金钿, 等援铁调素在多发性骨髓瘤相关性贫血中的作用机制 化途径下调阅酝栽员水平, 降低肠道铁吸收水平 [ 怨 ] [ 圆 ] 杂澡葬则皂葬等首先在初诊 Ⅲ 期酝酝患者中检测到尿铁调素水平为正常对照组的猿倍, 且与治疗前血红 [ 员园鄄员员 ] 蛋白水平呈负相关 研究进一步证实, 酝酝患者血清铁调素水

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1 猿远园 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 允怎灶援圆园员猿, 灾燥造援圆园, 晕燥援猿 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员猿援园猿援园员怨 综摇述 铁调素在多发性骨髓瘤相关性贫血中的作用机制 酝藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣澡藻责糟蚤凿蚤灶蚤灶皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬则藻造葬贼藻凿葬灶藻皂蚤葬 金钿综述 ; 蔡真审阅 ( 浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心, 浙江杭州猿员园园园猿 ) [ 摘摇要 ] 摇贫血是多发性骨髓瘤 ( 皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬, 酝酝 ) 的常见症状, 与预后不良相关 目前认为, 酝酝相关性贫血是一种慢性病性贫血 ( 葬灶藻皂蚤葬燥枣糟澡则燥灶蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻, 粤悦阅 ), 由慢性炎症刺激所导致 铁调素 ( 澡藻责糟蚤凿蚤灶 ) 是一种机体铁代谢调节激素, 它在炎症刺激下表达上调, 使铁无法从细胞释放至血浆, 造成血清铁降低, 进而导致贫血发生 铁调素相关通路是酝酝相关性贫血发病机制中的中心环节, 成为酝酝相关性贫血治疗的新靶点 促红细胞生成素类制剂 ( 藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼, 耘杂粤 ) 能有效提高血红蛋白水平, 是既往治疗酝酝相关性贫血的主要方法之一 近年耘杂粤对肿瘤相关性贫血的治疗效果受到质疑, 认为耘杂粤可能促进肿瘤进展, 并不能改善患者的总体预后 本文主要对酝酝相关性贫血的发病机制及治疗进行综述, 着重阐述铁调素的作用机制, 总结耘杂粤的治疗效果, 探讨铁调素通路的靶向治疗作用 [ 关键词 ] 摇多发性骨髓瘤 ; 贫血 ; 铁调素 ; 促红细胞生成素 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿猿援猿 ; 砸苑猿园援圆摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员猿 ) 园猿鄄园猿远园鄄园缘 摇摇贫血是多发性骨髓瘤 ( 皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬, 酝酝 ) 的常见症状之一, 远园豫耀耀耀愿园豫的初诊患者均有不同 [ 员程度的贫血 ] 多种因素导致酝酝相关性贫血的发生, 包括肿瘤侵犯所致的造血抑制 恶性浆细胞直接介导的红系造血祖细胞凋亡 肾功能衰竭导致的促红细胞生成素 ( 藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤灶, 耘孕韵 ) 分泌不足 化疗相关骨髓抑制和慢性炎性刺激所致的炎性贫血等, 其中, 各种炎症因子, 特别是白介素鄄远 ( 蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远, 陨蕴鄄远 ) 的炎性刺激被认为是酝酝相关 [ 员性贫血发生的主要原因 ] 临床治疗酝酝相关性贫血, 除了针对原发恶性肿瘤进行治疗外, 还包括输血 促红细胞生成素类制剂 ( 藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬鄄贼蚤灶早葬早藻灶贼, 耘杂粤 ) 及铁剂的应用 近员园年来, 铁调素 ( 澡藻责糟蚤凿蚤灶 ) 在慢性病性贫血 ( 葬灶藻皂蚤葬燥枣糟澡则燥灶蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻, 粤悦阅 ) 发生 发展中的中心地位得到认识, 靶向于铁调素调节通路的新型药物相继进入临床, 有望于更有效 更安全地治疗酝酝相关性贫血 员摇铁调素在酝酝相关性贫血发病中的重要作用酝酝相关性贫血表现为轻至中度贫血, 且通常是正细胞 正色素性, 伴随网织红细胞降低, 血清铁降低或正常, 血清铁蛋白升高, 骨髓巨噬细胞铁色素沉积 这些特征说明, 酝酝相关性贫血存在铁的输出异常, 铁在网状内皮系统沉积, 从网状内皮系统释 [ 员鄄圆放受阻 ] 近员园年来, 越来越多的研究提示, 一种铁代谢调节激素 铁调素, 在机体铁储备及铁循 环利用中发挥了关键性作用 员援员摇 铁调素的发现及其作用机制 铁调素是在员怨怨愿年发现的由肝细胞合成的一种包含圆缘个氨基酸的多肽, 它是一种免疫反应物, 在炎症状态下表达显著增加, 具有抗微生物及抗炎 [ 猿效应 ] [ 源 ] 小鼠实验证明, 铁调素是铁获取的一种负调控因素, 它对铁摄取及输出的调节作用主要通过与其效应器铁输出蛋白 ( 枣藻则则燥责燥则贼蚤灶, 云孕晕 ) 的结合实现 云孕晕是广泛存在于铁输出细胞 ( 主要为肠上皮细胞 肝细胞及巨噬细胞 ) 膜表面的铁输出器, 铁调素与其结合后使云孕晕内化及泛素化而失去活性, 导致铁从细胞内转移至血浆的过程受阻, 从而使血 [ 缘鄄苑清铁下降而储存铁增多 ] 此外, 还存在其他受铁调素调节的铁转运蛋白, 如铁转运蛋白受体员 ( 贼则葬灶泽枣藻则则蚤灶则藻糟藻责贼燥则员, 栽枣砸员 ) 及二价金属离子转运蛋白员 ( 凿蚤增葬造藻灶贼皂藻贼葬造贼则葬灶泽责燥则贼藻则员, 阅酝栽员 ) [ 愿鄄怨 ] 其中, 阅酝栽员广泛表达于小肠上皮管腔侧细胞膜上, 是小肠上皮吸收食物铁的载体蛋白, 铁调素可通过泛素 [ 基金项目 ] 摇浙江省科技厅重点资助项目 ( 晕燥援圆园园怨悦园猿园员圆鄄圆 ); 浙江省高层次卫生创新人才培养工程资助项目 ( 晕燥援圆园园苑援苑鄄圆园员圆援远 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻运藻赠孕则燥早则葬皂燥枣杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠月怎则藻葬怎燥枣在澡藻躁蚤葬灶早孕则燥增蚤灶糟藻 ( 晕燥援圆园园怨悦园猿园员圆鄄圆 ), 葬灶凿贼澡藻匀蚤早澡蕴藻增藻造匀藻葬造贼澡栽藻糟澡灶燥造燥早赠陨灶灶燥增葬贼蚤燥灶燥枣耘造蚤贼藻悦怎造贼怎则藻孕则燥早则葬皂燥枣在澡藻躁蚤葬灶早孕则燥增蚤灶糟藻 ( 晕燥援圆园园苑援苑鄄圆园员圆援远 ) [ 作者简介 ] 摇金钿 ( 员怨愿怨原 ), 女, 浙江省宁波市人, 硕士, 主要从事血液系统恶性肿瘤基础和临床的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 泽责则蚤灶早躁凿岳扎躁怎援藻凿怎援糟灶 [ 通信作者 ] 摇蔡真 ( 悦葬蚤在澡藻灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 糟葬蚤扎澡藻灶员岳赠葬澡燥燥援糟燥皂

2 金钿, 等援铁调素在多发性骨髓瘤相关性贫血中的作用机制 化途径下调阅酝栽员水平, 降低肠道铁吸收水平 [ 怨 ] [ 圆 ] 杂澡葬则皂葬等首先在初诊 Ⅲ 期酝酝患者中检测到尿铁调素水平为正常对照组的猿倍, 且与治疗前血红 [ 员园鄄员员 ] 蛋白水平呈负相关 研究进一步证实, 酝酝患者血清铁调素水平与血红蛋白水平负相关, 与血清铁 转铁蛋白饱和率呈正相关 员援圆摇 酝酝炎症因子对铁调素的调节 : 陨蕴鄄远及月酝孕圆 的关键作用 铁调素在缺氧及骨髓造血需求增加时表达下调, 在铁储备水平增加及炎症因子作用下表达上 [ 苑调 ] 各种炎症因子中, 陨蕴鄄远及骨形成蛋白 ( 遭燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶藻贼蚤糟责则燥贼藻蚤灶, 月酝孕 ) 的地位突出, 两者分别通过激活杂栽粤栽猿 ( 泽蚤早灶葬造贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶葬灶凿葬糟贼蚤增葬贼燥则燥枣贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶猿 ) 及杂酝粤阅 ( 泽皂葬造造皂燥贼澡藻则泽葬早葬蚤灶泽贼凿藻糟葬责鄄藻灶贼葬责造藻早蚤糟澡燥皂燥造燥早怎藻 ) 在转录水平上调节铁调素表达, 被认为是调节作用中的关键因子 由浆细胞自分泌及骨髓基质细胞旁分泌产生的 [ 员圆陨蕴鄄远是酝酝发生发展的重要因子 ] [ 员猿鄄员源 ] 研究显示, 陨蕴鄄远可启动杂栽粤栽信号通路, 促使杂栽粤栽猿结合铁调素启动子, 激活铁调素基因转录, 从而上调铁调素 [ 愿 ] 水平 杂澡葬则皂葬等的研究首先提示, 酝酝贫血患者中陨蕴鄄远与铁调素水平具有相关性, 源源例酝酝相关性贫血患者尿铁调素水平为正常对照组的猿倍, 且与治疗前血红蛋白水平呈负相关, 与陨蕴鄄远水平存在正相关性 ( 孕越园援园远 ) 月酝孕圆鄄杂酝粤阅通路在酝酝相关性贫血中发挥着更为重要的作用 杂酝粤阅通路是铁储备调节铁调素的必需通路, 在铁负荷过多的状况下, 月酝孕特别是 月酝孕远表达上调, 激活杂酝粤阅通路, 促进铁调素启动 [ 员缘鄄员远子转录 ] 酝酝患者中月酝孕家族成员的表达水平存在异质性, 比较肯定的是月酝孕远的表达上调, 而 [ 员员, 员苑鄄员愿月酝孕圆的表达仍存在争议 ] [ 员员 ] 酝葬藻泽等检测到酝酝患者血清月酝孕圆表达上调, 且免疫去除月酝孕圆 的酝酝患者血清对铁调素启动子的激动作用显著下降, 超过了免疫去除陨蕴鄄远的作用, 提示月酝孕圆是酝酝 患者血清中激活铁调素表达的主要因子 员援猿摇 陨蕴鄄远鄄杂栽粤栽与月酝孕鄄杂酝粤阅通路的相互关系 [ 员员 ] 酝葬藻泽等的研究显示, 陨蕴鄄远鄄杂栽粤栽与月酝孕鄄杂酝粤阅通路之间存在协同作用, 一种转录共激活剂 [ 员怨责猿园园可能在其中起到桥梁作用 ] [ 圆园鄄圆员 ] 更多研究 提示, 月酝孕反应原件是陨蕴鄄远介导的铁调素转录途径所必需的, 强调了月酝孕或可作为治疗的靶目标 员援源摇 铁调素通路导致酝酝相关性贫血模型总结 炎症因子特别是陨蕴鄄远及月酝孕圆通过促进铁调素表达, 引起酝酝相关性贫血的发生 : 酝酝患者血清 过表达的陨蕴鄄远及月酝孕圆分别通过杂栽粤栽通路及 杂酝粤阅通路激活肝细胞铁调素启动子, 进而促进铁调素基因转录, 上调酝酝患者铁调素水平 上调的铁调素一方面与肠上皮细胞 肝细胞及巨噬细胞表面的云孕晕结合, 使云孕晕失活, 失去其铁转运作用, 从而使铁无法从细胞内释放至血浆, 血清铁下降 ; 另一方面铁调素还可作用于其他铁转运蛋白如阅酝栽员, 使肠道吸收食物铁减少, 进一步降低血清铁水平, 最终使酝酝患者处于功能性缺铁状态, 造成贫血的发生 图员对该过程进行了总结, 其中的杂栽粤栽猿通路及杂酝粤阅通路之间的相互关系仍没有定论 圆摇 图员摇 炎症因子导致酝酝相关性贫血的发生 酝酝相关性贫血的治疗 酝酝相关性贫血是否需要特别治疗? 有观点认为, 多数酝酝相关性贫血为轻中度贫血, 且可随原发肿瘤的缓解而恢复, 因此只需治疗原发肿瘤即可 [ 圆圆 ] 另有研究认为, 贫血导致乏力 呼吸困难 心血管并发症 认知障碍等症状, 显著降低生活质量 ( 择怎葬造蚤贼赠燥枣造蚤枣藻, 匝韵蕴 ), 甚至可能导致肿瘤恶性进展, 因此纠正酝酝相关性贫血非常必要 圆援员摇 耘杂粤治疗 猿远员 目前, 对耘杂粤的疗效从源方面进行评估 :( 员 ) 促红细胞生成效果 ;( 圆 ) 对总体生存率 ( 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造, 韵杂 ) 的影响 ;( 猿 ) 对匝韵蕴的影响 ;( 源 ) 相关不 [ 圆猿 ] 良反应 酝藻贼葬分析证实, 耘杂粤具有促进红细胞生成作用, 可使血红蛋白升高圆园早辕蕴以上, 降低 猿远豫的输血风险 尽管如此, 耘杂粤是否能改善总体 [ 圆源鄄圆远 ] 生存并不确定 多个临床试验均提示, 肿瘤患者耘杂粤的使用与较差的韵杂或无进展生存率 ( 责则燥鄄早则藻泽泽蚤燥灶枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造, 孕云杂 ) 相关 该结果的分子基础可能是肿瘤细胞表面存在耘孕韵受体 ( 耘孕韵则藻糟藻责贼燥则, 耘孕韵砸 ) 耘孕韵与靶细胞表面耘孕韵砸结合后可激活 允粤运圆辕杂栽粤栽缘 孕陨猿运辕粤运栽 酝粤孕运辕耘砸运 孕运悦通路, 促 [ 圆苑进靶细胞的增殖 ]

3 猿远圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员猿年远月, 圆园 ( 猿 ) 耘杂粤能改善肿瘤相关性贫血总体生存这一作用 [ 圆愿 ] 受到质疑, 但几乎所有研究均显示耘杂粤能显著提高患者匝韵蕴, 因此耘杂粤仍然被广泛使用 耘杂粤最值得关注的不良反应是静脉血栓栓塞 ( 增藻灶燥怎泽 [ 圆猿 ] 贼澡则燥皂遭燥藻皂遭燥造蚤泽皂, 灾栽耘 ) 的发生, 月燥澡造蚤怎泽等的酝藻贼葬 分析提示, 使用耘杂粤使灾栽耘的发生风险增高, 相对危险度为员援远苑 在酝酝患者中, 早期临床试验更多关注耘杂粤对升高血红蛋白 减少输血次数的积极作用, 其有效率为缘缘豫耀耀耀愿园豫 近年研究更多关注的是耘杂粤对总体生存 匝韵蕴及灾栽耘发生的影响, 研究结果显示 耘杂粤能提高匝韵蕴, 而对是否能改善总体生存或促进 [ 圆怨鄄猿圆灾栽耘的发生仍存在争议 ] 因耘杂粤对改善生存的不确定性, 以及可能促进 灾栽耘的发生, 圆园园苑年粤杂悦韵鄄粤杂匀指南下调了耘杂粤 治疗肿瘤相关性贫血的血红蛋白阈值, 将其定为 员园园早辕蕴, 并对非放化疗的患者使用耘杂粤进行了黑框警告 圆园员园年, 该指南又推荐尽可能减剂量使用 耘杂粤, 使血红蛋白升至不需输血的阈值即可 [ 猿猿 ] 圆援圆摇 铁剂使用的争议 肿瘤患者铁储存于网状内皮系统不能释放, 所以机体处于相对缺铁状态, 这是使用铁剂治疗肿瘤 [ 猿源 ] 相关性贫血的理论基础 近期临床试验证实, 静脉铁剂可增加肿瘤患者耘杂粤疗效, 降低耘杂粤的使用剂量 虽然铁剂联合耘杂粤对升高血红蛋白效果显著, 但因长期应用副作用较大, 所以铁剂在肿瘤患者中 [ 猿缘 ] 仍未被常规使用 杂贼藻藻灶泽皂葬等在最近的一个 Ⅲ 期临床试验中重点观察了铁剂相关不良反应, 使用 耘杂粤治疗的化疗相关性贫血患者静脉使用铁剂组与未使用铁剂组猿辕源级不良事件发生率分别为缘源豫 和源远豫 ( 孕越园援员远 ) 值得注意的是, 长期使用铁剂可能会造成铁负荷过多, 进而引起毒性氧自由基的形成, 促进肿瘤生长和器官损伤 可惜的是至今仍没有临床试验来评估铁剂的使用对患者长期生存的影响 圆援猿摇 铁调素 : 治疗的新靶点 近些年, 以铁调素及其作用通路为靶点的新型制剂相继问世, 有望于更有效地治疗粤悦阅 其中大部分制剂还处于临床前阶段, 部分已进入 Ⅰ 期临床 以下对已进入或即将进入临床的部分制剂做更为详细的介绍 皂粤遭圆援苑是蕴蚤造赠公司研制的人源化抗铁调素单抗 在炎症性贫血小鼠模型中, 它与耘杂粤合用可逆转铁的释放受限, 阻碍贫血进展, 但不管是皂粤遭圆援苑 单用或是耘杂粤单用均不能达到该疗效 [ 猿远 ] 粤遭员圆月怨皂是该公司研制的另一种人源化铁调素单抗, 最近在正常短尾猴模型上进行的药物动力学实 [ 猿苑 ] 验提示, 每周猿园园皂早辕噪早剂量的粤遭员圆月怨皂可有效降低铁调素水平 目前蕴蚤造赠公司正在进行 Ⅰ 期临床试验评估该种铁调素单抗的效果及安全性 载脂蛋白是一种分泌性蛋白, 可识别并结合多种非亲水性配体及特异性细胞表面受体, 常被应用于研制各种靶向药物 孕砸杂鄄园愿园是慕尼黑理工大学及孕蚤藻则蚤泽公司研制的一种载脂蛋白, 对人类铁调素 [ 猿愿 ] 具有很高的亲和力 研究显示, 在注射人铁调素造成的贫血小鼠模型中, 怨缘皂早辕噪早孕砸杂鄄园愿园能完全逆转短期血清铁减少 晕韵载鄄匀怨源是晕韵载载韵晕公司研制的一种核酸适体, 有良好的抗核酸酶活性, 且在体内有良好的稳定性及较弱的免疫原性 在体外实验中, 晕韵载鄄匀怨源能特异性结合人铁调素, 有效阻断铁调素介导的云孕晕 [ 猿怨降解过程 ] 且在陨蕴鄄远诱导的高铁调素水平的猴 [ 源园模型中, 晕韵载鄄匀怨源能提高血清铁调素水平 ] 最近该公司亦启动了 Ⅰ 期临床试验来评估晕韵载鄄匀怨源 的安全性 有效性及耐受性 栽燥糟蚤造蚤扎怎皂葬遭是抗陨蕴鄄远受体抗体, 在动物模型中能有效地降低铁调素 超敏悦反应蛋白水平, 提高 [ 源员血红蛋白水平 ] 在一个淋巴结增生症( 悦葬泽贼造藻皂葬灶 病 ) 的临床试验中, 使用栽燥糟蚤造蚤扎怎皂葬遭治疗远耀耀耀员圆个月后, 远例患者中有缘人铁调素水平降低, 血红蛋白 [ 源圆恢复正常, 乏力 体重减轻等症状亦有所改善 ] 杂蚤造贼怎曾蚤皂葬遭是一种抗陨蕴鄄远抗体, 在圆猿例悦葬泽贼造藻皂葬灶患 [ 源猿 ] 者中进行的临床试验显示, 杂蚤造贼怎曾蚤皂葬遭可显著提高 员怨例患者血红蛋白水平 维生素阅具有促进造血细胞分化及降低炎症因子水平的作用, 在血透患者 [ 源源中补充维生素阅可减少患者耘孕韵的使用量 ], 在健康的志愿者中使用维生素阅可使铁调素降低 [ 猿愿缘园豫 ] 目前迫切需要更进一步的随机对照临床试验来探究其在粤悦阅中的作用 还有其他更多尚未进入临床的制剂正在研究中 ( 表员 ) 虽然这些药物的临床价值及副作用缺少数据, 但相信未来它们在酝酝相关性贫血的治疗中将占一席地位 猿摇结摇语 酝酝相关性贫血的发生中铁调素起着中心环节的作用, 但具体调节方式仍然存在很多疑问, 需要更进一步的研究探索 近些年的循证医学证据使人们有必要重新审视耘杂粤在肿瘤相关性贫血中的使用, 铁剂的使用虽然可以增加耘杂粤的效果, 但其对患者

4 金钿, 等援铁调素在多发性骨髓瘤相关性贫血中的作用机制 猿远猿 预后的影响却并不确定 铁调素调节通路的的研究 进展迅速, 以该通路为靶点的新药有望于更有效而 安全地治疗酝酝相关性贫血 表员摇 靶向作用于铁调素通路的制剂 药物名称 作用机制摇 摇 研究阶段 皂粤月圆援苑 粤灶贼蚤澡藻责糟蚤凿蚤灶葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽 Ⅰ 期临床 粤遭员圆月怨皂 粤灶贼蚤澡藻责糟蚤凿蚤灶葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽 Ⅰ 期临床 杂澡砸晕粤 砸晕粤蚤灶贼藻则枣藻则藻灶糟藻 临床前 粤蕴晕鄄匀孕晕 砸晕粤蚤灶贼藻则枣藻则藻灶糟藻 临床前 孕砸杂鄄园愿园 匀藻责糟蚤凿蚤灶遭蚤灶凿蚤灶早责则燥贼藻蚤灶泽 Ⅰ 期临床 晕韵载鄄匀怨源 匀藻责糟蚤凿蚤灶遭蚤灶凿蚤灶早泽责蚤藻早藻造皂藻则泽 Ⅰ 期临床 蕴阅晕鄄员怨猿员愿怨 月酝孕远鄄匀允灾鄄杂酝粤阅责葬贼澡憎葬赠 临床前 匀允灾援云糟 月酝孕远鄄匀允灾鄄杂酝粤阅责葬贼澡憎葬赠 临床前 粤灶贼蚤鄄月酝孕皂粤遭月酝孕远鄄匀允灾鄄杂酝粤阅责葬贼澡憎葬赠 临床前 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽 栽燥糟蚤造蚤扎怎皂葬遭 粤灶贼蚤鄄陨蕴鄄远砸, 陨蕴鄄远责葬贼澡憎葬赠 Ⅰ 期临床 杂蚤造贼怎曾蚤皂葬遭 粤灶贼蚤鄄陨蕴鄄远 Ⅰ 期临床 粤郧源怨园 陨灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣贼澡藻允粤运员辕圆鄄杂栽粤栽猿 临床前 摇 泽蚤早灶葬造蚤灶早糟葬泽糟葬凿 孕责再蕴运栽运 陨灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣贼澡藻允粤运员辕圆鄄杂栽粤栽猿 临床前 摇 泽蚤早灶葬造蚤灶早糟葬泽糟葬凿藻 灾蚤贼葬皂蚤灶阅 阅燥憎灶则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣责则燥蚤灶枣造鄄 Ⅱ 期临床 摇 葬皂皂葬贼燥则赠糟赠贼燥噪蚤灶藻泽 摇 贼则葬灶泽糟则蚤责贼泽 粤灶贼蚤枣藻则则燥责燥则贼蚤灶 云藻则则燥责燥则贼蚤灶粤早燥灶蚤泽贼泽辕杂贼葬遭蚤造蚤扎藻则泽 临床前 皂粤遭 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇 酝蚤贼贼藻造皂葬灶酝援 栽澡藻蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽燥枣葬灶藻皂蚤葬蚤灶皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶蕴赠皂责澡燥皂葬, 圆园园猿, 源 ( 杂怎责责造员 ): 杂圆猿鄄杂圆怨援 [ 圆 ] 摇 杂澡葬则皂葬杂, 晕藻皂藻贼澡耘, 悦澡藻灶再匀, 藻贼葬造援陨灶增燥造增藻皂藻灶贼燥枣澡藻责糟蚤凿蚤灶 蚤灶贼澡藻葬灶藻皂蚤葬燥枣皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 员源 ( 员员 ): 猿圆远圆鄄猿圆远苑援 [ 猿 ] 摇 阅藻阅燥皂藻灶蚤糟燥陨, 在澡葬灶早栽再, 运燥藻灶蚤灶早悦蕴, 藻贼葬造援匀藻责糟蚤凿蚤灶皂藻凿蚤鄄 葬贼藻泽贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造糟澡葬灶早藻泽贼澡葬贼皂燥凿怎造葬贼藻泽葬糟怎贼藻糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿 蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援允悦造蚤灶陨灶增藻泽贼, 圆园员园, 员圆园 ( 苑 ): 圆猿怨缘鄄 圆源园缘援 [ 源 ] 摇晕蚤糟燥造葬泽郧, 月藻灶灶燥怎灶酝, 阅藻增葬怎曾陨, 藻贼葬造援蕴葬糟噪燥枣澡藻责糟蚤凿蚤灶早藻灶藻 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿泽藻增藻则藻贼蚤泽泽怎藻蚤则燥灶燥增藻则造燥葬凿蚤灶怎责泽贼则藻葬皂泽贼蚤皂怎造葬贼燥则赠枣葬糟贼燥则圆 ( 哉杂云圆 ) 噪灶燥糟噪燥怎贼皂蚤糟藻 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园员, 怨愿 ( 员缘 ): 愿苑愿园鄄愿苑愿缘援 [ 缘 ] 摇晕藻皂藻贼澡耘, 栽怎贼贼造藻酝杂, 孕燥憎藻造泽燥灶允, 藻贼葬造援匀藻责糟蚤凿蚤灶则藻早怎造葬贼藻泽 糟藻造造怎造葬则蚤则燥灶藻枣枣造怎曾遭赠遭蚤灶凿蚤灶早贼燥枣藻则则燥责燥则贼蚤灶葬灶凿蚤灶凿怎糟蚤灶早蚤贼泽蚤灶贼藻则鄄灶葬造蚤扎葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园源, 猿园远 ( 缘苑园源 ): 圆园怨园鄄圆园怨猿援 [ 远 ] 摇砸葬皂藻赠郧, 阅藻泽糟澡藻皂蚤灶允悦, 阅怎则藻造月, 藻贼葬造援匀藻责糟蚤凿蚤灶贼葬则早藻贼泽枣藻则则燥鄄 责燥则贼蚤灶枣燥则凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶蚤灶澡藻责葬贼燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援匀葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬, 圆园员园, 怨缘 ( 猿 ): 缘园员鄄缘园源援 [ 苑 ] 摇郧葬灶扎栽援匀藻责糟蚤凿蚤灶葬灶凿蚤则燥灶则藻早怎造葬贼蚤燥灶员园赠藻葬则泽造葬贼藻则 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员员, 员员苑 ( 员苑 ): 源源圆缘鄄源源猿猿援 [ 愿 ] 摇阅怎云, 匝蚤葬灶悦, 匝蚤葬灶在酝, 藻贼葬造援匀藻责糟蚤凿蚤灶凿蚤则藻糟贼造赠蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼则葬灶泽鄄 枣藻则则蚤灶则藻糟藻责贼燥则员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶葬泽贼则燥糟赠贼藻泽增蚤葬葬糟赠糟造蚤糟粤酝孕鄄责则燥贼藻蚤灶噪蚤灶葬泽藻粤责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援郧造蚤葬, 圆园员员, 缘怨 ( 远 ): 怨猿远鄄怨源缘援 [ 怨 ] 摇月则葬泽泽藻鄄蕴葬早灶藻造悦, 运葬则蚤皂在, 蕴藻贼贼藻则燥灶孕, 藻贼葬造援陨灶贼藻泽贼蚤灶葬造阅酝栽员糟燥鄄 贼则葬灶泽责燥则贼藻则蚤泽凿燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼藻凿遭赠澡藻责糟蚤凿蚤灶增蚤葬责则燥贼藻葬泽燥皂藻蚤灶贼藻则灶葬造蚤鄄扎葬贼蚤燥灶葬灶凿凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 圆园员员, 员源园 ( 源 ): 员圆远员鄄员圆苑员援 [ 员园 ] 运葬贼燥凿则蚤贼燥怎耘, 郧葬灶扎栽, 栽藻则责燥泽耘, 藻贼葬造援杂藻择怎藻灶贼蚤葬造藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣 泽藻则怎皂澡藻责糟蚤凿蚤灶蚤灶葬灶藻皂蚤糟皂赠藻造燥皂葬责葬贼蚤藻灶贼泽 : 杂贼怎凿赠燥枣糟燥则则藻造葬贼蚤燥灶泽憎蚤贼澡皂赠藻造燥皂葬贼则藻葬贼皂藻灶贼, 凿蚤泽藻葬泽藻增葬则蚤葬遭造藻泽, 葬灶凿葬灶藻皂蚤葬则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援粤皂允匀藻皂葬贼燥造, 圆园园怨, 愿源 ( 愿 ): 缘圆源鄄缘圆远援 [ 员员 ] 酝葬藻泽运, 晕藻皂藻贼澡耘, 砸燥燥凿皂葬灶郧阅, 藻贼葬造援陨灶葬灶藻皂蚤葬燥枣皂怎造贼蚤责造藻 皂赠藻造燥皂葬, 澡藻责糟蚤凿蚤灶蚤泽蚤灶凿怎糟藻凿遭赠蚤灶糟则藻葬泽藻凿遭燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶藻贼蚤糟责则燥贼藻蚤灶圆 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员园, 员员远 ( 员愿 ): 猿远猿缘鄄猿远源源援 [ 员圆 ] 月葬则蚤造造藻杂, 月葬贼葬蚤造造藻砸, 粤皂蚤燥贼酝援栽澡藻则燥造藻燥枣蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远葬灶凿蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远辕蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远则藻糟藻责贼燥则鄄葬造责澡葬糟燥皂责造藻曾蚤灶贼澡藻责葬贼澡燥鄄早藻灶藻泽蚤泽燥枣皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 [ 允 ] 援耘怎则悦赠贼燥噪蚤灶藻晕藻贼憎, 圆园园园, 员员 ( 源 ): 缘源远鄄缘缘员援 [ 员猿 ] 宰则蚤早澡贼蚤灶早阅酝, 粤灶凿则藻憎泽晕悦援陨灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远蚤灶凿怎糟藻泽澡藻责糟蚤凿蚤灶藻曾责则藻泽泽蚤燥灶贼澡则燥怎早澡杂栽粤栽猿 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园远, 员园愿 ( 怨 ): 猿圆园源鄄猿圆园怨援 [ 员源 ] 云造藻皂蚤灶早酝阅援栽澡藻则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣澡藻责糟蚤凿蚤灶葬灶凿蚤贼泽藻枣枣藻糟贼泽燥灶泽赠泽贼藻皂蚤糟葬灶凿糟藻造造怎造葬则蚤则燥灶皂藻贼葬遭燥造蚤泽皂 [ 允 ] 援匀藻皂葬贼燥造燥早赠粤皂杂燥糟匀藻皂葬贼燥造耘凿怎糟孕则燥早则葬皂, 圆园园愿, 圆园园愿 ( 员 ): 员缘员鄄员缘愿援 [ 员缘 ] 蕴蚤灶蕴, 灾葬造燥则藻耘灾, 晕藻皂藻贼澡耘, 藻贼葬造援陨则燥灶贼则葬灶泽枣藻则则蚤灶则藻早怎造葬贼藻泽澡藻责糟蚤凿蚤灶泽赠灶贼澡藻泽蚤泽蚤灶责则蚤皂葬则赠澡藻责葬贼燥糟赠贼藻糟怎造贼怎则藻贼澡则燥怎早澡澡藻皂燥躁怎增藻鄄造蚤灶葬灶凿月酝孕圆辕源 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园苑, 员员园 ( 远 ): 圆员愿鄄圆员愿怨援 [ 员远 ] 载蚤葬再, 月葬遭蚤贼贼允蕴, 杂蚤凿蚤泽再, 藻贼葬造援匀藻皂燥躁怎增藻造蚤灶则藻早怎造葬贼藻泽澡藻责糟蚤凿蚤灶藻曾责则藻泽泽蚤燥灶增蚤葬葬泽藻造藻糟贼蚤增藻泽怎遭泽藻贼燥枣月酝孕造蚤早葬灶凿泽葬灶凿则藻糟藻责贼燥则泽蚤灶凿藻鄄责藻灶凿藻灶贼造赠燥枣灶藻燥早藻灶蚤灶 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园愿, 员员员 ( 员园 ): 缘员怨缘鄄缘圆园源援 [ 员苑 ] 杂藻糟噪蚤灶早藻则粤, 酝藻蚤泽泽灶藻则栽, 酝燥则藻葬怎曾允, 藻贼葬造援月燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶蚤糟责则燥贼藻蚤灶远 : 粤皂藻皂遭藻则燥枣葬灶燥增藻造糟造葬泽泽燥枣责则燥早灶燥泽贼蚤糟枣葬糟贼燥则泽藻曾责则藻泽泽藻凿遭赠灶燥则皂葬造葬灶凿皂葬造蚤早灶葬灶贼责造葬泽皂葬糟藻造造泽蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤灶早责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园怨, 圆愿 ( 源源 ): 猿愿远远鄄猿愿苑怨援 [ 员愿 ] 运葬憎葬皂怎则葬悦, 运蚤扎葬噪蚤酝, 再葬皂葬贼燥运, 藻贼葬造援月燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶藻贼蚤糟责则燥贼藻蚤灶鄄圆蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶澡怎皂葬灶皂赠藻造燥皂葬糟藻造造泽憎蚤贼澡皂燥凿怎造葬鄄贼蚤燥灶燥枣杂栽粤栽猿 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园园, 怨远 ( 远 ): 圆园园缘鄄圆园员员援 [ 员怨 ] 再葬灶葬早蚤泽葬憎葬酝, 晕葬噪葬泽澡蚤皂葬运, 栽葬噪蚤扎葬憎葬栽, 藻贼葬造援杂蚤早灶葬造蚤灶早糟则燥泽泽鄄贼葬造噪怎灶凿藻则造赠蚤灶早泽赠灶藻则早蚤泽贼蚤糟蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣葬泽贼则燥糟赠贼藻凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶遭赠月酝孕泽葬灶凿陨蕴鄄远枣葬皂蚤造赠燥枣糟赠贼燥噪蚤灶藻泽 [ 允 ] 援云耘月杂蕴藻贼贼, 圆园园员, 源愿怨 ( 圆辕猿 ): 员猿怨鄄员源猿援

5 猿远源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员猿年远月, 圆园 ( 猿 ) [ 圆园 ] 栽澡藻怎则造陨, 杂糟澡则燥造造粤, 晕葬蚤则扎酝, 藻贼葬造援孕葬贼澡憎葬赠泽枣燥则贼澡藻则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣澡藻责糟蚤凿蚤灶藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶葬灶藻皂蚤葬燥枣糟澡则燥灶蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻葬灶凿蚤则燥灶凿藻枣蚤糟蚤藻灶糟赠葬灶藻皂蚤葬蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援匀葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬, 圆园员员, 怨远 ( 员圆 ): 员苑远员鄄员苑远怨援 [ 圆员 ] 杂贼藻蚤灶遭蚤糟噪藻则粤哉, 杂葬糟澡蚤凿葬灶葬灶凿葬灶悦, 灾燥灶灶藻则粤允, 藻贼葬造援陨灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣遭燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶藻贼蚤糟责则燥贼藻蚤灶泽蚤早灶葬造蚤灶早葬贼贼藻灶怎葬贼藻泽葬灶藻皂蚤葬葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员员, 员员苑 ( 员愿 ): 源怨员缘鄄源怨圆猿援 [ 圆圆 ] 灾葬怎责藻造孕, 月则蚤藻泽贼杂, 匀觟糟噪藻造酝援匀赠责燥曾蚤葬蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 : 孕葬贼澡燥鄄早藻灶藻泽蚤泽, 糟澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶葬灶凿遭蚤燥造燥早蚤糟葬造辕贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援宰蚤藻灶酝藻凿宰燥糟澡藻灶泽糟澡则, 圆园园圆, 员缘圆 ( 员猿辕员源 ): 猿猿源鄄猿源圆援 [ 圆猿 ] 月燥澡造蚤怎泽允, 宰蚤造泽燥灶允, 杂藻蚤凿藻灶枣藻造凿允, 藻贼葬造援砸藻糟燥皂遭蚤灶葬灶贼澡怎皂葬灶藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤灶泽葬灶凿糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 : 哉责凿葬贼藻凿皂藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣缘苑泽贼怎凿蚤藻泽蚤灶糟造怎凿蚤灶早怨猿缘猿责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 圆园园远, 怨愿 ( 员园 ): 苑园愿鄄苑员源援 [ 圆源 ] 栽燥灶藻造造蚤酝, 匀藻皂皂藻造早葬则灶月, 砸藻蚤皂葬灶栽, 藻贼葬造援月藻灶藻枣蚤贼泽葬灶凿澡葬则皂泽燥枣藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼泽枣燥则葬灶藻皂蚤葬则藻造葬贼藻凿贼燥糟葬灶糟藻则 : 粤皂藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援悦酝粤允, 圆园园怨, 员愿园 ( 员员 ): 耘远圆鄄耘苑员援 [ 圆缘 ] 郧造葬泽责赠允, 悦则葬憎枣燥则凿允, 灾葬灶泽贼藻藻灶噪蚤泽贼藻允, 藻贼葬造援耘则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼泽蚤灶燥灶糟燥造燥早赠 : 粤泽贼怎凿赠鄄造藻增藻造皂藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣泽怎则鄄增蚤增葬造葬灶凿燥贼澡藻则泽葬枣藻贼赠燥怎贼糟燥皂藻泽 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员园圆 ( 圆 ): 猿园员鄄猿员缘援 [ 圆远 ] 阅蚤糟葬贼燥酝, 孕造葬憎灶赠蕴援耘则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤灶蚤灶糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 : 孕则燥泽葬灶凿糟燥灶泽 [ 允 ] 援悦怎则则韵责蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员园, 圆圆 ( 源 ): 猿园苑鄄猿员员援 [ 圆苑 ] 匀藻凿造藻赠月阅, 粤造造葬灶粤蕴, 载藻灶燥糟燥泽贼葬泽粤援栽澡藻则燥造藻燥枣藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤灶葬灶凿藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼泽蚤灶贼怎皂燥则责则燥早则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员员, 员苑 ( 圆园 ): 远猿苑猿鄄远猿愿园援 [ 圆愿 ] 郧葬遭则蚤造燥增藻允蕴, 悦造藻藻造葬灶凿悦杂, 蕴蚤增蚤灶早泽贼燥灶砸月, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤糟葬造藻增葬造怎葬鄄贼蚤燥灶燥枣燥灶糟藻鄄憎藻藻噪造赠凿燥泽蚤灶早燥枣藻责燥藻贼蚤灶葬造枣葬蚤灶糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠责葬鄄贼蚤藻灶贼泽 : 陨皂责则燥增藻皂藻灶贼泽蚤灶澡藻皂燥早造燥遭蚤灶葬灶凿择怎葬造蚤贼赠燥枣造蚤枣藻葬则藻泽蚤皂蚤造葬则贼燥贼澡则藻藻贼蚤皂藻泽鄄憎藻藻噪造赠凿燥泽蚤灶早 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园员, 员怨 ( 员员 ): 圆愿苑缘鄄圆愿愿圆援 [ 圆怨 ] 运葬贼燥凿则蚤贼燥怎耘, 灾藻则则燥怎耘, 匀葬凿躁蚤葬早早藻造蚤凿燥怎悦, 藻贼葬造援耘则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼泽葬则藻葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡则藻凿怎糟藻凿泽怎则增蚤增葬造蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 [ 允 ] 援粤皂允匀藻皂葬贼燥造, 圆园园愿, 愿猿 ( 怨 ): 远怨苑鄄苑园员援 [ 猿园 ] 砸蚤糟澡葬则凿泽燥灶孕, 杂糟澡造葬早砸, 运澡怎葬早藻增葬晕, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣澡葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬造责葬则葬皂藻贼藻则泽憎蚤贼澡遭燥则贼藻扎燥皂蚤遭鄄皂藻造责澡葬造葬灶鄄责则藻凿灶蚤泽燥灶藻增藻则泽怎泽皂藻造责澡葬造葬灶鄄责则藻凿灶蚤泽燥灶藻蚤灶灶藻憎造赠凿蚤葬早灶燥泽藻凿皂赠藻造燥皂葬, 憎蚤贼澡藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣造燥灶早鄄贼藻则皂燥怎贼糟燥皂藻泽葬灶凿则蚤泽噪燥枣贼澡则燥皂遭燥藻皂遭燥造蚤糟藻增藻灶贼泽憎蚤贼澡怎泽藻燥枣藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻泽蚤泽鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早葬早藻灶贼泽 [ 允 ] 援月则允匀葬藻皂葬贼燥造, 圆园员员, 员缘猿 ( 圆 ): 圆员圆鄄圆圆员援 [ 猿员 ] 酝藻灶燥灶杂孕, 砸葬躁噪怎皂葬则杂灾, 蕴葬糟赠酝, 藻贼葬造援栽澡则燥皂遭燥藻皂遭燥造蚤糟藻增藻灶贼泽憎蚤贼澡造藻灶葬造蚤凿燥皂蚤凿藻鄄遭葬泽藻凿贼澡藻则葬责赠枣燥则皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则, 圆园园愿, 员员圆 ( 苑 ): 员缘圆圆鄄员缘圆愿援 [ 猿圆 ] 月葬扎砸, 宰葬造噪藻则耘, 悦澡燥怎藻蚤则蚤栽运, 藻贼葬造援砸藻糟燥皂遭蚤灶葬灶贼澡怎皂葬灶藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤灶蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡蚤灶糟则藻葬泽藻凿燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造蚤灶责葬鄄贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 [ 允 ] 援粤糟贼葬匀葬藻皂葬贼燥造, 圆园园苑, 员员苑 ( 猿 ): 员远圆鄄员远苑援 [ 猿猿 ] 砸蚤扎扎燥允阅, 月则燥怎憎藻则泽酝, 匀怎则造藻赠孕, 藻贼葬造援粤皂藻则蚤糟葬灶泽燥糟蚤藻贼赠燥枣 澡藻皂葬贼燥造燥早赠辕粤皂藻则蚤糟葬灶泽燥糟蚤藻贼赠燥枣糟造蚤灶蚤糟葬造燥灶糟燥造燥早赠糟造蚤灶蚤糟葬造责则葬糟贼蚤糟藻早怎蚤凿藻造蚤灶藻怎责凿葬贼藻燥灶贼澡藻怎泽藻燥枣藻责燥藻贼蚤灶葬灶凿凿葬则遭藻责燥藻贼蚤灶蚤灶葬凿怎造贼责葬鄄贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员园, 员员远 ( 圆园 ): 源园源缘鄄源园缘怨援 [ 猿源 ] 粤怎藻则遭葬糟澡酝, 杂蚤造遭藻则泽贼藻蚤灶孕栽, 宰藻遭遭砸栽, 藻贼葬造援阅葬则遭藻责燥藻贼蚤灶葬造枣葬猿园园燥则缘园园 μ 早燥灶糟藻藻增藻则赠猿憎藻藻噪泽憎蚤贼澡燥则憎蚤贼澡燥怎贼蚤灶贼则葬增藻灶燥怎泽蚤则燥灶蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬灶藻皂蚤葬 [ 允 ] 援粤皂允匀藻皂葬贼燥造, 圆园员园, 愿缘 ( 怨 ): 远缘缘鄄远远猿援 [ 猿缘 ] 杂贼藻藻灶泽皂葬阅孕, 杂造燥葬灶允粤, 阅葬噪澡蚤造杂砸, 藻贼葬造援孕澡葬泽藻 Ⅲ, 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿泽贼怎凿赠燥枣贼澡藻藻枣枣藻糟贼泽燥枣责葬则藻灶贼藻则葬造蚤则燥灶, 燥则葬造蚤则燥灶, 燥则灶燥蚤则燥灶泽怎责责造藻鄄皂藻灶贼葬贼蚤燥灶燥灶贼澡藻藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤糟则藻泽责燥灶泽藻贼燥凿葬则遭藻责燥藻贼蚤灶葬造枣葬枣燥则责葬鄄贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿葬灶藻皂蚤葬 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员员, 圆怨 ( 员 ): 怨苑鄄员园缘援 [ 猿远 ] 杂葬泽怎月允, 悦燥燥噪藻运杂, 粤则增藻凿泽燥灶栽蕴援粤灶贼蚤鄄澡藻责糟蚤凿蚤灶葬灶贼蚤遭燥凿赠贼则藻葬贼鄄皂藻灶贼皂燥凿怎造葬贼藻泽蚤则燥灶皂藻贼葬遭燥造蚤泽皂葬灶凿蚤泽藻枣枣藻糟贼蚤增藻蚤灶葬皂燥怎泽藻皂燥凿藻造燥枣蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬灶藻皂蚤葬 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员园, 员员缘 ( 员苑 ): 猿远员远鄄猿远圆源援 [ 猿苑 ] 载蚤葬燥允允, 运则扎赠扎葬灶泽噪蚤宰, 宰葬灶早再酝援孕澡葬则皂葬糟燥噪蚤灶藻贼蚤糟泽燥枣葬灶贼蚤鄄澡藻责糟蚤凿蚤灶皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠粤遭员圆月怨皂葬灶凿澡藻责糟蚤凿蚤灶蚤灶糟赠灶燥皂燥造鄄早怎泽皂燥灶噪藻赠泽 [ 允 ] 援粤粤孕杂允, 圆园员园, 员圆 ( 源 ): 远源远鄄远缘苑援 [ 猿愿 ] 杂怎灶悦悦, 灾葬躁葬灾, 月葬遭蚤贼贼允蕴, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早贼澡藻澡藻责糟蚤凿蚤灶鄄枣藻则则燥责燥则贼蚤灶葬曾蚤泽贼燥凿藻增藻造燥责灶藻憎贼则藻葬贼皂藻灶贼泽贼则葬贼藻早蚤藻泽枣燥则葬灶藻皂蚤葬燥枣糟澡则燥灶蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻葬灶凿葬灶藻皂蚤葬燥枣蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援粤皂允匀藻皂葬贼燥造, 圆园员圆, 愿苑 ( 源 ): 猿怨圆鄄源园园援 [ 猿怨 ] 酝葬糟凿燥怎早葬造造陨悦援晕藻憎葬灶藻皂蚤葬贼澡藻则葬责蚤藻泽 : 栽则葬灶泽造葬贼蚤灶早灶燥增藻造泽贼则葬贼藻早蚤藻泽枣则燥皂遭藻灶糟澡贼燥遭藻凿泽蚤凿藻 [ 允 ] 援粤皂允运蚤凿灶藻赠阅蚤泽, 圆园员圆, 缘怨 ( 猿 ): 源源源鄄源缘员援 [ 源园 ] 杂糟澡憎燥藻遭藻造云, 增葬灶耘蚤躁噪蕴栽, 在遭燥则葬造泽噪蚤阅, 藻贼葬造援栽澡藻藻枣枣藻糟贼泽燥枣贼澡藻葬灶贼蚤鄄澡藻责糟蚤凿蚤灶杂责蚤藻早藻造皂藻则晕韵载鄄匀怨源燥灶蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬灶藻鄄皂蚤葬蚤灶糟赠灶燥皂燥造早怎泽皂燥灶噪藻赠泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员猿, 员圆员 ( 员圆 ): 圆猿员员鄄圆猿员缘援 [ 源员 ] 匀葬泽澡蚤扎怎皂藻酝, 哉糟澡蚤赠葬皂葬再, 匀燥则葬蚤晕, 藻贼葬造援栽燥糟蚤造蚤扎怎皂葬遭, 葬澡怎皂葬灶蚤扎藻凿葬灶贼蚤鄄蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远则藻糟藻责贼燥则葬灶贼蚤遭燥凿赠, 蚤皂责则燥增藻凿葬灶藻皂蚤葬蚤灶皂燥灶噪藻赠葬则贼澡则蚤贼蚤泽遭赠泽怎责责则藻泽泽蚤灶早陨蕴鄄远鄄蚤灶凿怎糟藻凿澡藻责糟蚤凿蚤灶责则燥凿怎糟鄄贼蚤燥灶 [ 允 ] 援砸澡藻怎皂葬贼燥造陨灶贼, 圆园员园, 猿园 ( 苑 ): 怨员苑鄄怨圆猿援 [ 源圆 ] 杂燥灶早杂晕, 栽燥皂燥泽怎早蚤晕, 运葬憎葬遭葬贼葬匀, 藻贼葬造援阅燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣澡藻责糟蚤凿蚤灶则藻泽怎造贼蚤灶早枣则燥皂造燥灶早鄄贼藻则皂贼则藻葬贼皂藻灶贼憎蚤贼澡葬灶葬灶贼蚤鄄陨蕴鄄远则藻糟藻责鄄贼燥则葬灶贼蚤遭燥凿赠 ( 贼燥糟蚤造蚤扎怎皂葬遭 ) 蚤皂责则燥增藻泽葬灶藻皂蚤葬燥枣蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶蚤灶皂怎造贼蚤糟藻灶贼则蚤糟糟葬泽贼造藻皂葬灶凿蚤泽藻葬泽藻 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员园, 员员远 ( 员愿 ): 猿远圆苑鄄猿远猿源援 [ 源猿 ] 增葬灶砸澡藻藻云, 云葬赠葬凿蕴, 灾燥燥则澡藻藻泽孕, 藻贼葬造援杂蚤造贼怎曾蚤皂葬遭, 葬灶燥增藻造葬灶贼蚤鄄蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄远皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠枣燥则悦葬泽贼造藻皂葬灶 泽凿蚤泽藻葬泽藻 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员园, 圆愿 ( 圆猿 ): 猿苑园员鄄猿苑园愿援 [ 源源 ] 运怎皂葬则灾粤, 运怎躁怎遭怎阅粤, 杂蚤皂允允, 藻贼葬造援灾蚤贼葬皂蚤灶阅泽怎责责造藻皂藻灶贼葬贼蚤燥灶葬灶凿则藻糟燥皂遭蚤灶葬灶贼澡怎皂葬灶藻则赠贼澡则燥责燥蚤藻贼蚤灶怎贼蚤造蚤扎葬贼蚤燥灶蚤灶增蚤贼葬皂蚤灶阅鄄凿藻枣蚤鄄糟蚤藻灶贼澡藻皂燥凿蚤葬造赠泽蚤泽责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援允晕藻责澡则燥造, 圆园员员, 圆源 ( 员 ): 怨愿鄄员园缘援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员圆原员园原员圆 [ 修回日期 ] 摇圆园员猿原园猿原圆园 [ 本文编辑 ] 摇周玲琳