抗血小板治疗与

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梨巫
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1 合并肾功能不全的 ACS 患者的抗栓治疗陈韵岱中国人民解放军总医院

2 内容 CKD 合并 ACS 的相关预后结局较差 CKD 合并 ACS 病人的出血风险高个体化抗血小板和抗凝治疗的原则新型抗栓及抗凝药物的应用前景

3 心血管疾病 (CVD) 与慢性肾病 (CKD): 并行并存, 相互影响 CKD CVD 肾功能衰竭终末期心功能衰竭 egfr 降低进展期心血管事件白蛋白尿发病初冠心病, LVH 基线高风险 ( 年龄家族史糖尿病高血压等 ) AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154

4 GRACE 登记研究 : 全球 ACS 患者超过 1/3 合并 CKD 14 个国家 94 家医院共纳入 1,1774 例 ACS 患者, 其中中 / 重度肾功能不全患者 >30% 肾功能不全 ACS n(%) STEMI n(%) NSTEMI/UA n(%) 正常 / 轻度 7591(64.5%) 3068(65.1%) 4523(64.1%) 中度 3397(28.9%) 1347(28.6%) 2050(29.0%) 重度 786(6.7%) 301(6.4%) 485(6.9%) 肾功能不全分级 : 轻度 :CCr ml/min (n=7591) 中度 :CCr ml/min (n=3397) 重度 :CCr < 30 ml/min (n=786) Heart 2003;89:

5 肾功能不全增加 ACS 患者院内心血管事件 / 死亡风险 GRACE 登记研究 :14 个国家 94 家医院共纳入 1,1774 例 ACS 患者 *p < 0.05, **p < across all categories of renal function within ACS patients. Heart 2003;89:

6 肾功能不全增加 ACS 患者院内死亡风险前瞻性纳入 3104 例 ACS 患者,53%(1654 例 ) 合并肾功能不全, 随访 8 年 : 随着肾功能不全程度加重, 各类 ACS 的院内死亡风险均显著增高 egfr15-29ml/min 但未行透析的患者院内死亡风险最高 UA:P=0.05 STEMI/NSTEMI: P< Dialysis Am J Cardiol 2003;92:

7 肾功能不全直接影响 ACS 患者远期预后前瞻性纳入 3104 例 ACS 患者,53%(1654 例 ) 合并肾功能不全, 随访 8 年 : 肾功能不全严重程度与 ACS 患者长期死亡风险直接相关 : egfr15-29ml/min 但未行透析的患者远期死亡风险最高,ESRD+ 部分透析者次之 months Am J Cardiol 2003;92:

8 中国 PCI 患者约 60% 合并 CKD ACS-PCI 患者肾功能状态调查协作组在 39 个中心入选 3589 例行 PCI 治疗的 ACS 患者, 其中 62.6%(2250 例 ) 合并肾功能不全肾功能状态 egfr (ml/min) 例数 (%) 肾功能正常 (37.4%) 轻度肾功能不全 60 -< (49.5%) 中度肾功能不全 30 -<60 434(12.1%) 重度肾功能不全 <30 38(1.0%) } 2250 例 (62.6%) * (4-vMDRD) egfr = 186.3x( 血肌酐 /88.4) x 年龄 x (0.72, 女性 ) 其中血肌酐 (μmol/l), 年龄 ( 岁 ) 北京大学学报 ( 医学版 ):2007,39(6):

9 内容 CKD 合并 ACS 的相关预后结局较差 CKD 合并 ACS 病人的出血风险高个体化抗血小板和抗凝治疗的原则新型抗栓及抗凝药物的应用前景

10 肾功能不全与 ACS 患者院内出血相关肾功能不全是 ACS 患者院内大出血的强预测因子中国 ACS-PCI 患者肾功能状态调查, 院内出血的危险因素 ( 校正后 ) 预测因子肌酐清除率 (ml/min) < %CI 年龄 (>65 岁 ) OR 95%CI P 值肾功能 (egfr 每降低 10mL/min) European Heart Journal 2005;26: 北京大学学报 ( 医学版 ):2007,39(6):

11 出血评估的有效工具出台 CRUSADE 出血评分

12 ACS 合并 CKD 患者药物治疗现状 : 指南推荐的药物治疗不充分 ACS 合并 CKD 患者接受已证实有效的治疗方案 ( 例如 : 血运重建双联抗血小板治疗降脂等 ) 的比例显著低于肾功能正常者 ACS 治疗严重肾功能不全 (n=786) 中度肾功能不全 (n=3397) 正常 / 轻度肾功能不全 (n=7591) 院内药物治疗 ASA 91.1% 92% 94% 氯吡格雷 ACEI ARBs β 阻断剂利尿剂他汀溶栓药 GP IIb/IIIa 23.9% 55.7% 6.4% 69.3% 61.6% 33.4% 7.2% 11.3% 29% 61.6% 3.8% 74.3% 47% 42% 13.3% 16% 36.3% 55.7% 2.5% 83.8% 25.2% 53.3% 19.5% 22% 不同肾功能分层, 患者用药比例对比 P<0.05 院内介入治疗 PCI 或 CABG 22.6% 30.3% 39.8% Heart:2003,89:

13 ACS +CKD 治疗不规范抗血小板治疗策略

14 内容 CKD 合并 ACS 的相关预后结局较差 CKD 合并 ACS 病人的出血风险高个体化抗血小板和抗凝治疗的原则新型抗栓及抗凝药物的应用前景

15 2011 ACCF/AHA 指南更新

16 特殊人群 : 慢性肾病患者 Class I 1. UA/NSTEMI 患者必须测定肌酐清除率, 且根据某些经肾脏排泄的特殊治疗药物, 必须根据药代动力学调整用量 (Level of Evidence: B) 2. 新推荐 : 接受心肌血运重建的患者使用对比剂时必须给予适当的预先水化治疗 (Level of Evidence: B) 3. 新推荐 : 根据肌酐清除率计算对比剂容积, 有助于估算最大对比剂容积以免增加对比剂相关性肾病的风险. (Level of Evidence: B) Class IIa 1. 对轻 (II 期 ) 和中度 (III 期 ) 慢性肾病患者, 采用介入治疗策略是合理的 (Level of Evidence: B) ( 对于终末期慢性肾病 (IV V 期 ) 患者, 尚缺乏足够证据表明介入治疗的获益 / 风险比 )

17 指南关于氯吡格雷治疗及 CKD 患者推荐 I IIa IIb III C B B I IIa IIb III A 2008 年 ESC STEMI 指南直接 PCI: 氯吡格雷负荷剂量至少 300mg,600mg 更优溶栓治疗 : 年龄 < 75: 氯吡格雷负荷剂量 300mg 年龄 75: 氯吡格雷起始维持剂量长期治疗 : 氯吡格雷 75 mg/ 日持续 12 个月, 无论急性期是何种治疗方案 2007 年 ESC NSTE-ACS 指南所有患者立即给予 300mg 负荷剂量氯吡格雷, 再以每天 75mg 维持剂量治疗, 除非有极高出血风险, 否则应维持使用 12 个月 I IIa IIb III 2007 年 ESC NSTE-ACS 指南关于 CKD 推荐 UA/NSTEMI 患者需要监测肌酐清除率, 经肾脏排泄的药物 I IIa IIb III 需要相应调整剂量接受冠脉介入治疗的患者, 建议优先选择低渗造影剂

18 ACS 合并 CKD 的患者, 氯吡格雷可降低心血管事件发生危险所有患者均接受阿司匹林治疗 (75-325mg/d) Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14: CURE 研究超过 1/4 患者入选时 egfr 受损 (<60ml/min), 根据肾功能将入选的 NSTE-ACS 患者分为低中和高三组, 氯吡格雷治疗较安慰剂使肾功能不全患者有不同程度的获益 : 低 egfr:rr=0.74(95%ci: ,p<0.05) 中 egfr:rr=0.68(95%ci: ,p<0.05) 高 egfr:rr=0.89(95%ci: ) 根据 egfr 分层 : 低 <64ml/min, 中 ml/min, 高 >81.3ml/min

19 ACS 合并 CKD 患者使用氯吡格雷的安全性 ACS 合并 CKD 患者出血危险较肾功能正常患者增高, 与既往研究结果一致, 主要是导致小出血发生危险增高 (egfr 各分层组均增高 ) egfr:<64ml/min egfr: ml/min egfr:>81.3ml/min 出血类型安慰剂氯吡格雷 RR (95%CI) 安慰剂氯吡格雷 RR (95%CI) 安慰剂氯吡格雷 RR (95%CI) 危及生命大出血小出血 2.5% 1.7% 2.4% 2.3% 2.3% 5.2% 0.89( ) 1.37( ) 1.50( )* 1.6% 0.7% 2.5% 2% 1.3% 4.8% 1.23( ) 1.78( ) 1.61( ) 1.2% 0.6% 2.3% 2% 1.2% 5.2% 1.65( )* 2.05( )* 2.26( )* RR: 相对危险 CI: 置信区间 *P<0.05 Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:

20 氯吡格雷治疗轻中度肾功能不全的 PCI 患者 28 天和 1 年时临床获益不显著 CREDO 事后分析发现 : 氯吡格雷治疗肾功能正常的 ACS 患者 (CCr>90ml/min), 可显著降低缺血性事件风险 28 天时复合终点 12% 10% 8% 6% 4% 安慰剂氯吡格雷 RRR=59% P= % 2.9% RRR=7% P=0.796 RRR=-57% P= % 7.4% 6.9% 7.1% 1 年时复合终点 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 安慰剂氯吡格雷 RRR=58% P= % 4.4% RRR=20% P= % 10.3% RRR=-41% P= % 13.1% 2% 4% 2% 0% > <60 0% > <60 n=999 n=672 n=331 n=999 n=672 n=331 肌酐清除率 ml/min 肌酐清除率 ml/min

ACS 合并 CKD 患者, 应用氯吡格雷不增加出血风险 CREDO 亚组分析的结果提示 : 肾功能降低的 ACS 患者, 应用波立维治疗出血风险并无升高 GRF 90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF60-90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF<60ml/min 大出血小出血大或小出血输血基于肌酐清除率对患者进行分层 1 年时大出血的相对危险 RR(95%CI)

21 ACS 合并 CKD 患者, 应用氯吡格雷不增加出血风险 CREDO 亚组分析的结果提示 : 肾功能降低的 ACS 患者, 应用波立维治疗出血风险并无升高 GRF 90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF60-90ml/min 大出血小出血大或小出血输血 GRF<60ml/min 大出血小出血大或小出血输血基于肌酐清除率对患者进行分层 1 年时大出血的相对危险 RR(95%CI) 1.168( ) 0.929( ) 1.235( ) 1.233( ) 1.595( ) 1.579( ) 1.310( ) 1.241( ) 1.124( ) 0.546( ) 1.081( ) 1.265( ) 氯吡格雷更好安慰剂更好

22 在中重度肾功能不全患者, 氯吡格雷 75mg 可有效抑制血小板聚集研究中氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用在第 8 天和第 9 天达峰值 25%(P<0.05) 氯吡格雷对 5μmol/LADP 诱导的血小板聚集的抑制作用 Clin Drug Invest 1998; 4:

23 氯吡格雷 75mg 单次给药, 对 CKD 患者出血时间的影响连续给药氯吡格雷 75mg/ 日对出血时间的影响中重度肾功能不全患者 : 治疗第 5-8 天, 达峰值稳态, 末次给药后 7 天影响消失 ; 重度肾功能不全组绝对出血时间明显高于中度肾功能不全组 ; 健康受试者 :5-7 天达稳态, 末次给药后 5 天逐渐回到基线末次给药 7 天后氯吡格雷对出血时间的影响消失提示 : 中重度肾功能患者应用氯吡格雷 75mg/ 日无需调节剂量 Clin Drug Invest 1998; 4:

24 氯吡格雷在慢性血透患者的药效动力学数据针对慢性血透患者的小样本研究显示, 氯吡格雷治疗 : 显著抑制 ADP 诱导血小板聚集抑制血小板聚集的幅度与非尿毒症患者相同停药 7 天后, 对血小板聚集的抑制作用消失不影响移除透析针后达稳态的时间慢性血透患者 1 非尿毒症患者 2 基线氯吡格雷治疗 14 天氯吡格雷停药后 7 天基线氯吡格雷治疗 14 天 ADP2μM 48.0±20.4% 23.0±23.2%* 51.8±29.3% 53.4±21.5% 26.9±16.5% ADP5μM 59.4±20.4% 38.2±28.3% 60.0±20.6% 67.4±14.7% 38.9±16.0% ADP10μM 65.7±13.8% 44.3±28.0% 64.1±14.6% 75.4±13.2% 50.3±19.7% 达稳态时间 ( 移除透析针后 ) 4.9±2.2min 4.7±2.3min 所有结果为均数 ± 标准差 *P= vs. 基线 P= vs 基线, P= vs 基线, 1.J Thromb Thrombolysis. 2000;10(2): Thromb Haemost 1996;76:

25 UA/NSTEMI 患者的个体化检测 Class IIa 1. 如果检测结果可能改变治疗策略, 可以考虑对 UA/NSTEMI 患者 (PCI 或药物治疗 ) 进行血小板聚集抑制功能检测. (level of Evidence: B) 2. 如果检测结果可能改变治疗策略, 可以考虑对 UA/NSTEMI 患者 (PCI 或药物治疗 ) 进行 CYP2C19 功能缺失等位基因的检测. (level of Evidence: C)

26 特殊人群的抗凝策略选择肾功能不全者老年人联用抗栓药物 LMWH 类药物难以精确的个体化调整药物清除率下降药物协同作用? 影响疗效? 影响安全性? 如何在保证疗效的基础上安全抗凝

27 大出血对肾功能不全患者, 固定剂量的磺达肝癸钠出血风险小于调整剂量的依诺肝素依诺肝素 ( 依照肾功能调整剂量 ) 磺达肝癸钠 ( 所有患者均为 2.5mgQD) 磺达肝癸钠对肌酐清除率 <20mL/min 患者禁用 GFR ml/min/1.73 m2 Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:

28 OASIS 5 亚组分析表明固定剂量的磺达肝癸钠在不同肾功能状态, 不同年龄, 不同体重的人群, 出血风险均小于调整剂量的依诺肝素. 固定剂量的磺达肝癸钠在联用 IIb/IIIa 受体拮抗剂和氯吡咯雷时, 出血风险小于调整剂量的依诺肝素磺达肝癸钠不应用于 Ccr<20ml/min 的患者 >75 岁老年人, 体重 <50kg 的患者, 磺达肝癸钠的血浆清除率会降低, 应注意出血风险

29 ACS 指南更新 Guidelines on myocardial revascularization 2010 ESC NSTE-ACS Anticoagulation Class Level Very high-risk of ischaemia UFH(+GPIIb-IIIa antagonists) I C Bivalirudin ( monotherapy ) I B Medium-to-high risk of ischaemia UFH I C Bivalirudin I B Fondaparinux I B Enoxaparin IIa B Low-risk of ischaemia Fondaparinux I B Enoxaparin IIa B

30 内容 CKD 合并 ACS 的相关预后结局较差 CKD 合并 ACS 病人的出血风险高个体化抗血小板和抗凝治疗的原则新型抗栓及抗凝药物的应用前景

31 TRITON TIMI38 研究亚组分析, 普拉格雷并不能使基线肾功能不全患者 (<60ml/min) 进一步获益 Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007

32 事件 % 安全性研究队列 : 普拉格雷出血事件率 4 2 氯吡格雷普拉格雷 1.8 RRI 32% 2.4 RRI 52% RRI 22% RRI 300% 既往有卒中 /TIA 病史的患者中发生脑内出血的例数 (N=518) 氯吡格雷组 0 (0) % 普拉格雷组 6 (2.3)% (P=0.02) 0 TIMI 大出血 ARD 0.6% HR 1.32 P=0.03 NNT=167 危及生命的出血 ARD 0.5% HR 1.52 P=0.01 ARD 0.2% P= 非致死性出血致死性出血脑内出血 ARD 0.3% P=0.002 ARD 0% P=0.74 Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007

33 在急性冠脉综合征患者中替格瑞洛与氯吡格雷相比 PLATO 试验 Cannon et al., Lancet 2010; 375:

34 K M 评估率 (% 每年 ) 主要终点 :CV 死亡 MI 或中风氯吡格雷替格瑞洛风险人数替格瑞洛氯吡格雷 0 0 6,732 6,676 HR: 0.84 (95% CI = ), P= 随机分组后的天数 6,236 6,134 5,972 4,889 3,735 3,048 6,129 6,034 5,881 4,815 3,680 2,965 CI= 置信区间 ;HR= 风险比 ;K-M= Kaplan-Meier

35 PLATO 研究提示 : 替格瑞洛可使肌酐尿酸值比基线明显升高

36 替格瑞洛可能的副反应问题心动过缓心动过缓患者慎用,Brilique 应该慎用于合并可能引发心动过缓的药物呼吸困难 : 有哮喘 /COPD 史的患者服用替格瑞洛后呼吸困难的发生风险可能会升高, 应慎用血肌酐升高用药一个月后需复查肾功能, 并进行常规体检, 应特别警惕 75 岁以上高龄有中重度肾功能损害的患者血尿酸升高有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者, 需慎用替格瑞洛

37 2011 ESC 血栓工作组关于 ACS 和 PCI 患者出血风险的总结报告

38 如何避免急性冠脉综合征和 PCI 患者的出血风险避免药物过量 : 尽量应用最低有效剂量, 如果可能应根据患者体重年龄和肾功能调整用量尽量缩短疗程 : 权衡获益与风险, 给予合适的疗程, 以减低出血风险 ASA+ 氯吡格雷的双联抗血小板药最佳疗程尚未确立, 目前仍有多个随机对照研究进行中药物的选择 : 在抗栓治疗药物中, 选择平衡抗缺血与出血风险的药物依诺肝素磺达肝癸钠比伐卢定治疗, 比肝素和 / 或 GP 抑制剂的出血风险下降降低消化道出血风险低剂量 ASA 与 PPI 联用是合理的回顾性数据表明氯吡格雷与奥美拉唑间存在药物相互作用, 需充分评估消化道出血风险, 对于 GI 高风险的患者, 短期使用 PPI 是合理的避免操作部位的出血有数据表明减小穿刺面积定时拔除鞘管和应用桡动脉入路, 均可降低操作部位出血风险长期使用口服抗凝药的患者在合并房颤的 ACS 患者接受冠脉介入治疗后, 如需要应用三联抗栓 ( 华发林 +ASA + 氯吡格雷 ), 推荐尽量选用 BMS 置入, 缩短三联抗栓治疗时间, 减轻出血风险合并 AF 患者的治疗策略需要根据病变既往病史, 评估获益 / 风险比, 选择个体化治疗策略

39 肾功能不全 ACS 患者的抗血小板治疗小结肾功能不全患者是 ACS 预后不良的独立危险因素目前无证据显示, 对于轻中度肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量严重肾功能不全患者应用目前所取得数据来自小样本研究临床应用需谨慎, 严格监测 GRF 和肌酐等指标肾功能不全患者临床应用方案还需要更的研究以证实

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Microsoft Word - bassand_chinois.doc Supported by an independent educational grant from: This activity was developed by WebMD Global. Jean-Pierre Bassand, 医学博士 : 大家好, 我叫 Jean-Pierre Bassand 我是法国贝桑松大学心脏病科的教授今天的主题是急性冠脉综合征中的出血出血是急性冠脉综合征中的所有干预的最常见副作用