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训桑
5 years ago
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1 ACS 抗栓治疗风险评估的价值首都医科大学附属安贞医院周玉杰

Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-e157.

2 ACS 临床分类入院拟诊胸痛 ACS 不完全阻塞完全阻塞 ECG 正常或不确定非 ST 段抬高 ST-T 改变 ST 段抬高心脏标志物不升高升高诊断 UA NSTEMI STEMI Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-e157. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):

3 ACS 的持续病理进程血小板参与 ACS 病理各个环节动脉粥样硬化斑块的形成与发展急性发作前斑块破裂或侵蚀血小板聚集血栓形成急性期长期内皮功能障碍炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在长期

4 血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板活化后, 粘附于内皮细胞, 并分泌 CD40L IL-1β 刺激内皮细胞分泌, 同时趋化白细胞形成炎症环境, 致动脉粥样硬化斑块形成 Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest ;115(12):

5 易损性斑块是导致 ACS 的病理基础伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均为易损性斑块 (Vulnerable Plaque) 易损性斑块的 3 种主要组织学亚型 : 正常 1. 破裂斑块 2. 侵蚀斑块 3. 钙化结节斑块致罪犯病变比例 70% Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):

6 血小板在 ACS 急性期血栓形成中的作用血管收缩血流减慢血小板活化血小板粘附聚集释放血块收缩胶原暴露坚固凝血酶 IIa 纤维蛋白原纤维蛋白斑块破裂内皮损伤组织因子凝血瀑布凝血酶原 II 血栓周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社 Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):

7 ACS 冠状动脉血栓形成对血小板依赖更高动脉血栓形成静脉血栓形成高流速高度依赖血小板低流速对血小板依赖度很低周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社

8 抗血小板是抗栓治疗最重要的手段之一抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂 - 血小板黏附激活聚集血细胞凝血瀑布激活 - 血栓纤维蛋白交联纤维蛋白纤维蛋白原纤溶纤溶酶 + 纤维蛋白降解抗凝

9 如何平衡? 通常面临的临床实际情况出血缺血风险出血 : 血流动力学障碍 / 低血压停用抗血小板药物输血的不良反应交感兴奋缺血风险 : 死亡 MI 中风急性 / 亚急性血栓形成无复流现象 Tracy Wang, presented at ACC 30th Mar, 2009

10 ACS 抗栓治疗是否需要风险评估? 缺血危险评估的标准化 GRACE 评分出血危险评估的标准化 CRUSADE 评分氯吡格雷是 ACS 抗栓治疗出血与缺血平衡之道

11 GRACE 研究显示,ACS 患者出院后仍面临死亡和缺血高风险 16,834 例 ACS 患者出院后 6 个月结局患者比例 ( % ) Goldberg RJ, Currie K, White K, et al. Am J Cardiol 2004;93:

12 GRACE 研究提示 ACS 长期预后和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗心衰糖尿病高龄

13 鉴于众多 ACS 远期风险因素,GRACE 评分应运而生 GRACE 评分有助于分层评估 ACS 患者远期风险, 从而正确选择早期治疗策略 ( 介入或药物 ), 及更为个体化的二级预防治疗

14 2010 年 GRACE 英国 - 比利时亚组长期随访验证 : GRACE 评分高危者 10 年死亡风险是低危者的 6.36 倍存活概率低危中危高危与低危比较 : 高危 :HR 6.36 (95%CI: ), P< 中危 :HR 2.14 (95%CI: ), P< 时间 ( 天 ) Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J ;31(22):

用危险评分工具 ( 如 GRACE) 给患者做危险分层评估 (IB) 危险分层工具, 如 TIMI 积分 GRACE

15 权威指南推荐 : 应在 ACS 入院及随后诊治过程中使用 GRACE 评分 2011 ESC UA/NSTEMI 指南 ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南 2 应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中, 用危险评分工具 ( 如 GRACE) 给患者做危险分层评估 (IB) 危险分层工具, 如 TIMI 积分 GRACE 评分或 PURSUIT 危险评分, 都可在临床中使用, 对可能符合 ACS 诊断的患者, 有助于决定其起始治疗策略 (IIa B)

16 ACS 抗栓治疗是否需要风险评估? 缺血危险评估的标准化 GRACE 评分出血危险评估的标准化 CRUSADE 评分氯吡格雷是 ACS 抗栓治疗出血与缺血平衡之道

17 临床疗效提高同时, 如何面对出血风险?

18 出血致死亡风险增加的可能机制各种危险因素出血休克贫血输血停用抗血小板药缺血炎症支架血栓死亡 Eur Heart J Aug;32(15):

19 对 ACS 患者远期结局的持续影响大出血 / 输血的影响更甚于缺血 ACUITY 研究中, 对于 ACS 患者远期死亡的作用再发 MI: 随时间而减弱,30 天已无显著性大出血和输血 : 存在持续影响,1 年时仍具显著性 HR(95%CI) 死亡 P 值 MI 0-1 天 2-7 天 8-30 天 >31 天 17.6( ) 8.2( ) 2.9( ) 1.4( ) <0.001 < 大出血 0-1 天 2-7 天 8-30 天 >31 天 5.5( ) 5.8( ) 5.6( ) 2.4( ) <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 输血 0-1 天 2-7 天 8-30 天 >31 天 6.7( ) 8.1( ) 6.4( ) 3.1( ) <0.001 <0.001 <0.001 < HR(95%CI) Eur Heart J. 2009;30:

20 小出血影响患者远期临床结局和治疗用药小出血可导致 1 年时 MACE 发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加 70% 小出血 (+) 小出血 (-) 60% 50% P< % 40% 30% P= % 20% 10% 13.0% 10.9% 0% MACE 停用抗血小板药 Circulation 2009;119:

21 滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果对 DES 术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示 : 滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性 32.4% 32.4% 发生出血事件 (n=837) 13.6% 0.7% 85.7% 11.1% 滋扰性出血患者停用了氯吡格雷 DES 后双联抗血小板患者 (N=2360) 滋扰性出血内出血 alarming Roy P, et al., Am J Cardiol. 2008;102:

22 出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素 N=26,451, 入选自 PURSUIT, PARAGON A & B,SYNERGY 32.4% 发生院内出血, 其中近 1/10 出院后停用任何抗血小板药物 : 出院后停用抗血小板药物显著增加 6 个月死亡 /MI/ 卒中风险 (14.3% vs 用药者 7.8%,P<0.0001) PCI 亚组分析 : 过早停用抗血小板治疗对院内 PCI 患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件 Am Heart J. 2010;160: e2.

23 出血评估的有效工具出台 CRUSADE 出血评分 CRUSADE 出血评分计算器 ( 可从获得 ) Circulation 2009;119;

24 Bleeding (%) 根据 PCI 前出血风险制订治疗策略可降低出血 NCDR 注册研究中, 按 PCI 前出血风险度进行分层发现 : 出血高危患者选择有效的治疗策略 ( 比伐卢定 + 血管闭合装置 ) 可降低出血风险 Intermediate N=746,727 High N=301, Low* N=475,152 *NCDR bleeding risk <1% NCDR bleeding risk 1-3% NCDR bleeding risk >3% M = Manual comp. C = Closure only B = Bival only BC = Bival+closure M C B BC Low (<1%) M C B BC Intermediate (1-3%) M C B BC High (>3%) P<0.001 for all intra-risk group comparisons JAMA,2010;303:

25 出血风险评估和防治措施进入指南推荐 2007 年 ESC UA/NSTEMI 指南 : 出血风险的评估是决策过程的重要组成部分制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内对出血高危患者, 应该采用已知可降低出血风险的药物联合用药和非药物方法 ( 血管途径 ) I-B I-B 2010 年 ESC 心肌血运重建指南强调 : 出血导致结局恶化, 可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用 UFH 和 LMWH 基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路 PCI 术后停用抗凝药, 除非存在特定适应症如在导管室, 应选择下游使用 GP IIb/IIIa 抑制剂, 而不是上游 Eur Heart J. 2007;28: Eur Heart J,2010,doi: /eurheartj/ehq277

26 2011 年 ESC 指南中首次推荐 CRUSADE 评分对 ACS 患者的出血风险进行评估

27 ACS 抗栓治疗是否需要风险评估? 缺血危险评估的标准化 GRACE 评分出血危险评估的标准化 CRUSADE 评分氯吡格雷是 ACS 抗栓治疗出血与缺血平衡之道

28 ACS 患者中, 缺血与出血事件的危险因素密不可分缺血事件出血事件 NSTE-ACS STEMI PCI PCI PATIENTS ST 压低高龄女性心肌酶升高复发缺血左室功能障碍糖尿病高龄慢性肾功能不全 Killip 高分级既往心梗大面积心梗溶栓失败糖尿病慢性肾病高龄慢性肾功能不全既往 PCI 心源性休克 NYHA >2 级既往瓣膜手术 2011 ESC 和 ACC/AHA NSTE-ACS 指南 2007 ACC/AHA STEMI 指南 Mehta S, AHA 2007 Risk model from 302,152 pts In the NCDR database

29 制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素高龄肾功能不全显著增高出血危险变量校正 OR 95%CI P 值年龄 ( 每递增 10 岁 ) < 女性 < 肾功能不全史出血史 < 平均动脉压 ( 每递减 20mmHg) 老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡 Eur Heart J. 2003;24:

30 抗血小板药物作用机制比较凝血凝血酶血栓素 A2 x TP a PAR4 阿司匹林 5HT 胶原 GPVI 5HT 2A ADP P2Y 1 ATP P2X 1 5HT ADP ATP ADP 氯吡格雷普拉格雷活性代谢物产生凝血酶 PAR1 血小板活化致密颗粒 x 替格瑞洛坎格雷洛 P2Y 12 变形凝血因子炎症介质 α 颗粒 Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol Jul;23(4): 扩增 a IIb b 3 a IIb b 3 纤维蛋白原 x 聚集 a IIb b 3 GP IIb/IIIa 拮抗剂

31 P2Y12 受体抑制剂之比较氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶 P2Y12 受体抑制剂可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体, 受代谢限制前体, 不受代谢限制活性药物起效时间 2-4h 30min 30min 持续时间 3-10 天 5-10 天 3-4 天大手术前停药 5 天 7 天 5 天试验 (III 期 ) CURRENT 等 TRITON-TIMI 38 PLATO 2011 欧洲心脏病学会非 ST 段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读. 中国医学前沿杂志.2011, 第 3 卷第 5 期 : 97-99

32 长期抗血小板疗效和安全性获大量循证支持氯吡格雷已完成的临床研究

15 不考虑年龄, 波立维治疗使所有接受 PCI 治疗的 NSTE ACS 患者终点事件相对危险降低达 31% PCI- 安慰剂 + ASA* 12.6% 累积事件发生率 0.10 0.05 0.

33 年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响按年龄对 STEMI 患者进行亚组分析 : 疗效 : 氯吡格雷 75mg/ 日显著降低老年患者严重血管事件发生危险 (16.2%vs19.3%ASA 单用,P=0.004) 安全性 : 高出血风险的老年 AMI 患者大出血事件 0.84% vs. 安慰剂组 0.72%(p=0.48) 0.15 不考虑年龄, 波立维治疗使所有接受 PCI 治疗的 NSTE ACS 患者终点事件相对危险降低达 31% PCI- 安慰剂 + ASA* 12.6% 累积事件发生率波立维 + ASA* P = N = % RRR 8.8% JACC.2008;1: Lancet 2005; 366: 随访时间 ( 天 ) NEJM 2001; 345: 494

34 ACS 合并 CKD 的患者, 氯吡格雷可降低心血管事件发生危险 CURE 研究超过 1/4 患者入选时 egfr 受损 (<60ml/min), 根据肾功能将入选的 NSTE- ACS 患者分为低中和高三组, 氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益 : 低 egfr:rr=0.74(95%ci: ,p<0.05) 中 egfr:rr=0.68(95%ci: ,p<0.05) 高 egfr:rr=0.89(95%ci: ) 根据 egfr 分层 : 低 <64ml/min, 中 ml/min, 高 >81.3ml/min Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:

ACS 合并 CKD 患者, 应用氯吡格雷不增加出血风险 CREDO 亚组分析的结果提示 : 肾功能降低的 ACS 患者, 应用波立维治疗出血风险并无升高 GRF 90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF60-90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF<60ml/min 大出血小出血大或小出血输血基于肌酐清除率对患者进行分层 1 年时大出血的相对危险 RR(95%CI)

35 ACS 合并 CKD 患者, 应用氯吡格雷不增加出血风险 CREDO 亚组分析的结果提示 : 肾功能降低的 ACS 患者, 应用波立维治疗出血风险并无升高 GRF 90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF60-90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF<60ml/min 大出血小出血大或小出血输血基于肌酐清除率对患者进行分层 1 年时大出血的相对危险 RR(95%CI) 1.168( ) 0.929( ) 1.235( ) 1.233( ) 1.595( ) 1.579( ) 1.310( ) 1.241( ) 1.124( ) 0.546( ) 1.081( ) 1.265( ) 氯吡格雷更好安慰剂更好

36 CURRENT 研究 : 全球名患者中国 28 个中心,2017 名患者参与中心名称主要研究者入选患者数中心名称主要研究者入选患者数西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授 220 首都医科大学附属北京同仁医院李田昌教授 33 北京协和医院张抒扬教授 211 首都医科大学附属北京友谊医院李虹伟教授 32 首都医科大学北京朝阳医院杨新春教授 204 沈阳军区总院韩雅玲教授 28 辽宁省人民医院李占全教授 194 中国医科大学第二医院孙英贤教授 27 西京医院王海昌教授 143 浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授 27 阜外心血管病医院乔树宾教授 127 浙江大学医学院附属第二医院王建安教授 23 哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授 90 首都医科大学北京安贞医院吕树铮教授 21 广东省人民医院陈纪言教授 90 中国医科大学附属第一医院齐国先教授 21 湘雅医院杨天伦教授 85 北京军区总医院王显教授 20 复旦大学中山医院葛均波教授 80 中日友好医院柯元南教授 19 南京大学附属鼓楼医院徐标教授 70 浙江大学医学院附属第一医院朱建华教授 18 中国人民解放军总医院陈韵岱教授 62 武汉同济医院汪道文教授 16 上海交通大学附属仁济医院何奔教授 61 武汉协和医院廖玉华教授 7 上海市第六人民医院魏盟教授 46 东南大学附属中大医院马根山教授 42

37 PCI 亚组 : 相对于标准剂量,600mg 的氯吡格雷可显著降低主要终点事件加倍剂量氯吡格雷显著降低 30 天一级疗效终点事件率, RRR 达 14% RRR 14% P=0.039 一级疗效终点 : 是指 30 天时首次发生的心血管 (CV) 死亡心梗 (MI) 或卒中的联合终点事件 Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI: /S (10)

38 Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI: /S (10) 加倍负荷剂量的氯吡格雷显著降低的支架血栓形成, 实现早期获益冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低,RRR 达 46% 临床获益自给药后第 2 天即开始 (HR 0.49, 95% CI , p=0.018 ), 直至治疗 30 天 (HR 0.58, 95% CI , p=0.016) 临床获益第二天即显现 RRR 46% P=0.0001

39 无论是 EDS 还是 BMS, 加倍负荷剂量的氯吡格雷治疗均明显获益无论患者接受的是 DES 还是 BMS, 氯吡格雷加倍剂量组均显现明显获益, RRR 分别达 55% (p=0.035), 和 39%(p=0.016) A B DES BMS 氯吡格雷标准剂量氯吡格雷加倍剂量 Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI: /S (10)

40 Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI: /S (10) 加倍负荷剂量氯吡格雷治疗不增加出血风险加倍剂量组的 TIMI 大出血致命性出血颅内出血风险无显著升高 CURRENT 定义的大出血风险略有升高, 但 CURRENT 定义的严重出血风险无升高

41 最新荟萃分析提示 : 氯吡格雷 600mg 能更有效降低 ACS 患者主要心血管不良事件与接受 300mg 氯吡格雷治疗的患者相比较,600mg 氯吡格雷负荷剂量治疗 MACE 相对风险降低达 34% (RR=0.66;95%CI= ,P< 0.001) 本项荟萃分析共纳入 7 项研究, 涉及到例患者, 主要观察终点为包括死亡心梗卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件 (MACE) Jolanta M,et al. Heart 2011;97:

42 最新荟萃分析提示 :600mg 氯吡格雷治疗出血风险未显著增高评估安全性数据分析 : 氯吡格雷 600mg 负荷治疗组并未发生更高的出血风险 (RR=0.91;95%CI=0.73~1.15;P = 0.44) 本项荟萃分析共纳入 7 项研究, 涉及到例患者, 主要观察终点为包括死亡心梗卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件 (MACE) Jolanta M,et al. Heart 2011;97:

43 新一代抗血小板药物 : 减少缺血事件的同时总是带来严重出血的增加 ASA - 22% ASA + 氯吡格雷 - 20% ASA + Prasugrel 缺血事件减少 - 19% 获益与出血风险的平衡是关键! + 60% + 38% + 32% 严重出血增加 Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38 单一双联更高的抗血小板治疗抗血小板治疗 IPA

2011 ACC/AHA/SCAI Guideline for PCI Oral Antiplatelet Therapy: Recommendations I IIa IIb III I IIa IIb III A loading dose of a P2Y 12 receptor inhibitor should be given to patients undergoing PCI

44 2011 ACC/AHA/SCAI Guideline for PCI Oral Antiplatelet Therapy: Recommendations I IIa IIb III I IIa IIb III A loading dose of a P2Y 12 receptor inhibitor should be given to patients undergoing PCI with stenting. Options include: a. Clopidogrel 600 mg (ACS and non-acs) b. Prasugrel 60 mg (ACS) c. Ticagrelor 180 mg (ACS) I IIa IIb III Prasugrel should not be administered to patients with a prior history of stroke or TIA JACC. published online Nov 7, 2011

45 谨慎评估新型抗血小板药物 : 出血与止血抗血小板药物评估降低血栓风险! 出血风险增加?

46 2011 ESC 指南推荐 : 分别评估缺血风险 (GRACE) 和出血风险 (CRUSADE) GRACE 评分预测住院期间和出院后长期缺血风险 CRUSADE 评分系指南首次推荐使用的出血风险评估工具 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011 doi: /eurheartj/ehr236

47 谨慎的医疗决策改善抗栓治疗结果缺血危险 Text 出血危险 in here 循证证据临床获益最大化

48 谢谢!

抗血小板治疗与

抗血小板治疗与合并肾功能不全的 ACS 患者的抗栓治疗陈韵岱中国人民解放军总医院内容 CKD 合并 ACS 的相关预后结局较差 CKD 合并 ACS 病人的出血风险高个体化抗血小板和抗凝治疗的原则新型抗栓及抗凝药物的应用前景心血管疾病 (CVD) 与慢性肾病 (CKD): 并行并存, 相互影响 CKD CVD 肾功能衰竭终末期心功能衰竭 egfr 降低进展期心血管事件白蛋白尿发病初冠心病,