愿愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年圆月, 员怨 ( 员 ) [ 员苑细胞 平滑肌细胞和血管细胞等 ] 肿瘤基质由基 [ 员愿底膜 细胞外基质以及多种细胞因子构成 ] 这些非肿瘤细胞和肿瘤基质形成所谓的肿瘤微环境 : 一个肿瘤细胞为自身的生长和繁殖而营造的复杂的生存环境 肿瘤细胞与非肿瘤细胞以及

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 云藻遭援圆园员圆, 灾燥造援员怨, 晕燥援员 愿苑 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员圆援园员援园员远 综摇述 肿瘤微环境与炎症反应及溶瘤病毒治疗的关系 栽怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼, 蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶则藻葬糟贼蚤燥灶葬灶凿燥灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则怎泽贼澡藻则葬责赠 施桂兰综述 ; 张叔人, 刘滨磊审阅 ( 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所免疫研究室, 北京员园园园圆员 ) [ 摘摇要 ] 摇炎症反应在清除病原体 创伤愈合和抗肿瘤免疫中发挥重要作用, 被肿瘤细胞劫持的炎性细胞和细胞因子也是肿瘤微环境重要的参与者 ; 许多肿瘤起源于感染和慢性炎症, 肿瘤微环境中炎症细胞和炎症介质的蓄积具有促进恶性细胞增殖和存活 促进血管生成和肿瘤转移, 以及逆转获得性免疫反应的作用, 也改变了肿瘤细胞对激素和化疗药物的敏感性 炎症反应在肿瘤的发生和消除中发挥的作用比较复杂 溶瘤病毒治疗肿瘤, 是充分利用溶瘤病毒选择性感染和杀伤肿瘤细胞的特性 在肿瘤微环境中, 溶瘤病毒所诱导的针对肿瘤细胞和病毒的天然免疫反应具有双重效应 : 既能引起肿瘤细胞的损伤, 促进溶瘤病毒抗肿瘤的疗效, 也能识别 清除隐藏于肿瘤组织内部的溶瘤病毒, 降低溶瘤病毒的效应 [ 关键词 ] 摇炎症反应 ; 肿瘤微环境 ; 溶瘤病毒 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园援圆 ; 砸苑猿园援缘源摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员圆 ) 园员鄄园园愿苑鄄园远 摇摇炎症反应是天然免疫抵抗病原体入侵的第一道防线 天然免疫系统的树突状细胞 ( 凿藻灶贼则蚤贼蚤糟糟藻造造泽, 阅悦泽 ) 自然杀伤 ( 灶葬贼怎则葬造噪蚤造造藻则, 晕运 ) 细胞 巨噬细胞 肥大细胞和中性粒细胞等可迅速被炎性信号激活, 迁移至炎症部位, 杀伤病原体, 参与组织的重塑和修复, 并分泌细胞因子活化适应性免疫应答, 进一步清除病原体 肿瘤为 不能愈合的损伤 [ 员 ], 说明天然免疫以及炎症反应在肿瘤发生 发展中起重要作用 肿瘤细胞生存的周围环境称为肿瘤微环境, 炎症细胞 基质细胞和肿瘤细胞参与肿瘤微环境的组成 溶瘤病毒 ( 燥灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则怎泽, 韵灾 ) 是在肿瘤细胞内限制性地增殖 对肿瘤细胞有细胞毒性的减毒病毒株, 作为病原体同样会引起机体的免疫应答, 包括炎症反应 那么, 肿瘤微环境 炎性细胞以及溶瘤病毒治疗所引起的炎症反应之间的关系如何呢? 本文对肿瘤 肿瘤微环境中的炎症反应和溶瘤病毒治疗之间的关系进行简要的综述 员摇 炎症反应与肿瘤 活化的天然免疫能够促进宿主对恶性细胞的清除已不是新的概念, 早在员怨世纪, 悦燥造藻赠博士即利用细菌感染肿瘤以激发机体免疫系统对肿瘤攻击的理念来治疗肿瘤, 并发展出悦燥造藻赠疫苗 ( 由死亡的脓性链球菌和黏质沙雷菌的液体构成 ) [ 圆 ] 不过, 动态监测天然免疫细胞抗肿瘤的研究较少, 一般认为天然免疫不产生免疫记忆, 其主要作用是激活适应性 [ 猿鄄远 ] 免疫应答 然而, 临床和实验研究发现, 炎症反应一方面能导致肿瘤细胞的凋亡, 另一方面也促进细胞恶性转变 结肠癌 胃癌 膀胱癌 肝癌 胰腺癌 [ 猿, 苑等多种癌症中会联合出现慢性炎症 ] 而慢性感染特别是慢性病毒感染与肿瘤的发生密切相关, 其中一个重要原因是晕云鄄 κ 月的活化 晕云鄄 κ 月是许多炎症级联反应的 总开关, 因慢性炎症而活化的 [ 愿晕云鄄 κ 月能提高细胞的存活, 促进其恶性转化 ] 例 [ 怨如员缘豫的慢性炎症最终转化为癌症 ] ; 溃疡性结肠 [ 员园鄄员员炎患者发生结肠癌的概率是正常人的员园倍 ] ; 肝脏的慢性炎症, 如慢性肝炎和肝硬化患者罹患肝 [ 员圆癌的风险大大增加 ] ; 宫颈癌与匀孕灾感染有关 ; 耘月病毒具有致瘤性, 与多种肿瘤如匀燥凿早噪蚤灶和月怎则噪蚤贼贼 [ 员猿淋巴瘤 鼻咽癌等密切相关 ] ; 非类固醇抗炎药物, 能够降低乳腺癌 前列腺癌 肺癌和结肠癌的发生率 [ 员源鄄员远以及延缓患者肿瘤的进展 ] 就此产生一个的问题 : 促进肿瘤进展的炎症和抑制肿瘤生长的炎症有何不同? 圆摇肿瘤微环境与炎症恶性肿瘤作为复杂的 器官样组织, 由肿瘤细胞 非肿瘤细胞以及肿瘤基质组成 非肿瘤细胞包括成纤维细胞 内皮细胞 免疫细胞 脂肪细胞 胶质 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援愿员园源员园猿源 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援愿员园源员园猿源 ) [ 作者简介 ] 摇施桂兰 ( 员怨远愿原 ), 女, 江西省信丰县人, 博士, 主要从事肿瘤生物治疗的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 泽澡蚤早怎蚤造葬灶员圆远岳员圆远援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇张叔人 ( 在匀粤晕郧杂澡怎鄄砸藻灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 遭蚤燥贼澡藻则葬责赠岳糟葬糟葬援泽蚤灶葬援糟燥皂 ; 刘滨磊 ( 蕴陨哉遭蚤灶鄄造藻蚤, 糟燥鄄糟燥则则藻泽责燥灶凿鄄蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 造蚤怎遭造员岳赠葬澡燥燥援糟燥皂 共同通信作者

2 愿愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年圆月, 员怨 ( 员 ) [ 员苑细胞 平滑肌细胞和血管细胞等 ] 肿瘤基质由基 [ 员愿底膜 细胞外基质以及多种细胞因子构成 ] 这些非肿瘤细胞和肿瘤基质形成所谓的肿瘤微环境 : 一个肿瘤细胞为自身的生长和繁殖而营造的复杂的生存环境 肿瘤细胞与非肿瘤细胞以及肿瘤基质之间的相互对话在肿瘤的恶变以及生长中起重要作用, 肿瘤细胞经常通过改变微环境来促进自身的进展 例如肿瘤细胞可以通过两种不同的方式引发炎症反应 : ( 员 ) 肿瘤的生长和浸润伴随着细胞的凋亡或坏死, 坏死的肿瘤细胞释放大量的炎症介质 ;( 圆 ) 肿瘤细胞产生大量的生长因子和蛋白水解酶 细胞因子和趋化因子, 活化肥大细胞 巨噬细胞 成纤维细胞, 招募单核细胞和淋巴细胞, 诱导血管生成和炎症反 [ 员怨应 ] 炎症反应活化的肿瘤基质细胞, 在其周围产生大量的胰岛素样生长因子鄄员 ( 蚤灶泽怎造蚤灶鄄造蚤噪藻早则燥憎贼澡枣葬糟鄄贼燥则鄄员, 陨郧云鄄员 ) 肝细胞生长因子 ( 澡藻责葬贼燥糟赠贼藻早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 匀郧云 ) 组织蛋白酶 陨蕴鄄愿 陨蕴鄄远等诱导组织重塑和血管生成 ; 肿瘤相关巨噬细胞 ( 贼怎皂燥则葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿皂葬糟则燥责澡葬早藻, 栽粤酝 ) 通过分泌血管内皮生长因子 ( 增葬泽鄄糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 灾耘郧云 ) 成纤维细胞生长因子 ( 枣蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 云郧云 ) 基质金属蛋白酶 ( 皂葬贼则蚤曾皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻葬泽藻, 酝酝孕 ) 促进肿瘤细胞的增 [ 圆园殖和侵袭 ] ; 其产生免疫抑制因子陨蕴鄄员园也抑制适 [ 圆员应性抗肿瘤免疫应答, 促进肿瘤的恶性转化 ] ; 在肿瘤微环境中产生的栽郧云鄄 β 促进肿瘤发生免疫监视逃逸, 产生凋亡抵抗, 促进肿瘤增殖, 提高肿瘤的 [ 圆圆侵袭能力 ] 但是, 肿瘤微环境中分泌的趋化因子和细胞因子也能促进抗肿瘤免疫应答, 控制肿瘤的生长 如巨噬细胞和肥大细胞借助细胞膜上的云糟 受体有效活化补体悦猿葬和悦缘葬片段, 活化的肥大细胞 巨噬细胞产生的陨蕴鄄圆 陨蕴鄄员圆 陨云晕鄄 γ 栽晕云鄄 α 等细胞因子也具有抗肿瘤作用 除此之外, 肿瘤微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞 ( 贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻, 栽陨蕴 ) 在肿瘤微环境的 教育 下, 也发生了表型或功能的变化 如陨蕴鄄员园 垣垣和栽郧云鄄 β 诱导肿瘤微环境中悦阅源栽和悦阅愿栽向调节性栽细胞 ( 则藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造, 栽则藻早 ) 转化, 参与肿 [ 圆圆鄄圆猿瘤的免疫逃逸 ] ; 进入肿瘤微环境中的单核吞噬细胞可以分化成髓样来源的抑制细胞 ( 皂赠藻造燥蚤凿鄄凿藻则蚤增藻凿泽怎责责则藻泽泽燥则糟藻造造, 酝阅杂悦 ) 和免疫抑制性肿瘤浸润巨噬细胞 ( 蚤皂皂怎灶燥泽怎责责则藻泽泽蚤增藻贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早皂葬糟则燥责澡葬早藻, 栽陨酝 ) [ 圆源 ] 这些发生表型和功能变化的巨噬细胞可以迁移至外周血 次级淋巴器官, 抑制宿 [ 圆缘主的抗肿瘤免疫, 促进肿瘤的生长 ] 另有研 [ 圆远鄄圆苑 ] 究发现, 黑素瘤 乳腺癌 结肠癌患者的肿瘤微环境中分泌的金属基质蛋白鄄员以及肿瘤源性的成垣纤维细胞均能招募悦阅源栽澡员苑细胞 ; 晚期头颈癌患垣者的原发灶和淋巴结内转移灶中也有大量悦阅源 垣栽澡员苑细胞浸润, 悦阅源栽澡员苑细胞通过分泌陨蕴鄄员苑, 促进炎症反应 肿瘤增殖和血管生成, 与患者的不良预 [ 圆愿后成正相关 ] 此外, 具有抗原提呈作用的巨噬细胞, 在肿瘤微环境中转化为肿瘤相关巨噬细胞, 表达免疫抑制表型促进肿瘤血管生成 ; 肿瘤组织中的阅悦 可表达不成熟的表型, 其免疫刺激活性较低, 促进肿瘤发生 因此, 对入侵的病原体产生炎症反应的相同介质和细胞也同样被肿瘤细胞 劫持, 用于创建利于肿瘤发生 发展和转移的介质和细胞 当然, 肿瘤微环境中栽陨蕴存在异质性, 有些也有具有杀伤肿瘤细胞的作用 例如, 肿瘤浸润的 垣垣悦阅员园猿悦阅愿杀伤性栽细胞参与对自发肿瘤的细胞 [ 圆怨毒作用 ] 垣 ; 悦阅源栽匀员苑的大量浸润与乳腺癌患者的 [ 猿园预后正相关 ] [ 猿员鄄猿圆 ] 动物实验也发现, 采用肿瘤特垣异性悦阅源栽澡员苑细胞过继治疗小鼠黑素瘤, 能延长垣荷瘤鼠的生存期, 这与促进肿瘤特异性悦阅愿栽细胞垣的杀伤活性有关, 显示出悦阅源栽匀员苑在抗肿瘤免疫 [ 圆愿中的复杂性 ] 栽粤酝在多数情况下是促进肿瘤的生长, 但是, 适当活化的巨噬细胞能够杀伤肿瘤细胞, 触发损伤肿瘤的炎症反应, 转录因子晕云鄄 κ 月在平衡巨噬细胞的促肿瘤和抗肿瘤的特性中发挥重要作用 晕云鄄 κ 月可以靶向性地 再教育 具有促进肿 [ 猿猿瘤生长的巨噬细胞向抗肿瘤的特性转变 ] 因此, 肿瘤微环境在控制肿瘤生长方面发挥关键作用, 这是由于恶性肿瘤不是单纯的由转化细胞组成的自身细胞病变, 而是一个复杂的具有自我更新 分化 侵袭与转移能力的 器官样组织 考虑到肿瘤微环境和肿瘤之间的复杂关系, 肿瘤的治疗应针对肿瘤细胞和肿瘤微环境进行统筹考虑 种子与土壤 假说为肿瘤微环境概念的提出 [ 圆园奠定了基础 ] 作为 种子 的肿瘤细胞如果转移于远端器官, 必须营造出适合其生长的 土壤 [ 猿源肿瘤微环境 ] 组织缺氧和酸中毒 组织间质高压形成 大量生长因子和蛋白水解酶的产生以及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织的代谢环境, 这种代谢环境对于肿瘤的增殖 侵袭 迁移 黏附及新生血管的形成具有重要影响, 是肿瘤不断恶变并发生转移的重要原因 炎症造成了肿瘤微环境的乏氧状 [ 猿缘态 ], 乏氧状态借助前馈的调节方式, 又进一步促 [ 猿远进慢性炎症 ] ; 乏氧状态同时造成了肿瘤对放化疗

3 施桂兰, 等援肿瘤微环境与炎症反应及溶瘤病毒治疗的关系 [ 猿苑鄄猿愿的抵抗 ] 所以, 肿瘤组织内活化的免疫细胞既有促瘤作用, 又有抑瘤作用 如何调控肿瘤微环境中的炎症信号, 创造出一个合适的免疫环境是抗肿 [ 猿怨瘤治疗成功的关键因素 ] 于是广大研究人员考虑采用溶瘤病毒治疗肿瘤, 以期改变肿瘤微环境 猿摇 溶瘤病毒与肿瘤微环境 溶瘤病毒是一类通过基因改造 特异性感染肿瘤细胞并在其内增殖, 最终导致肿瘤细胞溶解和死亡, 而在正常细胞内只是少量存在或不能增殖的病毒 值得一提的是, 溶瘤病毒能够杀死凋亡抵抗的 [ 源园肿瘤干细胞 ], 因此, 和现有的化疗不会产生交叉抵抗现象 目前正在研究开发的溶瘤病毒有腺病毒 ( 葬凿藻灶燥增蚤则怎泽 ) 单纯疱疹病毒 ( 澡藻则责藻泽泽蚤皂责造藻曾增蚤则怎泽, 匀杂灾 ) 新城疫病毒 ( 灶藻憎糟葬泽贼造藻凿蚤泽藻葬泽藻增蚤则怎泽, 晕阅灾 ) 水疱性口炎病毒 ( 增藻泽蚤糟怎造葬则泽贼燥皂葬贼蚤贼蚤泽增蚤则怎泽, 灾杂灾 ) 麻疹病毒和脊髓灰质炎病毒等 溶瘤病毒清除肿瘤细胞的主要机制包括 :( 员 ) 特异性裂解肿瘤细胞, 释放出的病毒颗粒又可以感染周围的肿瘤细胞, 产生级 [ 源园鄄源员联效应, 发挥有效的抗癌作用 ] ;( 圆 ) 破坏肿瘤的血管, 降低肿瘤组织的血供, 导致未感染的肿瘤细胞凋亡 ( 旁观者杀伤效应 ) [ 源圆 ] ;( 猿 ) 异种抗原的佐剂效应, 放大抗肿瘤免疫作用 基因改造的溶瘤病毒选择性的感染肿瘤细胞, 因此, 由溶瘤病毒引起的炎症反应发生在肿瘤部位, 炎症的瀑布效应, 最终导致肿 [ 源猿瘤的清除 ] 理论上, 经过基因改造的溶瘤病毒只能肿瘤细胞内增殖, 不损伤正常细胞 但第一代溶瘤病毒进入临床试验后, 其靶向性 ( 特异性感染肿瘤细胞 ) 较差, 导致人们对其安全性产生质疑 随着基因工程技术的发展, 对溶瘤病毒进行改造, 出现了第二代和第三代溶瘤病毒, 其靶向性得到提高, 主要改造方法有 :( 员 ) 选择肿瘤选择性感染的天然病毒 ( 砸晕粤病毒 豆病毒 );( 圆 ) 删除某些病毒基因 ( 如匀杂灾删除了陨悦孕猿源援缘 (γ 猿源援缘 ) [ 源源 ] ;( 猿 ) 通过启动子突变, 使病毒的复制只能依赖插入的肿瘤特异性的启动子 ( 如在溶瘤病毒的基因组中插入人端粒酶逆转录酶的启动子 存活素 巢蛋白或者血管内皮生长因子粤的 [ 源缘鄄源远启动子 ), 增强对肿瘤细胞的选择性 ] ;( 源 ) 改变正常病毒的趋向性, 使病毒只能与肿瘤细胞表面的 [ 源苑特异性受体结合 ( 如腺病毒阅藻造贼葬鄄圆源砸郧阅 ] ) 作为病原体, 溶瘤病毒像其他病毒一样, 也能发出 危险 信号激活天然免疫系统 :( 员 ) 活化补体的级联反应 ;( 圆 ) 激活巨噬细胞 ;( 猿 ) 招募激活晕运细垣鄄胞 悦阅源悦阅员员糟阅悦前体细胞 γδ 栽细胞 ;( 源 ) 产生各 愿怨 种细胞因子 最终激活获得性免疫, 产生抗原特异性的悦栽蕴和月细胞 ( 产生中和抗体 ) 但是, 溶瘤病毒也会产生多种分子抑制天然免疫和获得性免疫应 [ 源愿鄄源怨答, 逃逸宿主免疫应答的清除 ] :( 员 ) 抑制能导致炎症反应活化的 危险信号 ;( 圆 ) 产生免疫调节蛋白, 如溶瘤性单纯疱疹病毒 ( 燥灶糟燥造赠贼蚤糟澡藻则责藻泽泽蚤皂责造藻曾增蚤则怎泽, 燥匀杂灾 ) 通过其包膜上的糖蛋白悦结合 封闭补体悦猿遭 悦缘分子, 或者借助表达的陨悦孕源缘封闭内质网抗原肽的结合位点, 影响栽粤孕转运体对病毒抗原的转运, 从而逃逸酝匀悦分子对病毒抗原的提呈 ; ( 猿 ) 由于肿瘤对免疫的 颠覆 机制, 肿瘤微环境常 [ 缘园处于局部免疫抑制状态, 可能允许病毒的复制 ] 为了减少免疫应答对溶瘤病毒的清除, 可采用化疗药物环磷酰胺 抗血管生成药物 组蛋白去乙酰酶抑制剂等联合溶瘤病毒进行肿瘤治疗 如采用环 [ 缘员磷酰联合燥匀杂灾治疗 ] ; 或者联合应用抗灾耘郧云抑制剂, 通过降低肿瘤微血管密度, 减少对溶瘤病毒的 [ 缘圆清除 ; 或者联合晕运和晕运栽抑制剂 ] ; 溶瘤病毒或 [ 缘猿者联合激酶信号通路调控因子抑制剂治疗肿瘤 ] 此外, 还可对溶瘤病毒进行基因工程改造, 如在溶瘤病毒基因组中插入能下调晕运细胞活化配体悦阅员缘缘 表达的基因等 溶瘤病毒治疗引起的免疫应答具有抗肿瘤的效应 例如, 与未经燥匀杂灾免疫的荷瘤小鼠相比, 预先采用燥匀杂灾免疫的荷瘤小鼠, 再接受瘤内注射燥匀杂灾 [ 圆远治疗时, 能增强溶瘤病毒的疗效 ] 燥匀杂灾还能诱导系统性的抗肿瘤免疫保护作用, 如瘤内注射燥匀杂灾 到双侧接种肿瘤的荷瘤鼠的单侧, 对侧的肿瘤也会 [ 缘源出现肿瘤缩小的现象 ] [ 缘缘鄄缘远 ] 研究还发现, 溶瘤病毒联合陨蕴鄄圆和抗悦阅源园激动剂瘤内注射能激活肿瘤内的炎症反应, 产生抗肿瘤作用及免疫记忆 腺病毒载体插入陨蕴鄄圆基因后瘤内入射, 可以活化晕运和 垣 [ 缘苑悦阅愿杀伤性栽细胞, 达到治疗肿瘤的目的 ] 又如, 删除栽则藻早细胞后联合溶瘤腺病毒瘤内注射可以提高肿瘤治疗疗效 然而, 当阅悦疫苗与溶瘤病毒联合应用时, 若删除栽则藻早细胞, 溶瘤病毒的疗效反而下降, 其原因是促进了抗病毒抗体的产生, 导致病 [ 缘愿毒的快速清除 ] 溶瘤病毒增强抗肿瘤效应的机制可能与以下的因素有关 :( 员 ) 模式识别受体 ( 责葬贼贼藻则灶则藻糟燥早灶蚤贼蚤燥灶则藻鄄糟藻责贼燥则, 孕砸砸 ) 原病原相关分子模式 ( 责葬贼澡燥早藻灶鄄葬泽泽燥糟蚤鄄葬贼藻凿皂燥造藻糟怎造葬则责葬贼贼藻则灶, 孕粤酝孕 ) 允许抗原提呈细胞识别 感染的非自身细胞, 即溶瘤病毒感染的肿瘤细胞 其理论基础是员怨怨源年酝葬贼扎蚤灶早藻则提出的免疫活 [ 缘怨化的 危险信号 假说 ] 根据 危险信号 理念,

4 怨园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年圆月, 员怨 ( 员 ) 肿瘤细胞因缺乏活化信号, 不能通过孕砸砸活化抗原提呈细胞 病毒感染的肿瘤细胞可为免疫系统提供免疫 危险 信号, 活化抗原提呈细胞 ;( 圆 ) 溶解肿瘤细胞, 释放肿瘤相关抗原, 打破肿瘤的免疫耐受状态 ;( 猿 ) 改变细胞因子的释放谱, 如腺病毒感染的黑素瘤能够抑制陨蕴鄄员园的分泌 ;( 源 ) 肿瘤微环境的免疫抑制状态抑制阅悦的成熟, 溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染可活化阅悦, 促进对肿瘤细胞的识别 ;( 缘 ) 上调悦载悦蕴员和悦载悦蕴缘等趋化因子的表达, 诱导中性粒细胞浸润 总之, 溶瘤病毒可逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态, 增强肿瘤免疫原性, 促进炎性细胞的浸 [ 源, 远园鄄远员润, 发挥有效的抗肿瘤效应 ] 溶瘤病毒一般经静脉给药或者瘤内注射 由于人体内存在单纯疱疹病毒 腺病毒 呼肠病毒的中和 [ 缘缘, 远圆抗体, 限制了溶瘤病毒的溶瘤作用 ] ; 而且溶瘤病毒还需克服肿瘤微环境内的抑制作用, 如肿瘤细胞外基质对病毒颗粒的吸收 ; 同时, 溶瘤病毒对肿瘤血管内皮细胞的破坏也减少了后续病毒在肿瘤部位的扩散 因此, 直接瘤内注射是溶瘤病毒最有效的进入途径 不过, 临床中许多肿瘤不适合瘤内注射, 如何有效地将溶瘤病毒导引到瘤灶处, 特别是转移灶, 更好发挥溶瘤病毒的作用是阻碍其治疗的瓶颈 目前改进的措施主要有 :( 员 ) 对溶瘤病毒进行了改造, 如基因组中插入免疫修饰基因陨蕴鄄员圆和郧酝鄄悦杂云 ;( 圆 ) 在溶瘤病毒外裹一层 盔甲 多价亲水聚合物, 防止中和抗体的作用, 就像 特洛伊木马 [ 圆猿, 远猿 ] ;( 猿 ) 插入增强陨云晕鄄 β 表达的基因, 如躁曾鄄苑怨缘 一般认为, 陨云晕鄄 β 的表达能够限制病毒在正常组织中的复制, 另外, 陨云晕鄄 β 还能通过促进免疫应答 [ 远源鄄远缘和抗肿瘤血管生成 ] ;( 源 ) 将溶瘤病毒感染悦陨运, 然后回输到荷瘤鼠体内, 在悦陨运内复制的溶瘤病毒可以绕开中和抗体和补体的清除作用, 被携带到肿瘤处, 在悦陨运和溶瘤病毒的双重作用下, 有效裂解 [ 远远肿瘤细胞 ] 肿瘤 溶瘤病毒和免疫之间的关系错踪复杂, 采用溶瘤病毒治疗是否会形成慢性炎症而促发肿瘤呢? 首先, 经过基因改造的溶瘤病毒更容易被清除 ; 其次, 溶瘤病毒治疗的优势在于选择性地在肿瘤组织内增殖, 病毒在正常的细胞中的复制受到限制, 所以, 当肿瘤细胞被清除后, 溶瘤病毒失去感染的宿主无法复制, 因而不会形成慢性炎症 免疫系统参与了溶瘤病毒对肿瘤的治疗, 抑制免疫应答会影响溶瘤病毒的疗效, 所以, 适当的活化免疫应答可提高溶瘤病毒的抗肿瘤效果 未来的挑战是如何促进正向免疫活化作用以及抵消负向免疫作用 尽管宿主和 病毒之间的相互作用已经研究得比较透彻, 然而, 这种相互作用在肿瘤微环境中发生了哪些改变, 目前还不甚了解 针对肿瘤微环境中影响溶瘤病毒疗效的炎症反应, 可采取相应的措施 ; 当然, 溶瘤病毒还可与化疗 放疗等其他治疗手段结合, 以期取得更好的治疗效果 源摇结摇语炎症和肿瘤之间的关系十分复杂, 首先, 炎症可以诱发细胞恶变 ; 其次, 慢性炎症的多样性和可塑性, 导致与肿瘤相关的炎症反应因肿瘤类型的不同而异 因此, 界定具有促进肿瘤的炎性反应细胞和分子, 调节促进肿瘤的炎症反应和抑制肿瘤的炎症反应之间的平衡, 对于肿瘤治疗非常重要 溶瘤病毒的介入, 改变了肿瘤微环境的炎性反应, 它所激起的抗肿瘤和抗病毒反应, 产生了新的问题 : 如何有效的把病毒输送到肿瘤部位, 避免早期就被免疫清除 细胞因子或者趋化因子以及其相应的受体的拮抗剂的应用, 部分解决了这一难题 如陨蕴鄄远受体 悦悦蕴圆 悦悦砸源 悦载悦砸源 栽晕云鄄 α 拮抗剂治疗结肠癌和肾癌取 [ 远苑鄄远愿得了一定的疗效 ] 因为, 靶向肿瘤相关炎症分子的药物能潜在地预防那些具有促进肿瘤生长能力的炎症细胞迁入肿瘤部位, 或者能重新教育渗入肿瘤部位的炎症细胞 总之, 如何对肿瘤微环境进行重新洗牌, 逆转肿瘤抑制性的微环境, 抑制肿瘤的转移和播散, 增强肿瘤特异性的获得性免疫反应, 也许为肿瘤的预防和治疗开启了新的纪元 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇阅增燥则葬噪匀云援栽怎皂燥则泽 : 宰燥怎灶凿泽贼澡葬贼凿燥灶燥贼澡藻葬造援杂蚤皂蚤造葬则蚤贼蚤藻泽遭藻鄄贼憎藻藻灶贼怎皂燥则泽贼则燥皂葬早藻灶藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿憎燥怎灶凿澡藻葬造蚤灶早 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿员怨愿远, 猿员缘 ( 圆远 ): 员远缘园鄄员远缘怨援 [ 圆 ] 摇悦燥造藻赠宰月援栽澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣皂葬造蚤早灶葬灶贼贼怎皂燥则泽遭赠则藻责藻葬贼藻凿蚤灶燥糟怎造葬鄄贼蚤燥灶泽燥枣藻则赠泽蚤责藻造葬泽援宰蚤贼澡葬则藻责燥则贼燥枣贼藻灶燥则蚤早蚤灶葬造糟葬泽藻泽援员愿怨猿 [ 允 ] 援悦造蚤灶韵则贼澡燥责砸藻造葬贼砸藻泽, 员怨怨员, 圆远圆 ( 员 ): 猿鄄员员援 [ 猿 ] 摇杂澡藻灶早运悦, 宰则蚤早澡贼酝阅, 粤责燥泽贼燥造燥责燥怎造燥泽灾援陨灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠皂藻凿蚤葬贼燥则泽澡燥造凿贼澡藻噪藻赠贼燥凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽怎责责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿贼怎皂燥则责则燥早则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦怎则则酝藻凿悦澡藻皂, 圆园员员, 员愿 ( 猿远 ): 缘缘园苑鄄缘缘员愿援 [ 源 ] 摇孕葬糟藻郧, 阅蚤酝葬泽泽蚤皂燥悦, 阅藻粤皂蚤糟蚤泽阅, 藻贼葬造援陨灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶葬灶凿藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶蚤灶遭藻灶蚤早灶责则燥泽贼葬贼蚤糟澡赠责藻则责造葬泽蚤葬葬灶凿责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援陨灶贼月则葬扎允哉则燥造, 圆园员员, 猿苑 ( 缘 ): 远员苑鄄远圆圆援 [ 缘 ] 摇晕藻怎皂葬赠藻则蕴粤援陨皂责则燥增蚤灶早燥怎贼糟燥皂藻泽 : 栽澡藻蚤皂责燥则贼葬灶糟藻燥枣凿葬贼葬皂燥灶蚤鄄贼燥则蚤灶早葬灶凿燥灶早燥蚤灶早藻凿怎糟葬贼蚤燥灶葬造蚤灶贼藻则增藻灶贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援粤则糟澡杂怎则早, 圆园员员, 员源远 ( 猿 ): 猿园苑援 [ 远 ] 摇酝怎灶燥扎酝, 悦燥增藻灶葬泽砸援晕运鄄员则藻糟藻责贼燥则葬灶贼葬早燥灶蚤泽贼泽 : 粤灶藻憎责葬则葬鄄凿蚤早皂蚤灶责澡葬则皂葬糟燥造燥早蚤糟葬造贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦怎则则酝藻凿悦澡藻皂, 圆园员员, 员愿 ( 员圆 ): 员愿圆园鄄员愿猿员援 [ 苑 ] 摇再葬凿葬增灾砸, 孕则葬泽葬凿杂, 杂怎灶早月, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠责葬贼澡鄄

5 施桂兰, 等援肿瘤微环境与炎症反应及溶瘤病毒治疗的关系 怨员 憎葬赠泽遭赠贼则蚤贼藻则责藻灶燥蚤凿泽枣燥则责则藻增藻灶贼蚤燥灶葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援栽燥曾蚤灶泽 ( 月葬泽藻造 ), 圆园员员, 圆 ( 员园 ): 圆源圆愿鄄圆源远远援 [ 愿 ] 摇悦澡葬贼怎则增藻凿蚤酝酝, 杂怎灶早月, 再葬凿葬增灾砸, 藻贼葬造援晕云鄄噪葬责责葬月葬凿凿蚤糟贼蚤燥灶葬灶凿蚤贼泽则燥造藻蚤灶糟葬灶糟藻则 : 韵灶藻泽蚤扎藻凿燥藻泽灶燥贼枣蚤贼葬造造 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园员园, 猿园 ( 员源 ): 员远员缘鄄员远猿园援 [ 怨 ] 摇月葬造噪憎蚤造造云, 酝葬灶贼燥增葬灶蚤粤援陨灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶葬灶凿糟葬灶糟藻则 : 月葬糟噪贼燥增蚤则鄄糟澡燥憎?[ 允 ] 援蕴葬灶糟藻贼, 圆园园员, 猿缘苑 ( 怨圆缘缘 ): 缘猿怨鄄缘源缘援 [ 员园 ] 允葬憎葬凿晕, 阅蚤则藻噪扎藻晕, 蕴藻藻凿澡葬皂杂允援陨灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠遭燥憎藻造凿蚤泽藻葬泽藻葬灶凿糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援砸藻糟藻灶贼砸藻泽怎造贼泽悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员员, 员愿缘 ( 员 ): 怨怨鄄员员缘援 [ 员员 ] 宰葬贼葬灶葬遭藻栽, 运燥遭怎灶葬蚤栽, 再葬皂葬皂燥贼燥再, 藻贼葬造援孕则藻凿蚤糟贼蚤灶早怎造糟藻则葬贼蚤增藻糟燥造蚤贼蚤泽鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则怎泽蚤灶早则藻增藻则泽藻鄄贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶责燥造赠鄄皂藻则葬泽藻糟澡葬蚤灶则藻葬糟贼蚤燥灶葬灶葬造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦燥造燥则藻糟贼葬造悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员园 ( 圆 ): 员猿源鄄员源员援 [ 员圆 ] 运怎责藻则匀, 粤凿葬皂蚤匀韵, 栽则蚤糟澡燥责燥怎造燥泽阅援陨灶枣藻糟贼蚤燥灶泽葬泽葬皂葬躁燥则责则藻鄄增藻灶贼葬遭造藻糟葬怎泽藻燥枣澡怎皂葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允陨灶贼藻则灶酝藻凿, 圆园园园, 圆源愿 ( 猿 ): 员苑员鄄员愿猿援 [ 员猿 ] 运葬灶葬早葬憎葬晕, 郧葬燥允匝, 酝燥贼燥皂怎则葬再, 藻贼葬造援粤灶贼蚤贼怎皂燥则皂藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣蚤灶贼则葬贼怎皂燥则葬造蚤灶躁藻糟贼蚤燥灶憎蚤贼澡陨蕴鄄员圆鄄藻曾责则藻泽泽蚤灶早葬凿藻灶燥增蚤则葬造增藻糟贼燥则葬鄄早葬蚤灶泽贼陨蕴鄄员圆鄄怎灶则藻泽责燥灶泽蚤增藻贼怎皂燥则 [ 允 ] 援月蚤燥糟澡藻皂月蚤燥责澡赠泽砸藻泽悦燥皂鄄皂怎灶, 圆园园愿, 猿苑圆 ( 源 ): 愿圆员鄄愿圆缘援 [ 员源 ] 粤责贼藻砸晕, 运则藻造蚤灶再, 杂燥灶早载, 藻贼葬造援耘枣枣藻糟贼泽燥枣皂蚤糟则燥鄄藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼鄄葬灶凿皂葬造蚤早灶葬灶贼糟藻造造鄄凿藻则蚤增藻凿蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄员蚤灶糟葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽, 贼怎皂燥怎则蚤灶增葬泽蚤增藻灶藻泽泽葬灶凿贼怎皂燥怎则鄄澡燥泽贼蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援耘怎则允悦葬灶糟藻则, 圆园园远, 源圆 ( 远 ): 苑缘员鄄苑缘怨援 [ 员缘 ] 砸燥贼澡憎藻造造孕酝, 云燥憎噪藻泽云郧, 月藻造糟澡允云, 藻贼葬造援耘枣枣藻糟贼燥枣凿葬蚤造赠葬泽责蚤则蚤灶燥灶造燥灶早鄄贼藻则皂则蚤泽噪燥枣凿藻葬贼澡凿怎藻贼燥糟葬灶糟藻则 : 粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣蚤灶凿蚤增蚤凿怎葬造责葬鄄贼蚤藻灶贼凿葬贼葬枣则燥皂则葬灶凿燥皂蚤泽藻凿贼则蚤葬造泽 [ 允 ] 援蕴葬灶糟藻贼, 圆园员园, 猿苑苑 ( 怨苑缘怨 ): 猿员鄄源员援 [ 员远 ] 砸怎遭蚤燥悦粤, 运葬责则葬葬造蚤酝, 月藻枣则蚤贼泽砸援云怎则贼澡藻则泽贼怎凿蚤藻泽燥灶贼澡藻枣则藻择怎藻灶鄄糟赠燥枣糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则蚤灶悦则燥澡灶 泽糟燥造蚤贼蚤泽 : 粤灶员员鄄赠藻葬则泽怎则增藻赠蚤灶贼澡藻灶燥则贼澡憎藻泽贼泽贼燥糟噪澡燥造皂糟燥怎灶贼赠 [ 允 ] 援粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 圆怨 ( 员园 ): 源圆怨员鄄源圆怨缘援 [ 员苑 ] 杂怎灶早杂再, 匀泽蚤藻澡悦蕴, 宰怎阅, 藻贼葬造援栽怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼责则燥鄄皂燥贼藻泽糟葬灶糟藻则责则燥早则藻泽泽蚤燥灶, 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽, 葬灶凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 [ 允 ] 援悦怎则则孕则燥遭造悦葬灶糟藻则, 圆园园苑, 猿员 ( 圆 ): 猿远鄄员园园援 [ 员愿 ] 在燥糟糟澡蚤酝砸, 孕燥早早蚤粤援栽葬则早藻贼蚤灶早贼澡藻酝蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼蚤灶匀藻皂葬贼燥鄄造燥早蚤糟葬造酝葬造蚤早灶葬灶糟蚤藻泽 : 匀燥憎贼燥糟燥灶凿蚤贼蚤燥灶遭燥贼澡泽贼则燥皂葬造葬灶凿藻枣枣藻糟贼燥则糟藻造造泽贼燥燥增藻则糟燥皂藻糟葬灶糟藻则泽责则藻葬凿蚤灶早 [ 允 ] 援悦怎则则酝藻凿悦澡藻皂, 圆园员员, 员愿 ( 猿源 ): 缘员苑圆鄄缘员苑猿援 [ 员怨 ] 孕蚤贼贼藻则蚤杂允, 运藻造造赠鄄杂责则葬贼贼运杂, 郧怎则造藻赠运耘, 藻贼葬造援栽怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤鄄则燥灶皂藻灶贼鄄凿藻则蚤增藻凿责则燥贼藻蚤灶泽凿燥皂蚤灶葬贼藻贼澡藻责造葬泽皂葬责则燥贼藻燥皂藻则藻泽责燥灶泽藻凿怎则蚤灶早遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员员, 苑员 ( 员缘 ): 缘园怨园鄄缘员园园援 [ 圆园 ] 云蚤凿造藻则陨允援杂藻藻凿葬灶凿泽燥蚤造则藻增蚤泽蚤贼藻凿 : 悦燥灶贼则蚤遭怎贼蚤燥灶燥枣贼澡藻燥则早葬灶皂蚤糟则燥鄄藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼贼燥糟葬灶糟藻则皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援杂怎则早韵灶糟燥造悦造蚤灶晕粤皂, 圆园园员, 员园 ( 圆 ): 圆缘苑鄄圆远怨, 增蚤蚤鄄增蚤蚤蚤蚤援 [ 圆员 ] 匀葬早藻皂葬灶灶栽, 蕴葬憎则藻灶糟藻栽援陨灶增藻泽贼蚤早葬贼蚤灶早皂葬糟则燥责澡葬早藻葬灶凿皂葬造蚤早灶葬灶贼糟藻造造蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶泽蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援酝藻贼酝燥造月蚤燥造, 圆园园怨, 缘员圆 ( 圆 ): 猿圆缘鄄猿猿圆援 [ 圆圆 ] 凿蚤月葬则蚤酝郧, 蕴怎贼泽蚤葬噪酝耘, 栽葬噪葬蚤杂, 藻贼葬造援栽郧云鄄遭藻贼葬皂燥凿怎造葬贼藻泽贼澡藻垣枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造蚤贼赠燥枣贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早悦阅愿栽糟藻造造泽贼澡则燥怎早澡藻枣枣藻糟贼泽燥灶栽悦砸泽蚤早灶葬造蚤灶早葬灶凿杂责则藻凿员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎鄄 灶燥贼澡藻则, 圆园园怨, 缘愿 ( 员员 ): 员愿园怨鄄员愿员愿援 [ 圆猿 ] 运蚤贼葬早葬憎葬再, 在澡燥怎酝, 再葬皂葬早怎糟澡蚤酝, 藻贼葬造援匀怎皂葬灶皂藻贼葬责灶藻怎皂燥鄄增蚤则怎泽酝圆鄄圆责则燥贼藻蚤灶蚤灶澡蚤遭蚤贼泽增蚤则葬造贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬灶凿则藻责造蚤糟葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援酝蚤糟则燥遭藻泽陨灶枣藻糟贼, 圆园园怨, 员圆 ( 圆 ): 员猿缘鄄员源缘援 [ 圆源 ] 晕燥灶葬噪葬运, 杂葬蚤燥酝, 杂怎憎葬栽, 藻贼葬造援杂噪藻憎蚤灶早贼澡藻栽澡糟藻造造责澡藻灶燥贼赠责藻贼燥憎葬则凿栽澡员葬造贼藻则泽贼澡藻皂葬贼怎则葬贼蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早皂燥灶燥灶怎糟造藻葬则责澡葬早燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援允蕴藻怎噪燥糟月蚤燥造, 圆园园愿, 愿源 ( 猿 ): 远苑怨鄄远愿愿援 [ 圆缘 ] 再蚤早蚤贼砸, 酝葬泽泽怎早藻则蕴云, 云蚤早凿燥则悦郧, 藻贼葬造援韵增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则糟则藻葬贼藻泽葬泽怎责责则藻泽泽蚤增藻皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼贼燥藻泽糟葬责藻蚤皂皂怎灶藻藻造蚤皂蚤灶葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援郧赠灶藻糟燥造韵灶糟燥造, 圆园员园, 员员苑 ( 圆 ): 猿远远鄄猿苑圆援 [ 圆远 ] 在澡怎匀, 杂怎再, 在澡燥怎杂, 藻贼葬造援陨皂皂怎灶藻葬灶葬造赠泽蚤泽燥灶皂贼匀杂灾皂藻凿蚤葬贼藻凿贼怎皂燥则贼澡藻则葬责赠蚤灶匀杂灾鄄员泽藻则燥责燥泽蚤贼蚤增藻皂蚤糟藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则月蚤燥造栽澡藻则, 圆园园苑, 远 ( 缘 ): 苑圆源鄄苑猿员援 [ 圆苑 ] 宰葬灶早允, 悦葬蚤阅, 酝葬月, 藻贼葬造援杂噪藻憎蚤灶早贼澡藻遭葬造葬灶糟藻燥枣则藻早怎造葬贼燥则赠栽鄄糟藻造造泽葬灶凿栽鄄澡藻造责藻则员苑糟藻造造泽蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援允陨灶贼酝藻凿砸藻泽, 圆园员员, 猿怨 ( 猿 ): 远怨员鄄苑园员援 [ 圆愿 ] 酝葬则贼蚤灶鄄韵则燥扎糟燥晕, 酝怎则葬灶泽噪蚤孕, 悦澡怎灶早再, 藻贼葬造援栽澡藻造责藻则员苑糟藻造造泽责则燥皂燥贼藻糟赠贼燥贼燥曾蚤糟栽糟藻造造葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶蚤灶贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶蚤贼赠 [ 允 ] 援陨皂皂怎鄄灶蚤贼赠, 圆园园怨, 猿员 ( 缘 ): 苑愿苑鄄苑怨愿援 [ 圆怨 ] 云则葬灶糟蚤泽扎噪蚤藻憎蚤糟扎运, 蕴藻云造燥糟 澡粤, 允葬造蚤造粤, 藻贼葬造援陨灶贼则葬贼怎皂燥则葬造蚤灶鄄凿怎糟贼蚤燥灶燥枣悦阅员园猿贼则蚤早早藻则泽贼怎皂燥则鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟悦栽蕴枣怎灶糟贼蚤燥灶葬灶凿悦悦砸缘鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼栽鄄糟藻造造则藻贼藻灶贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 远怨 ( 员缘 ): 远圆源怨鄄远圆缘缘援 [ 猿园 ] 酝怎灶灶阅匀援栽澡员苑糟藻造造泽蚤灶燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园怨, 员员源 ( 远 ): 员员猿源鄄员员猿缘援 [ 猿员 ] 粤灶噪葬贼澡葬贼贼蚤酝怎灶藻早燥憎凿葬酝, 阅藻灶早再, 酝怎造造蚤早葬灶杂允, 藻贼葬造援栽澡员苑葬灶凿栽澡员苑鄄泽贼蚤皂怎造葬贼藻凿悦阅愿栽糟藻造造泽责造葬赠葬凿蚤泽贼蚤灶糟贼则燥造藻蚤灶栽澡员苑鄄蚤灶凿怎糟藻凿责则藻增藻灶贼蚤增藻葬灶凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟葬灶贼蚤贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶蚤贼赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎鄄灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园员员, 远园 ( 员园 ): 员源苑猿鄄员源愿源援 垣 [ 猿圆 ] 匀蚤灶则蚤糟澡泽悦杂, 运葬蚤泽藻则粤, 孕葬怎造燥泽悦酝, 藻贼葬造援栽赠责藻员苑悦阅愿栽糟藻造造泽凿蚤泽责造葬赠藻灶澡葬灶糟藻凿葬灶贼蚤贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶蚤贼赠 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园怨, 员员源 ( 猿 ): 缘怨远鄄缘怨怨援 [ 猿猿 ] 杂葬糟糟葬灶蚤粤, 杂糟澡蚤燥责责葬栽, 孕燥则贼葬悦, 藻贼葬造援责缘园灶怎糟造藻葬则枣葬糟贼燥则鄄噪葬责责葬月燥增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶贼怎皂燥则鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿皂葬糟则燥责澡葬早藻泽蚤灶澡蚤遭蚤贼泽酝员蚤灶枣造葬皂鄄皂葬贼燥则赠则藻泽责燥灶泽藻泽葬灶凿葬灶贼蚤贼怎皂燥则则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 圆猿 ): 员员源猿圆鄄员员源源园援 [ 猿源 ] 匀葬则贼陨砸援 杂藻藻凿葬灶凿泽燥蚤造 则藻增蚤泽蚤贼藻凿 : 酝藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣泽蚤贼藻鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则酝藻贼葬泽贼葬泽蚤泽砸藻增, 员怨愿圆, 员 ( 员 ): 缘鄄员远援 [ 猿缘 ] 杂藻皂藻灶扎葬郧蕴援阅藻枣蚤灶蚤灶早贼澡藻则燥造藻燥枣澡赠责燥曾蚤葬鄄蚤灶凿怎糟蚤遭造藻枣葬糟贼燥则员蚤灶糟葬灶糟藻则遭蚤燥造燥早赠葬灶凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园怨, 圆怨 ( 缘 ): 远圆缘鄄远猿源援 [ 猿远 ] 云蚤贼扎责葬贼则蚤糟噪杂云, 栽葬皂遭怎憎葬造葬酝酝, 月则怎灶蚤灶早哉, 藻贼葬造援粤灶蚤灶贼葬糟贼糟葬鄄灶燥灶蚤糟葬造晕云鄄噪葬责责葬月责葬贼澡憎葬赠蚤泽则藻择怎蚤则藻凿枣燥则蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠早藻灶藻藻曾鄄责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶则藻泽责燥灶泽藻贼燥澡赠责燥曾蚤葬 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园员员, 员愿远 ( 圆 ): 员园怨员鄄员园怨远援 [ 猿苑 ] 运蚤皂宰再, 孕藻则藻则葬杂, 在澡燥怎月, 藻贼葬造援匀陨云圆葬造责澡葬糟燥燥责藻则葬贼藻泽憎蚤贼澡砸粤杂贼燥责则燥皂燥贼藻造怎灶早贼怎皂燥则蚤早藻灶藻泽蚤泽蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援允悦造蚤灶陨灶增藻泽贼, 圆园园怨, 员员怨 ( 愿 ): 圆员远园鄄圆员苑园援 [ 猿愿 ] 晕蚤扎藻贼灾, 允燥澡灶泽燥灶砸杂援陨灶贼藻则凿藻责藻灶凿藻灶糟藻燥枣澡赠责燥曾蚤糟葬灶凿蚤灶灶葬贼藻蚤皂鄄皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻泽 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增陨皂皂怎灶燥造, 圆园园怨, 怨 ( 怨 ): 远园怨鄄远员苑援 [ 猿怨 ] 砸葬凿澡葬噪则蚤泽澡灶葬灶杂, 悦葬遭则藻则葬砸, 杂糟澡藻灶噪耘蕴, 藻贼葬造援砸藻责则燥早则葬皂皂藻凿垣垣云燥曾孕猿栽则藻早怎造葬贼燥则赠糟藻造造泽遭藻糟燥皂藻陨蕴鄄员苑葬灶贼蚤早藻灶鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟葬怎贼燥蚤皂鄄皂怎灶藻藻枣枣藻糟贼燥则泽蚤灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园园愿, 员愿员

6 怨圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年圆月, 员怨 ( 员 ) ( 缘 ): 猿员猿苑鄄猿员源苑援 [ 源园 ] 灾葬澡葬鄄运燥泽噪藻造葬酝允, 匀藻蚤噪噪蚤造葬允耘, 匀蚤灶噪噪葬灶藻灶粤耘援韵灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则怎泽藻泽蚤灶糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园园苑, 圆缘源 ( 圆 ): 员苑愿鄄圆员远援 [ 源员 ] 宰藻蚤遭藻造杂, 砸葬葬遭灾, 再怎再粤, 藻贼葬造援灾蚤则葬造鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿燥灶糟燥造赠泽蚤泽蚤泽贼澡藻皂燥泽贼糟则蚤贼蚤糟葬造枣葬糟贼燥则蚤灶贼澡藻造葬贼藻鄄责澡葬泽藻燥枣贼澡藻贼怎皂燥则则藻早则藻泽泽蚤燥灶责则燥糟藻泽泽怎责燥灶增葬糟糟蚤灶蚤葬增蚤则怎泽蚤灶枣藻糟贼蚤燥灶 [ 允 ] 援月酝悦悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员员 ( 员 ): 远愿援 [ 源圆 ] 灾葬澡葬鄄运燥泽噪藻造葬酝允, 运葬造造蚤燥允孕, 允葬灶泽泽燥灶蕴悦, 藻贼葬造援韵灶糟燥造赠贼蚤糟糟葬责葬糟蚤鄄贼赠燥枣葬贼贼藻灶怎葬贼藻凿则藻责造蚤糟葬贼蚤增藻泽藻皂造蚤噪蚤枣燥则藻泽贼增蚤则怎泽蚤灶澡怎皂葬灶皂藻造葬灶燥皂葬曾藻灶燥早则葬枣贼泽蚤灶泽藻增藻则藻糟燥皂遭蚤灶藻凿蚤皂皂怎灶燥凿藻枣蚤糟蚤藻灶贼皂蚤糟藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 员源 ): 苑员愿缘鄄苑员怨源援 [ 源猿 ] 阅蚤葬扎砸酝, 郧葬造蚤增燥云, 运燥贼贼噪藻栽, 藻贼葬造援韵灶糟燥造赠贼蚤糟蚤皂皂怎灶燥增蚤则燥贼澡藻则葬责赠枣燥则皂藻造葬灶燥皂葬怎泽蚤灶早增藻泽蚤糟怎造葬则泽贼燥皂葬贼蚤贼蚤泽增蚤则怎泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 远 ): 圆愿源园鄄圆愿源愿援 [ 源源 ] 悦蚤灶葬贼造允允则, 悦蚤灶葬贼造允, 酝蚤糟澡葬藻造蚤泽酝, 藻贼葬造, 孕燥贼藻灶贼燥灶糟燥造赠贼蚤糟葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣皂怎造贼蚤皂怎贼葬贼藻凿澡藻则责藻泽泽蚤皂责造藻曾增蚤则怎泽郧圆园苑蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡增蚤灶鄄糟则蚤泽贼蚤灶藻葬早葬蚤灶泽贼澡怎皂葬灶则澡葬遭凿燥皂赠燥泽葬则糟燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 远猿 ( 苑 ): 员缘园愿鄄员缘员源援 [ 源缘 ] 栽葬噪蚤酝, 运葬早葬憎葬杂, 晕蚤泽澡蚤扎葬噪蚤酝, 藻贼葬造援耘灶澡葬灶糟藻凿燥灶糟燥造赠泽蚤泽遭赠葬贼则燥责蚤泽皂鄄皂燥凿蚤枣蚤藻凿贼藻造燥皂藻则葬泽藻鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟则藻责造蚤糟葬贼蚤燥灶鄄泽藻造藻糟贼蚤增藻葬凿藻灶燥增蚤鄄则葬造葬早藻灶贼韵月孕鄄源园缘 ( 栽藻造燥皂藻造赠泽蚤灶鄄砸郧阅 )[ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园缘, 圆源 ( 员怨 ): 猿员猿园鄄猿员源园援 [ 源远 ] 哉造葬泽燥增陨灾, 栽赠造藻则酝粤, 在澡怎在月, 藻贼葬造援韵灶糟燥造赠贼蚤糟葬凿藻灶燥增蚤则葬造增藻糟贼燥则泽憎澡蚤糟澡藻皂责造燥赠贼澡藻泽怎则增蚤增蚤灶责则燥皂燥贼藻则蚤灶凿怎糟藻早造蚤燥皂葬燥灶糟燥造赠泽蚤泽增蚤葬葬责则燥糟藻泽泽燥枣遭藻糟造蚤灶鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼葬怎贼燥责澡葬早赠 [ 允 ] 援陨灶贼允韵灶糟燥造, 圆园园怨, 猿源 ( 猿 ): 苑圆怨鄄苑源圆援 [ 源苑 ] 允蚤葬灶早匀, 郧燥皂藻扎鄄酝葬灶扎葬灶燥悦, 粤燥噪蚤匀, 藻贼葬造援耘曾葬皂蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟责燥贼藻灶贼蚤葬造燥枣阅藻造贼葬鄄圆源鄄砸郧阅蚤灶遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽贼藻皂糟藻造造泽 : 砸燥造藻燥枣葬怎贼燥责澡葬早蚤糟糟藻造造凿藻葬贼澡 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 圆园园苑, 怨怨 ( 员愿 ): 员源员园鄄员员源源援 [ 源愿 ] 郧怎泽藻运, 悦藻则怎造造燥灾, 匀藻皂皂蚤灶噪蚤粤援韵灶糟燥造赠贼蚤糟增葬糟糟蚤灶蚤葬增蚤则怎泽枣燥则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼韵责蚤灶月蚤燥造栽澡藻则, 圆园员员, 员员 ( 缘 ): 缘怨缘鄄远园愿援 [ 源怨 ] 栽澡蚤则怎噪噪怎皂葬则葬灶悦酝, 酝燥则则蚤泽阅郧援韵灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则燥贼澡藻则葬责赠枣燥则皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬 : 孕葬泽贼, 责则藻泽藻灶贼, 葬灶凿枣怎贼怎则藻 [ 允 ] 援月燥灶藻酝葬则则燥憎砸藻泽, 圆园员员, 圆园员员 : 远猿圆怨源愿援 [ 缘园 ] 宰葬噪蚤皂燥贼燥匀, 陨噪藻凿葬运, 粤遭藻栽, 藻贼葬造援栽澡藻糟燥皂责造藻皂藻灶贼则藻泽责燥灶泽藻葬鄄早葬蚤灶泽贼葬灶燥灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则怎泽蚤泽泽责藻糟蚤藻泽鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟蚤灶蚤贼泽葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶责葬贼澡鄄憎葬赠泽 [ 允 ] 援酝燥造栽澡藻则, 圆园园圆, 缘 ( 猿 ): 圆苑缘鄄圆愿圆援 [ 缘员 ] 云怎造糟蚤郧, 月则藻赠皂葬灶灶蕴, 郧蚤葬灶灶蚤阅, 藻贼葬造援悦赠糟造燥责澡燥泽责澡葬皂蚤凿藻藻灶鄄澡葬灶糟藻泽早造蚤燥皂葬增蚤则燥贼澡藻则葬责赠遭赠蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤灶早蚤灶灶葬贼藻蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园远, 员园猿 ( 猿源 ): 员圆愿苑猿鄄员圆愿苑愿援 [ 缘圆 ] 粤造贼燥皂燥灶贼藻允, 宰怎蕴, 酝藻泽藻糟噪酝, 藻贼葬造援耘灶澡葬灶糟藻凿燥灶糟燥造赠贼蚤糟责燥贼藻灶糟赠燥枣增藻泽蚤糟怎造葬则泽贼燥皂葬贼蚤贼蚤泽增蚤则怎泽贼澡则燥怎早澡增藻糟贼燥则鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣晕运葬灶凿晕运栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则郧藻灶藻栽澡藻则, 圆园园怨, 员远 ( 猿 ): 圆远远鄄圆苑愿援 [ 缘猿 ] 杂贼葬灶枣燥则凿酝酝, 杂澡葬遭葬灶酝, 月葬则则藻贼贼允宰, 藻贼葬造援酝赠曾燥皂葬增蚤则怎泽燥灶糟燥造赠鄄泽蚤泽燥枣责则蚤皂葬则赠葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟月员远云员园皂燥怎泽藻贼怎皂燥则泽蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援酝燥造栽澡藻则, 圆园园愿, 员远 ( 员 ): 缘圆鄄缘怨援 [ 缘源 ] 粤怎藻则砸, 月藻造造允悦援韵灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则怎泽藻泽 : 杂皂葬则贼贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽枣燥则泽皂葬则贼 糟葬灶糟藻则泽 [ 允 ] 援云怎贼怎则藻韵灶糟燥造, 圆园员员, 愿 ( 员 ): 员鄄源援 [ 缘缘 ] 月燥燥扎葬则蚤月, 酝怎灶凿贼月, 宰燥造造藻则晕, 藻贼葬造援粤灶贼蚤贼怎皂燥怎则葬造蚤皂皂怎灶蚤贼赠遭赠增蚤则怎泽鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿蚤皂皂怎灶燥早藻灶蚤糟葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶澡蚤遭蚤贼泽皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟早则燥憎贼澡燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援郧怎贼, 圆园员园, 缘怨 ( 员园 ): 员源员远鄄员源圆远援 [ 缘远 ] 匀藻蚤泽藻悦, 匀藻则皂蚤泽贼燥灶栽, 允燥澡灶泽燥灶蕴, 藻贼葬造援粤灶葬凿藻灶燥增蚤则怎泽耘员粤皂怎鄄贼葬灶贼贼澡葬贼凿藻皂燥灶泽贼则葬贼藻泽责燥贼藻灶贼葬灶凿泽藻造藻糟贼蚤增藻泽赠泽贼藻皂蚤糟葬灶贼蚤鄄贼怎皂燥则葬造藻枣鄄枣蚤糟葬糟赠 [ 允 ] 援晕葬贼酝藻凿, 圆园园园, 远 ( 员园 ): 员员猿源鄄员员猿怨援 [ 缘苑 ] 耘泽泽葬灶凿酝, 蕴藻躁葬允, 郧蚤葬灶凿燥皂藻灶蚤糟燥灾, 藻贼葬造援韵灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则怎泽藻泽枣燥则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣灶藻怎则燥藻灶凿燥糟则蚤灶藻贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援匀燥则皂酝藻贼葬遭砸藻泽, 圆园员员, 源猿 ( 员圆 ): 愿苑苑鄄愿愿猿援 [ 缘愿 ] 宰燥造造藻则晕, 运灶燥糟噪藻杂, 酝怎灶凿贼月, 藻贼葬造援灾蚤则怎泽鄄蚤灶凿怎糟藻凿贼怎皂燥则蚤灶枣造葬皂鄄皂葬贼蚤燥灶枣葬糟蚤造蚤贼葬贼藻泽藻枣枣藻糟贼蚤增藻阅悦糟葬灶糟藻则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠蚤灶葬栽则藻早鄄凿藻鄄责藻灶凿藻灶贼皂葬灶灶藻则蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援允悦造蚤灶陨灶增藻泽贼, 圆园员员, 员圆员 ( 苑 ): 圆缘苑园鄄缘愿圆援 [ 缘怨 ] 酝燥泽藻造藻赠孕援杂贼则藻泽泽责则燥贼藻蚤灶泽葬灶凿贼澡藻蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援陨皂皂怎鄄灶燥责澡葬则皂葬糟燥造燥早赠, 圆园园园, 源愿 ( 猿 ): 圆怨怨鄄猿园圆援 [ 远园 ] 匀葬则贼噪燥责枣粤阅, 云藻澡皂栽, 宰葬造造憎蚤藻灶藻则阅, 藻贼葬造援韵灶糟燥造赠贼蚤糟增蚤则燥贼澡藻则葬责赠燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援郧赠灶藻糟燥造韵灶糟燥造, 圆园员员, 员圆猿 ( 员 ): 员远源鄄员苑员援 [ 远员 ] 宰葬造噪藻则允阅, 杂藻澡早葬造陨, 运燥怎泽燥怎造葬泽运郧援韵灶糟燥造赠贼蚤糟澡藻则责藻泽泽蚤皂责造藻曾增蚤鄄则怎泽员藻灶糟燥凿蚤灶早员缘鄄责则燥泽贼葬早造葬灶凿蚤灶凿藻澡赠凿则燥早藻灶葬泽藻皂蚤贼蚤早葬贼藻泽蚤皂皂怎灶藻泽怎责责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿则藻凿怎糟藻泽藻糟贼燥责蚤糟责则蚤皂葬则赠葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援允灾蚤则燥造, 圆园员员, 愿缘 ( 员源 ): 苑猿远猿鄄苑猿苑员援 [ 远圆 ] 宰葬噪蚤皂燥贼燥匀, 允燥澡灶泽燥灶孕砸, 运灶蚤责藻阅酝, 藻贼葬造援耘枣枣藻糟贼泽燥枣蚤灶灶葬贼藻蚤皂鄄皂怎灶蚤贼赠燥灶澡藻则责藻泽泽蚤皂责造藻曾增蚤则怎泽葬灶凿蚤贼泽葬遭蚤造蚤贼赠贼燥噪蚤造造贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援郧藻灶藻栽澡藻则, 圆园园猿, 员园 ( 员员 ): 怨愿猿鄄怨怨园援 [ 远猿 ] 酝蚤藻泽贼栽杂, 再葬蚤憎运悦, 云则藻灶扎噪藻酝, 藻贼葬造援耘灶增藻造燥责藻鄄糟澡蚤皂藻则蚤糟藻灶贼则赠鄄贼葬则早藻贼藻凿皂藻葬泽造藻泽增蚤则怎泽藻泽糟葬责藻泽灶藻怎贼则葬造蚤扎葬贼蚤燥灶葬灶凿葬糟澡蚤藻增藻泽燥灶糟燥造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援酝燥造栽澡藻则, 圆园员员, 员怨 ( 员园 ): 员愿员猿鄄员愿圆园援 垣 [ 远源 ] 月则燥憎灶允蕴, 月葬则泽燥怎皂允, 匝蚤灶载匝援悦阅源栽澡藻造责藻则糟藻造造鄄蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼葬灶贼蚤贼怎皂燥则则藻泽责燥灶泽藻皂藻凿蚤葬贼藻凿遭赠皂怎则蚤灶藻陨云晕鄄遭藻贼葬早藻灶藻凿藻造蚤增藻则赠蚤灶蚤皂皂怎灶燥糟燥皂责藻贼藻灶贼皂蚤糟藻 [ 允 ] 援允陨灶贼藻则枣藻则燥灶悦赠贼燥噪蚤灶藻砸藻泽, 圆园园圆, 圆圆 ( 远 ): 苑员怨鄄苑圆愿援 [ 远缘 ] 蕴藻藻允允, 悦澡葬灶早再蕴, 蕴葬蚤宰蕴, 藻贼葬造援陨灶糟则藻葬泽藻凿责则藻增葬造藻灶糟藻燥枣蚤灶贼藻则鄄造藻怎噪蚤灶鄄员苑鄄责则燥凿怎糟蚤灶早悦阅源 ( 垣 ) 贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽蚤灶澡怎皂葬灶燥则葬造泽择怎葬皂燥怎泽糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援匀藻葬凿晕藻糟噪, 圆园员员, 猿猿 ( 怨 ): 员猿园员鄄员猿园愿援 [ 远远 ] 栽澡燥则灶藻杂匀援陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟责燥贼藻灶贼蚤葬造燥枣燥灶糟燥造赠贼蚤糟增葬糟糟蚤灶蚤葬增蚤则怎泽 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶燥造砸藻泽, 圆园员员, 缘园 ( 圆辕猿 ): 圆愿远鄄圆怨猿援 [ 远苑 ] 匀葬则则蚤泽燥灶酝蕴, 韵遭藻则皂怎藻造造藻则耘, 酝葬蚤泽藻赠晕砸, 藻贼葬造援栽怎皂燥则灶藻糟则燥泽蚤泽枣葬糟贼燥则葬造责澡葬葬泽葬灶藻憎贼葬则早藻贼枣燥则则藻灶葬造糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 : 栽憎燥泽藻择怎藻灶鄄贼蚤葬造责澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造泽燥枣蚤灶枣造蚤曾蚤皂葬遭葬贼泽贼葬灶凿葬则凿葬灶凿澡蚤早澡凿燥泽藻 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园苑, 圆缘 ( 圆怨 ): 源缘源圆鄄源缘源怨援 [ 远愿 ] 酝葬凿澡怎泽怎凿葬灶杂, 酝怎贼澡怎则葬皂葬造蚤灶早葬皂杂砸, 月则葬赠遭则燥燥噪藻允孕, 藻贼葬造援杂贼怎凿赠燥枣藻贼葬灶藻则糟藻责贼, 葬贼怎皂燥则灶藻糟则燥泽蚤泽枣葬糟贼燥则鄄葬造责澡葬蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 蚤灶则藻鄄糟怎则则藻灶贼燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园缘, 圆猿 ( 圆缘 ): 缘怨缘园鄄缘怨缘怨援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员员原园苑原员愿 [ 修回日期 ] 摇圆园员员原员圆原圆园 [ 本文编辑 ] 摇韩丹