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促瑞贲
5 years ago
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1 如何辨证看待抗凝药物的差别?

2 内容纲要新的凝血机制解读回顾指南, 回顾 ACS 抗凝循证之路依诺肝素 VS 磺达肝葵钠科学审视 OASIS 与 SYNERGY,ExTRACT-TIMI25 依诺肝素同其他低分子肝素的区别 : 工艺差别 - 药理学药代动力学差别 - 临床疗效差别 2

3 一新的凝血机制解读 3

4 接触性血栓的形成 4

5 肝素类药物作用机制示意图 5

6 肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性 6

7 如何评价目前抗凝药物预防接触性血栓的能力 7

8 ACT 比例戊糖不延长 ACT 只具有抗 Xa 活性的戊糖不延长 ACT 磺达肝癸钠氨基葡聚糖 ( 抗 Xa U/ml) Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107:

9 肝素类药物延长 ACT 的能力与其抗 IIa 活性相关 9

10 几种常见低分子肝素抗 IIa 活性大比拼 ( 抑制接触性血栓能力比较 ): 体外药理实验的结果 10

11 抗 IIa 活性 : 那屈肝素 > 依诺肝素 > 达肝素版权属于赛诺菲安万特公司 11, 仅供内部培训

12 回顾权威指南 ACS 抗凝的循证之路 12

13 2007 年 ACC/AHA 和 ESC 指南更新的内容和依据 ---- 抗凝治疗选择更明确依诺肝素是唯一被列入 ESC 和 ACC/AHA 指南的 LMWH 2007 ACC/AHA UA/NSTEMI 2007 ACC/AHA STEMI 2002 年抗凝治疗建议在抗血小板的基础上抗凝治疗, 可选用 LMWH 或 UFH(IA) 2004 年抗凝治疗建议与安慰剂和 UFH 相比 :LMWH 能减少晚期缺血事件, 改善术后冠脉通畅率, 用于替代 UFH 2007 年抗凝治疗建议在抗血小板的基础上抗凝治疗, 选用依诺肝素或 UFH 均为 IA 类证据对于高出血风险的保守治疗患者, 选择磺哒肝癸钠较好 (IB) 2007 年抗凝治疗建议溶栓再灌注治疗推荐使用的有确切疗效的抗凝药物包括 : UFH 依诺肝素磺达肝癸钠 13

14 2007 年 ACC/AHA 和 ESC 指南更新的内容和依据 ---- 抗凝治疗选择更明确 UA/NSTEMI 指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 ---- 荟萃分析依诺肝素对比 UFH 疗效的 6 项研究 Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28: Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e

15 2007 年 ACC/AHA 和 ESC 指南更新的内容和依据 ---- 抗凝治疗选择更明确 STEMI 指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 ---- 荟萃分析依诺肝素对比 UFH 疗效的 6 项研究临床净获益 : 30 天时的死亡 / 再发心梗 / 严重出血 Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun

16 2007 年 ACC/AHA 和 ESC 指南更新的内容和依据 ---- 延长抗凝未被推荐 ACC/AHA 指南对于延长抗凝的建议对于出院后延长 LMWH 治疗与急性期抗凝相比, 目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益最终, 对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议 Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28: Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e

17 2007 年 ACC/AHA 和 ESC 指南更新的内容和依据 ---- 抗凝药物不宜交叉 ACC/AHA 指南对于抗凝交叉的建议从 PCI 前到整个 PCI 治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC 指南对于抗凝交叉的建议无论应用哪种抗凝药物, 在 PCI 治疗过程中应维持初始用药, 使用磺达肝癸钠者, 可加用标准剂量的 UFH(50-100IU/kg, 静推 ) 17

18 UA/NSTEMI 保守治疗的抗凝治疗推荐 ESC 指南 ACC/AHA 指南 UFH IC IA 依诺肝素 IIa-B IA 磺达肝癸钠 IA IB 18

19 UA/NSTEMI 紧急 PCI 的抗凝治疗推荐 ESC 指南 ACC/AHA 指南 UFH IC IA 依诺肝素 IIa-B IA 磺达肝癸钠未推荐 IB 比伐卢定 IB IB 19

20 二依诺肝素 VS 磺达肝葵钠科学审视 OASIS5 OASIS5 VS SYNERGY OASIS6 OASIS6VS ExTRACT -- TIMI 25 20

21 OASIS5 VS SYNERGY 针对非 ST 抬高的患者疗效, 安全性比较 21

22 OASIS5 疑点一 : 依诺肝素组追加普通肝素的时间点 6 小时, 而在 SYNERGY 实验中, 依诺肝素的最后一次皮下注射和手术要间隔 8 小时以上才追加抗凝,6 小时也是体内抗 Xa 活性的高峰期, 必然会得出血而不利依诺肝素的结论, 而这个不利结论来自于错误的应用药物!SYNERGY 提示禁止过度抗凝 23

23 过度抗凝治疗 : PCI 术前, 最后一次依诺肝素给药 6 小时以上, 需额外加用一次普通肝素, 这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见的 ( 一般为 >8 小时 ) 根据依诺肝素血液动力学依据,PK 为 3-5 小时过早加用普通肝素, 当时依诺肝素产生的 Xa 因子活性仍处于高峰状态, 导致过度抗凝 24

24 疑点二 : OASIS5 实验当中, 患者术前中后并未保持一致的抗凝药物, 必然得出依诺肝素组出血的结论, 而 SYNERGY 严谨的设计当中已经充分足够说明了交替应用抗凝药物会引起出血增多的结论, 而在 OASIS5 实验当中的依诺肝素的错误使用同样带来的结论也是不正确的 25

25 疑点三 : 抗凝叠加的病人数不同 : UFH 分别与克赛和安卓叠加的病人数 OASIS5 克赛组患者加用全剂量 UFH 的病人数是磺达肝癸钠组的两倍 26

26 疑点四 : 出血发生率不同 : 以往 6 项克赛临床研究大出血发生率 ( %) 明显低于 OASIS5 中的大出血发生率 (4.1%) 27

27 OASIS6VS ExTRACT -- TIMI 25 针对 ST 抬高患者的疗效, 安全性比较 28

28 STE-ACS 非介入治疗新的证据 ExTRACT TIMI 25 结论 : 依诺肝素与 UFH 相比, 对 STEMI 行溶栓治疗患者, 无论 PCI 与否, 均可显著获益 ( 降低 30 天时的死亡或心梗复发 17% ) 综合有效性 - 安全性 : 依诺肝素治疗优于 UFH 策略. OASIS 6 结论 : 应用戊聚糖钠相对与安慰剂 /UFH, 30 天时的死亡 / 非致死性 MI 的相对危险度降低 14%. 此相对危险度降低降低的利益知道 3-6 个月仍然存在. 在第 9 天时, 严重出血较安慰剂有减少趋势. 严重出血的各项组成在两组间没有显著区别, 尤其是颅内出血, 两组无区别, 但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低. 29

29 STE-ACS 非介入治疗新的证据 STEMI < 6 小时符合溶栓指征 N=20,506 阿司匹林 (ASA) 医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rpa, SK) 双盲双模拟期依诺肝素 < 75 y : 30 mg 负荷剂量皮下 1.0 mg/kg q12h ( 出院 ) 75 y : 无负荷剂量皮下 0.75 mg/kg q12h ( 出院 ) CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h 普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上 30 天随访主要有效性终点 : 死亡或非致命性心梗主要安全性终点 :TIMI 严重出血事件 97 % 在溶栓治疗开始 30min 内接受了研究药物治疗, 中位住院时间 10 天 TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rpa: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction 30

30 主要终点事件 (%) 与 UFH 相比依诺肝素显著降低主要终点事件 ( 死亡或非致命性心梗 )17% h 8 days 5.2% 4.7% 相对风险 : 0.90 ( ) p= % 7.2% 相对风险 : 0.77 ( ) p<0.001 并且依诺肝素的显著优势在早期 (48 小时 ) 即显示出来 n=10,223 普通肝素 12.0% n=10,256 依诺肝素 9.9% 相对风险 : 0.83 ( ) p< 天 RRR17% *ITT: Intent-to-treat 31

31 次级终点 (%) 依诺肝素的显著优势在早期 (48 小时 ) 即显示出来 ( 次要终点 : 死亡非致命 MI 或紧急血运重建 ) h 8 天 6.1% 5.3% 相对风险 : 0.88 ( ) p= % 8.5% 相对风险 : 0.74 ( ) p< 普通肝素依诺肝素 n=10, % 280 事件 11.7% n=10,256 相对风险 : 0.81 ( ) p< 天 32

32 患者 (%) 30 天终点 : 依诺肝素策略显示优于普通肝素相对风险 p- 值 17% < % % < % < % 致命性 /MI 死亡非致命性 MI 紧急血运重建 TIMI Major Bleed 1.53 <0.001 UFH 普通肝素 Enoxaparin 依诺肝素 27% ICH 33

33 在预先定义的各个亚组中, 依诺肝素组显示出一致的疗效出现终点事件的患者 (%) 年龄 ( 岁 ) 性别梗死部位溶栓药物治疗开始时间糖尿病 MI 既往史患者人数 <75 75 男性女性前壁其他链激酶纤维蛋白特异性中位时间中位时间无有无有 17,947 2,532 15,696 4,783 8,933 11,400 4,139 16,283 9,899 10,394 17,189 3,060 17,745 2,659 总计 20,479 风险降低 (%) 依诺肝素普通肝素相对风险 2 依诺肝素更优普通肝素更优 The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical line 34

34 严重出血发生率 (%) 接受 PCI 的患者, 依诺肝素与 UFH 相比, 降低 30 天死亡 / 非致命性心梗的风险达 23% 同时不增加严重出血风险! n=4676(23%) 5 事件发生率 ( % ) 绝对风险下降 23% 13.8 任何类型的 PCI 9.7 绝对风险下降 16% 11.4 单纯药物治疗 n=15,223(75%) P 值依诺肝素普通肝素 P 值在接受 PCI 的患者中, 依诺肝素与普通肝素相比, 能降低死亡 / 非致命性心梗的风险 23%, 同时不增加严重出血风险单纯药物治疗 n=4676(23%) 依诺肝素普通肝素 < 任何类型的 PCI n=15,223(75%) 35

35 30 天结果 : 氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好事件发生率 ( % ) 绝对风险下降 15% 12.2 未联合氯吡格雷 n=14,752(78%) 8.7 绝对风险下降 24% 联合氯吡格雷 n=5,727(28%) P 值依诺肝素普通肝素 36

36 EXTRACT TIMI-25: 结论在 STEMI 患者中, 依诺肝素优于普通肝素 Enoxaparin compares favorably with UFH in STEMI 要注意出血事件 Some questions/caution about bleeding 与普通肝素相比,STEMI 的 I 级推荐应该是依诺肝素 Enoxaparin appears to be a class I indication for STEMI, as compared with UFH 37

37 OASIS 6: 主要信息 OASIS 6 中的主要获益源自 fondaparinux 和安慰剂的比较 ( 同 CREATE) 30 天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较 ( 第一层比较 ) 与普通肝素比较时 ( 第二层比较 ), fondaparinux 未显示有临床获益. 30 天时死亡 /MI 的总相对风险下降仅为 4%, 未显示显著性差异 Fondaparinux 在直接 PCI 患者中的应用效果较差, 所以, 该药不适合做介入的患者 Fondaparinux 的使用会导致 : 死亡率更高如同 OASIS 5 一样, 导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p<0.001) 更多的血管突然闭塞新的血管造影血栓无血流或穿孔 ( 普通肝素组为 225, Fondaparinux 组为 270;p=0.04) 与普通肝素相比, 有更为严重的出血 ( 危险比为 2.18,p=0.11) 38

38 如何将依诺肝素的结果与 OASIS-6 的结果进行比较? Antman 教授 : 几个关键点 - OASIS 6 试验的设计远比 EXTRACT-TIMI25 试验的设计更复杂另外 EXTRACT-TIMI25 试验中依诺肝素采用了一种新的给药方案, 这种新的依诺肝素的给药方案在以前的试验中从未使用过,EXTRACT-TIMI 25 试验中唯一的对照药是 UFH - 两项试验都利用了依诺肝素和 fondap 可以采用便利的给药方式 : 皮下注射进行给药的现象这种给药方式要比普通肝素的静脉注射给药方便得多 - 两项试验向临床医生传递了相似的信息 : 持续抗凝治疗, 超过过去普通肝素所采用的治疗时间, 这一点非常重要住院期间的持续抗凝治疗十分重要 - EXTRACT 试验中, 普通肝素的中位治疗时间为 2 天第 25 个百分点 ( 四分位距 ) 为 2 天, 第 90 个百分点为 3.2 天在 OASIS 试验中, 普通肝素的中位治疗时间为 45 小时, 不过, 其四分位距更低, 只有 25 小时也就是说, 有四分之一的患者实际接受普通肝素治疗的时间少于 1 天! - 对于 OASIS6 试验来说, 在亚组中显示, fondap 亚组患者似乎没有任何获益而在 EXTRACT 试验中, PCI 患者应用依诺肝素似乎优于普通肝素 39

39 ExTRACT-TIMI25, OASIS 6, 对临床应用的指导意义 : STEMI 患者临床抗凝治疗时间应该延长 ( 至 8 天 ): ExTRACT-TIMI25, OASIS 明确显示 : 住院期间持续抗凝十分必要. PCI 患者的抗凝药物选择依诺肝素 : ExTRACT-TIMI25 依诺肝素与普通肝素相比,PCI 亚组 30 天能降低死亡 / 非致命性心梗的风险 23%, 同时不增加严重出血风险 OASIS6 试验来说, 在亚组中显示, 戊聚糖钠组患者似乎没有任何获益, 不适合做介入的患者临床应综合考虑比较研究结果 : OASIS 6 中的主要获益源自 fondaparinux 和安慰剂的比较在 ExTRACT TIMI 25 中, 依诺肝素与普通肝素组相比,30 天时死亡 /MI 的相对风险下降达到 17%, 有显著性差异 EXTRACT 试验中, 普通肝素的中位治疗时间为 2 天, OASIS 6 中四分之一的实际接受普通肝素治疗的时间少于 1 天! 40

40 低分子肝素的差异在哪里? 41

41 版权属于赛诺菲安万特公司, 仅供内部培训 43

42 相同的主链不同的末端侧链

43 降解后末端的区别 : 依诺肝素是六原环 ; 达肝素和那曲肝素均为五原环, 后两者仅为钙离子和钠离子的区别版权属于赛诺菲安万特公司, 仅供内部培训 45

44 ID50 (mg/kg) 1,6 脱水环结构药理学活性及临床疗效 1,6 脱水环结构参与下列过程 : - 寡糖片断的抗凝活性 - 炎症 - 平滑肌细胞增殖 - 血管生成依诺肝素中 1,6 脱水环结构以特定的比例存在, 这使得依诺肝素具有抗炎特性含较低比例 1,6-AH 的低分子肝素依诺肝素含较高比例 1,6-AH 的低分子肝素 Internal Data Sanofi-aventis

45 依诺肝素的药代动力学特点带来的三点益处 47

46 % 活性普通肝素和依诺肝素相比的 TFPI 的释放依诺肝素通过解除 TFPI 的抑制过程而增加 TFPI 从内皮细胞中释放出来 200 TFPI 释放的增加与临床受益有显著的相关性 : 组织因子 / 凝血因子 VIIa 复合物的中和, 这种复合物在动脉损伤或斑块剥落后始动冠脉血栓形成过程 150 依诺肝素 1mg/kg 依诺肝素 40 mg / 4000 IU 普通肝素 5000 IU 时间 ( 小时 ) 12 位健康志愿者中进行的随机交叉试验给予 1 次 : 依诺肝素 1mg/kg 或依诺肝素 40mg 或普通肝素 5000IU Bara L. et al. Thrombosis Research 69; ,

47 生物利用度高半衰期长依诺肝素抗 Xa 活性最强, 半衰期最长版权属于赛诺菲安万特公司 49, 仅供内部培训

48 半衰期长版权属于赛诺菲安万特公司, 仅供内部培训 50 依诺肝素抗 Xa 活性存留时间最长, 抗凝作用维持时间最长

49 达峰时间短版权属于赛诺菲安万特公司, 仅供内部培训 51

50 间接比较 LMWHs ACS 研究 : 有效性是不同的 FRAXIS 2 ( 那屈肝素 ; n=2,317) FRIC 3 ( 达肝素 ; n=1,482) TIMI 11B 4 ( 依诺肝素 ; n=3,910) RRR 3.9% 0% -14.5% (P=NS) (P=0.03) ESSENCE 3 ( 依诺肝素 ; n=3,171) -16.2% (P=0.02) -15% -10% -5% 0% +5% +10% +15% LMWH 更优 UFH 更优 *Triple endpoint: death, myocardial infarction, recurrent ischaemia ± urgent revascularization Adapted from 1 Cohen M et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:55S 61S 2 Eur Heart J 1999;20: Klein W et al. Circulation 1997;96: Antman EM et al. Circulation 1999;100: Cohen M et al. N Engl J Med 1997;337:447 52

51 小结现代凝血机制表明 : 一种优秀的抗凝药物既需要抗生理性血栓也要能够抗接触性血栓, 只有两者兼备才能让临床医生使用更加安全, 放心 2007 年两大权威指南推荐依诺肝素, 同时也推荐了磺达酐葵钠, 因此近代 OASIS5 和 6 针对非 ST 抬高和 ST 抬高患者将两者进行了疗效和安全性的比较, 得出了不太利于依诺肝素的结论, 但是这两个实验的设计存在诸多疑点, 因此结论也是不正确的, 两个抗凝药物的实验设计漏洞分析得出一个综合结论 : 两者抗凝疗效相当, 安全性也是相当的, 但是依诺肝素覆盖的病人群更加广泛, 适应症更加广泛, 只要依据 TIMI25 实验进行剂量调整, 就会让你的治疗如虎添翼低分子肝素的差别主要之于依诺肝素在最高的生物利用度, 最强的抗凝强度, 最短的起效速度而带来临床应用的无比优越性 53

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幻灯片 1

幻灯片 1 抗凝药物的作用机理及进展北京医院心内科季福绥 2012-06-02 抗栓治疗靶目标 : 包括凝血酶, 血小板和纤维蛋白抗凝治疗组织因子胶原抗血小板阿司匹林磺达肝癸钠血浆凝血级联反应 ADP LMWH 肝素 AT AT 比伐卢定 Factor Xa 促凝血酶原凝血酶 TRA 血栓素 A 2 GP IIb/IIIa 构象激活血小板聚集氯吡格雷普拉格雷 AZD6140 GP IIb/IIIa