圆员源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年源月, 员苑 ( 圆 ) [ 猿彼此关联的基因突变长期累积的结果 ] 但有些肿瘤的生成和发展明显依赖于某个癌基因, 该基因一旦失活, 这些癌细胞就会发生异于正常癌细胞的改变, 如出现生长抑制 凋亡等现象 ; 而对正常细胞来说, 这个癌基因的失活并不会导致上述

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤责则援圆园员园, 灾燥造援员苑, 晕燥援圆 圆员猿 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员园援园圆援园员怨 综述 癌基因成瘾 肿瘤分子靶向药物研发的一种新思路 唐明青综述 ; 王启钊, 许瑞安审阅 ( 华侨大学分子药物学研究所驭分子药物教育部工程研究中心, 福建泉州 猿远圆园圆员 ) [ 摘摇要 ] 摇肿瘤作为一种多基因突变的慢性累积病, 某些肿瘤的生成和发展存在着依赖于某个癌基因的现象, 即癌基因成瘾或癌基因依赖现象 癌基因成瘾理论由宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶在圆园园圆年首先提出, 癌基因成瘾的机制目前有 怪诞 网络模型 致癌性休克模型和选择淘汰模型三种假设 肿瘤发生 发展的复杂性和显著的个体差异性, 使得确认所谓的依赖性癌基因变得较为困难, 除了基因组分析 高通量的蛋白功能分析 基因敲除等方法外, 通过砸晕粤干扰技术来寻找依赖性癌基因日益受到关注 癌基因依赖理论能够很好地解释某些分子靶向药物良好疗效的机制, 为分子靶向药物的研发增添了理论依据, 具有较好的临床应用价值, 但该理论同时也面临着巨大的挑战, 有待于进一步深入研究并加以完善 [ 关键词 ] 摇肿瘤 ; 癌基因成瘾 ; 靶向药物 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员园 ) 园圆鄄园圆员猿鄄园愿 韵灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 : 葬灶藻憎葬责责则燥葬糟澡枣燥则贼怎皂燥则鄄贼葬则早藻贼藻凿凿则怎早泽 栽粤晕郧酝蚤灶早鄄择蚤灶早, 宰粤晕郧匝蚤鄄扎澡葬燥, 载哉砸怎蚤鄄葬灶 ( 陨灶泽贼蚤贼怎贼藻燥枣酝燥造藻糟怎造葬则酝藻凿蚤糟蚤灶藻, 耘灶早蚤灶藻藻则蚤灶早砸藻泽藻葬则糟澡悦藻灶贼藻则燥枣酝燥造藻糟怎鄄造葬则酝藻凿蚤糟蚤灶藻燥枣酝蚤灶蚤泽贼则赠燥枣耘凿怎糟葬贼蚤燥灶, 匀怎葬择蚤葬燥哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 匝怎葬灶扎澡燥怎猿远圆园圆员, 云怎躁蚤葬灶, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇栽怎皂燥则蚤泽葬糟澡则燥灶蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻糟葬怎泽藻凿遭赠葬糟糟怎皂怎造葬贼蚤燥灶燥枣早藻灶藻皂怎贼葬贼蚤燥灶, 遭怎贼贼澡藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶燥枣糟藻则贼葬蚤灶贼怎皂燥则泽蚤泽凿藻责藻灶凿藻灶贼燥灶燥灶藻燥则葬枣藻憎早藻灶藻泽, 憎澡蚤糟澡蚤泽糟葬造造藻凿燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶燥则燥灶糟燥早藻灶藻凿藻责藻灶凿藻灶贼责澡藻灶燥皂藻鄄灶燥灶援宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶枣蚤则泽贼凿藻泽糟则蚤遭藻凿贼澡蚤泽责澡藻灶燥皂藻灶燥灶葬泽 燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 藻葬则造赠蚤灶圆园园圆, 葬灶凿贼燥凿葬贼藻贼澡藻则藻澡葬增藻遭藻藻灶猿皂燥凿藻造泽贼燥藻曾责造葬蚤灶贼澡蚤泽责澡藻灶燥皂藻灶燥灶, 灶葬皂藻造赠, 贼澡藻 遭蚤扎葬则则藻糟蚤则糟怎蚤贼则赠皂燥凿藻造, 燥灶糟燥早藻灶蚤糟泽澡燥糟噪皂燥凿藻造, 葬灶凿 燥灶糟燥早藻灶蚤糟泽藻造藻糟贼蚤燥灶皂燥凿藻造 援栽澡藻糟燥皂责造藻曾蚤贼赠燥枣糟葬灶糟藻则泽葬灶凿澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠燥枣糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽泽藻贼早则藻葬贼遭葬则则蚤藻则泽枣燥则蚤凿藻灶贼蚤枣赠蚤灶早贼澡藻 葬凿鄄凿蚤贼蚤增藻燥灶糟燥早藻灶藻 援匀藻则藻憎藻蚤灶贼则燥凿怎糟藻贼澡藻澡蚤早澡鄄贼澡则燥怎早澡责怎贼泽糟则藻藻灶蚤灶早皂藻贼澡燥凿泽枣燥则蚤凿藻灶贼蚤枣赠蚤灶早贼澡藻泽贼葬贼藻燥枣燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟鄄贼蚤燥灶, 蚤灶糟造怎凿蚤灶早早藻灶燥皂蚤糟泽, 澡蚤早澡鄄贼澡则燥怎早澡责怎贼责则燥贼藻燥皂蚤糟泽, 早藻灶藻噪灶燥糟噪燥怎贼泽赠泽贼藻皂, 葬灶凿贼澡藻藻皂藻则早蚤灶早砸晕粤蚤灶贼藻则枣藻则藻灶糟藻援栽澡藻 燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 贼澡藻燥则赠糟葬灶憎藻造造藻曾责造葬蚤灶贼澡藻皂藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣贼葬则早藻贼贼澡藻则葬责赠葬灶凿藻灶枣燥则糟藻贼澡藻藻增蚤凿藻灶糟藻枣燥则凿藻增藻造燥责皂藻灶贼燥枣皂燥造藻糟怎造葬则贼葬则早藻贼葬早藻灶贼泽援 韵灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 贼澡藻燥则赠澡葬泽遭藻藻灶增蚤藻憎藻凿葬泽燥枣早则藻葬贼责燥贼藻灶贼蚤葬造枣燥则糟葬灶糟藻则贼葬则早藻贼贼澡藻则葬责赠, 葬造鄄贼澡燥怎早澡蚤贼枣葬糟藻泽泽燥皂藻糟澡葬造造藻灶早藻泽葬灶凿灶藻藻凿泽枣怎则贼澡藻则则藻泽藻葬则糟澡援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇灶藻燥责造葬泽皂泽 ; 燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 ; 贼葬则早藻贼凿则怎早 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员园, 员苑 ( 圆 ): 圆员猿鄄圆圆园 ] 摇摇 摇摇癌症作为严重威胁人类生存和社会发展的重大疾病, 是圆员世纪最严重的医疗卫生问题之一, 是各国政府必须要面对的健康挑战 来自国际癌症研究机构的 世界癌症报告 [ 员 ] 指出, 在圆园园愿年一年中全球肿瘤新增患者员圆园园万, 死亡苑园园万 ; 到圆园员园年, 癌症将跃居为全球的头号杀手 各国政府投入了大量的人力 物力 财力进行不屈不挠的抗癌行动, 但整体效果欠佳, 癌症 ( 实体瘤 ) 患者缘年生存期并未得到显著的改善, 病死率仍居高不下 大量研究证明, 分子靶向治疗具有选择性好 特异性高等 [ 圆优点, 是肿瘤治疗的一种理想的选择 ] 癌基因依赖现象的发现及其理论的提出则为分子靶向治疗增 添了理论依据 员摇癌基因成瘾理论的提出癌症作为一种慢性病, 它无疑是众多功能各异 [ 基金项目 ] 摇国家高技术研究发展计划 ( 愿远猿计划 ) 资助项目 ( 晕燥援圆园园愿粤粤园圆在员猿缘 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造匀蚤早澡栽藻糟澡灶燥造燥早赠砸藻泽藻葬则糟澡葬灶凿阅藻增藻造燥责皂藻灶贼 ( 愿远猿孕则燥早葬皂 ) 孕则燥早则葬皂燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援圆园园愿粤粤园圆在员猿缘 ) [ 作者简介 ] 摇唐明青 ( 员怨愿圆原 ), 男, 江西省南昌市人, 博士研究生, 主要从事癌症的基因治疗研究 耘鄄皂葬蚤造 : 栽葬灶早皂蚤灶早择蚤灶早圆圆圆圆岳员远猿援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇许瑞安 ( 载哉砸怎蚤鄄葬灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 则怎蚤葬灶曾怎岳澡择怎援藻凿怎援糟灶

2 圆员源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年源月, 员苑 ( 圆 ) [ 猿彼此关联的基因突变长期累积的结果 ] 但有些肿瘤的生成和发展明显依赖于某个癌基因, 该基因一旦失活, 这些癌细胞就会发生异于正常癌细胞的改变, 如出现生长抑制 凋亡等现象 ; 而对正常细胞来说, 这个癌基因的失活并不会导致上述现象 [ 源鄄缘 ] 宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶等将这一现象解释为癌基因成瘾或癌基因依赖 ( 燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 ), 并提出相应的癌基因成瘾理论 癌基因依赖现象的发现和癌基因成瘾理论的提出不仅为肿瘤的分子靶向治疗增添了一个理论依据, 更为分子靶向药物的研发提供了一种新思路 圆摇 癌基因成瘾理论的证据 [ 远 ] 早在员怨怨苑年, 宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶等就注意到用特异性抑制剂部分抑制责砸遭辕耘圆云员信号通路中的细胞周期蛋白阅员 ( 糟赠糟造蚤灶阅员 ), 就能明显阻碍食道癌细胞的生长 ( 图员 ) 图员摇 癌基因成瘾的最初证据 [ 远 ] 摇摇随后, 云藻造泽澡藻则等在转基因小鼠实验中发现, 酝赠糟癌基因的表达能导致栽淋巴细胞辕髓细胞白血病 ( 栽糟藻造造葬灶凿皂赠藻造燥蚤凿造藻怎噪藻皂蚤葬 ) 的发生, 而一旦酝赠糟 被关闭, 白血病细胞则停止分裂转而进行分化, 并且 [ 苑出现凋亡现象 ] [ 愿 ] 同期, 栽燥噪怎灶葬早葬等用锤头状核酶成功抑制突变型噪鄄砸葬泽癌基因在结肠癌细胞株 杂宰源愿园中的表达, 发现癌细胞明显出现生长抑制 凋亡和血管生成因子下调的现象, 裸鼠移植瘤成瘤能力急剧下降 当然, 最令人信服的证据还是来自于众多癌基因选择性抑制剂运用于癌症的临床治疗并取得显著疗效, 从早期的受体酪氨酸激酶 ( 则藻糟藻责鄄贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻, 砸栽运 ) 匀耘砸鄄圆辕晕藻怎的特异性抗体曲妥珠单抗 ( 贼则葬泽贼怎扎怎皂葬遭 ) 成功用于乳腺癌的临床治疗, 到目前的多种致癌性蛋白磷酸酶抑制剂的显著 [ 怨疗效, 都说明了癌基因依赖理论的正确性 ] 到目前为止, 越来越多的证据支持癌基因成瘾理论, 除了小鼠实验 人细胞株实验 临床数据之外, 还有某些肿瘤耐药及复发模型 ( 表员 ) 例如, 慢性髓细胞白血病患者在经过一段时间选择性酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 ( 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 ) 的治疗, 会变得对伊马替尼不再敏感进而复发 研究表明, 导致这种 癌基因依赖逃逸 ( 藻泽糟葬责藻枣则燥皂贼澡藻燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 ) 现象的原因是在患者的月悦砸辕粤月蕴蛋白激酶结构域中出现了新的变异, 从此癌细胞不再依赖于原来的月悦砸辕粤月蕴, 而转变为突变型月悦砸辕粤月蕴依赖性, 即所谓的 癌基因成瘾漂移 ( 燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶糟澡葬灶早藻 ), 这 [ 员园一现象同样可以通过癌基因成瘾理论来解释 ] 猿摇 癌基因成瘾的机制 虽然很多肿瘤研究学者已经认同癌基因成瘾现象的存在, 却仍未对这种现象发生机制提出一种公 [ 猿苑认合理的解释 ] 目前主要有如下几种假设: 猿援员摇 宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶的 怪诞网络 模型 [ 源鄄缘, 怨 ] 宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶认为, 由于每一种蛋白都呈现多种功能, 肿瘤形成中各种癌基因活化及抑癌基因失活的综合效应不同于它们单独效应的简单相加 ; 而且即使是同一种蛋白, 它在肿瘤细胞中的功能也不同于正常细胞 ; 肿瘤中的信号传递及通讯将不同于正常细胞, 也就是说肿瘤细胞是处在一种相对正常细胞来说非常怪异的复杂网络结构中, 这就是所谓的 怪诞网络 ( 遭蚤扎葬则则藻糟蚤则糟怎蚤贼则赠 ) 在这种情况下, 某种癌基因可能占据相对主要地位 癌细胞为了保持其结构 功能的完整性, 就必须维持一种平衡稳定态 ( 澡燥皂藻燥泽贼葬泽蚤泽葬糟澡蚤藻增藻凿 ) 这样一来, 癌细胞将比正常细胞变得更加依赖于这个癌基因, 最终出现癌基因成瘾现象 该模型的缺点是未能完整地阐述在关闭依赖性癌基因后, 究竟是什么原因促使癌细胞 [ 猿苑的死亡或凋亡 ] 猿援圆摇 致癌性休克模型 [ 猿愿鄄猿怨 ] 杂藻贼贼造藻皂葬灶等提出, 肿瘤细胞中的癌基因应同时具有促进癌细胞生长 ( 责则燥鄄泽怎则增蚤增葬造 ) 和促凋亡 ( 责则燥鄄葬责燥责贼燥泽蚤泽 ) 的双重功效, 但促凋亡效应信号降解得比较慢, 在体内持续时间比促生长效应信号长 所以一旦某一癌基因被关闭, 经过一段时间的平衡后, 促凋亡效应将掩盖促生长效应, 迫使癌细胞走向凋亡 因此, 肿瘤中存在的癌基因成瘾现象应该是由于癌基因关闭之后随之而来的两种效应不同衰减速率造成的依赖 假象 ( 蚤造造怎泽蚤燥灶 ), 杂藻贼贼造藻皂葬灶将此模型称为 致癌性休克 ( 燥灶糟燥早藻灶蚤糟泽澡燥糟噪 ) ( 图圆 ) 这种模型弥补了宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶模型的不足, 较好地解释癌细胞在关闭依赖性癌基因之后走向凋亡的原因和靶向依赖性癌基因药物发挥作用的机制

3 唐明青, 等援癌基因成瘾 肿瘤分子靶向药物研发的一种新思路 圆员缘 表员摇 主要的依赖性癌基因 参考文献 依赖性癌基因 肿瘤类型 临床用药摇 摇 摇 摇 实验鼠模型 细胞株 粤月蕴 慢性粒细胞白血病 伊马替尼 ( 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 ) [ 员员 ] 粤蕴运 间变性大细胞淋巴瘤 [ 员圆 ] 粤哉砸韵砸粤噪蚤灶葬泽藻 结肠癌 [ 员猿 ] 乳腺癌 [ 员源 ] 月砸粤云 黑素瘤 [ 员缘 ] 耘郧云砸 非小细胞肺癌 吉非替尼 ( 早藻枣蚤贼蚤灶蚤遭 ), 厄洛替尼 ( 藻则造燥贼蚤灶蚤遭 ) [ 员远 ] 胰腺癌 厄洛替尼 [ 员苑 ] 结肠癌 西妥昔单抗 ( 糟藻贼怎曾蚤皂葬遭 ), 帕尼单抗 ( 责葬灶贼蚤鄄怎皂怎皂葬遭 ) 云郧云砸猿 骨髓瘤 [ 员愿 ] 匀耘砸鄄圆 乳腺癌 曲妥珠单抗, 拉帕替尼 ( 造葬责葬贼蚤灶蚤遭 ) [ 圆园 ] [ 员怨 ] 非小细胞肺癌 [ 圆员 ] 运陨栽 胃肠道间质瘤 伊马替尼 [ 圆圆 ] 酝耘栽 非小细胞肺癌 [ 圆猿 ] 胃癌 [ 圆源 ] 酝再悦 淋巴瘤 [ 圆缘 ] [ 圆远 ] 白血病 [ 圆缘 ] [ 圆苑 ] 孕阅郧云砸 胃肠道间质瘤 伊马替尼, 舒你替尼 ( 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 ) [ 圆愿 ] 胶质瘤 [ 圆怨 ] 砸粤杂 胰腺癌 [ 猿园 ] [ 猿员 ] 结肠癌 [ 愿 ] 黑素瘤 [ 猿圆 ] 非小细胞肺癌 [ 猿猿 ] [ 猿源 ] 砸耘栽 甲状腺癌 [ 猿缘 ] 灾耘郧云 血管生成 贝伐单抗 ( 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬 ), 舒你替尼, 索拉非 尼 ( 泽燥则葬枣藻灶蚤遭 ) [ 猿远 ] 图圆摇 癌基因成瘾机制的致癌性休克模型 猿援猿摇选择淘汰模型该模型 ( 图猿 ) [ 猿苑 ] 认为, 起初, 同时有多个癌基因 ( 如图中葬 遭 糟 凿 藻 枣等 ) 或通路参与癌细胞的生成, 其中的少数对癌细胞的生存贡献较大, 占据主要位置 后来, 癌细胞不断受到外界基质的影响, 不断作出有利选择, 结果使其他次要的癌基因由于没有正向选择优势而逐渐萎缩, 最后出现某个癌基因 ( 如图中葬 ) 一枝独秀的局面, 癌基因依赖现象就这样产生了 ( 图猿 ) 该模型的出发点是建立在长时间的选择压力基础之上, 只有经过足够长的时间才能使其他次要癌基因或通路萎缩 ; 而在某些情况下, 肿瘤建立癌基因依赖的时间是非常短的, 如临床治疗

4 圆员远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年源月, 员苑 ( 圆 ) 中的鸳癌基因依赖漂移鸳就是在很短时间内完成的, 这样就产生了一个时程上的矛盾 耘郧云砸, 同样依赖于某些特定变异的耘郧云砸, 这为肺癌的分子靶向治疗开拓了新的思路 缘摇 癌基因依赖理论在肿瘤治疗中的应用 源摇 图猿摇 依赖性癌基因的筛选 癌基因成瘾机制的选择淘汰模型 根据癌基因依赖理论, 只要寻找到某一癌症患者的依赖性癌基因, 即宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶所说的 粤糟澡蚤造造藻泽澡藻藻造, 就有可能开发出它的特异性抑制剂或阻断剂, 即分子靶向药物 但目前为止, 由于没有一种方法能够对细胞分裂 分化 凋亡的各种影响因素做出一个全面 彻底的评价, 加上肿瘤涉及的突变太多, 个体差异又极为显著, 以致想要顺利地找到一个依赖性癌基因并不是一件容易的事 当前科学家用于寻找依赖性癌基因的方法主要有砸晕粤干扰 基因组分析 高通量的蛋白功能分析 基因敲除等 由于肿瘤细胞中蛋白功能的多样性, 且又不同于正常细胞 在这种情况下, 以癌细胞基因组分析 高通量蛋白功能分析方法来筛选依赖性癌基因不仅需要昂贵复杂的仪器设备, 而且显得不够直观 而小分子砸晕粤 ( 如泽澡砸晕粤 反义砸晕粤 皂蚤糟则燥砸晕粤等 ) 能够使特定的基因沉默, 使癌细胞呈现出相应的缺省表型, 通过细胞周期 ( 细胞流式仪法 ) 生长和凋亡 ( 凋亡通路 糟葬泽责葬泽藻等 ) 分析, 人们可以找出哪个基因是维持癌细胞生长和分裂所必须的而不是正常细胞所必须 [ 缘的 因此这种方法日益受到人们的青睐 ] 但这种方法也有不足之处, 如高效 专一的干扰砸晕粤分子设计比较困难, 砸晕粤转染时易产生复杂的背景效 [ 源园应, 如干扰效应 ] [ 源员 脱靶与错靶现象 ] 与癌细胞 [ 源圆自身皂蚤糟则燥砸晕粤竞争行为等 ] 所以很多通过 砸晕粤干扰初步筛选出来的靶基因, 很可能是由于非特异性靶向 毒性所致的假象, 需要用其他方法如基 [ 源猿鄄源缘因敲除进行进一步地验证 ] [ 源缘 ] 最近, 杂藻贼贼造藻皂葬灶等不仅用砸晕粤干扰方法证实了人肺癌中耘郧云砸这个依赖性癌基因, 而且还以此为基础设计出一种 原癌基因补救 ( 燥灶糟燥早藻灶藻则藻泽鄄糟怎藻 ) 方法, 进而发现了人肺癌不仅依赖于正常的 缘援员摇 单一治疗 虽然肿瘤本身的复杂性及个体的巨大差异决定了特定的依赖性癌基因有它的适用范围, 也许是一类肿瘤, 或许是一小亚类, 更可能是某一个体 作为科研人员可以从中找出具有一定适用范围的依赖性癌基因, 进而设计出相应的靶向药物, 从而实某现一类患者的单一治疗 目前已进入临床的吉非替尼和厄洛替尼就是通过抑制表皮生长因子受体 ( 耘郧云砸 ) 鄄 酪氨酸激酶这一依赖性癌基因实现对存在耘郧云砸突变的一类肺癌患者的单一治疗 但由于肿瘤复杂性和癌基因成瘾漂移现象的普遍存在, 致使到目前为止肿瘤的单一治疗进展缓慢 缘援圆摇 联合治疗 癌基因成瘾现象不仅有空间限制, 而且还受时间限制 实验动物模型及临床数据均表明, 癌细胞接受某种靶向药物治疗后很容易鸳摆脱鸳原先依赖的癌基因, 使治疗药物失效, 其原因可能是由于癌细胞的不稳定性导致基因和通路的突变所致 因此, 临床上治疗癌症不可能只用一种药物就达到持久长效的目的, 联合治疗由于同时针对多个靶点同时用药越来越受到重视 ( 表圆 ) 临床试验表明, 肿瘤分子靶向药物联合常规化疗药物 ( 如阅晕粤和核酸复制的抑制剂 ) 能大大地提高疗效 比如在晚期乳腺癌患者中使用紫杉醇 ( 责葬糟造蚤贼葬曾藻造 ) 能显著提高患者对 匀耘砸鄄圆癌基因靶向药物西妥昔单抗的敏感性 ; 同样贝伐单抗或西妥昔单抗联合细胞毒性化疗药物治疗 [ 怨晚期结肠癌患者也能明显地提高中位生存期 ] 缘援猿摇 表圆摇 依赖性癌基因 耘郧云砸 针对依赖性癌基因的临床联合用药方案 肿瘤类型 用药方案 非小细胞肺癌吉非替尼或厄洛替尼联合铂类 耘郧云砸头颈瘤 结肠癌西妥昔单抗联合核酸抑制剂 耘郧云砸胰腺癌厄洛替尼联合核酸抑制剂 匀耘砸鄄圆乳腺癌曲妥珠单抗联合核酸抑制剂 灾耘郧云 拓展应用 乳腺癌 结肠癌 肾瘤 贝伐单抗联合核酸抑制剂 [ 缘 ] 宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶等虽然注意到某些癌细胞依赖于某

5 唐明青, 等援癌基因成瘾 肿瘤分子靶向药物研发的一种新思路 圆员苑 一抑癌基因的失活这种现象, 却没有把它归纳进癌基因成瘾理论中, 他当时将这种现象称为 抑癌基因超敏化 ( 贼怎皂燥则泽怎责责则藻泽泽燥则早藻灶藻澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠 ) 如果把成瘾性癌基因比作为攻城主帅的话, 那宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶 当初提到的 超敏化抑癌基因 就是那个守城主将, 要想打赢这场攻防战, 既可以削弱进攻也可以加强防守 ; 跟 原癌基因成瘾 一样, 我们同样可以通过筛选出某些癌细胞依赖的 超敏化抑癌基因, 针对它们设计出这些基因的补救药物用于癌症的治疗 虽然这一现象到目前为止并没有给予合适的界定, 但我们却可以通过癌基因成瘾理论一并将它应用到临床 目前很多基于超敏化抑癌基因补救的肿瘤治疗实验已 [ 源远经展开, 并且取得了令人振奋的成绩 ] 一些超敏化抑癌基因补救药物如广谱性去甲基化药物缘鄄氮杂胞苷 ( 缘鄄葬扎葬糟赠贼蚤凿蚤灶藻 ) 和刚上市的扎藻遭怎造葬则蚤灶藻已经成功 [ 源苑地应用于肿瘤的临床治疗 ] 远摇 癌基因成瘾理论面临的挑战 原癌基因成瘾理论从提出至今, 虽然得到了众多学者的认同, 但不可否认也存有较多争议 [ 源愿 ] 云藻造泽澡藻则等认为, 虽然癌基因依赖现象在某些情况下的确存在, 该现象对肿瘤靶向治疗的重大意义, 但癌基因成瘾理论缺陷太多 首先, 原癌基因成瘾理论不能解释癌基因失活对不同肿瘤会产生凋亡 完全逆转 部分逆转 肿瘤潜伏 部分萎缩 肿瘤复发等多种不同的结果 其次, 癌基因成瘾论没有解释清楚肿瘤自我更新这个根本性的特点 最后, 它不能解释癌转移中普遍存在的细胞自动宿主行为 ( 糟藻造造葬怎贼燥灶燥皂燥怎泽澡燥泽贼 ) 和导致癌细胞萎缩的非细胞自动宿主现象 ( 灶燥灶鄄糟藻造造葬怎贼燥灶燥皂燥怎泽澡燥泽贼 ) 云藻造泽澡藻则综合以前的实验结果, 对癌基因决定癌细胞命运这一现象提出了一个全新的解释 : 癌基因失忆 ( 燥灶糟燥早藻灶藻葬皂灶藻泽蚤葬 ) 客观地说, 癌症本身的复杂性 差异性和不稳定性决定了在众多基因中确定那么几个所谓的依赖性癌基因不是一件很容易的事, 连宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶本人都认为, 除了针对依赖性癌基因耘郧云砸的肿瘤治疗取得一定疗效外, 针对其他依赖性癌基因的研究都还都处在实验室 [ 猿苑探索阶段, 离进入临床还很遥远 ] 其次是理论本身也存在不完善方面, 因为肿瘤的发生不仅是癌基因的活化, 还涉及抑癌基因的失活 信号通路的异常 外基质的改变等, 每一部分都应该有所谓的依赖性成分 目前已经找出了一些宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶所谓的 超敏化抑癌基因 ( 表猿 ), 因此癌基因依赖理论必需加以完善, 应该把这些都考虑进去 表猿摇 主要的超敏化抑癌基因 参考文献 抑癌基因 肿瘤类型 实验鼠模型 细胞株 员园员云远 多数实体瘤 [ 缘园 ] 粤月砸 白血病 [ 缘员 ] 粤孕悦 结肠癌 [ 缘圆 ] 粤砸蕴栽杂员 卵巢癌 [ 缘猿 ] 月陨晕员 乳腺癌 [ 缘源 ] 月砸悦粤员 乳腺癌 [ 缘缘 ] 月砸悦粤圆 卵巢癌 [ 缘缘 ] 阅蕴悦鄄员 肝癌 [ 缘远 ] 云粤杂 结肠癌 [ 缘苑 ] 云匀陨栽 乳腺癌 [ 缘愿 ] 卵巢癌 [ 缘猿 ] 肺癌 [ 缘怨 ] 陨砸云鄄员 白血病 [ 远园 ] 蕴运月员 黑斑息肉综合征 [ 远员 ] 孕缘猿 大部分肿瘤 [ 远圆 ] [ 远猿 ] 孕栽耘晕 胶质瘤 [ 远源 ] 砸粤杂杂云员粤 胆管癌 [ 远缘 ] 砸遭 成视网膜 [ 远远 ] 细胞瘤 栽耘杂栽陨晕 乳腺癌 子宫瘤 [ 远苑 ] 宰宰韵载 乳腺癌 [ 远愿 ] 前列腺癌 [ 远怨 ] 肺癌 [ 苑园 ] 摇 摇 目前, 肿瘤分子靶向药物设计尚在起步阶段 相信随着细胞分子生物学 系统学 网络结构学的快 速发展和靶向药物机制的深入研究, 根据癌基因依 赖理论设计开发特定的肿瘤分子靶向药物将会变得 更便利 肿瘤的个体化 选择性治疗将成为可 [ 源怨能 ] [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇 月燥赠造藻孕, 蕴藻增蚤灶月援宰燥则造凿糟葬灶糟藻则则藻责燥则贼圆园园愿 [ 酝 ] 援蕴赠燥灶 : 陨粤砸悦, 圆园园愿 : 缘圆鄄苑园援 [ 圆 ] 摇 孙摇 燕援肺癌治疗的个体化思考 [ 允 ] 援肿瘤 : 第四届中国肺癌 南北高峰论坛特刊, 圆园园愿 : 员圆援 [ 猿 ] 摇 郧则藻藻灶皂葬灶悦, 杂贼藻责澡藻灶泽孕, 杂皂蚤贼澡砸援孕葬贼贼藻则灶泽燥枣泽燥皂葬贼蚤糟皂怎贼葬贼蚤燥灶 蚤灶澡怎皂葬灶糟葬灶糟藻则早藻灶燥皂藻泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园苑, 源源远 ( 苑员猿圆 ): 员缘猿鄄 员缘愿援 [ 源 ] 摇 宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶陨月援粤凿凿蚤糟贼蚤燥灶贼燥燥灶糟燥早藻灶藻泽原贼澡藻葬糟澡蚤造造藻泽澡藻葬造燥枣糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园圆, 圆怨苑 ( 缘缘苑愿 ): 远猿鄄远源援

6 圆员愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年源月, 员苑 ( 圆 ) [ 缘 ] 摇宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶陨月, 允燥藻粤运援酝藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣凿蚤泽藻葬泽藻 : 燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟鄄贼蚤燥灶原葬则葬贼蚤燥灶葬造藻枣燥则皂燥造藻糟怎造葬则贼葬则早藻贼蚤灶早蚤灶糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援晕葬贼悦造蚤灶孕则葬糟贼韵灶糟燥造, 圆园园远, 猿 ( 愿 ): 源源愿鄄源缘苑援 [ 远 ] 摇粤则遭藻则晕, 阅燥噪蚤再, 匀葬灶耘运, 杂早葬皂遭葬贼燥粤, 在澡燥怎孕, 运蚤皂晕匀, 藻贼葬造援粤灶贼蚤泽藻灶泽藻贼燥糟赠糟造蚤灶阅员蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼澡藻早则燥憎贼澡葬灶凿贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠燥枣澡怎皂葬灶糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 员怨怨苑, 缘苑 ( 愿 ): 员缘远怨鄄员缘苑源援 [ 苑 ] 摇云藻造泽澡藻则阅宰, 月蚤泽澡燥责允酝援砸藻增藻则泽蚤遭造藻贼怎皂燥则蚤早藻灶藻泽蚤泽遭赠酝再悦蚤灶澡藻皂葬贼燥责燥蚤藻贼蚤糟造蚤灶藻葬早藻泽 [ 允 ] 援酝燥造悦藻造造, 员怨怨怨, 源 ( 圆 ): 员怨怨鄄圆园苑援 [ 愿 ] 摇栽燥噪怎灶葬早葬栽, 栽泽怎糟澡蚤凿葬栽, 运蚤躁蚤皂匀, 韵噪葬皂燥贼燥运, 韵泽澡蚤噪葬再, 杂葬憎葬晕, 藻贼葬造援砸蚤遭燥扎赠皂藻鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿蚤灶葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣皂怎贼葬灶贼运鄄则葬泽燥灶糟燥鄄早藻灶藻蚤灶葬糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造造蚤灶藻 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园园园, 愿猿 ( 远 ): 愿猿猿鄄愿猿怨援 [ 怨 ] 摇宰藻蚤灶泽贼藻蚤灶陨月, 允燥藻粤援韵灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 远愿 ( 怨 ): 猿园苑远鄄猿园愿园援 [ 员园 ] 郧燥则则藻酝耘, 酝燥澡葬皂皂藻凿酝, 耘造造憎燥燥凿运, 匀泽怎晕, 孕葬择怎藻贼贼藻砸, 砸葬燥孕晕, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤糟葬造则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻贼燥杂栽陨鄄缘苑员糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠糟葬怎泽藻凿遭赠月悦砸鄄粤月蕴早藻灶藻皂怎贼葬贼蚤燥灶燥则葬皂责造蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园员, 圆怨猿 ( 缘缘猿员 ): 愿苑远鄄愿愿园援 [ 员员 ] 郧燥造葬泽允酝, 粤则灶凿贼运, 耘贼蚤藻灶灶藻悦, 蕴怎糟葬泽允, 晕葬则凿蚤灶阅, 郧蚤遭遭燥灶泽允, 藻贼葬造援杂运陨鄄远园远, 葬源鄄葬灶蚤造蚤灶燥鄄猿鄄择怎蚤灶燥造蚤灶藻糟葬则遭燥灶蚤贼则蚤造藻凿怎葬造蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣杂则糟葬灶凿粤遭造噪蚤灶葬泽藻蚤泽葬责燥贼藻灶贼葬灶贼蚤责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤增藻葬早藻灶贼葬早葬蚤灶泽贼糟澡则燥灶蚤糟皂赠藻造燥早藻灶燥怎泽造藻怎噪藻皂蚤葬糟藻造造泽蚤灶糟怎造贼怎则藻葬灶凿糟葬怎泽藻泽则藻早则藻泽泽蚤燥灶燥枣运缘远圆曾藻灶燥早则葬枣贼泽蚤灶灶怎凿藻皂蚤糟藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 远猿 ( 圆 ): 猿苑缘鄄猿愿员援 [ 员圆 ] 匀泽怎云再, 在澡葬燥再, 粤灶凿藻则泽燥灶宰云, 允燥澡灶泽贼燥灶孕月援阅燥憎灶则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣晕孕酝鄄粤蕴运遭赠泽蚤砸晕粤糟葬怎泽藻泽葬灶葬责造葬泽贼蚤糟造葬则早藻糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造早则燥憎贼澡蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶葬灶凿葬怎早皂藻灶贼泽贼澡藻葬灶贼蚤鄄糟葬灶糟藻则藻枣枣藻糟贼泽燥枣糟澡藻皂燥鄄贼澡藻则葬责赠蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨灶增藻泽贼, 圆园园苑, 圆缘 ( 源 ): 圆源园鄄圆源愿援 [ 员猿 ] 杂燥灶糟蚤灶蚤悦, 悦葬则责蚤灶藻造造蚤孕, 郧蚤葬灶藻造造蚤灶蚤蕴, 云葬灶糟藻造造蚤阅, 灾蚤葬灶藻造造燥孕, 砸怎泽糟燥灶蚤蕴, 藻贼葬造援孕匀粤鄄远愿园远猿圆, 葬灶燥增藻造葬怎则燥则葬噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则憎蚤贼澡责燥贼藻灶贼葬灶贼蚤贼怎皂燥则葬造葬糟贼蚤增蚤贼赠 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 员圆 ( 员猿 ): 源园愿园鄄源园愿怨援 [ 员源 ] 宰蚤造噪蚤灶泽燥灶砸宰, 韵凿藻凿则葬砸, 匀藻葬贼燥灶杂孕, 宰藻凿早藻杂砸, 运藻藻灶晕允, 悦则葬枣贼藻则悦, 藻贼葬造援粤在阅员员缘圆, 葬泽藻造藻糟贼蚤增藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣葬怎则燥则葬月噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼泽澡怎皂葬灶贼怎皂燥则曾藻灶燥早则葬枣贼早则燥憎贼澡遭赠蚤灶凿怎糟蚤灶早葬责燥责贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 员猿 ( 员圆 ): 猿远愿圆鄄猿远愿愿援 [ 员缘 ] 匀蚤灶早燥则葬灶蚤杂砸, 允葬糟燥遭藻贼扎酝粤, 砸燥遭藻则贼泽燥灶郧孕, 匀藻则造赠灶酝, 栽怎增藻泽燥灶阅粤援杂怎责责则藻泽泽蚤燥灶燥枣月砸粤云 ( 灾缘怨怨耘 ) 蚤灶澡怎皂葬灶皂藻造葬灶燥皂葬葬遭则燥鄄早葬贼藻泽贼则葬灶泽枣燥则皂葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 远猿 ( 员苑 ): 缘员怨愿鄄缘圆园圆援 [ 员远 ] 韵澡葬泽澡蚤噪, 砸葬蚤运, 云怎躁蚤憎葬则葬再, 韵泽葬憎葬酝, 匀蚤则葬灶燥杂, 栽葬噪葬贼葬运, 藻贼葬造援陨灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬蚤灶贼则葬灶泽早藻灶蚤糟皂蚤糟藻藻曾责则藻泽泽蚤灶早葬糟贼蚤增葬贼藻凿耘郧云砸凿则蚤增藻灶遭赠贼澡藻杂孕鄄悦责则燥皂燥贼藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则杂糟蚤, 圆园园愿, 怨怨 ( 怨 ): 员苑源苑鄄员苑缘猿援 [ 员苑 ] 月造葬蚤灶藻杂粤, 砸葬赠运悦, 月则葬灶糟澡运酝, 砸燥遭蚤灶泽燥灶孕杂, 宰澡蚤贼藻澡藻葬凿砸匀, 酝藻葬灶泽粤蕴援耘责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则则藻早怎造葬贼藻泽责葬灶糟则藻葬贼蚤糟枣蚤遭则燥泽蚤泽 [ 允 ] 援粤皂允孕澡赠泽蚤燥造郧葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蕴蚤增藻则孕澡赠泽蚤燥造, 圆园园怨, 圆怨苑 ( 猿 ): 郧源猿源鄄源源员援 [ 员愿 ] 栽则怎凿藻造杂, 杂贼藻憎葬则贼粤运, 砸燥皂耘, 宰藻蚤耘, 蕴蚤在匀, 运燥贼扎藻则杂, 藻贼葬造援栽澡藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则赠葬灶贼蚤鄄云郧云砸猿葬灶贼蚤遭燥凿赠, 孕砸韵鄄园园员, 蚤泽糟赠贼燥贼燥曾蚤糟贼燥 ( 贼源 ; 员源 ) 皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园远, 员园苑 ( 员园 ): 源园猿怨鄄源园源远援 [ 员怨 ] 宰燥灶早栽宰, 蕴藻藻云再, 再怎悦, 蕴怎燥云砸, 韵责责藻灶澡藻蚤皂藻则杂, 在澡葬灶早匀, 藻贼葬造援孕则藻糟造蚤灶蚤糟葬造葬灶贼蚤贼怎皂燥则葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣月酝杂鄄缘怨怨远圆远, 葬责葬灶鄄匀耘砸噪蚤鄄灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则贼澡葬贼蚤灶澡蚤遭蚤贼泽匀耘砸员辕匀耘砸圆澡燥皂燥凿蚤皂藻则葬灶凿澡藻贼鄄藻则燥凿蚤皂藻则泽蚤早灶葬造蚤灶早 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 员圆 ( 圆园责贼员 ): 远员愿远鄄远员怨猿援 [ 圆园 ] 蕴藻憎蚤泽孕澡蚤造造蚤责泽郧阅, 蕴蚤郧, 阅怎早早藻则阅蕴, 悦则燥糟噪藻则蕴酝, 孕葬则泽燥灶泽运蕴, 酝葬蚤耘, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早匀耘砸圆鄄责燥泽蚤贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则憎蚤贼澡贼则葬泽贼怎鄄扎怎皂葬遭鄄阅酝员, 葬灶葬灶贼蚤遭燥凿赠鄄糟赠贼燥贼燥曾蚤糟凿则怎早糟燥灶躁怎早葬贼藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 远愿 ( 圆圆 ): 怨圆愿园鄄怨圆怨园援 [ 圆员 ] 砸藻灶载蕴, 载怎再酝, 月葬燥宰, 云怎匀允, 宰怎悦郧, 在澡葬燥再, 藻贼葬造援陨灶澡蚤遭蚤鄄贼蚤燥灶燥枣灶燥灶鄄泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则糟藻造造责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿贼怎皂燥则早则燥憎贼澡遭赠增藻糟贼燥则遭葬泽藻凿泽皂葬造造蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早砸晕粤泽贼葬则早藻贼蚤灶早匀耘砸圆辕灶藻怎 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园园怨, 圆愿员 ( 圆 ): 员猿源鄄员源猿援 [ 圆圆 ] 郧葬则贼燥灶粤允, 悦则藻憎粤孕, 云则葬灶噪造蚤灶酝, 悦燥燥噪藻粤砸, 宰赠灶灶藻郧酝, 悦葬泽贼葬造凿燥蕴, 藻贼葬造援韵杂陨鄄怨猿园 : 葬灶燥增藻造泽藻造藻糟贼蚤增藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣噪蚤贼葬灶凿噪蚤灶葬泽藻蚤灶泽藻则贼凿燥皂葬蚤灶则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻泽憎蚤贼澡葬灶贼蚤贼怎皂燥则葬糟贼蚤增蚤鄄贼赠蚤灶皂燥怎泽藻曾藻灶燥早则葬枣贼皂燥凿藻造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 圆 ): 员园员缘鄄员园圆源援 [ 圆猿 ] 孕怎则蚤晕, 运澡则葬皂贼泽燥增粤, 粤澡皂藻凿杂, 晕葬造造葬泽怎则葬灾, 匀藻贼扎藻造允栽, 允葬早葬凿藻鄄藻泽憎葬则葬灶砸, 藻贼葬造援粤泽藻造藻糟贼蚤增藻泽皂葬造造皂燥造藻糟怎造藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣糟鄄皂藻贼, 孕匀粤远远缘苑缘圆蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶皂燥怎泽藻造怎灶早糟葬灶糟藻则曾藻灶燥早则葬枣贼泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 愿 ): 猿缘圆怨鄄猿缘猿源援 [ 圆源 ] 在燥怎匀再, 蕴蚤匝, 蕴藻藻允匀, 粤则葬灶早燥酝耘, 酝糟阅燥灶灶藻造造杂砸, 再葬皂葬扎葬噪蚤杂, 藻贼葬造援粤灶燥则葬造造赠葬增葬蚤造葬遭造藻泽皂葬造造鄄皂燥造藻糟怎造藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣糟鄄皂藻贼, 孕云鄄圆猿源员园远远, 藻曾澡蚤遭蚤贼泽糟赠贼燥则藻凿怎糟贼蚤增藻葬灶贼蚤贼怎皂燥则藻枣枣蚤糟葬糟赠贼澡则燥怎早澡葬灶贼蚤责则燥鄄造蚤枣藻则葬贼蚤增藻葬灶凿葬灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 怨 ): 源源园愿鄄源源员苑援 [ 圆缘 ] 宰怎悦匀, 增葬灶砸蚤早早藻造藻灶允, 再藻贼蚤造粤, 云葬灶粤悦, 月葬糟澡蚤则藻凿凿赠孕, 云藻造泽澡藻则阅宰援悦藻造造怎造葬则泽藻灶藻泽糟藻灶糟藻蚤泽葬灶蚤皂责燥则贼葬灶贼皂藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣贼怎皂燥则则藻鄄早则藻泽泽蚤燥灶怎责燥灶糟鄄皂赠糟蚤灶葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园苑, 员园源 ( 猿圆 ): 员猿园圆愿鄄员猿园猿猿援 [ 圆远 ] 运造葬责责则燥贼澡运, 杂葬灶凿藻则杂, 酝葬则蚤灶噪燥增蚤糟阅, 月葬怎皂葬灶灶月, 宰蚤则贼澡栽援栽澡藻陨运运圆辕晕云鄄噪葬责责葬月鄄责葬贼澡憎葬赠泽怎责责则藻泽泽藻泽酝再悦鄄蚤灶凿怎糟藻凿造赠皂责澡燥皂葬鄄早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园怨, 员员源 ( 员圆 ): 圆源源愿鄄圆源缘愿援 [ 圆苑 ] 云葬灶早在匀, 阅燥灶早悦蕴, 悦澡藻灶在, 在澡燥怎月, 蕴蚤怎晕, 蕴葬灶匀云, 藻贼葬造援栽则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣泽怎则增蚤增蚤灶早遭赠糟鄄酝赠糟蚤灶月悦砸辕粤月蕴鄄贼则葬灶泽枣燥则皂藻凿糟藻造造泽 : 蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽蚤灶葬灶贼蚤造藻怎噪藻皂蚤糟泽贼则葬贼藻早赠 [ 允 ] 援允悦藻造造酝燥造酝藻凿, 圆园园愿, 韵糟贼, 员猿 [ 耘责怎遭葬澡藻葬凿燥枣责则蚤灶贼 ] 援 [ 圆愿 ] 月造葬泽噪燥增蚤糟澡酝粤, 蕴蚤灶匝, 阅藻造葬则怎藻云蕴, 杂怎灶允, 孕葬则噪匀杂, 悦燥责责燥造葬阅, 藻贼葬造援阅藻泽蚤早灶燥枣郧云月鄄员员员, 葬责造葬贼藻造藻贼鄄凿藻则蚤增藻凿早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则遭蚤灶凿蚤灶早皂燥造藻糟怎造藻憎蚤贼澡葬灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟葬灶凿葬灶贼蚤糟葬灶糟藻则葬糟贼蚤增蚤贼赠葬早葬蚤灶泽贼澡怎皂葬灶贼怎皂燥则泽蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援晕葬贼月蚤燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园园园, 员愿 ( 员园 ): 员园远缘鄄员园苑园援 [ 圆怨 ] 蕴葬蚤则凿粤阅, 灾葬躁噪燥糟扎赠孕, 杂澡葬憎增藻则蕴运, 栽澡怎则灶澡藻则粤, 蕴蚤葬灶早悦, 酝燥鄄澡葬皂皂葬凿蚤酝, 藻贼葬造援杂哉远远远愿蚤泽葬责燥贼藻灶贼葬灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟葬灶凿葬灶贼蚤贼怎鄄皂燥则葬早藻灶贼贼澡葬贼蚤灶凿怎糟藻泽则藻早则藻泽泽蚤燥灶燥枣藻泽贼葬遭造蚤泽澡藻凿贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园园, 远园 ( 员缘 ): 源员缘圆鄄源员远园援 [ 猿园 ] 悦葬则则蚤侉则藻悦, 再燥怎灶早粤蕴, 郧怎灶灶允砸, 蕴燥灶早灶藻糟噪藻则阅杂, 运燥则糟酝援粤糟怎贼藻责葬灶糟则藻葬贼蚤贼蚤泽皂葬则噪藻凿造赠葬糟糟藻造藻则葬贼藻泽责葬灶糟则藻葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则责则燥早则藻泽泽蚤燥灶蚤灶皂蚤糟藻藻曾责则藻泽泽蚤灶早燥灶糟燥早藻灶蚤糟运鄄则葬泽 [ 允 ] 援月蚤燥糟澡藻皂月蚤燥责澡赠泽砸藻泽悦燥皂鄄皂怎灶, 圆园园怨, 猿愿圆 ( 猿 ): 缘远员鄄缘远缘援 [ 猿员 ] 允蚤月, 栽泽燥怎蕴, 宰葬灶早匀, 郧葬蚤泽藻则杂, 悦澡葬灶早阅在, 阅葬灶蚤造怎噪允, 藻贼葬造援砸葬泽葬糟贼蚤增蚤贼赠造藻增藻造泽糟燥灶贼则燥造贼澡藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼燥枣责葬灶糟则藻葬贼蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻泽 [ 允 ] 援郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 圆园园怨, 员猿苑 ( 猿 ): 员园苑圆鄄员园愿圆援

7 唐明青, 等援癌基因成瘾 肿瘤分子靶向药物研发的一种新思路 圆员怨 [ 猿圆 ] 耘泽噪葬灶凿葬则责燥怎则酝, 匀怎葬灶早云, 砸藻藻增藻泽运粤, 悦造葬则噪耘, 匀葬灶泽泽燥灶允援韵灶鄄糟燥早藻灶蚤糟晕鄄砸葬泽澡葬泽皂怎造贼蚤责造藻藻枣枣藻糟贼泽燥灶贼澡藻皂葬造蚤早灶葬灶贼责澡藻灶燥贼赠责藻燥枣澡怎皂葬灶皂藻造葬灶燥皂葬糟藻造造泽糟怎造贼怎则藻凿蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园园怨, 员圆源 ( 员 ): 员远鄄圆远援 [ 猿猿 ] 阅怎责葬早藻酝, 阅燥燥造藻赠粤蕴, 允葬糟噪泽栽援悦燥灶凿蚤贼蚤燥灶葬造皂燥怎泽藻造怎灶早糟葬灶糟藻则皂燥凿藻造泽怎泽蚤灶早葬凿藻灶燥增蚤则葬造燥则造藻灶贼蚤增蚤则葬造凿藻造蚤增藻则赠燥枣悦则藻则藻糟燥皂遭蚤灶葬泽藻 [ 允 ] 援晕葬贼孕则燥贼燥糟, 圆园园怨, 源 ( 苑 ): 员园远源鄄员园苑圆援 [ 猿源 ] 蕴蚤怎酝, 月则赠葬灶贼酝杂, 悦澡藻灶允, 蕴藻藻杂, 再葬则藻皂噪燥月, 蕴蚤责葬则蚤孕, 藻贼葬造援粤灶贼蚤贼怎皂燥则葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣杂悦匀远远猿猿远, 葬灶燥则葬造造赠遭蚤燥葬增葬蚤造葬遭造藻贼则蚤糟赠糟造蚤糟蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣枣葬则灶藻泽赠造责则燥贼藻蚤灶贼则葬灶泽枣藻则葬泽藻, 蚤灶澡怎皂葬灶贼怎皂燥则曾藻灶燥早则葬枣贼皂燥凿藻造泽葬灶凿憎葬责鄄则葬泽贼则葬灶泽早藻灶蚤糟皂蚤糟藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 员怨怨愿, 缘愿 ( 圆员 ): 源怨源苑鄄源怨缘远援 [ 猿缘 ] 粤噪藻灶燥鄄杂贼怎葬则贼晕, 悦则燥赠造藻酝, 运灶葬怎枣允粤, 酝葬造葬早怎葬则灶藻则葬砸, 灾蚤贼葬早造蚤葬灶燥阅, 杂葬灶贼燥则燥酝, 藻贼葬造援栽澡藻砸耘栽噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则晕灾孕鄄粤杂栽源愿苑遭造燥糟噪泽早则燥憎贼澡葬灶凿糟葬造糟蚤贼燥灶蚤灶早藻灶藻藻曾责则藻泽泽蚤燥灶贼澡则燥怎早澡凿蚤泽贼蚤灶糟贼皂藻糟澡鄄葬灶蚤泽皂泽蚤灶皂藻凿怎造造葬则赠贼澡赠则燥蚤凿糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 员源 ): 远怨缘远鄄远怨远源援 [ 猿远 ] 悦澡藻灶早杂再, 匀怎葬灶早匀允, 晕葬早葬灶藻酝, 允蚤载阅, 宰葬灶早阅, 杂澡蚤澡悦悦, 藻贼葬造援杂怎责责则藻泽泽蚤燥灶燥枣早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟蚤贼赠葬灶凿贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠遭赠蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣藻灶凿燥早藻灶燥怎泽藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 员怨怨远, 怨猿 ( 员远 ): 愿缘园圆鄄愿缘园苑援 [ 猿苑 ] 郧葬则遭藻则运援晕藻憎蚤灶泽蚤早澡贼泽蚤灶贼燥燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶枣燥怎灶凿 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 圆园园苑, 怨怨 ( 源 ): 圆远源鄄圆远缘, 圆远怨援 [ 猿愿 ] 杂澡葬则皂葬杂灾, 云蚤泽糟澡遭葬糟澡酝粤, 匀葬遭藻则阅粤, 杂藻贼贼造藻皂葬灶允援 韵灶糟燥早藻灶蚤糟泽澡燥糟噪 : 耘曾责造葬蚤灶蚤灶早燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶贼澡则燥怎早澡凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬造泽蚤早灶葬造葬贼贼藻灶怎葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 员圆 ( 员源杂怎责责造 ): 源猿怨圆泽鄄源猿怨缘泽援 [ 猿怨 ] 杂澡葬则皂葬杂灾, 杂藻贼贼造藻皂葬灶允援韵灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶 : 泽藻贼贼蚤灶早贼澡藻泽贼葬早藻枣燥则皂燥造藻糟怎造葬则造赠贼葬则早藻贼藻凿糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援郧藻灶藻泽阅藻增, 圆园园苑, 圆员 ( 圆源 ): 猿圆员源鄄猿圆猿员援 [ 源园 ] 月则蚤凿早藻粤允, 孕藻遭藻则灶葬则凿杂, 阅怎糟则葬怎曾粤, 晕蚤糟燥怎造葬扎粤蕴, 陨早早燥砸援陨灶鄄凿怎糟贼蚤燥灶燥枣葬灶蚤灶贼藻则枣藻则燥灶则藻泽责燥灶泽藻遭赠砸晕粤蚤增藻糟贼燥则泽蚤灶皂葬皂皂葬造蚤葬灶糟藻造造泽 [ 允 ] 援晕葬贼郧藻灶藻贼, 圆园园猿, 猿源 ( 猿 ): 圆远猿鄄圆远源援 [ 源员 ] 允葬糟噪泽燥灶粤蕴, 月葬则贼扎杂砸, 杂糟澡藻造贼藻则允, 运燥遭葬赠葬泽澡蚤杂灾, 月怎则糟澡葬则凿允, 酝葬燥酝, 藻贼葬造援耘曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造蚤灶早则藻增藻葬造泽燥枣枣鄄贼葬则早藻贼早藻灶藻则藻早怎造葬鄄贼蚤燥灶遭赠砸晕粤蚤 [ 允 ] 援晕葬贼月蚤燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园园猿, 圆员 ( 远 ): 远猿缘鄄远猿苑援 [ 源圆 ] 郧则蚤皂皂阅, 杂贼则藻藻贼扎运蕴, 允燥责造蚤灶早悦蕴, 杂贼燥则皂栽粤, 孕葬灶凿藻赠运, 阅葬增蚤泽悦砸, 藻贼葬造援云葬贼葬造蚤贼赠蚤灶皂蚤糟藻凿怎藻贼燥燥增藻则泽葬贼怎则葬贼蚤燥灶燥枣糟藻造造怎造葬则皂蚤鄄糟则燥砸晕粤辕泽澡燥则贼澡葬蚤则责蚤灶砸晕粤责葬贼澡憎葬赠泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园远, 源源员 ( 苑园怨圆 ): 缘猿苑鄄缘源员援 [ 源猿 ] 酝葬糟噪藻蚤早葬灶允孕, 酝怎则责澡赠蕴韵, 月造藻灶蚤泽允援杂藻灶泽蚤贼蚤扎藻凿砸晕粤蚤泽糟则藻藻灶燥枣澡怎皂葬灶噪蚤灶葬泽藻泽葬灶凿责澡燥泽责澡葬贼葬泽藻泽蚤凿藻灶贼蚤枣蚤造藻泽灶藻憎则藻早怎造葬贼燥则泽燥枣葬责燥责鄄贼燥泽蚤泽葬灶凿糟澡藻皂燥则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 [ 允 ] 援晕葬贼悦藻造造月蚤燥造, 圆园园缘, 苑 ( 远 ): 缘怨员鄄远园园援 [ 源源 ] 酝燥枣枣葬贼允, 郧则怎藻灶藻遭藻则早阅粤, 再葬灶早载, 运蚤皂杂再, 运造燥藻责枣藻则粤酝, 匀蚤灶鄄噪造藻郧, 藻贼葬造援粤造藻灶贼蚤增蚤则葬造砸晕粤蚤造蚤遭则葬则赠枣燥则澡怎皂葬灶葬灶凿皂燥怎泽藻早藻灶藻泽葬责责造蚤藻凿贼燥葬灶葬则则葬赠藻凿增蚤则葬造澡蚤早澡鄄糟燥灶贼藻灶贼泽泽糟则藻藻灶 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园园远, 员圆源 ( 远 ): 员圆愿猿鄄员圆怨愿援 [ 源缘 ] 砸燥贼澡藻灶遭藻则早杂酝, 耘灶早藻造皂葬灶允粤, 蕴藻杂, 砸蚤藻泽藻阅允圆灶凿, 匀葬遭藻则阅粤, 杂藻贼贼造藻皂葬灶允援酝燥凿藻造蚤灶早燥灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶怎泽蚤灶早砸晕粤蚤灶贼藻则枣藻则藻灶糟藻 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园愿, 员园缘 ( 猿源 ): 员圆源愿园鄄员圆源愿源援 [ 源远 ] 云燥造藻赠阅蕴, 悦则葬蚤早允酝, 酝燥则造藻赠砸, 韵造泽泽燥灶悦粤, 阅憎赠藻则栽, 杂皂蚤贼澡运, 藻贼 葬造援耘责蚤早藻灶藻贼蚤糟泽蚤灶澡怎皂葬灶凿蚤泽藻葬泽藻葬灶凿责则燥泽责藻糟贼泽枣燥则藻责蚤早藻灶藻贼蚤糟贼澡藻则鄄葬责赠 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园源, 源圆怨 ( 远怨怨园 ): 源缘苑鄄源远猿援 [ 源苑 ] 月葬造糟澡悦, 再葬灶孕, 悦则葬枣贼栽, 再燥怎灶早杂, 杂噪葬造灶蚤噪阅郧, 匀怎葬灶早栽匀, 藻贼葬造援粤灶贼蚤皂蚤贼燥早藻灶蚤糟葬灶凿糟澡藻皂燥泽藻灶泽蚤贼蚤扎蚤灶早藻枣枣藻糟贼泽燥枣贼澡藻皂藻贼澡赠造葬蚤贼燥灶蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则扎藻遭怎造葬则蚤灶藻蚤灶燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援酝燥造悦葬灶糟藻则栽澡藻则, 圆园园缘, 源 ( 员园 ): 员缘园缘鄄员缘员源援 [ 源愿 ] 云藻造泽澡藻则阅宰援韵灶糟燥早藻灶藻葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶增藻则泽怎泽燥灶糟燥早藻灶藻葬皂灶藻泽蚤葬 : 责藻则鄄澡葬责泽皂燥则藻贼澡葬灶躁怎泽贼葬遭葬凿澡葬遭蚤贼 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 远愿 ( 怨 ): 猿园愿员鄄猿园愿远援 [ 源怨 ] 王启钊, 吕颖慧, 许瑞安援干细胞与肿瘤干细胞 [ 酝 ] 辕辕许瑞安, 陈摇凌, 肖卫东援分子基因药物学援北京 : 北京大学医学出版社, 圆园园愿 : 远圆怨鄄远苑缘援 [ 缘园 ] 允蚤蕴, 晕蚤泽澡蚤扎葬噪蚤酝, 郧葬燥月, 月怎则遭藻藻阅, 运燥灶凿燥酝, 藻贼葬造援耘曾责则藻泽鄄泽蚤燥灶燥枣泽藻增藻则葬造早藻灶藻泽蚤灶贼澡藻澡怎皂葬灶糟澡则燥皂燥泽燥皂藻猿责圆员援猿澡燥皂燥扎赠早燥怎泽凿藻造藻贼蚤燥灶则藻早蚤燥灶遭赠葬灶葬凿藻灶燥增蚤则怎泽增藻糟贼燥则则藻泽怎造贼泽蚤灶贼怎皂燥则泽怎责责则藻泽泽燥则葬糟贼蚤增蚤贼蚤藻泽蚤灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园圆, 远圆 ( 怨 ): 圆苑员缘鄄圆苑圆园援 [ 缘员 ] 栽葬灶耘悦, 蕴藻怎灶早栽, 酝葬灶泽藻则耘, 蕴蚤皂蕴援栽澡藻澡怎皂葬灶葬糟贼蚤增藻遭则藻葬噪鄄责燥蚤灶贼糟造怎泽贼藻则则藻早蚤燥灶鄄则藻造葬贼藻凿早藻灶藻藻灶糟燥凿藻泽葬遭则葬蚤灶责则燥贼藻蚤灶憎蚤贼澡澡燥鄄皂燥造燥早赠贼燥早怎葬灶蚤灶藻灶怎糟造藻燥贼蚤凿藻藻曾糟澡葬灶早藻责则燥贼藻蚤灶泽葬灶凿郧栽孕葬泽藻鄄葬糟贼蚤增葬鄄贼蚤灶早责则燥贼藻蚤灶泽 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 员怨怨猿, 圆远愿 ( 猿远 ): 圆苑圆怨员鄄圆苑圆怨愿援 [ 缘圆 ] 云燥凿凿藻砸援栽澡藻粤孕悦早藻灶藻蚤灶糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援耘怎则允悦葬灶糟藻则, 圆园园圆, 猿愿 ( 苑 ): 愿远苑鄄愿苑员援 [ 缘猿 ] 孕藻贼则燥糟糟葬云, 陨造蚤燥责燥怎造燥泽阅, 匝蚤灶匀砸, 晕蚤糟燥造燥泽燥酝杂, 再藻灶凿葬皂怎则蚤杂, 宰燥躁糟蚤噪杂耘, 藻贼葬造援粤造贼藻则葬贼蚤燥灶泽燥枣贼澡藻贼怎皂燥则泽怎责责则藻泽泽燥则早藻灶藻粤砸鄄蕴栽杂员蚤灶燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 圆员 ): 员园圆愿苑鄄员园圆怨员援 [ 缘源 ] 阅怎匀葬凿葬憎葬赠允月, 杂葬噪葬皂怎则燥阅, 耘憎藻则贼阅蕴, 孕则藻灶凿藻则早葬泽贼郧悦援月蚤灶员皂藻凿蚤葬贼藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽遭赠糟鄄酝赠糟蚤灶贼则葬灶泽枣燥则皂藻凿责则蚤皂葬则赠糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园员, 远员 ( 苑 ): 猿员缘员鄄猿员缘远援 [ 缘缘 ] 砸葬灶凿葬造造栽悦, 月藻造造运粤, 砸藻遭葬灶藻月粤, 砸怎遭蚤灶杂悦, 月燥赠凿允援郧藻则皂造蚤灶藻皂怎贼葬贼蚤燥灶泽燥枣贼澡藻月砸悦粤员葬灶凿月砸悦粤圆早藻灶藻泽蚤灶葬遭则藻葬泽贼葬灶凿燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼 [ 允 ] 援郧赠灶藻糟燥造韵灶糟燥造, 员怨怨愿, 苑园 ( 猿 ): 源猿圆鄄源猿源援 [ 缘远 ] 在澡燥怎载, 栽澡燥则早藻蚤则泽泽燥灶杂杂, 孕燥责藻泽糟怎晕悦援砸藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣阅蕴悦鄄员早藻灶藻藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽葬灶凿蚤灶澡蚤遭蚤贼泽遭燥贼澡糟藻造造早则燥憎贼澡葬灶凿贼怎鄄皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠蚤灶澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援韵灶糟燥鄄早藻灶藻, 圆园园源, 圆猿 ( 远 ): 员猿园愿鄄员猿员猿援 [ 缘苑 ] 杂糟澡灶藻蚤凿藻则孕, 月燥凿皂藻则允蕴, 匀燥造造藻则晕, 酝葬贼贼皂葬灶灶悦, 杂糟怎凿藻则蚤孕, 栽藻则鄄泽噪蚤噪澡粤, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣云葬泽 ( 粤责燥鄄员, 悦阅怨缘 ) 鄄云葬泽造蚤早鄄葬灶凿蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 员怨怨苑, 圆苑圆 ( 猿园 ): 员愿愿圆苑鄄员愿愿猿猿援 [ 缘愿 ] 杂藻增蚤早灶葬灶蚤悦, 悦葬造蚤灶郧粤, 悦藻泽葬则蚤砸, 杂葬则贼蚤酝, 陨泽澡蚤蚤匀, 再藻灶凿葬皂怎则蚤杂, 藻贼葬造援砸藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣枣则葬早蚤造藻澡蚤泽贼蚤凿蚤灶藻贼则蚤葬凿 ( 云匀陨栽 ) 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽葬灶凿泽怎责责则藻泽泽藻泽贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造造蚤灶藻泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 远猿 ( 远 ): 员员愿猿鄄员员愿苑援 [ 缘怨 ] 砸燥扎蕴, 郧则葬皂藻早灶葬酝, 陨泽澡蚤蚤匀, 悦则燥糟藻悦酝, 杂燥扎扎蚤郧援砸藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣枣则葬早蚤造藻澡蚤泽贼蚤凿蚤灶藻贼则蚤葬凿 ( 云匀陨栽 ) 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽葬灶凿泽怎责责则藻泽泽藻泽贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠蚤灶造怎灶早葬灶凿糟藻则增蚤糟葬造糟葬灶糟藻则糟藻造造造蚤灶藻泽 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园圆, 怨怨 ( 远 ): 猿远员缘鄄猿远圆园援 [ 远园 ] 运蚤皂孕运, 粤则皂泽贼则燥灶早酝, 蕴蚤怎再, 再葬灶孕, 月怎糟澡藻则月, 在怎糟噪藻则遭则葬怎灶月杂, 藻贼葬造援陨砸云鄄员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽葬灶凿蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼怎皂燥则早则燥憎贼澡蚤灶皂燥怎泽藻皂葬皂皂葬则赠糟葬灶糟藻则糟藻造造泽蚤灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园源, 圆猿 ( 缘 ): 员员圆缘鄄员员猿缘援

8 圆圆园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年源月, 员苑 ( 圆 ) [ 远员 ] 匝葬灶怎灶早燥杂, 匀葬造凿葬则杂, 月葬泽怎粤援砸藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣泽蚤造藻灶糟藻凿孕藻怎贼扎鄄允藻早澡鄄藻则泽泽赠灶凿则燥皂藻早藻灶藻, 蕴运月员, 蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶责葬灶糟则藻葬贼蚤糟糟葬则糟蚤灶燥鄄皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援晕藻燥责造葬泽蚤葬, 圆园园猿, 缘 ( 源 ): 猿远苑鄄猿苑源援 [ 远圆 ] 灾藻灶贼怎则葬粤, 运蚤则泽糟澡阅郧, 酝糟蕴葬怎早澡造蚤灶酝耘, 栽怎增藻泽燥灶阅粤, 郧则蚤皂皂允, 蕴蚤灶贼葬怎造贼蕴, 藻贼葬造援砸藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣责缘猿枣怎灶糟贼蚤燥灶造藻葬凿泽贼燥贼怎皂燥怎则则藻鄄早则藻泽泽蚤燥灶蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园苑, 源源缘 ( 苑员圆愿 ): 远远员鄄远远缘援 [ 远猿 ] 韵澡再运, 蕴藻藻匀允, 允藻燥灶早酝匀, 砸澡藻藻酝, 酝燥允宰, 杂燥灶早耘匀, 藻贼葬造援粤糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣责缘猿蚤灶糟藻则增蚤糟葬造糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽遭赠泽皂葬造造皂燥造藻糟怎造藻泽 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园园, 怨苑 ( 员缘 ): 愿缘园员鄄愿缘园远援 [ 远源 ] 栽蚤葬灶载载, 孕葬灶早允悦, 栽燥杂杂, 晕早匀运援砸藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣憎蚤造凿鄄贼赠责藻孕栽耘晕藻曾责则藻泽泽蚤燥灶造藻葬凿泽贼燥葬责燥责贼燥泽蚤泽, 蚤灶凿怎糟藻泽凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶葬灶凿则藻凿怎糟藻泽贼藻造燥皂藻则葬泽藻葬糟贼蚤增蚤贼赠蚤灶澡怎皂葬灶早造蚤燥皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援允晕藻怎则燥责葬贼澡燥造耘曾责晕藻怎则燥造, 员怨怨怨, 缘愿 ( 缘 ): 源苑圆鄄源苑怨援 [ 远缘 ] 悦澡藻灶再允, 栽葬灶早匝允, 在燥怎杂匝援陨灶葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣砸粤杂杂云员粤, 贼澡藻贼怎皂燥则泽怎责责则藻泽泽燥则早藻灶藻葬贼猿责圆员郾猿蚤灶藻曾贼则葬澡藻责葬贼蚤糟糟澡燥造葬灶早蚤燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援宰燥则造凿允郧葬泽贼则燥藻灶贼则燥造, 圆园园缘, 员员 ( 怨 ): 员猿猿猿鄄员猿猿愿援 [ 远远 ] 粤造枣则藻凿郧, 运灶怎凿泽燥灶允则援酝怎贼葬贼蚤燥灶葬灶凿糟葬灶糟藻则 : 泽贼葬贼蚤泽贼蚤糟葬造泽贼怎凿赠燥枣则藻贼蚤灶燥遭造葬泽贼燥皂葬 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 员怨苑员, 远愿 ( 源 ): 愿圆园鄄愿圆猿援 [ 远苑 ] 杂葬则贼蚤酝, 杂藻增蚤早灶葬灶蚤悦, 悦葬造蚤灶郧粤, 粤择藻蚤造葬灶砸, 杂澡蚤皂蚤扎怎酝, 孕藻灶贼蚤鄄皂葬造造蚤云, 藻贼葬造援粤凿藻灶燥增蚤则葬造贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶燥枣栽耘杂栽陨晕早藻灶藻蚤灶贼燥遭则藻葬泽贼葬灶凿怎贼藻则蚤灶藻糟葬灶糟藻则糟藻造造造蚤灶藻泽责则燥皂燥贼藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽葬灶凿贼怎皂燥则则藻凿怎糟鄄贼蚤燥灶蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园缘, 愿园远 ( 员员 ): 愿园远鄄愿员猿援 [ 远愿 ] 陨造蚤燥责燥怎造燥泽阅, 云葬遭遭则蚤酝, 阅则怎糟噪栽, 匝蚤灶匀砸, 匀葬灶杂再, 匀怎藻遭灶藻则运援陨灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造早则燥憎贼澡蚤灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥 : 藻枣枣藻糟贼燥枣则藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶燥枣宰宰韵载藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 员猿 ( 员 ): 圆远愿鄄圆苑源援 [ 远怨 ] 匝蚤灶匀砸, 陨造蚤燥责燥怎造燥泽阅, 杂藻皂遭葬杂, 云葬遭遭则蚤酝, 阅则怎糟噪栽, 灾燥造蚤灶蚤葬杂, 藻贼葬造援粤则燥造藻枣燥则贼澡藻宰宰韵载早藻灶藻蚤灶责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 员猿 ): 远源苑苑鄄远源愿员援 [ 苑园 ] 云葬遭遭则蚤酝, 陨造蚤燥责燥怎造燥泽阅, 栽则葬责葬泽泽燥云, 粤择藻蚤造葬灶砸陨, 悦蚤皂皂蚤灶燥粤, 在葬灶藻泽蚤晕, 藻贼葬造援宰宰韵载早藻灶藻则藻泽贼燥则葬贼蚤燥灶责则藻增藻灶贼泽造怎灶早糟葬灶糟藻则早则燥憎贼澡蚤灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园缘, 员园圆 ( 源猿 ): 员缘远员员鄄员缘远员远援 [ 收稿日期 ] 摇圆园园怨原园怨原员员 [ 修回日期 ] 摇圆园员园原园圆原员园 [ 本文编辑 ] 摇王摇莹 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 记忆性栽细胞发育分子机制的新观点 科技动态 摇摇有关记忆性栽细胞的发育过程中栽细胞前体和记忆栽细胞亚群的分化关系至今仍然不太清楚, 而且形成和维持记忆状态的分子机制也有待研究 最近, 杂糟蚤藻灶糟藻上发表的圆篇文章就此问题提出了新的观点 垣目前存在圆种悦阅愿记忆性栽细胞发育模型 不对称分裂模型 ( 葬泽赠皂皂藻贼则蚤糟凿蚤增蚤泽蚤燥灶皂燥凿藻造 ) 认为, 记忆性栽细胞直接来源于激活的初始型栽细胞而不是效应性栽细胞, 那些细胞毒功能并表达颗粒酶月 ( 早则葬灶扎赠皂藻月 ) 等分子的栽细胞将失去复制潜能并最终死亡 线性分化模型 ( 造蚤灶藻葬则凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶皂燥凿藻造 ) 则提出, 记忆性栽细胞来源于增殖潜能缺失的效应性栽细胞, 但可在记忆期逐渐恢复增殖能力 垣月葬灶灶葬则凿小组培育了一种转基因小鼠, 该小鼠中表达颗粒酶月的悦阅愿 栽细胞可经贼葬皂燥曾蚤枣藻灶 ( 三苯氧胺 ) 诱导表达藻再云孕 ( 增强黄色荧光蛋白 ) 实验用流感病毒感染转基因小鼠, 在初次应答过程中注射三苯氨胺, 结果显示, 病毒特异性栽细胞在感染后早期即表达颗粒酶月, 但这一现象与栽细胞增殖 进入记忆期或介导再次克隆增殖能力的消失无关 该结果与不对称分裂模型不符, 而基本符合线性分化模型, 只是没有提及增殖功能恢复的阶段 栽藻蚤曾藻蚤则燥小组研究了栽悦砸在记忆性栽细胞发育中的作用 实验培育了韵栽鄄陨栽悦砸转基因小鼠, 其韵灾粤特异性栽悦砸的跨膜垣结构域中包含一个点突变 表达突变栽悦砸的栽细胞仍保持对韵灾粤肽发生应答的能力, 因此表达突变或野生型栽悦砸的悦阅愿 垣栽细胞的初次应答效应是相似的 但研究悦阅愿栽细胞应答的扩增期 收缩期和记忆期时发现, 表达突变栽悦砸的栽细胞分化为记忆性栽细胞的功能受损, 表现为记忆性栽细胞的数量和产生再次应答的能力均受到抑制 突变栽悦砸能够识别抗原并在受刺激后产生一些早期信号 ( 如钙代谢信号 ), 但是, 突变栽悦砸不能极化至免疫突触并诱导晕云鄄 κ 月信号 以上结果提示, 效应性和记忆性栽细胞分化所需信号是相互独立的, 而且至少部分取决于栽悦砸信号 该两项研究扩展了有关记忆性栽细胞发育分子机制的认识, 对于优化疫苗的免疫策略具有重要意义 [ 徐摇安摘译, 李摇楠审阅援月葬灶灶葬则凿韵, 运则葬皂葬灶酝, 云藻葬则燥灶阅栽援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园怨, 猿圆猿 ( 缘怨员猿 ): 缘园缘鄄缘园怨援栽藻蚤曾藻蚤则燥耘, 阅葬灶蚤藻造泽酝粤, 匀葬皂蚤造贼燥灶杂耘, 杂糟澡则怎皂粤郧, 月则葬早葬凿燥砸, 允葬皂藻泽燥灶杂悦, 藻贼葬造援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园怨, 猿圆猿 ( 缘怨员猿 ): 缘园圆鄄缘园缘援 ]