黄宇贤, 等援舒尼替尼体内诱导耐药鼻咽癌细胞表达晕运郧圆阅蕴泽增强晕运细胞的抑瘤作用 圆远猿 悦, 阅, 耘, 云, 郧, 葬灶凿匀早则燥怎责泽憎藻则藻 ( 缘援源猿依员援园园 ),( 愿援缘园依园援猿缘 ),( 员员援员园依员援圆缘 ),( 员猿援缘远依员援圆猿 ),( 怨郾园园依员郾园园 ),(

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1 圆远圆 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 允怎灶援圆园员园, 灾燥造援员苑, 晕燥援猿 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员园援园猿援园园源 专题报道 舒尼替尼体内诱导耐药鼻咽癌细胞表达晕运郧圆阅蕴泽增强晕运细胞的抑瘤作用 员圆员员员员员员员黄宇贤, 王摇杨, 李玉华, 宋朝阳, 陈土珍, 周摇璇, 涂三芳, 何颖芝, 郭坤元 ( 员援南方医科大学珠江医院血液科, 广东广州缘员园圆愿圆 ; 圆援广东省人民医院肺癌研究所, 广东广州缘员园园愿园 ) [ 摘摇要 ] 摇目的 : 探讨体内条件下舒尼替尼对耐药鼻咽癌悦晕耘圆辕阅阅孕细胞晕运郧圆阅蕴泽 ( 灶葬贼怎则葬造噪蚤造造藻则早则燥怎责圆皂藻皂遭藻则阅造蚤早葬灶凿泽 ) 澡蚤早澡造燥憎表达的诱导作用, 及其对晕运细胞抗肿瘤活性的影响 方法 : 建立粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕和粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞裸鼠皮澡蚤早澡造燥憎下移植瘤模型, 分如下愿组 : 粤 耘组分别接种粤月悦郧圆 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞, 月 云组分别接种舒尼替尼处理的 澡蚤早澡造燥憎澡蚤早澡造燥憎粤月悦郧圆 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞, 悦 郧组分别接种粤月悦郧圆 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞后再输注晕运细胞 ; 阅 匀组接种舒澡蚤早澡造燥憎尼替尼处理的粤月悦郧圆 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞后再输注晕运细胞 检测各组裸鼠成瘤时间 成瘤率 肿瘤体积和抑瘤率 免疫组织化学法检测移植瘤组织中晕运郧圆阅蕴泽的表达 结果 : 粤 月 悦 阅和耘 云 郧 匀组肿瘤出现时间分别为 ( 缘援源猿依员援园园 ) ( 愿援缘园依园郾猿缘 ) ( 员员郾员园依员援圆缘 ) ( 员猿援缘远依员援圆猿 ) 凿和 ( 怨援园园依员援园园 ) ( 员圆援猿园依园援苑愿 ) ( 员源援缘园依园援缘园 ) ( 员苑援圆缘依园援苑苑 ) 凿, 其中舒尼替尼与晕运细胞联合处理组 ( 阅和匀组 ) 成瘤时间最晚 ( 孕约园援园员 ) 粤 月 悦 阅和耘 云 郧 匀组肿瘤质量分别为 ( 圆援远猿依园郾愿怨 ) ( 员援园园依园郾园猿 ) ( 园郾远缘依园援园愿 ) ( 园援圆员依园援圆苑 ) 早和 ( 圆援苑怨依园援愿猿 ) ( 员援员愿依园援苑苑 ) ( 园援怨远依园援缘园 ) ( 园援愿远依园援愿圆 ) 早, 其中舒尼替尼与晕运细胞联合处理组肿瘤质量最小 ( 孕约园郾园员 ); 舒尼替尼与晕运细胞联合处理的阅组和匀组的抑瘤率分别为怨圆豫 澡蚤早澡和远怨豫 舒尼替尼上调移植瘤组织中晕运郧圆阅蕴泽的表达, 且粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤中的晕运郧圆阅蕴泽表达率高于 造燥憎粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 结论 : 舒尼替尼可在体内诱导悦晕耘圆辕阅阅孕移植瘤组织表达晕运郧圆阅蕴泽, 增强晕运细胞的抗肿瘤作用 [ 关键词 ] 摇舒尼替尼 ; 自然杀伤细胞 ; 晕运郧圆阅配体 ; 鼻咽肿瘤 ; 裸鼠移植瘤 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园援缘源 ; 砸苑猿园援缘员摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员园 ) 园猿鄄园圆远圆鄄园远 杂怎灶蚤贼蚤灶蚤遭藻灶澡葬灶糟藻泽蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则赠藻枣枣藻糟贼燥枣晕运糟藻造造泽葬早葬蚤灶泽贼曾藻灶燥早则葬枣贼泽蚤灶灶怎凿藻皂蚤糟藻遭赠怎责鄄则藻早怎造葬贼蚤灶早晕运郧圆阅蕴泽藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽蚤灶皂怎造贼蚤凿则怎早则藻泽蚤泽贼葬灶贼灶葬泽燥责澡葬则赠灶早藻葬造糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽 员匀哉粤晕郧再怎鄄曾蚤葬灶 员匀耘再蚤灶早鄄扎澡蚤 圆, 宰粤晕郧再葬灶早 员, 郧哉韵运怎灶鄄赠怎葬灶 员员员员员, 蕴陨再怎鄄澡怎葬, 杂韵晕郧悦澡葬燥鄄赠葬灶早, 悦匀耘晕栽怎鄄扎澡藻灶, 在匀韵哉载怎葬灶, 栽哉杂葬灶鄄枣葬灶早 ( 员援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣匀藻皂葬贼燥造燥早赠, 在澡怎躁蚤葬灶早匀燥泽责蚤贼葬造, 杂燥怎贼澡藻则灶酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 郧怎葬灶早鄄 扎澡燥怎缘员园圆愿圆, 郧怎葬灶早凿燥灶早, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援蕴怎灶早悦葬灶糟藻则陨灶泽贼蚤贼怎贼藻, 郧怎葬灶早凿燥灶早郧藻灶藻则葬造匀燥泽责蚤贼葬造, 郧怎葬灶早扎澡燥怎缘员园园愿园, 郧怎葬灶早鄄凿燥灶早, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇韵遭躁藻糟贼蚤增藻 : 栽燥蚤灶增藻泽贼蚤早葬贼藻贼澡藻藻枣枣藻糟贼燥枣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭燥灶晕运郧圆阅造蚤早葬灶凿泽 ( 晕运郧圆阅蕴泽 ) 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽葬灶凿蚤贼泽蚤灶枣造怎鄄澡蚤早澡造燥憎藻灶糟藻泽燥灶葬灶贼蚤鄄贼怎皂燥则藻枣枣藻糟贼燥枣晕运糟藻造造泽援酝藻贼澡燥凿泽 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕鄄葬灶凿粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造鄄蚤皂责造葬灶贼藻凿皂燥怎泽藻澡蚤早澡贼怎皂燥则皂燥凿藻造泽憎藻则藻藻泽贼葬遭造蚤泽澡藻凿葬灶凿憎藻则藻凿蚤增蚤凿藻凿蚤灶贼燥贼澡藻枣燥造造燥憎蚤灶早愿早则燥怎责泽援粤, 耘 : 蚤灶燥糟怎造葬贼藻凿憎蚤贼澡粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕 造燥憎燥则粤月悦郧圆 澡蚤早澡造燥憎悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽 ; 月, 云 : 蚤灶燥糟怎造葬贼藻凿憎蚤贼澡泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭鄄泽贼蚤皂怎造葬贼藻凿粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽燥则粤月悦郧圆 澡蚤早澡造燥憎悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽 ; 悦, 郧 : 蚤灶燥糟怎造葬贼藻凿憎蚤贼澡粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽燥则粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽葬灶凿晕运糟藻造造泽 ; 葬灶凿阅, 澡蚤早澡造燥憎匀 : 蚤灶燥糟怎造葬贼藻凿憎蚤贼澡泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭鄄泽贼蚤皂怎造葬贼藻凿粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽燥则粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽葬灶凿晕运糟藻造造泽援栽怎皂燥则枣燥则皂葬贼蚤燥灶贼蚤皂藻泽葬灶凿则葬贼藻泽, 贼怎皂燥则增燥造怎皂藻泽, 葬灶凿贼怎皂燥则蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则赠则葬贼藻泽憎藻则藻燥遭泽藻则增藻凿蚤灶凿蚤枣枣藻则藻灶贼早则燥怎责泽援晕运郧圆阅蕴泽藻曾责则藻泽鄄泽蚤燥灶泽蚤灶蚤皂责造葬灶贼藻凿贼怎皂燥则贼蚤泽泽怎藻泽憎藻则藻藻曾葬皂蚤灶藻凿遭赠蚤皂皂怎灶燥澡蚤泽贼燥糟澡藻皂蚤泽贼则赠葬泽泽葬赠援砸藻泽怎造贼泽 : 栽怎皂燥则枣燥则皂葬贼蚤燥灶贼蚤皂藻泽蚤灶粤, 月, [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援猿园怨苑猿源缘源 ); 广东省自然科学基金重点项目 ( 晕燥援怨圆缘员园缘员缘园员园园园园园苑 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援猿园怨苑猿源缘源 ), 葬灶凿贼澡藻运藻赠孕则燥早则葬皂燥枣晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣郧怎葬灶早凿燥灶早孕则燥增蚤灶糟藻 ( 晕燥援怨圆缘员园缘员缘园员园园园园园苑 ) [ 作者简介 ] 摇黄宇贤 ( 员怨愿园原 ), 男, 广东省揭阳市人, 博士, 南方医科大学附属珠江医院细胞治疗中心负责人, 主要从事晕运细胞受 配体调控和肿瘤免疫调控相关研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 澡赠曾远远员园岳员远猿援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇郭坤元 ( 郧哉韵运怎灶鄄赠怎葬灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 早扎赠怎葬灶岳责怎遭援早怎葬灶早扎澡燥怎援早凿援糟灶,

2 黄宇贤, 等援舒尼替尼体内诱导耐药鼻咽癌细胞表达晕运郧圆阅蕴泽增强晕运细胞的抑瘤作用 圆远猿 悦, 阅, 耘, 云, 郧, 葬灶凿匀早则燥怎责泽憎藻则藻 ( 缘援源猿依员援园园 ),( 愿援缘园依园援猿缘 ),( 员员援员园依员援圆缘 ),( 员猿援缘远依员援圆猿 ),( 怨郾园园依员郾园园 ),( 员圆援猿园依园援苑愿 ),( 员源援缘园依园援缘园 ), 葬灶凿 ( 员苑援圆缘依园援苑苑 ) 凿, 则藻泽责藻糟贼蚤增藻造赠, 憎蚤贼澡贼澡燥泽藻蚤灶泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭葬灶凿晕运糟藻造造糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶早则燥怎责泽 ( 阅葬灶凿匀早则燥怎责泽 ) 遭藻蚤灶早贼澡藻造燥灶早藻泽贼燥灶藻泽 ( 孕约园援园员 ) 援栽怎皂燥则皂葬泽泽藻泽蚤灶粤, 月, 悦, 阅, 耘, 云, 郧, 葬灶凿匀早则燥怎责泽憎藻则藻 ( 圆援远猿依园援愿怨 ),( 员援园园依园援园猿 ),( 园援远缘依园援园愿 ),( 园援圆员依园援圆苑 ),( 圆郾苑怨依园援愿猿 ),( 员援员愿依园援苑苑 ), ( 园援怨远依园援缘园 ), 葬灶凿 ( 园援愿远依园援愿圆 ) 早, 则藻泽责藻糟贼蚤增藻造赠, 憎蚤贼澡贼澡燥泽藻蚤灶泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭葬灶凿晕运糟藻造造糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶早则燥怎责泽 ( 阅葬灶凿匀早则燥怎责泽 ) 遭藻蚤灶早贼澡藻造蚤早澡贼藻泽贼燥灶藻泽 ( 孕约园援园员 ); 贼澡藻贼怎皂燥则蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则赠则葬贼藻泽蚤灶泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭葬灶凿晕运糟藻造造糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶早则燥怎责泽 ( 阅葬灶凿匀早则燥怎责泽 ) 憎藻则藻远圆豫葬灶凿远怨豫援杂怎灶蚤贼蚤灶蚤遭怎责鄄则藻早怎造葬贼藻凿晕运郧圆阅蕴泽藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽蚤灶蚤皂责造葬灶贼藻凿贼怎皂燥则贼蚤泽泽怎藻泽, 憎蚤贼澡贼澡燥泽藻澡蚤早澡造燥憎蚤灶粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽澡蚤早澡藻则贼澡葬灶贼澡燥泽藻蚤灶粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽援悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶 : 杂怎灶蚤贼蚤灶蚤遭糟葬灶怎责鄄则藻早怎造葬贼藻晕运郧圆阅蕴泽藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽蚤灶悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造鄄蚤皂责造葬灶贼藻凿贼怎皂燥则贼蚤泽泽怎藻泽蚤灶增蚤增燥葬灶凿藻灶澡葬灶糟藻葬灶贼蚤鄄贼怎皂燥则藻枣枣藻糟贼燥枣晕运糟藻造造泽援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 ; 灶葬贼怎则葬造噪蚤造造藻则糟藻造造 ; 灶葬贼怎则葬造噪蚤造造藻则早则燥怎责圆皂藻皂遭藻则阅造蚤早葬灶凿 ( 晕运郧圆阅蕴 ); 灶葬泽燥责澡葬则赠灶早藻葬造灶藻燥责造葬泽皂葬泽 ; 曾藻灶燥早则葬枣贼蚤灶灶怎凿藻皂蚤糟藻 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员园, 员苑 ( 猿 ): 圆远圆鄄圆远苑 ] 摇摇 摇摇舒尼替尼 索拉非尼 硼替佐米和西妥昔单抗等分子靶向药物能诱导耐药鼻咽癌细胞株悦晕耘圆辕阅阅孕 表达晕运郧圆阅蕴泽 ( 灶葬贼怎则葬造噪蚤造造藻则早则燥怎责圆皂藻皂遭藻则阅造蚤早葬灶凿泽 ), 增强肿瘤细胞对晕运细胞杀伤的敏感性 其初步的分子机制是分子靶向药物作用于肿瘤细胞后, 阅晕粤损伤修复系统相关的信号分子 ( 如粤栽砸 悦匀运员 悦匀运圆 ) 表达上调, 并能诱导晕云鄄 κ 月的表达 另外, 分子靶向药物处理后的悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 糟葬泽责葬泽藻鄄愿活性增强和线粒体膜电位发生去极化, 启动细胞凋亡的死亡受体信号通路和线粒体信号通路, 诱导肿瘤细胞凋亡 在体内复杂的情况下, 分子靶向药物是否仍具有诱导悦晕耘圆辕阅阅孕细胞表达 晕运郧圆阅蕴泽 增强肿瘤细胞对晕运细胞杀伤敏感性的作用呢? 本研究利用高表达粤月悦郧圆 ( 粤栽孕鄄遭蚤灶凿蚤灶早糟葬泽泽藻贼贼藻泽怎责藻则枣葬皂蚤造赠郧皂藻皂遭藻则圆 ) 的悦晕耘圆辕阅阅孕细胞澡蚤早澡 ( 简称粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 ) 和低表达粤月悦郧圆 造燥憎的悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 ( 简称粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 ) 建立裸鼠皮下移植瘤模型, 观察舒尼替尼在体内能否诱导肿瘤细胞表达晕运郧圆阅蕴泽, 并增强肿瘤细胞对晕运细胞抑瘤作用的敏感性 员摇 员援员摇 材料与方法 试剂及器材 舒尼替尼购自辉瑞公司, 用阅酝杂韵溶解, 并用不含血清的砸孕酝陨员远源园稀释, 使阅酝杂韵终体积分数 [ 员为园援员豫 ] 胎牛血清购自杭州四季青公司, 砸孕酝陨员远源园购自郧蚤遭糟燥公司, 小鼠抗人晕运郧圆阅蕴泽单克隆抗体 ( 包括葬灶贼蚤鄄酝陨悦粤 葬灶贼蚤鄄哉蕴月孕圆 ) 购自月阅公司, 孕耘 标记的羊抗鼠陨早郧员 孕耘标记的鼠抗人粤月悦郧圆单抗购自藻月蚤燥泽糟蚤藻灶糟藻公司, 抗悦阅缘远免疫磁珠 抗孕耘免疫磁珠购自酝蚤造贼藻灶赠蚤月蚤燥贼藻糟公司 杀伤活性检测试剂盒购自孕则燥皂藻早葬公司 缘愿员园砸高速低温离心机购 自耘责责藻灶凿燥则枣枣公司, 圆园员园酶标仪购自郑州赛博仪器公司, 韵造赠皂责怎泽倒置荧光显微镜购自韵造赠皂责怎泽公司, 二氧化碳培养箱购自栽澡藻则皂燥公司, 耘责蚤糟泽粤蚤贼则葬型流式细胞仪购自月藻糟噪皂葬灶悦燥怎造贼藻则公司, 电子天平购自美国西特公司 员援圆摇 细胞株 高 低表达粤月悦郧圆的悦晕耘圆辕阅阅孕细胞与晕运细澡蚤早澡胞由本实验室常规磁珠法分选 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞粤月悦郧圆表达率维持在苑缘豫以上 分选后原垣垣的晕运细胞中悦阅猿悦阅员远悦阅缘远细胞纯度在怨园豫 以上, 细胞形态良好 人慢性髓系白血病细胞株 运缘远圆由本室冻存 员援猿摇 裸鼠荷瘤模型的建立 月粤蕴月辕糟裸鼠 ( 员缘耀耀耀耀耀耀耀耀圆园早, 源周龄, 圆源只, 雌雄各半 ) 由南方医科大学杂孕云动物实验中心提供并饲养 ( 动物合格证号 : 园园猿缘愿源苑 ) 圆源只月粤蕴月辕糟裸鼠随机分成 澡蚤早澡愿组, 每组猿只 粤组 : 接种粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细澡蚤早澡胞 ; 月组 : 接种粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞垣舒尼替尼澡蚤早澡 ( 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞与员 μ 皂燥造辕蕴舒尼替尼孵澡蚤早澡育圆源澡后, 再接种裸鼠 ); 悦组 : 接种粤月悦郧圆悦晕耘圆辕澡蚤早澡阅阅孕细胞垣晕运细胞 ; 阅组 : 接种粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞垣舒尼替尼垣晕运细胞 ; 耘组 : 接种粤月鄄 造燥憎悦郧圆 悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 ; 云组 : 接种 造燥憎粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞垣舒尼替尼 ( 细胞与员 μ 皂燥造辕蕴的舒尼替尼孵育圆源澡后, 再接种裸鼠 ); 郧组 : 造燥憎接种粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞垣晕运细胞 ; 匀组 : 接种 造燥憎粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞垣舒尼替尼垣晕运细胞 收集各组悦晕耘圆辕阅阅孕细胞, 孕月杂洗涤圆次, 离心计数后分别重悬于无血清砸孕酝陨员远源园培养基中, 配制成每 远园郾员皂造含员伊员园个悦晕耘圆辕阅阅孕细胞的悬液 用员皂造 注射器将园援员皂造细胞悬液注射于月粤蕴月辕糟裸鼠臀部皮下 对于晕运细胞治疗组, 晕运细胞悬于无血清

3 圆远源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年远月, 员苑 ( 猿 ) 苑砸孕酝陨员远源园培养基中, 配制成每园郾圆皂造含猿伊员园个细胞的悬液, 用员皂造注射器将园援圆皂造晕运细胞悬液经尾静脉注射于月粤蕴月辕糟裸鼠体内 注射晕运细胞与皮下注射肿瘤细胞在同一天进行 员援源摇 肿瘤生长情况监测 自悦晕耘圆辕阅阅孕细胞接种之日起, 观察每组裸鼠成瘤时间 成瘤率, 待肿瘤出现后用毫米游标卡尺测量肿瘤的长 宽最大垂直直径, 分别记为葬 遭 肿瘤 [ 源体积计算公式 : 灾越员辕圆葬遭圆 ] 裸鼠在成瘤后猿周处死裸鼠, 称肿瘤质量 计算肿瘤生长抑制率 : 肿瘤生长抑制率 ( 豫 ) 越 ( 员原处理组肿瘤质量辕对照组肿瘤 [ 圆质量 ) 伊员园园豫 ] 员援缘摇 肿瘤组织匀鄄耘染色以及免疫组织化学法检测 酝陨悦粤和哉蕴月孕圆的表达 肿瘤组织员园豫甲醛溶液固定源愿澡, 常规脱水 浸蜡 包埋, 缘 μ 皂连续切片, 行匀鄄耘染色, 观察肿瘤组织病理变化 选取晕运郧圆阅蕴泽中的酝陨悦粤和哉蕴月孕圆分别代表 酝匀悦鄄陨链相关分子和人巨细胞病毒糖蛋白哉蕴员远结合蛋白, 免疫组织化学检测酝陨悦粤和哉蕴月孕圆的表达, 方法如下 : 石蜡切片厚缘 μ 皂, 远园益烤片过夜, 石蜡切片脱蜡至水, 缓冲液洗圆次 抗原修复 : 栽则蚤泽鄄耘阅栽粤缓冲液高压圆耀耀耀耀耀耀耀耀猿皂蚤灶, 冷却至室温 猿豫山羊血清封闭, 猿苑益孵育员园皂蚤灶, 孕月杂冲洗圆次, 分别加入葬灶贼蚤鄄酝陨悦粤 ( 员颐员园园稀释 ) 和葬灶贼蚤鄄哉蕴月孕圆 ( 员颐猿园稀释 ), 猿苑益孵育员澡, 孕月杂冲洗缘皂蚤灶伊猿次 加入二抗, 猿苑益孵育猿园皂蚤灶, 阅粤月显色圆耀耀耀耀耀耀耀耀源皂蚤灶, 自来水终止反应 苏木精复染, 常规脱水, 透明, 封片 每一 组织切片在镜下观察, 随机取圆个视野拍照 细胞质或细胞膜出现棕黄色为阳性, 根据细胞被染色的比例分为缘级 : 阴性 ( 原 ), 细胞未染色 ; 弱阳性 ( 垣 ), 园耀耀耀耀耀耀耀耀圆缘豫细胞染色 ; 阳性 ( ), 圆远豫耀耀耀耀耀耀耀耀缘园豫细胞染色 ; 中阳性 ( ), 缘员豫耀耀耀耀耀耀耀耀苑缘豫细胞染色 ; 强阳性 [ 猿 ( ), 跃苑缘豫细胞染色 ] 员援远摇统计学方法数据以珋曾依泽表示, 应用杂孕杂杂员猿援园软件进行数据处理, 不同处理组的比较采用单向方差分析, 孕约园援园缘表示差异有统计学意义 圆摇结摇果圆援员摇舒尼替尼联合晕运细胞对悦晕耘圆辕阅阅孕细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用根据肿瘤生长情况监测结果, 粤 月 悦 阅 耘 云 郧和匀组肿瘤出现时间分别为 ( 缘援源猿依员援园园 ) ( 愿援缘园依园援猿缘 ) ( 员员援员园依员援圆缘 ) ( 员猿援缘远依员援圆猿 ) ( 怨援园园依员援园园 ) ( 员圆援猿园依园援苑愿 ) ( 员源援缘园依园郾缘园 ) 和 ( 员苑援圆缘依园援苑苑 ) 凿, 不同处理组间肿瘤出现时间有明显差异 ( 云越猿缘援圆缘圆, 孕越园援园园园 ) 肿瘤出现时间长短排序依次为粤组约耘组约月组约云组约悦组约郧组约阅组约匀组 随着接种时间的延长, 各组肿瘤体积不同程度地增大, 体积大小依次为耘组跃粤组跃云组跃月组跃郧组跃匀组跃悦组跃阅组, 见表员 ; 不同处理组间肿瘤体积大小均有明显差异 ( 云越员源郾远员源, 孕越园援园园园 ) 结果提示, 舒尼替尼与晕运细胞联用能明显抑制两种悦晕耘圆辕阅阅孕细胞裸鼠移植瘤的生长, 两者具有协同作用 栽葬遭援员摇 表员摇 各组移植瘤的出现时间 移植瘤体积和移植瘤质量 栽怎皂燥则枣燥则皂葬贼蚤燥灶贼蚤皂藻泽, 增燥造怎皂藻泽葬灶凿皂葬泽泽藻泽燥枣蚤皂责造葬灶贼藻凿贼怎皂燥则泽蚤灶灶怎凿藻皂蚤糟藻燥枣凿蚤枣枣藻则藻灶贼早则燥怎责泽 猿郧则燥怎责栽蚤皂藻 ( 贼辕凿 ) 灾燥造怎皂藻 ( 灾辕皂皂 ) 酝葬泽泽 ( 皂辕早 ) 粤缘援源猿依员援园园 圆远圆缘援怨猿依源员缘援猿苑圆援远猿依园援愿怨 月愿援缘园依园援猿缘员圆员愿援愿苑依圆圆猿援猿远 员援园园依园援园猿 悦员员援员园依员援怨园 阅员猿援缘远依员援圆猿 缘员圆援苑员依猿怨源援猿远 员远怨援怨员依圆员愿援圆园 园援远缘依园援园愿 园援圆员依园援圆苑 耘怨援园园依员援园园 圆苑源园援缘园依怨远苑援圆怨圆援苑怨依园援愿猿 云员圆援猿园依园援苑愿 郧员源援缘园依园援缘园 匀员苑援圆缘依园援苑苑 员缘怨员援缘园依员园苑苑援猿怨 愿远远援员远依圆缘园援怨猿 缘苑远援圆苑依怨员援缘源 员援员愿依园援苑苑 园援怨远依园援缘园 园援愿远依园援愿圆 摇摇摇摇 孕约园援园缘增泽粤 ; 孕约园援园缘增泽耘

4 黄宇贤, 等援舒尼替尼体内诱导耐药鼻咽癌细胞表达晕运郧圆阅蕴泽增强晕运细胞的抑瘤作用 圆远缘 摇摇另外, 粤 月 悦 阅和耘 云 郧 匀组裸鼠移植瘤生长抑制率分别为园 远员豫 苑缘豫 怨圆豫和园 缘苑豫 远源豫 远怨豫 在各处理组中, 高表达粤月悦郧圆的悦晕耘圆辕阅阅孕细胞肿瘤生长抑制率从大到小依次为阅组跃悦组跃月组跃粤组 低表达粤月悦郧圆的悦晕耘圆辕阅阅孕细胞肿瘤生长抑制率从大到小依次为匀组跃郧组跃云组跃耘组 结果表明, 体内舒尼替尼能增强晕运细胞的抑瘤作用 圆援圆摇舒尼替尼联合晕运细胞对悦晕耘圆辕阅阅孕细胞裸 鼠移植瘤组织恶性程度的影响移植瘤组织切片经匀鄄耘染色鉴定为低分化鳞状上皮细胞癌 在粤 耘组中组织细胞排列紊乱, 呈巢状, 细胞呈多边形, 核异常分裂, 一个或多个核仁深染, 胞质比例失调 在阅组和匀组可见假胞膜形成, 肿瘤组织呈空泡状, 空泡旁边较多坏死区 ( 图员 ) 结果表明, 舒尼替尼联合晕运细胞可影响悦晕耘圆辕阅阅孕细胞裸鼠移植瘤病理组织的恶性程度 图员摇舒尼替尼联合晕运细胞对裸鼠移植瘤组织恶性程度的影响 ( 伊员园园 ) 云蚤早援员摇耘枣枣藻糟贼燥枣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭糟燥皂遭蚤灶藻凿憎蚤贼澡晕运糟藻造造泽燥灶皂葬造蚤早灶葬灶贼早则葬凿藻燥枣蚤皂责造葬灶贼藻凿贼怎皂燥则贼蚤泽泽怎藻泽蚤灶灶怎凿藻皂蚤糟藻 ( 伊员园园 ) 澡蚤早澡澡蚤早澡澡蚤早澡粤 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽 ; 月 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽垣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 ; 悦 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽垣晕运糟藻造造泽 ; 澡蚤早澡造燥憎造燥憎阅 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽垣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭垣晕运糟藻造造泽 ; 耘 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽 ; 云 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽垣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 ; 造燥憎造燥憎郧 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽垣晕运糟藻造造泽 ; 匀 : 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕糟藻造造泽垣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭垣晕运糟藻造造泽 圆援猿摇舒尼替尼与晕运细胞联用对悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤组织中酝陨悦粤 哉蕴月孕圆表达的影响晕运郧圆阅蕴泽主要包括两类分子, 其中一类为酝匀悦鄄 Ⅰ 链相关分子粤或月 ( 酝匀悦糟造葬泽泽 Ⅰ 鄄则藻造葬贼藻凿糟澡葬蚤灶皂燥造藻糟怎造藻泽粤辕月, 酝陨悦粤辕月 ), 酝陨悦粤是典型的 [ 源酝匀悦鄄 Ⅰ 链相关分子, 在病理组织中较容易检测 ] 另一类为人巨细胞病毒糖蛋白哉蕴员远结合蛋白 ( 哉蕴员远鄄遭蚤灶凿蚤灶早责则燥贼藻蚤灶泽, 哉蕴月孕泽 ), 其代表分子为 [ 缘哉蕴月孕圆, 其表达率高于其他哉蕴月孕泽分子 ] 因此, 本研究的免疫组化选取酝陨悦粤 哉蕴月孕圆作为检测指标 结果 ( 表圆 ) 显示, 粤和悦组移植瘤组织中酝陨鄄悦粤 哉蕴月孕圆呈弱阳性表达 ; 月和阅组移植瘤组织中酝陨悦粤 哉蕴月孕圆呈中度阳性或强阳性表达 ; 耘和郧组移植瘤组织中酝陨悦粤 哉蕴月孕圆呈弱阳性表达 ; 云和匀组移植瘤组织中酝陨悦粤 哉蕴月孕圆呈阳性或中度阳性表达 结果提示, 舒尼替尼可上调悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤组织中酝陨悦粤 哉蕴月孕圆的表达 栽葬遭援圆摇 晕运郧圆阅蕴 表圆摇不同处理组移植瘤组织中酝陨悦粤和哉蕴月孕圆的表达酝陨悦粤葬灶凿哉蕴月孕圆藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽蚤灶蚤皂责造葬灶贼藻凿贼怎皂燥则贼蚤泽泽怎藻泽燥枣凿蚤枣枣藻则藻灶贼贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责泽阅蚤枣枣藻则藻灶贼贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责泽粤月悦阅耘云郧匀 酝陨悦粤原耀耀耀耀耀耀耀耀垣 原耀耀耀耀耀耀耀耀垣 原耀耀耀耀耀耀耀耀垣 原耀耀耀耀耀耀耀耀垣 哉蕴月孕圆垣 垣 垣垣耀耀耀耀耀耀耀耀 垣

5 圆远远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年远月, 员苑 ( 猿 ) 猿摇讨摇论 肿瘤常为多基因突变所致, 肿瘤病因学的差异影响肿瘤的治疗效果 大部分肿瘤细胞对放 化疗敏感, 但放 化疗对耐药肿瘤细胞 肿瘤干细胞 微小 [ 远残留病灶的效果有限 ] 另外, 由于放 化疗对肿瘤患者本身的免疫系统也有损伤作用 因此, 肿瘤的治疗不仅要针对局部异常生长的肿瘤细胞, 还应针对患者存在的全身性功能的紊乱, 包括遗传性改变 免疫系统的改变 肿瘤干细胞和微小残留病 [ 远灶 ] 过继性细胞免疫治疗从不同于放 化疗杀伤的角度出发, 通过主动或被动的机制激活机体的免疫应答, 改善机体免疫状态, 杀伤肿瘤细胞或清除微小残留病灶, 同时不损伤自身组织, 是肿瘤治疗学的发展方向, 但目前存在疗效难以评估和有效率不高等问题 澡蚤早澡粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞是一种高度耐药和具有 杂孕 特征的多药耐药鼻咽癌细胞, 对放 化疗不敏感 对于这类肿瘤细胞须寻找新的 不同于放化疗杀伤机制的治疗方案, 才有可能获得较好的治 [ 苑鄄愿疗效果 ] 目前开展的生物治疗, 如过继性细胞免疫治疗 ( 包括晕运细胞免疫治疗 ) 或各种细胞因子及肿瘤疫苗治疗, 从不同于放 化疗杀伤机制的角度出发, 力求恢复或增强机体对肿瘤细胞的免疫清除能 [ 怨鄄员园力 ] 生物治疗可提高部分晚期肿瘤患者的生活质量和 带瘤 生存时间, 但是, 这些方法相对于肿瘤治疗的猿大传统治疗方案 ( 手术 化疗 放疗 ) 而 [ 员员鄄员圆言, 其总体有效率仍较低 ] 本课题前期的体外实验发现, 无论单靶点 多靶点的分子靶向药物, 或是单克隆抗体分子靶向药物都能诱导肿瘤细胞表达 晕运郧圆阅蕴泽, 增强肿瘤细胞对晕运细胞杀伤的敏感性 分子靶向药物还可通过激活晕运细胞分泌陨云晕鄄 γ 来 [ 员猿鄄员远 ] 增强晕运细胞的杀伤活性 另外, 文献报道分子靶向药物 ( 如依马替尼 吉非替尼 索拉非尼 ) 可逆转肿瘤细胞耐药, 增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性 在体内的复杂环境下, 分子靶向药物是否对肿瘤细胞和免疫效应细胞具有同样的效应, 值得研究 澡蚤早澡本研究结果表明, 月粤蕴月辕糟裸鼠接种粤月悦郧圆 造燥憎悦晕耘圆辕阅阅孕细胞与粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞后, 最澡蚤早澡早出现移植瘤的是粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 ; 但随造燥憎着时间的推移, 粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤的澡蚤早澡体积和质量超过粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 肿瘤的体内生长特点符合其体外的生长特点, 即高表达 粤月悦郧圆的肿瘤细胞是一种快速生长型细胞, 而 造燥憎 [ 员苑鄄员愿粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞则属于慢周期细胞 ] 在小鼠移植瘤模型中, 不同处理措施对移植瘤生长的抑制效果不同, 抑制作用最明显的是肿瘤细胞先经舒尼替尼处理后, 再用晕运细胞治疗, 舒尼替澡蚤早澡尼联合晕运细胞治疗对粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞造燥憎和粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤的生长抑制率分别为怨圆豫和远怨豫, 并且移植瘤组织中出现明显的澡蚤早澡坏死灶 另外, 在粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞各处理造燥憎组中, 移植瘤的体积 质量均小于粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞各处理组, 而肿瘤生长抑制率大于 造燥憎粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞各处理组, 说明舒尼替尼澡蚤早澡联合晕运细胞的治疗效应在粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕 造燥憎细胞中比在粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞中的作用明澡蚤早澡显 体外实验证明, 舒尼替尼处理后, 粤月悦郧圆 造燥憎悦晕耘圆辕阅阅孕细胞的晕运郧圆阅蕴泽表达率高于粤月悦郧圆 悦晕耘圆辕阅阅孕细胞 本研究体内实验的结果同样显澡蚤早澡示, 舒尼替尼处理后的粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤组织中, 晕运郧圆阅蕴泽 ( 酝陨悦粤 哉蕴月孕圆 ) 的表达强度造燥憎高于粤月悦郧圆悦晕耘圆辕阅阅孕细胞移植瘤 因此, 在体内复杂环境下, 分子靶向药物可诱导 悦晕耘圆辕阅阅孕鼻咽癌细胞表达晕运郧圆阅蕴泽, 增强晕运细胞对悦晕耘圆辕阅阅孕细胞裸鼠皮下移植瘤的抑制作用 分子靶向药物联合过继性细胞免疫治疗 ( 晕运细胞治疗 ) 可能使晚期耐药 复发的肿瘤患者获得更好的疗效, 也为靶向原过继性细胞免疫治疗方案的确立提供了实验依据 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇蕴蚤怎蕴, 悦葬燥再, 悦澡藻灶悦, 在澡葬灶早载, 酝糟晕葬遭燥造葬粤, 宰蚤造噪蚤藻阅, 藻贼葬造援杂燥则葬枣藻灶蚤遭遭造燥糟噪泽贼澡藻砸葬枣辕酝耘运辕耘砸运责葬贼澡憎葬赠, 蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼怎皂燥则葬灶鄄早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽, 葬灶凿蚤灶凿怎糟藻泽贼怎皂燥则糟藻造造葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则鄄糟蚤灶燥皂葬皂燥凿藻造孕蕴悦辕孕砸云辕缘 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 圆源 ): 员员愿缘员鄄员员愿缘愿援 [ 圆 ] 摇晕葬噪葬皂怎则葬再, 韵噪葬酝, 杂燥凿葬匀, 杂澡蚤燥扎葬憎葬运, 再燥泽澡蚤噪葬憎葬酝, 陨贼燥澡粤, 藻贼葬造援郧藻枣蚤贼蚤灶蚤遭, 葬灶藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 则藻增藻则泽藻泽遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻责则燥贼藻蚤灶辕粤月悦郧圆鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿凿则怎早则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园缘, 远缘 ( 源 ): 员缘源员鄄员缘源远援 [ 猿 ] 摇粤扎扎葬造蚤灶蚤蕴, 云藻则则藻则耘, 砸葬皂葬造澡燥蕴晕, 酝燥则藻灶燥酝, 阅燥皂蚤灶早怎藻扎酝, 悦燥造皂藻灶藻则燥允, 藻贼葬造援杂皂燥噪蚤灶早藻曾葬糟藻则遭葬贼藻泽灶燥灶葬造糟燥澡燥造蚤糟枣葬贼贼赠造蚤增藻则凿蚤泽藻葬泽藻蚤灶燥遭藻泽藻则葬贼泽 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造燥早赠, 圆园员园, 缘员 ( 缘 ): 员缘远苑鄄员缘苑远援 [ 源 ] 摇悦澡燥赠酝运, 孕澡蚤责责泽酝耘援酝陨悦粤责燥造赠皂燥则责澡蚤泽皂 : 月蚤燥造燥早赠葬灶凿蚤皂责燥则鄄贼葬灶糟藻蚤灶蚤皂皂怎灶蚤贼赠葬灶凿凿蚤泽藻葬泽藻 [ 允 ] 援栽则藻灶凿泽酝燥造酝藻凿, 圆园员园, 员远 ( 猿 ): 怨苑鄄员园远援 [ 缘 ] 摇酝糟郧蚤造增则葬赠砸宰, 耘葬早造藻砸粤, 砸燥造造葬灶凿孕, 允葬枣枣藻则躁蚤陨, 栽则燥憎泽凿葬造藻允, 阅怎则则葬灶贼蕴郧援哉蕴月孕圆葬灶凿砸粤耘栽员耘晕运郧圆阅造蚤早葬灶凿泽葬则藻蚤灶凿藻责藻灶凿鄄藻灶贼责则藻凿蚤糟贼燥则泽燥枣责燥燥则责则燥早灶燥泽蚤泽蚤灶燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员 ( 远 ): 员鄄怨援

6 黄宇贤, 等援舒尼替尼体内诱导耐药鼻咽癌细胞表达晕运郧圆阅蕴泽增强晕运细胞的抑瘤作用 圆远苑 [ 远 ] 摇曾益新援肿瘤的生物治疗与分子靶向治疗 [ 允 ] 援中国处方药, 圆园园苑, 源 ( 远员 ): 缘员鄄缘圆援 [ 苑 ] 摇宰怎悦, 粤造皂葬灶月粤援杂蚤凿藻责燥责怎造葬贼蚤燥灶糟藻造造泽蚤灶澡怎皂葬灶糟葬灶糟藻则泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园园愿, 圆远愿 ( 员 ): 员鄄怨援 [ 愿 ] 摇运燥灶凿燥栽援杂贼藻皂糟藻造造鄄造蚤噪藻糟葬灶糟藻则糟藻造造泽蚤灶糟葬灶糟藻则糟藻造造造蚤灶藻泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则月蚤燥皂葬则噪, 圆园园苑, 猿 ( 源辕缘 ): 圆源缘鄄圆缘园援 [ 怨 ] 摇悦燥责蚤藻则允, 阅葬造早造藻蚤泽澡粤郧, 月则蚤贼贼藻灶悦酝, 云蚤灶噪藻蕴匀, 郧葬怎凿藻则灶葬糟噪郧, 郧灶躁葬贼蚤糟杂援陨皂责则燥增蚤灶早贼澡藻藻枣枣蚤糟葬糟赠燥枣糟葬灶糟藻则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援耘怎则允悦葬灶糟藻则, 圆园园怨, 源缘 ( 愿 ): 员源圆源鄄员源猿员援 [ 员园 ] 云则葬灶糟藻泽糟澡藻贼贼蚤酝, 孕蚤藻增葬灶蚤粤, 月燥则造藻则蚤郧, 灾葬早燥蕴, 云造藻蚤泽糟澡澡葬怎藻则运, 郧燥造葬赠允, 藻贼葬造援悦赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则葬则藻贼藻则皂蚤灶葬造造赠凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼藻凿葬糟贼蚤增葬贼藻凿悦阅愿糟赠贼燥贼燥曾蚤糟栽鄄耘酝砸粤造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援耘曾责匀藻皂葬贼燥造, 圆园园怨, 猿苑 ( 猿 ): 远员远鄄远圆愿援 [ 员员 ] 蕴蚤灶灶再悦, 蕴葬怎杂运, 蕴蚤怎月匀, 晕早蕴匀, 再燥灶早匀载, 匀怎蚤运酝援悦澡葬则葬糟鄄贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻则藻糟燥早灶蚤贼蚤燥灶葬灶凿枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠藻曾澡蚤遭蚤贼藻凿遭赠糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造泽怎遭泽藻贼泽葬早葬蚤灶泽贼葬糟怎贼藻皂赠藻造燥蚤凿造藻怎噪藻鄄皂蚤葬贼葬则早藻贼糟藻造造 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶燥造燥早赠, 圆园园怨, 员圆远 ( 猿 ): 源圆猿鄄源猿缘援 [ 员圆 ] 粤赠藻造造燥允, 灾葬灶凿藻灾藻灶悦, 云燥则贼蚤灶燥宰, 宰葬凿藻鄄匀葬则则蚤泽悦, 杂葬贼憎葬灶蚤孕, 月葬曾蚤蕴, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣糟燥则凿遭造燥燥凿灶葬贼怎则葬造噪蚤造造藻则葬灶凿造赠皂鄄责澡燥噪蚤灶藻葬糟贼蚤增葬贼藻凿噪蚤造造藻则造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽枣燥造造燥憎蚤灶早藻曾增蚤增燥糟藻造造怎造葬则藻灶早蚤鄄灶藻藻则蚤灶早 [ 允 ] 援月蚤燥造月造燥燥凿酝葬则则燥憎栽则葬灶泽责造葬灶贼, 圆园园远, 员圆 ( 远 ): 远园愿鄄远圆圆援 [ 员猿 ] 允燥则凿葬灶蚤凿藻泽晕耘, 允燥则早藻灶泽藻灶匀郧, 匀燥造赠燥葬噪藻栽蕴, 酝燥怎灶贼枣燥则凿允悦援垣云怎灶糟贼蚤燥灶葬造粤月悦郧圆蚤泽燥增藻则责则藻泽泽藻凿燥灶责则蚤皂葬则赠悦酝蕴悦阅猿源糟藻造造泽葬灶凿蚤泽蚤灶澡蚤遭蚤贼藻凿遭赠蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园远, 员园愿 ( 源 ): 员猿苑园鄄员猿苑猿援 [ 员源 ] 砸葬澡皂葬灶蚤酝, 晕早怎赠藻灶栽运, 阅藻灶贼孕, 郧则葬灶贼杂援栽澡藻皂怎造贼蚤噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭鄄蚤贼燥则泽燥则葬枣枣藻灶蚤遭蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶澡蚤早澡造赠蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻鄄则藻泽蚤泽贼鄄垣葬灶贼遭糟则辕葬遭造澡怎皂葬灶造藻怎噪藻皂蚤葬糟藻造造泽葬泽泽燥糟蚤葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡泽蚤早灶葬造贼则葬灶泽鄄凿怎糟藻则葬灶凿葬糟贼蚤增葬贼燥则燥枣贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶缘蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶葬灶凿皂赠藻造燥蚤凿糟藻造造造藻怎噪藻皂蚤葬鄄员凿燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援酝燥造孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园园苑, 苑圆 ( 猿 ): 苑愿愿鄄苑怨缘援 [ 员缘 ] 杂怎灶凿增葬造造酝, 运葬则则蚤造葬粤, 晕燥则凿遭藻则早允, 郧则藻灶皂葬灶砸, 耘造藻灶蚤怎泽运, 藻贼葬造援耘郧云砸贼葬则早藻贼蚤灶早凿则怎早泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣澡藻葬凿葬灶凿灶藻糟噪泽择怎葬鄄皂燥怎泽糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼韵责蚤灶耘皂藻则早阅则怎早泽, 圆园员园, 圆猿 ( 远 ): 猿圆源鄄猿猿圆援 [ 员远 ] 悦葬泽泽藻造造粤, 郧则葬灶凿蚤泽允砸援陨灶增藻泽贼蚤早葬贼蚤燥灶葬造耘郧云砸鄄贼葬则早藻贼藻凿贼澡藻则葬责赠蚤灶澡藻葬凿葬灶凿灶藻糟噪泽择怎葬皂燥怎泽糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼韵责蚤灶耘皂藻则早阅则怎早泽, 圆园员园, 圆猿 ( 愿 ): 员猿圆鄄员源园援 [ 员苑 ] 黄宇贤, 王摇杨, 卢晓珣, 郭坤元援高 低表达三磷酸腺苷结合转运蛋白郧超家族成员圆的人鼻咽癌耐药细胞生物学特性差异的研究 [ 允 ] 援解放军医学杂志, 圆园园愿, 猿猿 ( 愿 ): 怨愿苑鄄怨怨员援 [ 员愿 ] 孕葬贼则葬憎葬造葬蕴, 悦葬造澡燥怎灶栽, 杂糟澡灶藻蚤凿藻则鄄月则燥怎泽泽葬则凿砸, 在澡燥怎允, 悦造葬赠鄄责燥燥造运, 栽葬灶早阅郧援杂蚤凿藻责燥责怎造葬贼蚤燥灶蚤泽藻澡则蚤糟澡藻凿蚤灶贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟泽贼藻皂鄄垣原造蚤噪藻糟藻造造泽, 憎澡藻则藻葬泽粤月悦郧圆葬灶凿粤月悦郧圆糟葬灶糟藻则糟藻造造泽葬则藻泽蚤皂蚤鄄造葬则造赠贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园缘, 远缘 ( 员源 ): 远圆园苑鄄远圆员怨援 [ 收稿日期 ] 摇圆园园怨原员圆原员圆 [ 修回日期 ] 摇圆园员园原园员原圆愿 [ 本文编辑 ] 摇徐红梅 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 中国肿瘤生物治疗杂志 关于抵制学术不端行为的声明 编者 作者 读者 摇摇中国广大科技工作者坚持严谨求实 刻苦钻研 勇于创新的科学精神, 取得了举世瞩目的科技成果, 代表了中国科技工作者的主流 然而, 近年来少数科技人员出现了抄袭剽窃 伪造数据 篡改数据 虚假署名 一稿多投等学术不端行为, 影响了科技期刊的正常出版工作, 给作者及其所在单位甚至全国带来非常负面的影响 中国肿瘤生物治疗杂志 是中国肿瘤生物治疗领域惟一的高级学术刊物, 一贯坚持 学术至上, 质量第一 的原则, 坚决抵制学术不端行为, 努力维护学术纯洁性 为维护学术道德 保证期刊质量和学术声誉, 本刊特作以下声明 : 员援作者投稿时须作出稿件无学术不端行为的声明 圆援稿件审查过程中, 本刊编辑部将采用 学术不端文献检测系统, 通过大量国内外学术文献的全文比对, 对稿件进行学术不端行为的检查 猿援我刊已加入 中国学术文献网络出版总库 删除学术不端文献系统, 该系统协助我刊对已发表论文的学术不端行为进行全面复核 源援已发表的论文一经查实有学术不端行为, 本刊将立即删除, 第一时间刊登撤销声明, 终止该论文在各相关数据库 文摘库中的传播, 尽快消除不良影响 同时, 视情节轻重给作者以下处理 : 书面警告 通知作者所在单位 在本领域相关期刊间通报 圆年内本刊不刊登有其署名的稿件 相关学术责任人 ( 通讯作者 ) 署名的其他稿件延缓审稿等 ( 本刊编辑部 ) 摇摇