猿园远 容易形成继发性转移 ( 如小细胞肺癌 恶性黑素瘤等 ); 而另外一些肿瘤虽然局部侵袭性很强, 但极少发生远处转移 ( 如皮肤基底细胞癌 颅内恶性胶质细胞瘤等 ); 还有一些肿瘤局部病变局限 浸润不明显时即可有远处转移 ( 如甲状腺滤泡型腺癌及某些软骨肉瘤等 ); 即便同一部位的肿瘤转移途径也

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤怎早援圆园园愿, 灾燥造援员缘, 晕燥援源 猿园缘 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载 圆园园愿 园源 园园圆 专家论坛 恶性肿瘤的转移机制与治疗策略 王杰军, 应明真 ( 第二军医大学长征医院肿瘤科, 上海摇圆园园园苑园 ) [ 作者简介 ] 摇王杰军, 医学博士, 教授, 博士生导师, 毕业于第二军医大学, 现任长征医院肿瘤科主任 社会兼职 : 中华医学会上海分会肿瘤专科委员会主任委员, 中国生命关怀协会舒缓治疗专业委员会主任委员, 上海癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员, 中国癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员, 上海市防癌抗癌事业发展基金会副理事长, 中国临床肿瘤协作中心 ( 悦杂悦韵 ) 常务委员, 中华医学会疼痛学分会常务委员, 国家药品监督管理局药物审评委员会委员, 上海市综合性医院肿瘤专题组组长, 上海市疾病预防控制中心专家委员会委员 主要从事肿瘤转移的基础与临床 姑息治疗 胃癌的预防和综合治疗等方面研究 先后承担国家自然科学基金 国家 愿远猿 计划 国家科技支撑计划 上海市优秀学科带头人计划 上海市自然科学基金等员员项研究项目, 科研经费远园园余万元 主编参编专著缘部, 发表科研论文远园余篇 ( 其中杂悦陨收录猿篇 ); 获得军队科技进步一等奖员项, 军队医疗成果二等奖 三等奖各员项 耘鄄皂葬蚤造 : 躁蚤藻躁怎灶憎岳糟泽糟燥援燥则早援糟灶 [ 摘摇要 ] 摇近年来, 尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步, 但肿瘤转移仍然是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因 系统生物学和功能基因组学的发展使我们从分子水平对转移本质有了深入认识, 在对肿瘤遗传异质性 ( 贼怎皂燥则澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠 ) 转移前生境 ( 责则藻鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟灶蚤糟澡藻 ) 上皮间充质转化( 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶, 耘酝栽 ) 失巢凋亡抗性 ( 葬灶燥蚤噪蚤泽则藻泽蚤泽贼葬灶贼 ) 血管与淋巴管生成( 葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿造赠皂责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 ) 等恶性肿瘤转移相关机制形成共识的基础上, 提出了加强分子靶向治疗 针对肿瘤干细胞治疗 充分利用小干扰砸晕粤技术等临床抗肿瘤转移的治疗策略 [ 关键词 ] 摇肿瘤转移 ; 分子靶向治疗 ; 肿瘤干细胞 ; 小干扰砸晕粤 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园园愿 ) 园源鄄园猿园缘鄄园远 砸藻糟藻灶贼责则燥早则藻泽泽蚤灶皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽皂藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣皂葬造蚤早灶葬灶贼贼怎皂燥则泽葬灶凿贼澡藻蚤则贼则藻葬贼皂藻灶贼泽贼则葬贼藻早蚤藻泽 宰粤晕郧允蚤藻鄄躁怎灶, 再陨晕郧酝蚤灶早鄄扎澡藻灶 ( 阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣韵灶糟燥造燥早赠, 悦澡葬灶早扎澡藻灶早匀燥泽责蚤贼葬造, 杂藻糟燥灶凿酝蚤造蚤贼葬则赠酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡葬灶早澡葬蚤圆园园园苑园, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇粤造贼澡燥怎早澡早则藻葬贼葬糟澡蚤藻增藻皂藻灶贼澡葬泽遭藻藻灶皂葬凿藻燥灶贼澡藻凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣皂葬造蚤早灶葬灶贼贼怎皂燥则泽, 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽燥枣贼怎皂燥则则藻皂葬蚤灶泽贼燥遭藻贼澡藻皂葬躁燥则则藻葬泽燥灶枣燥则贼则藻葬贼皂藻灶贼枣葬蚤造怎则藻葬灶凿凿藻葬贼澡燥枣贼澡藻蚤则增蚤糟贼蚤皂泽援栽澡藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼燥枣泽赠泽贼藻皂葬贼蚤糟遭蚤鄄燥造燥早赠葬灶凿枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造早藻灶燥皂蚤糟泽早蚤增藻怎泽葬凿藻藻责藻则怎灶凿藻则泽贼葬灶凿蚤灶早燥枣贼澡藻灶葬贼怎则藻燥枣皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽葬贼贼澡藻皂燥造藻糟怎造葬则造藻增藻造援月葬泽藻凿燥灶贼澡藻糟燥灶泽藻灶泽怎泽则藻葬糟澡藻凿燥灶贼澡藻皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣糟葬灶糟藻则, 蚤灶糟造怎凿蚤灶早贼澡藻早藻灶藻贼蚤糟澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠燥枣糟葬灶糟藻则, 责则藻鄄皂藻贼葬鄄泽贼葬贼蚤糟灶蚤糟澡藻, 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶, 葬灶燥蚤噪蚤泽则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻, 葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿造赠皂责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽, 藻贼糟, 贼澡藻贼葬则早藻贼藻凿贼澡藻则葬责赠葬贼皂燥造藻糟怎造葬则造藻增藻造泽澡燥怎造凿遭藻藻皂责澡葬泽蚤扎藻凿, 贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼泽澡燥怎造凿贼葬则早藻贼贼澡藻贼怎皂燥则泽贼藻皂糟藻造造泽, 葬灶凿砸晕粤蚤贼藻糟澡灶蚤择怎藻葬灶凿燥贼澡藻则贼藻糟澡灶蚤择怎藻泽泽澡燥怎造凿遭藻怎泽藻凿蚤灶糟造蚤灶蚤糟葬造葬灶贼蚤鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟贼澡藻则葬责赠援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇灶藻燥责造葬泽皂泽皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 ; 皂燥造藻糟怎造葬则贼葬则早藻贼藻凿贼澡藻则葬责赠 ; 贼怎皂燥则泽贼藻皂糟藻造造 ; 泽皂葬造造蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早砸晕粤 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园园愿, 员缘 ( 源 ): 猿园缘鄄猿员园 ] 摇摇 摇 摇 摇摇恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤, 经血循环 淋巴道 体腔等到达继发组织器官形成相同性质肿瘤的过程称为转移 转移是恶性肿瘤的基本生物学特征, 也是临床绝大多数肿瘤患者治疗失败和死亡的主要原因, 防治转移是改善肿瘤预后的关键 恶性肿瘤的转移过程复杂多变, 突破基底膜的侵袭被认 为是转移的早期事件和主要特征 但不同类型的细胞转移特性各不相同, 某些类型的肿瘤极富侵袭性, [ 基金项目 ] 摇卫生部国家科技支撑计划项目 ( 晕燥援圆园园远月粤陨园圆粤园园 ) 援杂怎则责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣孕怎遭造蚤糟匀藻葬造贼澡燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援圆园园远月粤陨园圆粤园园 )

2 猿园远 容易形成继发性转移 ( 如小细胞肺癌 恶性黑素瘤等 ); 而另外一些肿瘤虽然局部侵袭性很强, 但极少发生远处转移 ( 如皮肤基底细胞癌 颅内恶性胶质细胞瘤等 ); 还有一些肿瘤局部病变局限 浸润不明显时即可有远处转移 ( 如甲状腺滤泡型腺癌及某些软骨肉瘤等 ); 即便同一部位的肿瘤转移途径也可不同, 如肺鳞癌易通过淋巴道转移, 腺癌却易出现血道和胸膜种植性转移 探索这些不同转移现象的内在分子机制将有助于预测 证实和消除致死的转移性肿瘤 员摇 恶性肿瘤转移相关机制 员援员摇肿瘤遗传异质性 ( 贼怎皂燥则澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠 ) 阅晕粤突变 染色体重排和表观遗传学改变构成了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性 实验证实, 同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆, 而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆, 提示肿瘤转移是一个主动的过程, 与基因组的不稳定性具有早期联系 细胞内在的基因组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选择共同作用, 导致肿瘤细胞对正常内环境的生长调控 免疫监视和环境抑制产生抗性 ; 在此基础上发生连续突变和异常分化, 形成肿瘤的异质性, 通过有丝分裂在细胞间世代传递 肿瘤在转移的过程中累积变异, 多数转移瘤分化更差, 以至丧失其特殊结构 ; 但少数转移瘤反而出现更高级别的分化状态和原发瘤中较难出现的结构, 如低分化鼻咽癌的淋巴结转移灶中出现上皮角化珠, 肝癌肺转移灶中的细胞分泌胆汁等 转移瘤往往比原发瘤中的细胞显示出更猿强的生长特性 : 如细胞分裂指数增高, 匀鄄胸腺嘧啶摄取量增加等 表观遗传学的可适应性也是肿瘤异质性的重要来源, 哺乳动物匀猿鄄运圆苑甲基转移酶耘在匀圆是孕糟郧 ( 责燥造赠糟燥皂遭早则燥怎责 ) 基因家族的重要成 [ 员 ] 员, 灾葬则葬皂遭葬造造赠等研究发现耘在匀圆在前列腺癌转移演进的过程中出现异位过表达, 重建染色体, 组成性抑制多种抑癌基因, 并与肿瘤的转移和不良预后密切相关 肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视 产生化疗抗性 形成转移复发的根源, 是抗转移治疗中不可忽视的重要环节 员援圆摇转移前生境 ( 责则藻鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟灶蚤糟澡藻 ) 目前研究证实, 在肿瘤出现转移之前, 原发瘤释放可溶性激素受体, 动员造血前体细胞先期到达特定组织, 重塑细胞外基质, 修饰间质细胞和生长因子生长的环境, 预先建立转移前生境, 为后续的远处定植创造条件 这些募集的造血前体细胞表达某些共同的分子特征, 比来源于原发灶的散落细胞具有更强的归巢效应和创造转移前生境的能力 在这一过程中, 肿瘤往往对特定器官表现出亲嗜性而呈现定向转移 ( 如眼脉络膜黑素瘤肝转移 前列腺癌椎骨 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园园愿年愿月, 员缘 ( 源 ) 转移 ) 孕葬早藻贼用 种子鄄土壤 学说来解释这种非随机分布 : 肿瘤细胞与某些组织的内皮细胞和基底膜细胞发生特异性结合, 增加侵袭性, 并依靠表达的受体和有关信号转导途径对器官特异性生长因子产生 [ 圆 ] 应答 运葬责造葬灶等发现在肿瘤转移之前由原发瘤动员的表达员型血管内皮生长因子受体 ( 增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则员, 灾耘郧云砸鄄员 ) 的造血前体细胞能够在转移的预定器官聚集形成细胞团, 用灾耘郧云砸鄄员抗体阻断或剔除灾耘郧云砸鄄员阳性的造血前体细胞, 能够抑制预先迁移至器官的造血前体细胞团的形成与肿瘤的转移 另外, 悦藻则遭鄄月圆过表达的乳腺癌更易产生中枢神经系统的转移, 可以解释为它们的同源配体 ( 澡藻则藻早怎造蚤灶泽辕灶藻怎则藻早怎造蚤灶泽 ) 是神经 [ 猿生长因子 ], 而过表达转录因子糟鄄酝藻贼的结肠癌或胰腺癌分别对肝脏中高水平的转化生长因子鄄 α ( 贼则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 栽郧云鄄 α) 或肝细胞生长因子 ( 澡藻责葬贼燥糟赠贼藻早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 匀郧云 ) 产生应答而呈现 [ 源嗜肝性 ] 转移前生境概念提出了这样一个可能性 : 以灾耘郧云砸员等相关分子为靶标, 在临床具有应用价值 员援猿摇上皮间充质转化 ( 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶鄄泽蚤贼蚤燥灶, 耘酝栽 ) 肿瘤细胞通过去分化由多边形上皮样形态转变为梭形间叶性细胞形态, 获得更具运动能力的表型, 这一过程称为上皮间充质转化 ( 耘酝栽 ) 不同组织中的上皮细胞通常具有其独特功能, 如运动 离子转运和作为抗原提呈细胞参与免疫反应等 当受到外界刺激时, 上皮细胞的表型特征可发生不同程度的改变而呈现间充质细胞的特点, 如形态扁平 细胞黏附分子 ( 如耘鄄钙黏蛋白 ) 表达减少 角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主的细胞骨架等 这种表型的转换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附, 引起细胞骨架重排, 改变细胞极性, 使之具有穿越基底膜游走至间质或远端其他组织的能力, 此外还可使细胞获得凋亡抗性而实现转移的持续性 建立新的生境后, 肿 [ 缘瘤细胞可能又通过耘酝栽恢复非转移表型 ] 耘酝栽可以由许多不同的刺激信号所介导, 其中最重要的 [ 远是栽郧云鄄 β 信号 ], 其他重要的调节因素包括有丝分裂原激活蛋白激酶 ( 皂蚤贼燥早藻灶鄄葬糟贼蚤增葬贼藻凿责则燥贼藻蚤灶噪蚤灶葬泽藻, 酝粤孕 ) [ 苑 ] 耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶丢失 ( 或转化为晕鄄糟葬凿澡藻则蚤灶 ) [ 愿 ] [ 怨 ] 和转录因子栽憎蚤泽贼与杂灶葬蚤造 ( 杂晕粤员 ) [ 员园 ] 的激活 [ 员员宰灶贼 ] 晕燥贼糟澡 匀藻凿早藻澡燥早和骨形态发生蛋白 ( 遭燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶蚤糟责则燥贼藻蚤灶, 月酝孕 ) [ 员圆 ] 等相关信号转导通路也与耘酝栽有关 虽然耘酝栽在肿瘤转移中的作用已经得到了广泛认可, 在实验动物模型中得到证实并可重复, 但目前仍有争议 必须明确说明 : 耘酝栽不能等同于侵袭转移, 事实上某些情况下的转移过程 [ 员猿并不伴随耘酝栽 ], 且细胞表型的变化易受外界环 [ 员源鄄员缘境的影响 ]

3 王杰军, 等援恶性肿瘤的转移机制与治疗策略 员援源摇失巢凋亡抗性 ( 葬灶燥蚤噪蚤泽则藻泽蚤泽贼葬灶贼 ) 细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质, 细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向 真核细胞, 除成熟血细胞外, 大多须黏附于特定细胞外基质上才能抑制凋亡而存活, 称为锚着依赖性 ( 葬灶糟澡燥则葬早藻凿藻责藻灶凿藻灶糟藻 ); 而上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡, 这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为失巢凋亡 ( 葬灶燥蚤噪蚤泽, 葬早则藻藻噪憎燥则凿皂藻葬灶蚤灶早 澡燥皂藻造藻泽泽灶藻泽泽 ) 这一过程体现的是一种胞核机制, 避免无赖细胞 ( 则燥早怎藻糟藻造造泽 ) 在正确解剖位置以外的地方建立克隆 因此, 转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性, 以使自身在播散和异位定 [ 员远植的过程中得以存活 ] 有研究显示, 肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因 ( 如月悦蕴鄄圆, 月悦蕴鄄载蕴 ) 出现异位过表达, 使它们对死亡刺激信号产生高度抗性, 且往往伴随泽怎则增蚤增蚤灶途径的激活 基质金属蛋白酶 ( 皂葬贼则蚤曾皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻蚤灶葬泽藻, 酝酝孕 ) 的上调 局部黏着斑激酶 ( 枣燥糟葬造葬凿澡藻泽蚤燥灶噪蚤灶葬泽藻, 云粤运 ) 的过表达以及 [ 员苑责缘猿的失活, 从而增加了转移效率 ] 失巢凋亡抗性在转移过程中扮演重要角色, 有关失巢凋亡抑制子的功能性筛查证实, 脑源性神经营养因子 ( 遭则葬蚤灶凿藻则蚤增藻凿灶藻怎则燥贼则燥责澡蚤糟枣葬糟贼燥则, 月阅晕云 ) 及其特异性受体酪氨酸激酶月 ( 贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻月, 栽则噪月 ) 可以诱导肿 [ 员愿瘤细胞形成较大团块, 在悬浮状态下存活增殖 ] 小鼠的肠上皮细胞对分离诱导的失巢凋亡十分敏感, 且为非致瘤性, 但当转染了栽则噪月后, 它们便具备了强烈的致癌效应和促存活功能 ( 责则燥鄄泽怎则增蚤增葬造枣怎灶糟鄄贼蚤燥灶 ), 浸润淋巴 血液系统并转移至远隔器官, 甚至产生骨破坏 栽则噪月在人类多种恶性肿瘤中呈过表达, 在结肠癌中出现突变, 其激活可以通过乏氧诱导因子鄄员 α( 澡赠责燥曾蚤葬蚤灶凿怎糟蚤遭造藻枣葬糟贼燥则鄄员 α, 匀陨云鄄员 α) 诱导灾耘郧云的表达, 对继发部位的定植和血管生成起到 [ 员怨了潜在的辅助作用 ] 员援缘摇血管与淋巴管生成 ( 葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿造赠皂鄄责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 ) 在肿瘤的肿块血管化形成之前, 其生长和进展是局限的 肿瘤的血管化作用可以通过以下途径实现 :( 员 ) 新生血管生成 ;( 圆 ) 现存血管征用 ;( 猿 ) 血管生成拟态 ( 某些具有上皮 间叶双向分化潜能的肿瘤中存在的一种没有血管内皮细胞参与的供血模式, 肿瘤细胞通过自身变形与细胞外多种成分相互作用, 模仿血管壁结构, 形成输送血液的管道系统, 建立特殊的肿瘤微循环, 并可与原有的血管相连通, 使肿瘤获得血液 ) 新形成的毛细血管通透性强, 易于渗漏, 往往成为肿瘤细胞播散的导管 新近证实, 低氧状态可以通过赖氨酰氧化酶 ( 造赠泽赠造燥曾蚤凿葬泽藻, 蕴韵载 ) 诱导肿瘤进展相关基因, 募集巨嗜细胞和其他炎性细胞, 通过增加氧和氮的活性形式, 造成肿瘤细 胞基因组的不稳定性和凋亡抗性, 影响肿瘤细胞的运动 侵袭和转移 [ 圆园 ] 研究认为, 蕴韵载可以调控云粤运 细胞基质黏附 细胞运动性, 为转移性生长创造合适的生境, 在乳腺癌 口腔癌等多种类型肿瘤中与不良预后密切相关 在人类实体瘤中, 淋巴结的转移状态被认为是最重要的临床预后指标, 实验证实促淋巴管生成相关因子 ( 灾耘郧云鄄悦和灾耘郧云鄄阅 ) 可以激活淋巴管生成, 介导特异性的淋巴结转移 在动物模型中对其干预可以控制淋巴道转移, 而是否可以通过基因表达标签预测淋巴道的转移倾向需要进一步的研究结果来证实 圆摇 抗肿瘤转移治疗策略 猿园苑 圆援员摇分子靶向治疗 ( 皂燥造藻糟怎造葬则贼葬则早藻贼藻凿贼澡藻则葬责赠 ) 圆园园缘年粤杂悦韵年会即提出 临床肿瘤已经进入分子肿瘤学时代, 针对肿瘤的策略实现了从 寻找和破坏肿瘤 ( 泽藻藻噪葬灶凿凿藻泽贼则燥赠 ) 到 靶向和控制肿瘤 ( 贼葬则早藻贼葬灶凿糟燥灶贼则燥造 ) 的转变 转移性肿瘤治疗上的经典手段包括放 化疗, 这些措施针对的是失控性增殖的癌细胞, 抑制阅晕粤的复制 损伤修复和细胞周期 随着现有技术的不断发展, 通过各种基因差异显示及克隆技术, 获得了许多侵袭转移相关基因和有待证实的候选基因 针对致瘤信号转导通路和激酶的小分子抑制剂 单抗与化疗等其他手段结合取得了令人鼓舞的疗效 研发针对肿瘤恶性生物学行为的靶向药物是下一阶段的重点 目前认为, 抗血管生成药物与细胞毒性药物结合在胶质瘤的异体移植物模型中可以降低肿瘤中的肿瘤干细胞样成分, 提示通过周密的治疗方案可以控制这一转移复发的重要根源 对致瘤过程中表观遗传学改变的逆转成为一种新的治疗策略, 如针对组蛋白甲基化和乙酰化的异常研发组蛋白去乙酰化制剂, 针对于甲基化转移酶的阅晕粤去甲基化药物 ( 如缘鄄氮杂胞嘧啶核苷 ) 等 ; 在研的新型靶点包括内皮素 ( 耘栽员 ) 受体和砸粤晕运蕴 ( 两者均表达于骨转移的过程 ) 的拮抗剂, 如葬贼则葬泽藻灶贼葬灶 ( 阿曲生坦, 内皮素受体拮抗药 ) 和凿藻灶燥鄄泽怎皂葬遭 新兴的分子靶点也开始着眼于淋巴管生成 失巢凋亡 肿瘤鄄宿主辕间质交互作用 细胞运动相关通路等 靶向药物的研发过程对实验设计提出新的要求, 加强对有关靶点的生物学信息认识, 制定恰当的疗效评价标准, 在此基础上寻找高选择性 高亲和性以及高生物利用度的分子靶标是下一步研发的目标 ( 表员 ) 圆援圆摇针对肿瘤干细胞 ( 贼怎皂燥则泽贼藻皂糟藻造造, 栽杂悦 ) 的治疗 [ 圆员 ] 早在员愿苑缘年悦燥澡灶澡藻蚤皂就提出 : 干细胞的某些特殊群落与肿瘤原发灶与转移瘤的产生均有关联, 且这些细胞对标准方案的治疗具有内在抗性 这一假说被后续实验不断探寻论证

4 猿园愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园园愿年愿月, 员缘 ( 源 ) 表员摇 转移性肿瘤靶向治疗的作用靶点及其临床治疗药物现状 细胞学功能分子靶点临床应用或临床前在研治疗药物 阅晕粤复制 阅晕粤, 贼藻造燥皂藻则葬泽藻 粤造噪赠造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼泽, 责造葬贼蚤灶怎皂凿则怎早泽, 葬灶贼澡则葬糟赠糟造蚤灶泽 阅晕粤修复 栽燥责燥蚤泽燥皂藻则葬泽藻泽, 孕粤砸孕 悦葬皂责贼燥贼澡藻糟蚤灶泽, 责燥凿燥责澡赠造造燥贼燥曾蚤灶泽, 运哉鄄缘怨源猿远 细胞周期 栽怎遭怎造蚤灶, 糟赠糟造蚤灶泽, 葬怎则燥则葬噪蚤灶葬泽藻泽 栽葬曾葬灶藻泽, 增蚤灶糟葬葬造噪葬造燥蚤凿泽, 灾载鄄远愿园 细胞信号 皂栽韵砸, 孕陨猿运砸粤云, 孕运悦 砸粤阅园园员, 孕陨员园猿, 泽燥则葬枣藻灶蚤遭, 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 代谢途径辕蛋白质 砸晕粤, 贼澡赠皂蚤凿赠造葬贼藻泽赠灶贼澡葬泽藻 粤灶贼蚤枣燥造葬贼藻泽, 葬灶贼蚤皂藻贼葬遭燥造蚤贼藻泽, 贼燥皂怎凿藻曾, 摇 合成 摇缘鄄枣造怎燥则燥怎则葬糟蚤造, 韵杂陨鄄苑怨园源蕴 受体酪氨酸激酶 耘郧云砸, 耘砸月鄄月圆, 月悦砸鄄粤月蕴, 运陨栽, 砸耘栽, 孕阅郧云砸 郧藻枣蚤贼蚤灶蚤遭, 藻则造燥贼蚤灶蚤遭, 糟藻贼怎曾蚤皂葬遭, 贼则葬泽贼怎扎怎皂葬遭, 摇 增葬灶凿藻贼葬灶蚤遭 蛋白质稳定与降解 匀杂孕怨园糟澡葬责藻则燥灶藻, 责则燥贼藻葬泽燥皂藻 员苑粤粤郧, 员苑阅酝粤郧, 遭燥则贼藻扎燥皂蚤遭 内分泌信号 耘砸, 葬则燥皂葬贼葬泽藻, 粤砸, 悦再孕源缘园糟员苑 栽葬皂燥曾蚤枣藻灶, 葬灶葬泽贼则燥扎燥造藻, 枣造怎贼葬皂蚤凿藻, 葬遭蚤则葬贼藻则燥灶藻 血管生成 灾耘郧云, 灾耘郧云鄄砸, 蚤灶贼藻早则蚤灶泽, 贼怎遭怎造蚤灶 月藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭, 泽藻皂葬曾葬灶蚤遭, 增葬贼葬造葬灶蚤遭, 增蚤贼葬曾蚤灶 淋巴管生成 灾耘郧云砸鄄猿 孕栽运辕在运 药物抗性表型 月悦砸鄄粤月蕴葬灶凿耘郧云砸皂怎贼葬贼蚤燥灶泽 阅葬泽葬贼蚤灶蚤遭, 遭燥泽怎贼蚤灶蚤遭, 灶蚤造燥贼蚤灶蚤遭 细胞运动 悦鄄酝耘栽, 杂砸悦, 砸韵悦运, 孕蕴悦 γ, 杂阅云员鄄悦载悦砸源 孕匀粤远远缘苑缘圆, 粤酝阅猿员园园 肿瘤宿主交互作用 栽郧云 β, 杂造蚤贼鄄砸燥遭燥, 耘责澡鄄耘责澡则蚤灶泽, 葬灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶泽鄄贼蚤藻 表观遗传学事件粤糟藻贼赠造葬贼蚤燥灶, 皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶灾燥则蚤灶燥泽贼葬贼, 蕴粤匝愿圆源 干细胞晕燥贼糟澡, 匀藻凿早藻澡燥早, 宰灶贼泽蚤早灶葬造造蚤灶早责葬贼澡憎葬赠泽, 悦赠糟造燥责葬皂蚤灶藻 摇 贼憎蚤泽贼, 泽灶葬蚤造, 遭皂蚤鄄员贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则泽 失巢凋亡抗性辕存活 栽砸运月, 孕陨猿运, 粤运栽 悦耘孕苑缘员, 孕陨员园猿, 在杂栽运源苑源 蛋白水解辕侵袭 怎孕粤, 皂葬贼则蚤曾皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻蚤灶葬泽藻泽 粤皂蚤造燥则蚤凿藻, 皂葬则蚤皂葬泽贼葬贼, 责则蚤灶燥皂葬泽贼葬贼 摇 月酝杂鄄圆苑缘圆怨员 骨质溶解 云葬则灶藻泽赠造凿蚤责澡燥泽责澡葬贼藻泽赠灶贼澡葬泽藻 月蚤泽责澡燥泽责澡燥灶葬贼藻泽 ( 责葬皂蚤凿则燥灶葬贼藻, 糟造燥凿则燥灶葬贼藻, 摇 扎燥造藻凿则燥灶葬贼藻 ) 破骨细胞形成 砸粤晕运蕴, 藻灶凿燥贼澡藻造蚤灶则藻糟藻责贼燥则 阅藻灶燥泽怎皂葬遭, 葬贼则葬泽藻灶贼葬灶 缺氧辕糖酵解 匀陨云员 α, 晕云 κ 月, 蕴韵载 再悦鄄员, 孕载鄄源苑愿 细胞因子 悦载悦蕴员圆辕悦载悦砸源 ( 杂阅云员 ), 悦悦蕴圆辕悦悦砸圆 ( 酝悦孕员 ) 杂皂葬造造皂燥造藻糟怎造藻 ( 粤酝阅猿员园园 ), 皂粤遭 ( 悦晕栽韵愿愿愿 ) 摇 陨蕴鄄远, 陨蕴鄄员, 栽晕云鄄 α 摇 皂粤遭泽 ( 贼燥糟蚤造蚤扎怎皂葬遭, 悦晕栽韵猿圆愿 ), 则陨蕴鄄员砸葬灶贼葬早燥灶蚤泽贼 摇 ( 葬灶葬噪蚤灶则葬 ), 皂粤遭泽 ( 藻贼葬灶藻则糟藻责贼, 蚤灶枣造蚤曾蚤皂葬遭, 葬凿葬造蚤皂怎皂葬遭 ) 摇摇对于许多发生肿瘤的组织而言, 自我更新是必要的 ( 如消化道 皮肤 骨髓 ), 在这些组织中一小部分干细胞通过不对称分裂产生子代细胞, 经过数次增殖之后才能实现终末分化, 且只有极少数的干细胞能够长期存活 也许干细胞正是通过这种方式限制遗传性累积损伤, 而当分化和死亡受到抑制时, 肿瘤随之发生 干细胞分裂所产生的子代细胞在许多肿瘤中可以为遗传异质性提供证据, 可以解释药物敏感性和转移潜能的不同 传统细胞毒性药物能够 杀死增殖的子代细胞 ( 减少肿瘤负荷, 即一级细胞动力学的对数杀灭 ), 但无法铲除干细胞寄居的区室, 只有极少数病例能够通过后续的免疫重建实现临床治愈 肿瘤干细胞是否来源于正常干细胞目前仍无定论, 但如果假设成立, 它们应当具备某些共性, 如自我更新 通过不对称分裂产生前体细胞 失巢凋亡抗性 永生化以及耐受环境或肿瘤细胞本身因细胞毒性药物所产生的遗传毒性 首先, 作为损伤防御的一部分, 正常干细胞存在胞膜转运活性的

5 王杰军, 等援恶性肿瘤的转移机制与治疗策略 增加, 可以表达一些肿瘤中多药耐药基因所编码的转运蛋白 ( 药物和毒素的输出泵 ); 其次, 干细胞具有激活的阅晕粤修复能力和凋亡抗性, 并且它们是相对休眠的状态, 极少分裂, 可以为子代留下扩增的细胞群 所有这些因素都可以使肿瘤在细胞毒性药物化疗或放疗后能重建肿瘤或转移 最近, 有推测迁移的肿瘤干细胞定位于肿瘤侵袭的前沿, 呈现耘酝栽 和宰灶贼通路的激活, 促进结肠癌的转移 值得注意的是, 研究发现运动的细胞是非扩增的, 再次提示应该针对这些危险的细胞采用新的治疗性修饰 某些肿瘤干细胞表达我们已认识的分子靶点, 如乳腺癌干细胞表达耘郧云砸, 但是否表达耘砸和澡藻则鄄圆仍有争议 目前, 在干细胞中证实的主要信号转导通路在肿瘤中往往发生异常变化, 但总体而言它们不是目前靶向治疗的重点 潜在未发掘的靶点包括宰灶贼 匀藻凿早藻澡燥早 栽郧云 β 晕燥贼糟澡 杂灶葬蚤造 月皂蚤鄄员和栽憎蚤泽贼等 那么针对肿瘤干细胞治疗是否会损伤正常干细胞? 为了回答这个问题, 我们需要在大量的研究中更准确 [ 圆圆的定义和特征化这两大群体 ] 最近, 运则蚤增贼泽燥增 [ 圆猿 ] 等发现慢性淋巴细胞性白血病的小鼠模型中的干细胞与正常造血干细胞存在不同, 为寻找肿瘤干细胞的特异性靶点提供了初步证据 圆援猿摇小干扰砸晕粤 ( 泽皂葬造造蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早砸晕粤, 泽蚤砸晕粤 ) 技术的应用 砸晕粤蚤是高度特异的在皂砸晕粤水平上的基因沉默机制 内源性或外源性凿泽砸晕粤 ( 凿燥怎遭造藻鄄泽贼则葬灶凿藻凿砸晕粤, 凿泽砸晕粤 ) 在细胞内被切割成圆员耀耀耀圆缘灶贼泽蚤砸晕粤, 介导识别并靶向切割同源性靶皂砸晕粤分子, 在细胞质内转录后水平高效 特异性的调节和关闭基因表达, 并通过指导基因组表观遗传修饰引起转录水平的基因沉默, 因此成为后基因组时代功能基因组学肿瘤研究中最重要的手段之一 体内体外实验证实, 以泽蚤砸晕粤为基础的治疗可以用于敲除点突变激活的癌基因 抑制血管生成及转移相关基因扩增 表 [ 圆源 ] 达, 对标准方案的放化疗具有增敏作用 再怎等 人通过小鼠实验, 发现名为造藻贼鄄苑的皂蚤砸晕粤在乳腺癌干细胞中表达极低, 通过病毒载体, 将人工合成蛋白精确导入肿瘤干细胞中, 恢复造藻贼鄄苑的表达, 发现肿瘤干细胞在体外和体内的自我更新 多向分化和成瘤能力等 干细胞特性 均明显被抑制 由此认为泽蚤砸晕粤可成为针对乳腺癌干细胞的有效治疗手 [ 圆缘 ] 段 匀葬造凿藻则等将能够促进卵巢癌细胞存活和转移的局部黏着斑激酶 ( 枣燥糟葬造葬凿澡藻泽蚤燥灶噪蚤灶葬泽藻, 云粤运 ) 转载进脂质体, 转染猿种卵巢癌细胞系接种至小鼠皮下, 发现接受了云粤运沉默脂质体的小鼠的肿瘤重量 猿园怨 与对照组相比, 减少了源源豫耀耀耀苑圆豫 ; 联合使用云粤运沉默脂质体和药物凿燥糟藻贼葬曾藻造的小鼠, 其肿瘤重量减少了怨源豫耀耀耀怨愿豫, 且这种联合方案对凿燥糟藻贼葬曾藻造耐药的卵巢癌细胞系同样有效, 提示泽蚤砸晕粤与标准方案化疗联合, 可以降低某些肿瘤的化疗抗性, 提高抗转移治疗的疗效 猿摇展望目前, 有关肿瘤转移的研究在克隆性形成的早期证实 转移性细胞可追踪靶点的发现等方面取得了长足进步, 这些进展在很大程度上得益于造模方法的改进 技术的精准和临床证据的加强 当前的抗转移治疗仍有赖于基础研究的重大突破, 如何在体外复制出三维 精确的靶器官转移前生境, 如何避免无脊椎动物进行功能基因组筛查时血管生成研究的局限性, 如何用基因工程小鼠复制出具备临床特征的转移性肿瘤模型 以及运用微阵列平台从分子标签中获取转移相关的生物学信息等, 这些都是我们所面临的巨大挑战 进一步认识转移的分子机制将有助于实现肿瘤研究的 圆月 ( 枣则燥皂贼澡藻遭藻灶糟澡贼燥贼澡藻遭藻凿 ), 将基础研究的成果更好地应用于临床的抗转移策略 就临床而言, 实现转移的早期预警监测, 确定已有靶点在转移中作用的具体阶段, 加强靶向药物的敏感性和特异性 确定最佳剂量, 将有助于对高转移倾向的患者实施更有效的干预, 同时避免对无转移倾向的患者过度治疗 ( 燥增藻则鄄皂藻凿蚤糟葬贼蚤燥灶 ) 目前, 通过单一的治疗措施难以达到抗肿瘤目的, 联合手术 放化疗和抗转移药物来延缓或阻断肿瘤的转移复发可能是今后研究的方向 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇灾葬则葬皂遭葬造造赠杂, 阅澡葬灶葬泽藻噪葬则葬灶杂酝, 在澡燥怎酝, 藻贼葬造援栽澡藻责燥造赠糟燥皂遭早则燥怎责责则燥贼藻蚤灶耘在匀圆蚤泽蚤灶增燥造增藻凿蚤灶责则燥早则藻泽泽蚤燥灶燥枣责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园圆, 源员怨 ( 远怨园苑 ): 远圆源鄄远圆怨援 [ 圆 ] 摇运葬责造葬灶砸晕, 砸蚤遭葬砸阅, 在葬糟澡葬则燥怎造蚤泽杂, 藻贼葬造援灾耘郧云砸员鄄责燥泽蚤贼蚤增藻澡葬藻皂葬贼燥责燥蚤藻贼蚤糟遭燥灶藻皂葬则则燥憎责则燥早藻灶蚤贼燥则泽蚤灶蚤贼蚤葬贼藻贼澡藻责则藻鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟灶蚤糟澡藻 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园缘, 源猿愿 ( 苑园远怨 ): 愿圆园鄄愿圆苑援 [ 猿 ] 摇匀葬则责怎贼造怎燥早造怎匀, 阅蚤扎凿葬则韵, 粤噪泽燥赠杂, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟藻灶贼则葬造灶藻则增燥怎泽泽赠泽贼藻皂皂藻贼葬泽贼葬泽藻泽 : 葬泽蚤灶早造藻鄄糟藻灶贼藻则藻曾责藻则蚤藻灶糟藻 [ 允 ] 援允晕葬贼造酝藻凿粤泽泽燥糟, 圆园园愿, 员园园 ( 缘 ): 缘圆员鄄缘圆远援 [ 源 ] 摇匀藻则赠灶噪酝匀, 在澡葬灶早允, 孕葬则蚤噪澡晕哉, 藻贼葬造援粤糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣杂则糟遭赠糟鄄酝藻贼燥增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶皂藻凿蚤葬贼藻泽皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟责则燥责藻则贼蚤藻泽燥枣糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援允耘曾责栽澡藻则韵灶糟燥造, 圆园园苑, 远 ( 猿 ): 圆园缘鄄圆员苑援 [ 缘 ] 摇郧葬增藻则贼晕, 月藻灶鄄在藻鸳藻增粤援耘责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶葬灶凿贼澡藻蚤灶增葬泽蚤增藻责燥贼藻灶贼蚤葬造燥枣贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援栽则藻灶凿泽酝燥造酝藻凿, 圆园园愿, 员源 ( 缘 ): 员怨怨鄄圆园怨援

6 猿员园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园园愿年愿月, 员缘 ( 源 ) [ 远 ] 摇郧葬造造蚤澡藻则粤允, 杂糟澡蚤藻皂葬灶灶宰孕援月藻贼葬猿蚤灶贼藻早则蚤灶葬灶凿杂则糟枣葬糟蚤造蚤贼葬贼藻贼则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则鄄遭藻贼葬皂藻凿蚤葬贼藻凿蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶蚤灶皂葬皂皂葬则赠藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽 [ 允 ] 援月则藻葬泽贼悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 愿 ( 源 ): 砸源圆援 [ 苑 ] 摇蕴葬灶酝, 运燥躁蚤皂葬栽, 酝怎则葬贼葬酝, 藻贼葬造援孕澡燥泽责澡燥则赠造葬贼蚤燥灶燥枣藻扎则蚤灶藻灶澡葬灶糟藻泽皂蚤糟则燥增蚤造造怎泽造藻灶早贼澡增蚤葬葬责猿愿酝粤孕鄄噪蚤灶葬泽藻责葬贼澡憎葬赠蚤灶葬灶蚤皂皂燥则贼葬造蚤扎藻凿皂燥怎泽藻澡藻责葬贼蚤糟糟藻造造造蚤灶藻 [ 允 ] 援耘曾责悦藻造造砸藻泽, 圆园园远, 猿员圆 ( 圆 ): 员员员鄄员圆园援 [ 愿 ] 摇匀泽怎再酝, 悦澡藻灶再云, 悦澡燥怎悦再, 藻贼葬造援运悦造糟燥贼则葬灶泽责燥则贼藻则鄄猿凿燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼藻泽耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶辕遭藻贼葬鄄糟葬贼藻灶蚤灶糟燥皂责造藻曾贼燥责则燥皂燥贼藻藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 圆圆 ): 员员园远源鄄员员园苑猿援 [ 怨 ] 摇再葬灶早酝匀, 宰怎酝在, 悦澡蚤燥怎杂匀, 藻贼葬造援阅蚤则藻糟贼则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣栽宰陨杂栽遭赠匀陨云鄄员葬造责澡葬责则燥皂燥贼藻泽皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援晕葬贼悦藻造造月蚤燥造, 圆园园愿, 员园 ( 猿 ): 圆怨缘鄄猿园缘援 [ 员园 ] 再燥泽澡蚤灶燥允, 酝燥灶噪葬憎葬栽, 栽泽怎躁蚤酝, 藻贼葬造援杂灶葬蚤造员蚤泽蚤灶增燥造增藻凿蚤灶贼澡藻则藻灶葬造藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援月蚤燥糟澡藻皂月蚤燥责澡赠泽砸藻泽悦燥皂皂怎灶, 圆园园苑, 猿远圆 ( 员 ): 远猿鄄远愿援 [ 员员 ] 允蚤葬灶早再郧, 蕴怎燥再, 匀藻阅蕴, 藻贼葬造援砸燥造藻燥枣宰灶贼辕遭藻贼葬鄄糟葬贼藻灶蚤灶泽蚤早灶葬鄄造蚤灶早责葬贼澡憎葬赠蚤灶藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶燥枣澡怎皂葬灶责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则蚤灶凿怎糟藻凿遭赠澡赠责燥曾蚤葬鄄蚤灶凿怎糟蚤遭造藻枣葬糟贼燥则鄄员葬造责澡葬 [ 允 ] 援陨灶贼允哉则燥造, 圆园园苑, 员源 ( 员员 ): 员园猿源鄄员园猿怨援 [ 员圆 ] 月葬蚤造藻赠允酝, 杂蚤灶早澡孕运, 匀燥造造蚤灶早泽憎燥则贼澡酝粤援悦葬灶糟藻则皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽枣葬糟蚤造蚤鄄贼葬贼藻凿遭赠凿藻增藻造燥责皂藻灶贼葬造责葬贼澡憎葬赠泽 : 泽燥灶蚤糟澡藻凿早藻澡燥早, 灶燥贼糟澡, 葬灶凿遭燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶蚤糟责则燥贼藻蚤灶泽 [ 允 ] 援允悦藻造造月蚤燥糟澡藻皂, 圆园园苑, 员园圆 ( 源 ): 愿圆怨鄄愿猿怨援 [ 员猿 ] 孕蚤灶噪葬泽允, 蕴藻凿藻则孕援酝耘运员泽蚤早灶葬造蚤灶早皂藻凿蚤葬贼藻泽贼则葬灶泽枣燥则皂葬贼蚤燥灶葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽燥枣耘责匀源皂葬皂皂葬则赠藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼燥枣葬灶藻责蚤贼澡藻造蚤葬造贼燥皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园圆, 远圆 ( 员远 ): 源苑愿员鄄源苑怨园援 [ 员源 ] 栽葬则蚤灶阅, 栽澡燥皂责泽燥灶耘宰, 晕藻憎早则藻藻灶阅云援栽澡藻枣葬造造葬糟赠燥枣藻责蚤贼澡藻造蚤葬造皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶蚤灶灶藻燥责造葬泽蚤葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园缘, 远缘 ( 员源 ): 缘怨怨远鄄远园园员援 [ 员缘 ] 悦澡则蚤泽贼蚤葬灶泽藻灶允允, 砸葬躁葬泽藻噪葬则葬灶粤运援砸藻葬泽泽藻泽泽蚤灶早藻责蚤贼澡藻造蚤葬造贼燥皂藻泽藻灶鄄糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶葬泽葬责则藻则藻择怎蚤泽蚤贼藻枣燥则糟葬则糟蚤灶燥皂葬蚤灶增葬泽蚤燥灶葬灶凿 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 员猿 ): 愿猿员怨鄄愿猿圆远援 [ 员远 ] 再怎载, 蕴蚤怎蕴, 悦葬蚤月, 藻贼葬造援杂怎责责则藻泽泽蚤燥灶燥枣葬灶燥蚤噪蚤泽遭赠贼澡藻灶藻怎则燥贼则燥鄄责澡蚤糟则藻糟藻责贼燥则栽则噪月蚤灶澡怎皂葬灶燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则杂糟蚤, 圆园园愿, 怨怨 ( 猿 ): 缘源猿鄄缘缘圆援 [ 员苑 ] 栽燥憎灶泽燥灶允蕴, 晕葬怎皂燥增郧晕, 悦澡葬皂遭藻则泽粤云援栽澡藻则燥造藻燥枣葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶贼怎皂燥则责则燥早则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援悦怎则则酝燥造酝藻凿, 圆园园猿, 猿 ( 苑 ): 远猿员鄄远源圆援 [ 员愿 ] 郧藻蚤早藻则栽砸, 孕藻藻责藻则阅杂援悦则蚤贼蚤糟葬造则燥造藻枣燥则栽则噪月噪蚤灶葬泽藻枣怎灶糟贼蚤燥灶蚤灶葬灶燥蚤噪蚤泽泽怎责责则藻泽泽蚤燥灶, 贼怎皂燥则蚤早藻灶藻泽蚤泽, 葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 员猿 ): 远圆圆员鄄远圆圆怨援 [ 员怨 ] 郧藻蚤早藻则栽砸, 孕藻藻责藻则阅杂援栽澡藻灶藻怎则燥贼则燥责澡蚤糟则藻糟藻责贼燥则栽则噪月蚤灶葬灶燥蚤噪蚤泽则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 : 葬责藻则泽责藻糟贼蚤增藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园缘, 远缘 ( 员远 ): 苑园猿猿鄄苑园猿远援 [ 圆园 ] 杂葬澡造早则藻灶悦, 郧怎泽贼葬枣泽泽燥灶酝灾, 允蚤灶杂, 藻贼葬造援晕燥贼糟澡泽蚤早灶葬造蚤灶早皂藻凿蚤葬贼藻泽澡赠责燥曾蚤葬鄄蚤灶凿怎糟藻凿贼怎皂燥则糟藻造造皂蚤早则葬贼蚤燥灶葬灶凿蚤灶增葬泽蚤燥灶 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园愿, 员园缘 ( 员苑 ): 远猿怨圆鄄远猿怨苑援 [ 圆员 ] 悦燥澡灶澡藻蚤皂允援悦燥灶早藻灶蚤贼葬造藻泽, 择怎藻则早藻泽贼则藻蚤枣贼藻泽皂怎泽噪藻造泽葬则噪燥灶凿藻则灶蚤则藻则藻灶 [ 允 ] 援灾蚤则糟澡燥憎泽粤则糟澡, 员愿苑缘 ; 远缘 : 远源援 [ 圆圆 ] 匀藻则皂葬灶灶孕悦, 匀怎遭藻则杂蕴, 匀藻藻泽糟澡藻灶悦援酝藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则泽贼藻皂糟藻造造泽 : 葬灶藻憎贼葬则早藻贼枣燥则葬灶贼蚤鄄糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ]? 悦藻造造悦赠糟造藻, 圆园园愿, 苑 ( 圆 ): 员愿愿鄄员怨猿援 [ 圆猿 ] 运则蚤增贼泽燥增粤灾, 栽憎燥皂藻赠阅, 云藻灶早在, 藻贼葬造援栽则葬灶泽枣燥则皂葬贼蚤燥灶枣则燥皂糟燥皂鄄皂蚤贼贼藻凿责则燥早藻灶蚤贼燥则贼燥造藻怎噪葬藻皂蚤葬泽贼藻皂糟藻造造蚤灶蚤贼蚤葬贼藻凿遭赠酝蕴蕴鄄粤云怨 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园远, 源源圆 ( 苑员园源 ): 愿员愿鄄愿圆圆援 [ 圆源 ] 再怎云, 再葬燥匀, 在澡怎孕, 藻贼葬造援造藻贼鄄苑则藻早怎造葬贼藻泽泽藻造枣鄄则藻灶藻憎葬造葬灶凿贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园园苑, 员猿员 ( 远 ): 员员园怨鄄员员圆猿援 [ 圆缘 ] 匀葬造凿藻则允, 运葬皂葬贼粤粤, 蕴葬灶凿藻灶悦晕允则, 藻贼葬造援云燥糟葬造葬凿澡藻泽蚤燥灶噪蚤灶葬泽藻贼葬则早藻贼蚤灶早怎泽蚤灶早蚤灶增蚤增燥泽澡燥则贼蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早砸晕粤凿藻造蚤增藻则赠蚤灶灶藻怎贼则葬造造蚤责燥泽燥皂藻泽枣燥则燥增葬则蚤葬灶糟葬则糟蚤灶燥皂葬贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 员圆 ( 员远 ): 源怨员远鄄源怨圆源援 [ 收稿日期 ] 摇圆园园愿原园远原园猿 [ 修回日期 ] 摇圆园园愿原园苑原园员 [ 本文编辑 ] 摇韩摇丹 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 欢迎订阅 白血病 淋巴瘤 摇摇 白血病 淋巴瘤 是由中华人民共和卫生部主管, 中华医学会 山西省肿瘤研究所 山西省肿瘤医院主办的国内唯一专门针对血液系统恶性肿瘤的学术期刊, 是中华医学会系列杂志之一, 被美国 化学文摘 ( 悦粤 ) 俄罗斯 文摘杂志 ( 粤允 ) 等国际著名检索期刊及国内各大检索数据库收录, 为中国科技核心期刊 中国生物医学核心期刊 中国肿瘤学类核心期刊 主要栏目 : 专论 基础研究 临床研究 讲座 综述 标准与指南 短篇及个案报告 消息等 为了更好地适应血液肿瘤研究领域的不断扩展, 更快 更好地为读者 作者服务, 白血病 淋巴瘤 杂志网站也于圆园园远年员园月份正式开通 白血病 淋巴瘤 为双月刊, 大员远开, 愿园页, 每逢双月圆缘日出版 每期定价远援园园元, 全年猿远援园园元 本刊刊号陨杂杂晕员园园怨鄄怨怨圆员悦晕员员鄄缘猿缘远辕砸 ; 邮发代号 : 圆圆鄄员园苑, 国外发行代号月酝源苑缘源 ( 中国图书贸易总公司 ), 全国各地邮局 ( 所 ) 均可订阅 如邮局订阅延误, 可直接汇款至编辑部补订 联系地址 : 山西省太原市职工新街猿号邮编 : 园猿园园员猿联系电话 : 园猿缘员鄄源远缘园猿愿怨 源远缘园猿愿远, 传真 : 园猿缘员原源远缘员源员缘耘鄄皂葬蚤造 : 遭曾遭造遭造岳员远猿援糟燥皂, 网址 : 澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭曾遭造遭造援糟燥皂援糟灶