m -3 ) 依诺肝素减半量 [4] 1 mg/kg qd 用药 术中抗凝时, 若术前已用过 2 次且 129

6 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 Vol.23 No.24 December 2012 最后一次是在 8 h 内足量应用依诺肝素 1 mg/kg 皮下注射, 术中无需再用任何抗凝剂 ; 若术前 8~12 h 应用者, 则术前应即刻静脉注射追加依诺肝素 0.3 mg/kg; [1,7,16] 若超过 12 h, 则术前予 0.75 mg/kg 追加 (3) 比伐卢定 : 无论之前是否用过肝素, 都可以换用比伐卢定 若术前已使用过 UFH 和 P2Y12 拮抗剂, 需等待 30 min 后再开始使用比伐定,PCI 时予 0.75 mg/kg 静脉注射, 再 1.75 mg kg -1 h -1 维持 NSTE-ACS 仅在拟 PCI 患者中可术前予 0.1 mg/kg 静脉注射, 继而 0.25 mg kg -1 h -1 维持至 PCI, 术中再追加 0.5 mg/kg 后按 1.75 mg kg -1 h -1 维持 重度肾功能不全时, 首剂静脉注射量无需调整, 静脉维持量减少至 1mg kg -1 h -1, 血透患者维持量减少至 0.25mg kg -1 h -1 拟 24h 内行 PCI, 尤其是高出血风险者, 推荐比伐卢定 [1,3,7,16] 替代 UFH+GPIIb/IIIa 拮抗剂术中抗凝 (4) 磺达肝素 :NSTE-ACS 患者 PCI 术前予 2.5 mg ih qd, 肾功能重度损害 egfr<20 ml min m -3 时禁用, 中度损害无需调整剂量 术中需合用标准剂量的肝素抗凝, 首剂静脉注射 50~85 µ/kg, 合用 IIb/IIIa 时首剂 50~60 µ/kg, 据 ACT 调整剂量 ; 不 [1,7] 建议 STEMI 患者直接 PCI 术中抗凝 其他正在进行 ACS 适应证临床研究的药物有 : 利伐沙班 阿哌沙班 Otamixaban 达比加群 房颤的抗凝治疗 (1) 华法林 : 老年人心房颤动诊治中国专家建议 (2011) 推荐的华法林抗凝治疗目标为 : 年龄 <75 岁,INR 2.0~3.0, 年龄 75 岁, INR 1.6~2.5 房颤合并 ACS 患者无论是否行 PCI 都应短期 (1~3 个月 ) 应用三联抗栓药 (BMS 至少 1 个月,DES 西罗莫司至少 3 个月 紫杉醇 6 个月 ), 尽量选用 BMS,DES 限于可能临床获益的情况, 如糖尿病 长病变 微小血管等, 选用桡动脉途径, 加用护胃药, INR>2.0 时尽量不用 GP Ⅱa/Ⅲa 接受直接或早期 PCI( 急性期 ) 治疗的房颤患者围术期一般需即刻停用华法林, 在 INR<2.0 时按推荐剂量加用抗血小板和 抗凝治疗, 同时需加用 PPI 护胃治疗 中国房颤指南建议房颤栓塞高危患者 机械瓣 VTE 患者 PCI 时不停用华法林 (INR 目标值 2~3,75 岁以上 1.6~2.5), 避免桥接治疗过程中增加出血或缺血并发症, 加用阿 司匹林和氯吡格雷 三联抗栓治疗足疗程后, 高缺血风险 中低出血风险时需续用含华法林的二联抗栓治疗至 1 年, 再换华法林单药长期二级预防 欧洲指南及中国 NSTE-ACS 指南建议二联或三联抗栓方案中华法林抗凝目标 INR 2~2.5 [1,7,37] 中国房颤指南建议目标 INR 不变,Has-Bled 出血风险评分高时阿司 130 匹林可用 75 mg qd 房颤合并稳定型冠心病患者择期 PCI 术后可仅 用华法林二级预防治疗 (2) 达比加群酯 :2011 ACCF/AHA/HRS 房颤治 疗指南更新推荐具有卒中或外周栓塞风险的房颤患 者, 且无人工心瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病, 无严重肾功能不全 (CrCl < 15 ml/min) 或严重肝功能 不全 ( 影响到基线状态的凝血功能 ), 达比加群酯可作 为华法林的替代治疗 [26,38-39] (3) 利伐沙班是 2011 年 11 月继达比加群后第二 个获 FDA 批准用于非瓣膜性房颤栓塞预防的新型口 服抗凝药, 但目前尚无指南更新正式推荐 目前临床试验显示艾卓肝素 阿哌沙班可用在房 颤患者中的抗凝治疗, 且应用前景令人期待 3 注意事项 3.1 抗栓治疗需权衡血栓风险和出血风险制 定个体化抗栓治疗方案, 老年患者需特别注意肝肾合 并症的影响 : 目前临床评估 NSTE-ACS 缺血风险的有 GRACE 评分 ( org/grace, 低危 <109 分 中危 140 分 < 高危 ) 和 TIMI 评分 ( 出血风险评估的有 CRUSADE 评分 ( 低危 30 分 < 中危 40 分 < 高危 ) 和 ACUITY 评分 评估房颤卒中风险的有 CHADS2 评分 ( 分为低危 1 分为中危 2 分为 高危 ) 和 CHA2DS2-VASc 评分 出血风险评估的有 HAS-BLED 评分 ( 3 分为高危 ) GPⅡb/Ⅲa 抑 制剂 LMWHs 磺达肝葵钠 比伐卢定和达比加群酯 大部分从肾脏排除, 重度肾功能不全 (CrCl<30ml/min) 时需调整剂量或换成 UFH 对合并重度慢性肾病的 NSTE-ACS 患者行介入治疗的疗效 / 风险评估尚缺乏 资料 3.2 血小板减少症 (Plt 低于 /μl 或下降 超过 50%) 主要由肝素和 GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂诱导 HIT 见于 UFH(15% 发生率 ) 和 LMWH, 磺达肝葵钠未 见 HIT 副作用, 一经发现需立即停用, 可换直接 Ⅱa 抑制剂比伐卢定 阿加曲班替代, 磺达肝素也可应用, 但尚未得到 HIT 替代治疗适应证的支持 GP IIb/IIIa 抑制剂诱导的血小板减少症报道有 0.5%~5.6% 的发生率, 阿昔单抗更常见 严重血小板减少 <10 000/μl 时需停用, 但仅在出血时建议输血小板或补充纤维蛋白原 ( 新鲜血浆或冷沉淀 ) [7]

7 海南医学 2012 年第 23 卷第 24 期 3.3 抗栓治疗过程中严重出血的处理严重出血的定义 : 颅内 脊髓或腹膜后 ( 密闭腔 ) 出血, 可直接导致死亡, 需手术治疗或需输浓缩红细胞 2 U 或 Hb 下降 50 g/l 的出血 严重出血若局部处理无效需停用抗栓治疗, 停药后的 4~5 d 是发生急性血栓事件的高峰期, 但可持续至 30 d 目前尚无有效手段逆转抗血小板药物的活性, 输注新鲜血小板是唯一有效的治疗 小分子替罗非班和埃替非巴肽主要经肾脏排泄, 停药 4~8 h 可以恢复到基线的血小板功能 鱼精蛋白可中和普通肝素, 部分中和依诺肝素, 磺达肝素建议使用重组 VII 因子, 但可能会增加血栓事件, 比伐卢定的半衰期很短, 不需要考虑进行中和 确定出血已控制至少 24 h 以上, 才考虑再次抗栓治疗 输血可带来不良后果, 仅血液动力学不稳定 HCT<25% 或 Hb <70 g/l 时才考虑 失血性贫血患者需补铁治疗 NSTE-ACS 不建议应用促红细胞生成素, 以免增加深静脉血栓 卒中和急 性冠脉事件 房颤华法林抗凝患者可予 Vit K 1 中和 大出血时均可考虑输新鲜冰冻血浆或凝血酶原 [7,26] 浓缩物 ( 冷沉淀 ) 以补充纤维蛋白原 3.4 抗栓治疗中拟外科手术治疗需综合权衡评估心脏缺血风险 各种手术术式的出血风险以及手术的紧迫性后决定 冠心病低危缺血风险时, 手术前可停用双联抗血 小板治疗 7 d, 术后 24 h 充分止血后续用 高危缺血风险 (NSTE-ACS PCI 术后 GRACE>140 分或至少有一项主要缺血高危风险指征 : 肌钙蛋白升高 动态 ST-T 演变 ) 时, 择期手术尽量延期 ; 拟紧急的 挽救生命的手术 ( 常见 CABG) 时, 中低出血风险的患者, 大部分手术可以在不停用双联抗血小板治疗或至少不停用阿司匹林的前提下实施, 少量出血是可以接受 [7,40] 的, 除非活动性大出血需输血 密闭腔手术 术前停用氯吡格雷 5 d, 普拉格雷 7 d, 替卡格雷 5 d, 若有高出血风险 ( 如第二次 CABG 或复杂的联合瓣膜手术的 CABG), 术前 3~5 d 需采用静脉用 GPIIb/IIIa 抑制 [1,7] 剂替罗非班桥接治疗者, 术前 4 h 停用 若停用了 阿司匹林, 建议 CABG 术后 6~48 h 复用 ACS 应用抗凝剂的手术前需停用,12~24 h 停依诺肝素,24 h 停磺达肝葵钠,3 h 停比伐卢定 房颤患者术前 5 d 停华法林 ( 中国房颤指南建议手术前 INR 应 <1.3, 欧洲房颤指南建议 INR <1.5), 机械瓣膜或非瓣膜性房颤高栓塞风险者手术前需给予 肝素桥接治疗, 术前 24h 给予最后一次 LMWH,4 h 停 UFH 充分止血后 24 h 内 ( 手术当晚或次晨 ) 可 [26,35] 恢复常规剂量华法林 参考文献 中华医学会心血管病分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南 [J]. 中华心血管病杂志, 2012, 40(5): [2] 中华医学会心血管病分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心血管病预防指南 [J]. 中华心血管病杂志, 2011, 39(1): [3] 中华医学会心血管病分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 [J]. 中华心血管病杂志, 2010, 38(8): [4] 中华医学会心血管病分会介入心脏病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国经皮冠状动脉介入治疗指南 2012( 简本 )[J]. 中华心血管病杂志, 2012, 40(4): [5] 颜红兵, 宋莉 年心血管介入相关抗栓治疗的共识与争议 [J]. 中国心血管杂志, 2011, 16(2): [6] Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease [J]. N Engl J Med, 2010, 363 (20): [7] Hamm CW, Bassand JP, Agewell S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Eur Heart J, 2011, 32(23): [8] Small DS, Farid NA, Payne CD, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel [J]. J Clin Pharmacol, 2008, 48 (4): [9] Hall R, Mazer CD. Antiplatelet drugs: a review of their pharmacology and management in the perioperative period [J]. Anesth Analg, 2011, 112(2): [10] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [J]. N Engl J Med, 2007, 357(20): [11] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [J]. N Engl J Med, 2009, 361(11): [12] 严晓伟. 抗血小板药物的研发进展 [J]. 中国循环杂志, 2011, 26 (1): 4-5. [13] Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM, et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI [J]. N Engl J Med, 2009, 361 (24): [14] Welsh RC, Rao SV, Zeymer U, et al. A randomized, double-blind, active-controlled phase 2 trial to evaluate a novel selective and reversible intravenous and oral P2Y12 inhibitor elinogrel versus clopidogrel in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention: the INNOVATE-PCI trial [J]. Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5(3): [15] Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non-ST-Elevation Myocardial Infarction 131

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