陈晚华, 等援栽陨蕴肿瘤过继细胞治疗研究进展 栽陨蕴中的栽细胞在栽悦砸和悦阅圆愿提供的双刺激信号下转变为效应栽细胞, 直接杀伤肿瘤细胞或分泌干扰素等因子杀伤肿瘤细胞 ;( 圆 ) 栽细胞通过其表面的 云葬泽与肿瘤细胞表面的云葬泽蕴结合, 通过细胞内信号圆转导诱导靶细胞凋亡 ;( 猿 ) 在悦葬存在下

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1 远远愿 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 阅藻糟援圆园员圆, 灾燥造援员怨, 晕燥援远 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员圆援园远援园员怨 综摇述 栽陨蕴肿瘤过继细胞治疗研究进展 孕则燥早则藻泽泽燥枣栽陨蕴蚤灶贼怎皂燥则葬凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠 员员圆员, 圆陈晚华综述 ; 刘辉, 汪毕, 钱其军审阅 ( 员援第二军医大学东方肝胆外科医院基因原病毒治疗实验室, 上海 圆园园源猿愿 ; 圆援苏州大学医学部基础医学与生物科学学院, 江苏苏州圆员缘员圆猿 ) [ 摘摇要 ] 摇肿瘤浸润性淋巴细胞 ( 贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻, 栽陨蕴 ) 是从肿瘤组织中分离出的悦阅源 悦阅愿栽细胞, 在体外经白介素圆 ( 蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄圆, 陨蕴鄄圆 ) 的刺激 活化 扩增后可应用于临床肿瘤过继细胞治疗 ( 葬凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠, 粤悦栽 ) 为避免陨蕴鄄圆在扩增中的大量使用使得栽陨蕴中悦阅源悦阅圆缘栽则藻早数量增加所产生的免疫耐受现象, 现在研究集中于改进栽陨蕴的体外扩增方法 ; 研究显示, 年轻 型栽陨蕴 ( 赠燥怎灶早栽陨蕴 ) 靶向肿瘤的特异性更高, 故其是潜在的扩增对象 临床使用栽陨蕴过继治疗前需对肿瘤患者进行全身放疗处理 ; 栽陨蕴过继治疗联合化疗药物 ( 如环磷酰胺, 氟达拉滨等 ) 对自体淋巴清除 ( 造赠皂责澡燥凿藻责造藻贼蚤燥灶 ) 的肿瘤患者疗效显著, 将成为以后肿瘤免疫治疗的主要方向 ; 除化疗药物外, 还可开发肿瘤疫苗 单克隆抗体等联合栽陨蕴过继治疗 本文主要介绍栽陨蕴培养体系 功能改进的研究以及栽陨蕴过继治疗联合化疗药物在临床恶性肿瘤治疗中的应用, 讨论其可能存在的问题并展望未来的发展方向 [ 关键词 ] 摇栽陨蕴 ; 体外扩增 ; 过继治疗 ; 化学免疫治疗 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园援缘员 ; 砸猿怨员援员摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员圆 ) 园远鄄园远远愿鄄园缘 摇摇肿瘤浸润性淋巴细胞 ( 贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥鄄糟赠贼藻, 栽陨蕴 ) 最初是从肿瘤组织中发现的肿瘤抗原特异性悦阅源 悦阅愿栽细胞群, 其中, 悦阅愿栽细胞具有肿瘤杀伤作用 栽陨蕴在体内的抑瘤作用受悦阅源 悦阅圆缘栽则藻早的限制, 在体外经陨蕴鄄圆的刺激作用后可恢复肿瘤杀伤活性, 扩增后可应用于临床肿瘤过继细胞治疗 过继细胞治疗 ( 葬凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠, 粤悦栽 ) 指自体免疫细胞进行体外激活和扩增至一定数量后回输至肿瘤患者体内, 在体内发挥杀伤肿瘤细胞作用的治疗方法 过继治疗需要回输的栽陨蕴的员员数量高达员伊员园数量级 栽陨蕴的体外扩增需要高剂量的陨蕴鄄圆, 但陨蕴鄄圆用量过高可导致培养的栽陨蕴中 栽则藻早数量的增加, 从而产生免疫抑制 栽陨蕴体外扩增的培养体系在减少陨蕴鄄圆剂量或使用陨蕴鄄圆替代物上有很大改进, 如陨蕴鄄苑 陨蕴鄄员缘的使用, 饲养细胞与 栽陨蕴混合培养刺激有杀伤活性的栽陨蕴扩增, 年轻 型栽陨蕴 ( 赠燥怎灶早栽陨蕴 ) 在抗瘤作用中特异性更高 也有很多研究集中于改进栽陨蕴的功能, 如将特异性 栽悦砸 ( 栽糟藻造造则藻糟藻责贼燥则 ) 基因 细胞因子基因 肿瘤趋化因子基因转入栽陨蕴, 或改造栽悦砸使栽陨蕴细胞表达嵌合型抗原受体 ( 糟澡蚤皂藻则蚤糟葬灶贼蚤早藻灶则藻糟藻责贼燥则, 悦粤砸 ) 临床上进行栽陨蕴过继治疗之前, 需要对患者进行全身放疗, 使患者体内的淋巴细胞清除 ( 造赠皂责澡燥凿藻责造藻鄄贼蚤燥灶 ), 同时联合化疗药治疗可提高疗效 除化疗药外, 肿瘤疫苗 单克隆抗体 细胞因子等也可与栽陨蕴 过继治疗联合使用, 因此联合治疗策略在临床治疗恶性肿瘤 改善患者预后具有重要意义 本文主要介绍栽陨蕴体外扩增体系的改进 栽陨蕴过继治疗与放化疗在临床的联合应用, 讨论其可能存在的问题, 并展望未来栽陨蕴肿瘤过继治疗的发展方向 员摇 栽陨蕴的研究历史 栽陨蕴是一类肿瘤浸润性且具有抗原效应的细胞 [ 员 ] 群, 由砸燥泽藻灶遭藻则早等于员怨愿远年从荷瘤小鼠肿瘤组织中发现并分离 栽陨蕴以栽细胞为主, 同时包含月 细胞和晕运细胞 表型上主要是悦阅源 悦阅愿栽细胞, 其中悦阅愿栽细胞具有肿瘤杀伤作用, 故悦阅愿栽 细胞的数量决定其杀伤靶细胞的效率 栽陨蕴中 悦阅源悦阅圆缘栽细胞是一种起免疫抑制作用的调节 [ 圆 ] 性栽细胞 ( 则藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造, 栽则藻早 ), 哉灶蚤贼贼等发现, 在肝癌栽陨蕴中, 栽则藻早的比例为愿援怨豫, 而在正常组织中的比例则为圆援源豫 栽陨蕴的抗肿瘤机制主要包括以下猿种途径 :( 员 ) [ 基金项目 ] 摇国家杰出青年科学基金资助项目 ( 晕燥援猿园怨圆缘园猿苑 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬枣燥则阅蚤泽贼蚤灶早怎蚤泽澡藻凿再燥怎灶早杂糟澡燥造葬则泽 ( 晕燥援猿园怨圆缘园猿苑 ) [ 作者简介 ] 摇陈晚华 ( 员怨愿苑原 ), 女, 山东省枣庄市人, 硕士, 主要从事肝癌的细胞鄄基因治疗方面的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 葬憎葬灶缘圆员岳员远猿援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇钱其军 ( 匝陨粤晕匝蚤鄄躁怎灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 择蚤葬灶择躁岳员远猿援糟燥皂

2 陈晚华, 等援栽陨蕴肿瘤过继细胞治疗研究进展 栽陨蕴中的栽细胞在栽悦砸和悦阅圆愿提供的双刺激信号下转变为效应栽细胞, 直接杀伤肿瘤细胞或分泌干扰素等因子杀伤肿瘤细胞 ;( 圆 ) 栽细胞通过其表面的 云葬泽与肿瘤细胞表面的云葬泽蕴结合, 通过细胞内信号圆转导诱导靶细胞凋亡 ;( 猿 ) 在悦葬存在下, 靶细胞表面可形成多聚穿孔素 孔道, 通过渗透压改变或与颗粒酶协同作用, 引发靶细胞溶解或凋亡 栽陨蕴自发现后, 在一些肿瘤治疗中取得了显著成效, 有望成为新型肿瘤生物治疗方法 越来越多的研究集中于栽陨蕴的分离 培养 扩增及应用, 使栽陨蕴 研究进展非常迅速 圆摇 栽陨蕴培养体系以及功能的改进 栽陨蕴主要通过组织块培养 酶消化 机械解离 细针抽吸等源种方法获得 初次从肿瘤组织分离得到的栽陨蕴其免疫功能处于抑制状态, 加入陨蕴鄄圆后其免疫功能得到显著提高, 但此时的栽陨蕴并不能满足临床有效治疗所需的免疫细胞数量 因此, 需要对其进行体外快速扩增, 栽陨蕴的体外扩增需加入高剂量陨蕴鄄圆 ( 苑圆园园陨哉辕皂造 ) [ 猿鄄源 ] 陨蕴鄄圆最初作为化疗药用于肿瘤患者的术后切除治疗, 陨蕴鄄圆半衰期短, 故需要连续频繁给药, 但高剂量陨蕴鄄圆会对患者产生毒性作用, 如呕吐 发热及炎症反应, 现已很少单独使用 [ 缘 ] 为避免此类情况发生, 再葬皂葬怎藻等研究发现, 将 陨蕴鄄圆基因转入栽陨蕴, 使其自身表达陨蕴鄄圆 但宰燥造枣 [ 远 ] 等研究发现, 陨蕴鄄圆可刺激栽陨蕴中悦阅源悦阅圆缘栽则藻早 的增殖, 栽则藻早通过细胞毒栽淋巴细胞相关抗原源 ( 糟赠贼燥贼燥曾蚤糟栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻原葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿葬灶贼蚤早藻灶鄄源, 悦栽蕴粤鄄源 ) 引发的免疫抑制作用降低了悦阅愿栽细胞的肿瘤杀伤作用, 因此栽陨蕴体外快速扩增培养体系需进行很大的改进 圆援员摇 栽陨蕴体外扩增培养体系的改进 栽陨蕴体外扩增培养体系在陨蕴鄄圆的使用方面有很 [ 苑 ] 大改进 研究发现, 与圆园园陨哉辕皂造陨蕴鄄圆相比, 向体系中加入陨蕴鄄员缘 陨蕴鄄苑各缘灶早辕皂造就可得到相同扩增倍数和体外功能的栽陨蕴 陨蕴鄄员缘与陨蕴鄄苑既能够刺激栽 淋巴细胞的体外增殖, 又能够维持中枢记忆性 悦阅愿栽细胞的干性, 使其表型维持悦阅源缘砸粤鄄悦阅远圆蕴, 并减少悦阅源悦阅圆缘栽则藻早的数量 陨泽葬噪燥增 [ 愿 ] 等研究发现, 陨蕴鄄员缘与陨蕴鄄苑可促进悦阅愿栽细胞产生陨云晕鄄 γ, 对肿瘤细胞起到直接杀伤作用 因此, 陨蕴鄄员缘与陨蕴鄄苑联合使用可代替高剂量陨蕴鄄圆应用于 栽陨蕴的体外扩增 [ 怨 ] 研究发现, 黑素瘤栽陨蕴扩增培养体系中加入抗悦阅猿抗体 ( 葬灶贼蚤鄄悦阅猿皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠, 韵运栽猿 ) 和饲养细胞 ( 枣藻藻凿藻则 ) 后可显著提高栽陨蕴扩增倍数 韵运栽猿可刺激栽细胞的增殖信号, 饲养细胞对栽细 [ 员园 ] 胞起到外源刺激的作用 研究尝试用树突状细胞作为饲养细胞, 与栽陨蕴共培养扩增栽陨蕴, 由于树突状细胞数量 生存时间有限, 故栽陨蕴的扩增倍数受到 [ 员员 ] 限制 研究发现, 使用正常人孕月酝悦作为饲养细员员胞与栽陨蕴共培养可将栽陨蕴扩增至员伊员园数量级, 且饲养细胞与栽陨蕴的比值为缘园耀耀耀圆园园时, 扩增效果较 [ 员圆鄄员源好 ] 使用抗原肽冲击后的树突状细胞疫苗刺激外周血单核细胞 ( 责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿皂燥灶燥灶怎糟造藻葬则糟藻造造, 孕月酝悦 ), 再与栽陨蕴的混合培养, 可有效扩增 悦阅愿栽的数量, 根据此原理利用封闭系统的生物反应器可体外大规模扩增栽陨蕴 体外培养的栽陨蕴细胞主要分为圆种, 年轻 型 栽陨蕴和标准型栽陨蕴 ( 泽贼葬灶凿葬则凿栽陨蕴 ), 其中 年轻 型 栽陨蕴是指经圆源孔板独立传代培养获得的 年轻 栽陨蕴, 其制备时间短, 不需要进行抗原特异性检测, 且对肿瘤细胞具有高效靶向性 ; 标准型栽陨蕴是指常规方法得到的 从肿瘤组织中分离的 标准 栽陨蕴, 其制备时间长, 需要进行抗原特异性检测 近期研 [ 员缘鄄员苑 ] 究集中于扩增更多 年轻 型栽陨蕴应用于肿瘤 [ 员愿 ] 治疗 研究发现, 通过修饰栽细胞使其表达抗原特异性栽悦砸或悦粤砸, 对其进行体外扩增后用于肿瘤治疗效果显著 圆援圆摇 栽陨蕴功能的改造 远远怨 肿瘤细胞通常缺失或下调匀蕴粤或云葬泽的表达, [ 员怨鄄圆园 ] 从而逃脱免疫系统的攻击 研究发现, 肿瘤组织中栽郧云鄄 β 和陨蕴鄄员园等的含量通常比正常组织中高, 同时, 陨蕴鄄员园通过上调栽郧云鄄 β 的表达限制栽陨蕴的 [ 圆员 ] 免疫功能 粤遭怎泽葬皂则葬等发现, 陨蕴鄄员园下调与肿瘤细胞直接接触的栽细胞表达陨云晕鄄 γ; 同时肿瘤细胞还可分泌促进栽细胞凋亡的细胞因子 除肿瘤细胞的影响外, 栽陨蕴自身具有某些缺陷, 如栽陨蕴中存在大量悦阅源悦阅圆缘栽则藻早, 可抑制栽细胞增殖所需 陨蕴鄄圆 陨云晕鄄 γ 等因子, 其表面的悦栽蕴粤鄄源可与粤孕悦表面悦阅圆愿鄄月苑分子家族中月苑分子结合, 阻断共刺激信号, 抑制免疫反应 ; 与此同时, 肿瘤细胞自身也会表达悦阅圆愿鄄月苑分子家族中类似功能作用的分子, 通过与栽细胞表面的程序死亡配体 ( 责则燥早则葬皂皂藻凿糟藻造造凿藻葬贼澡鄄员, 孕阅鄄员 ) 结合, 诱导栽细胞凋亡 提高栽陨蕴杀伤功能的方法有两种, 一为转基因, [ 圆圆鄄圆猿 ] 二为遗传修饰栽悦砸 研究发现, 克隆抗原特异性栽悦砸基因, 通过病毒转染使其在栽陨蕴表面高表达, 可有效提高其识别和杀伤肿瘤细胞的能力 如将陨云晕鄄 α 基因转入栽陨蕴治疗黑素瘤 或者通过遗传

3 远苑园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年员圆月, 员怨 ( 远 ) 修饰栽悦砸, 将栽细胞表面栽悦砸改造成悦粤砸 悦粤砸上包括肿瘤抗原识别信号, 抗原呈递细胞 ( 葬灶贼蚤早藻灶鄄责则藻泽藻灶贼蚤灶早糟藻造造, 粤孕悦 ) 介导的共刺激信号以及栽细胞增殖信号, 这种悦粤砸不但能够高效靶向肿瘤细胞, [ 员愿, 圆源鄄圆远还可以使其自身不断增殖 ] 现在很多研究者使用病毒载体携带识别肿瘤抗原的栽悦砸基因, 如 [ 圆苑酝粤砸栽员 ] [ 圆愿 ] 晕再鄄耘杂韵鄄员等, 或用抗体云糟段基因改造的悦粤砸转染栽陨蕴, 使其表达抗原特异性的栽悦砸, 高效特异性杀伤肿瘤细胞 悦粤砸现已有三代, 第一代 悦粤砸并不能延长栽细胞的生存时间 ; 第二代悦粤砸 增加了共刺激信号如悦阅圆愿, 以刺激栽细胞的增殖 ; 第三代悦粤砸加入了更多共刺激信号, 如源鄄员月月, [ 圆怨 ] 韵载源园等 悦粤砸可应用于临床治疗淋巴瘤, 研究 发现, 使用悦阅员怨特异性的悦粤砸治疗淋巴瘤效果也 [ 猿园 ] 很显著 近年研究还发现, 活化受体晕运郧圆阅 ( 灶葬贼怎则葬造鄄噪蚤造造藻则早则燥怎责圆, 晕运郧圆阅 ) 融入悦阅猿 ζ 胞质区的 悦粤砸表达于栽细胞表面, 能够介导促炎症因子的产生而起到杀伤人恶性黑素瘤细胞的作用 另外, 在体外使用细胞因子等筛选出具有记忆性特性的 栽陨蕴, 并在体外进行扩增, 或使用药物筛除栽陨蕴中无用的细胞, 使栽陨蕴更有效地杀伤肿瘤 猿摇 栽陨蕴的临床应用现状 过继细胞治疗相对于单纯放化疗法具有更高的生物安全性 稳定性 疗效持久性等优点 自员怨愿远 年砸燥泽藻灶遭藻则早利用栽陨蕴对荷瘤小鼠进行治疗发现其疗效是淋巴因子激活的杀伤细胞 ( 造赠皂责澡燥噪蚤灶藻鄄葬糟贼蚤鄄增葬贼藻凿噪蚤造造藻则, 蕴粤运 ) 疗效的缘园耀耀耀员园园倍后, 栽陨蕴应用于临床抗肿瘤已成为研究的热点, 且已进入临床阶段 栽陨蕴首次治疗圆园例转移性黑素瘤, 取得了较好的疗效 根据全球知名临床试验网站的查询结果, 正在开展的栽陨蕴的临床试验已有苑怨例, 其中 Ⅰ 期临床试验圆猿例,Ⅱ 期猿圆例,Ⅲ Ⅳ 期各缘例, 临床试验招募中的临床试验有员源例, 这些临床试验治疗的对象包括恶性黑素瘤 鼻咽癌 肝癌 乳腺癌 皮肤癌 淋巴瘤等 猿援员摇 栽陨蕴过继治疗肿瘤 [ 猿员 ] 研究发现, 使用栽陨蕴过继治疗转移性黑素瘤 [ 员苑 ] 患者出现肿瘤消退现象 栽则葬灶等发现, 将体外扩增的栽陨蕴回输至转移性黑素瘤患者可产生缘员豫的客观反应, 而使用陨蕴鄄圆和达卡巴嗪治疗仅获得员圆豫 [ 猿圆 ] 和员缘豫的客观反应 研究发现, 黑素瘤的栽陨蕴过 [ 猿猿 ] 继治疗的总体客观反应率达缘远豫 郧燥枣枣等研究发现, 对恶性黑素瘤患者进行栽陨蕴治疗取得源怨豫耀耀耀 [ 猿源 ] 苑圆豫的客观疗效 另一研究发现, 对肝癌等其他 肿瘤进行栽陨蕴过继细胞治疗效果并不明显, 肝癌中肿瘤浸润悦阅愿栽细胞表达孕阅鄄员, 导致肝癌患者的预后差, 并且孕阅鄄员表达与云燥曾责猿栽则藻早浸润相关, 高密度的云燥曾责猿栽则藻早细胞是肝切除术后预后不良的指标 肿瘤组织中高表达的免疫抑制因子陨蕴鄄员园和转化生长因子 β( 贼则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 栽郧云鄄 β) 可作用于栽则藻早的悦栽蕴粤鄄源途径, 产生免疫抑制 栽陨蕴 过继治疗肿瘤存在一定的局限, 应积极寻找方法以突破这一局限, 使栽陨蕴更广泛地有效地应用于临床 猿援圆摇 栽陨蕴联合放 化疗治疗肿瘤 过继免疫治疗与放 化疗联合可能产生更好的效果 放化疗诱导产生的坏死或凋亡肿瘤细胞可被 粤孕悦提呈给回输的免疫细胞, 进而产生抗肿瘤免疫应答 化疗和放疗能够杀死肿瘤细胞, 并释放肿瘤抗原, 可以清除患者体内的免疫抑制细胞, 而且可以使肠道细菌进入组织以释放栽燥造造样受体, 诱导阅悦 成熟, 提呈抗原, 这些因素使得回输的栽陨蕴在体内能够更好地发挥作用 单纯使用免疫治疗不能有效治疗进展期胰腺癌等恶性肿瘤, 在进行栽陨蕴过继治疗前需对肿瘤患者全身放射清除淋巴细胞 ( 造赠皂责澡燥凿藻鄄责造藻贼蚤燥灶 ), 同时在进行栽陨蕴治疗过程中需要辅以化疗药物的使用, 如环磷酰胺 氟达拉滨等 因此, 肿瘤过继细胞免疫治疗结合放 化疗可以有效地提高肿瘤的临床治疗效果 [ 猿员 ] 阅怎凿造藻赠等发现, 使用栽陨蕴过继治疗黑素瘤, 同时对患者进行圆郧赠 员圆郧赠的放射治疗, 可分别产生 [ 猿缘 ] 缘圆豫 苑圆豫的客观疗效 ; 宰则扎藻泽蚤灶泽噪蚤等研究发现, 放射剂量由缘郧赠增至怨郧赠时, 进行栽陨蕴过继治疗并联合陨蕴鄄圆作用, 栽陨蕴杀伤肿瘤细胞的效率会随之提高 陨蕴鄄圆可降低悦阅源悦阅圆缘栽则藻早的数量, 还可抑制性细胞因子的产生 使用吉西他滨联合过继免疫治疗可增强细胞毒性栽淋巴细胞的杀伤活性, 同时可显著抑 [ 猿远 ] 制栽则藻早的数量 酝葬泽贼则葬灶早藻造燥等研究发现, 栽陨蕴过继免疫治疗与环磷酰胺化疗在肿瘤治疗中起协同作用, 环磷酰胺可抑制悦阅源栽则藻早细胞的增殖, 但并不抑制 悦阅愿栽细胞的肿瘤杀伤活性 ; 同时, 使用自体栽陨蕴联合环磷酰胺治疗可显著提高实体瘤或恶性淋巴瘤的疗效, 且产生的毒性作用较少 猿援猿摇 栽陨蕴过继细胞治疗面临的问题 目前, 栽陨蕴临床过继细胞治疗中仍然存在一些问题 :( 员 ) 回输的栽陨蕴经血液循环后存在数量较少 [ 猿苑 ] 研究发现, 栽陨蕴回输到患者体内经血液循环后仅为原来的园援园员豫, 这将导致栽陨蕴在体外扩增的时间和数量都要延长 ;( 圆 ) 现在回输的栽陨蕴还无法完全 [ 猿愿 ] 去除栽则藻早 裸鼠栽陨蕴的过继细胞治疗研究发现,

4 陈晚华, 等援栽陨蕴肿瘤过继细胞治疗研究进展 远苑员 大量扩增栽陨蕴对经过全身辐照的荷瘤小鼠进行过继细胞治疗, 结果却并未出现肿瘤消退的现象, 这一现象提示, 除了裸鼠自身免疫细胞外, 栽陨蕴本身存在抑制肿瘤消退的细胞成分, 这些起到抑制作用的细胞主要是栽则藻早 因此在免疫治疗前需排除栽则藻早等不利于栽陨蕴回输的因素 ;( 猿 ) 栽陨蕴过继治疗联合化疗与单独化疗等相比, 虽一定程度上提高了疗效, 但需更高昂的医疗费用, 制约了其在肿瘤治疗中的普及 源摇展摇望 未来, 栽陨蕴过继治疗与手术 放化疗等传统治疗方法联合, 将成为肿瘤治疗的发展趋势, 与此同时也需要兼顾研发更有效的药物与之联合应用, 如肿瘤疫苗 单克隆抗体等 云阅粤批准的第一个免疫细胞相关肿瘤疫苗孕则燥增藻灶早藻的上市, 其在前列腺癌治疗 [ 猿怨中获得了显著成效 ] 栽陨蕴过继细胞治疗联合肿瘤疫苗治疗将成为新型的治疗方案, 抗悦阅圆缘 悦栽蕴粤鄄源 抗体和抗栽晕云鄄 α 受体的单克隆抗体可靶向清除 [ 源园栽则藻早, 解除免疫抑制作用 ] 其中陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭是一种靶向悦栽蕴粤鄄源的单克隆抗体, 可解除栽则藻早的免疫 [ 源员鄄源圆抑制作用, 现已进入 Ⅲ 期临床试验阶段 ] 寻找更多的用于肿瘤免疫治疗的分子靶标, 开发更多具有增强免疫作用的单克隆抗体对肿瘤免疫治疗具有 [ 源猿重大意义, 目前候选的分子靶标包括孕阅鄄员 ] 源鄄 [ 源源员月月 ] [ 源缘 ] [ 源远 载源园和蕴粤郧鄄猿 ] 肿瘤的栽陨蕴免疫治疗在一些恶性肿瘤中取得了显著成效, 因其靶向性高 特异性强 毒性作用小 疗效显著等优势已成为一种有效的新型免疫治疗方法 同时, 栽陨蕴免疫治疗与放化疗在肿瘤治疗中起到协同作用 另外, 化疗除了用于晚期转移性肿瘤患者的治疗, 也可治疗早期诊断的肿瘤患者 在临床应用过程中, 应根据患者的具体情况来制定治疗方案 随着一些关键技术的突破, 免疫治疗必将成为肿瘤治疗的重要组成部分 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇砸燥泽藻灶遭藻则早杂粤, 杂责蚤藻泽泽孕, 蕴葬枣则藻灶蚤藻则藻砸援粤灶藻憎葬责责则燥葬糟澡贼燥贼澡藻葬凿燥责贼蚤增藻蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则憎蚤贼澡贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥鄄糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 员怨愿远, 圆猿猿 ( 源苑苑园 ): 员猿员愿鄄员猿员怨援 [ 圆 ] 摇哉灶蚤贼贼耘, 砸怎泽澡遭则燥燥噪杂酝, 酝葬则泽澡葬造造粤, 藻贼葬造援悦燥皂责则燥皂蚤泽藻凿造赠皂责澡燥鄄糟赠贼藻泽蚤灶枣蚤造贼则葬贼藻澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 : 栽澡藻则燥造藻燥枣栽鄄则藻早怎造葬贼燥则赠糟藻造造泽 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造燥早赠, 圆园园缘, 源员 ( 源 ): 苑圆圆鄄苑猿园援 [ 猿 ] 摇杂澡藻则则赠砸, 砸燥泽藻灶遭藻则早杂, 再葬灶早允援砸藻造葬责泽藻葬枣贼藻则则藻泽责燥灶泽藻贼燥蚤灶贼藻则鄄造藻怎噪蚤灶鄄圆鄄遭葬泽藻凿蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 : 孕葬贼贼藻则灶泽燥枣责则燥早则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿则藻鄄泽责燥灶泽藻贼燥则藻贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 员怨怨员, 员园 ( 缘 ): 猿苑员鄄猿苑缘援 [ 源 ] 摇粤藻遭藻则泽燥造凿孕, 匀赠葬贼贼悦, 允燥澡灶泽燥灶杂, 藻贼葬造援蕴赠泽蚤泽燥枣葬怎贼燥造燥早燥怎泽皂藻造葬鄄 灶燥皂葬糟藻造造泽遭赠贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽 : 粤泽泽燥糟蚤葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡糟造蚤灶蚤糟葬造则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 员怨怨员, 愿猿 ( 员猿 ): 怨猿圆鄄怨猿苑援 [ 缘 ] 摇再葬皂葬怎藻匀, 运葬泽澡皂蚤则蚤杂灾, 阅藻云蚤造蚤责责蚤砸, 藻贼葬造援耘灶澡葬灶糟藻凿蚤灶贼藻则造藻怎鄄噪蚤灶鄄圆责则燥凿怎糟贼蚤燥灶蚤灶澡怎皂葬灶贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽藻灶早蚤鄄灶藻藻则藻凿遭赠猿 鄄贼则怎灶糟葬贼藻凿蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶鄄圆早藻灶藻 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则耘皂责澡葬泽蚤泽栽怎皂燥则陨皂皂怎灶燥造, 员怨怨源, 员远 ( 源 ): 圆远圆鄄圆苑源援 [ 远 ] 摇宰燥造枣粤酝, 宰燥造枣阅, 杂贼藻怎则藻则酝, 藻贼葬造援陨灶糟则藻葬泽藻燥枣则藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造泽蚤灶贼澡藻责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿燥枣糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 怨 ( 圆 ): 远园远鄄远员圆援 [ 苑 ] 摇运葬灶藻噪燥杂, 酝葬泽贼葬早造蚤燥杂, 月燥灶凿葬灶扎葬粤, 藻贼葬造援陨蕴鄄苑葬灶凿陨蕴鄄员缘葬造造燥憎贼澡藻早藻灶藻则葬贼蚤燥灶燥枣泽怎蚤糟蚤凿藻早藻灶藻鄄皂燥凿蚤枣蚤藻凿葬造造燥则藻葬糟贼蚤增藻泽藻造枣鄄则藻灶藻憎蚤灶早糟藻灶贼则葬造皂藻皂燥则赠澡怎皂葬灶栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园怨, 员员猿 ( 缘 ): 员园园远鄄员园员缘援 [ 愿 ] 摇陨泽葬噪燥增阅, 阅扎怎贼泽藻增粤, 月藻则扎燥枣泽噪赠允粤, 藻贼葬造援蕴葬糟噪燥枣陨蕴鄄苑葬灶凿陨蕴鄄员缘泽蚤早灶葬造蚤灶早葬枣枣藻糟贼泽蚤灶贼藻则枣藻则燥灶鄄早葬皂皂葬责则燥凿怎糟贼蚤燥灶遭赠, 皂燥则藻贼澡葬灶泽怎则鄄增蚤增葬造燥枣, 泽皂葬造造蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造蚤灶贼则葬藻责蚤贼澡藻造蚤葬造皂藻皂燥则赠悦阅愿栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援耘怎则允陨皂皂怎灶燥造, 圆园员员, 源员 ( 员圆 ): 猿缘员猿鄄猿缘圆愿援 [ 怨 ] 摇陨贼扎澡葬噪蚤韵, 匀燥增葬增耘, 在蚤责燥则藻灶再, 藻贼葬造援耘泽贼葬遭造蚤泽澡皂藻灶贼葬灶凿造葬则早藻鄄泽糟葬造藻藻曾责葬灶泽蚤燥灶燥枣皂蚤灶蚤皂葬造造赠糟怎造贼怎则藻凿 赠燥怎灶早 贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽枣燥则葬凿燥责贼蚤增藻贼则葬灶泽枣藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园员员, 猿源 ( 圆 ): 圆员圆鄄圆圆园援 [ 员园 ] 蕴蚤再, 蕴蚤怎杂, 悦葬皂责遭藻造造砸, 藻贼葬造援酝葬蚤灶贼藻灶葬灶糟藻燥枣悦阅圆苑藻枣枣藻糟贼燥则皂藻皂燥则赠栽糟藻造造泽凿怎则蚤灶早藻曾增蚤增燥藻曾责葬灶泽蚤燥灶燥枣皂藻造葬灶燥皂葬栽陨蕴蚤泽糟则蚤贼蚤糟葬造枣燥则葬凿燥责贼蚤增藻栽鄄糟藻造造贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园远, 圆怨 ( 远 ): 远猿园鄄远猿员援 [ 员员 ] 蕴葬遭葬则则蚤藻则藻晕, 郧藻则增燥蚤泽晕, 月燥灶灶蚤灶粤, 藻贼葬造援孕月酝悦葬则藻葬泽早燥燥凿葬泽燥怎则糟藻燥枣贼怎皂燥则鄄则藻葬糟贼蚤增藻栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽葬泽栽陨蕴葬枣贼藻则泽藻造藻糟贼蚤燥灶遭赠酝藻造葬灶鄄粤辕粤圆皂怎造贼蚤皂藻则蚤皂皂怎灶燥皂葬早灶藻贼蚤糟泽燥则贼蚤灶早 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂鄄皂怎灶燥陨皂皂怎灶, 圆园园愿, 缘苑 ( 圆 ): 员愿缘鄄员怨缘援 [ 员圆 ] 阅怎凿造藻赠酝耘, 宰怎灶凿藻则造蚤糟澡允砸, 杂澡藻造贼燥灶栽耘, 藻贼葬造援郧藻灶藻则葬贼蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻糟怎造贼怎则藻泽枣燥则怎泽藻蚤灶葬凿燥责贼蚤增藻贼则葬灶泽枣藻则贼澡藻则葬责赠枣燥则皂藻造葬灶燥皂葬责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园猿, 圆远 ( 源 ): 猿猿圆鄄猿源圆援 [ 员猿 ] 运造葬责责藻则允粤, 栽澡燥皂葬泽蚤葬灶粤粤, 杂皂蚤贼澡阅酝, 藻贼葬造援杂蚤灶早造藻鄄责葬泽泽, 糟造燥泽藻凿鄄泽赠泽贼藻皂则葬责蚤凿藻曾责葬灶泽蚤燥灶燥枣造赠皂责澡燥糟赠贼藻糟怎造贼怎则藻泽枣燥则葬凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造酝藻贼澡燥凿泽, 圆园园怨, 猿源缘 ( 员辕圆 ): 怨园鄄怨怨援 [ 员源 ] 在怎造蚤葬灶蚤栽, 阅葬增蚤凿允, 月藻则糟藻早藻葬赠杂, 藻贼葬造援灾葬造怎藻燥枣造葬则早藻泽糟葬造藻藻曾鄄责葬灶泽蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽蚤灶葬糟燥皂责葬则贼皂藻灶贼葬造蚤泽藻凿早葬泽鄄责藻则皂藻葬遭造藻遭葬早 : 陨灶贼藻则藻泽贼泽枣燥则葬凿燥责贼蚤增藻蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援允栽则葬灶泽造酝藻凿, 圆园员员, 怨 : 远猿鄄远源援 [ 员缘 ] 月藻泽泽藻则酝允, 杂澡葬责蚤则葬鄄云则燥皂皂藻则砸, 栽则藻增藻泽粤允, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤糟葬造则藻泽责燥灶鄄泽藻泽蚤灶葬责澡葬泽藻 Ⅱ 泽贼怎凿赠怎泽蚤灶早葬凿燥责贼蚤增藻贼则葬灶泽枣藻则燥枣泽澡燥则贼鄄贼藻则皂糟怎造鄄贼怎则藻凿贼怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤燥灶造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽蚤灶皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟皂藻造葬灶燥皂葬责葬鄄贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 员远 ( 怨 ): 圆远源远鄄圆远源苑援 [ 员远 ] 再藻匝, 蕴燥蚤泽蚤燥怎酝, 蕴藻增蚤灶藻月蕴, 藻贼葬造援耘灶早蚤灶藻藻则藻凿葬则贼蚤枣蚤糟蚤葬造葬灶贼蚤早藻灶责则藻泽藻灶贼蚤灶早糟藻造造泽枣葬糟蚤造蚤贼葬贼藻凿蚤则藻糟贼葬灶凿藻枣枣蚤糟蚤藻灶贼藻曾责葬灶泽蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则蚤灶鄄枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援允栽则葬灶泽造酝藻凿, 圆园员员, 怨 : 员猿员鄄员源源援 [ 员苑 ] 栽则葬灶运匝, 在澡燥怎允, 阅怎则枣造蚤灶早藻则运匀, 藻贼葬造援酝蚤灶蚤皂葬造造赠糟怎造贼怎则藻凿贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽凿蚤泽责造葬赠燥责贼蚤皂葬造糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽枣燥则葬凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园愿, 猿员 ( 愿 ): 苑源圆鄄苑缘员援 [ 员愿 ] 孕葬则噪栽杂, 砸燥泽藻灶遭藻则早杂粤, 酝燥则早葬灶砸粤援栽则藻葬贼蚤灶早糟葬灶糟藻则憎蚤贼澡早藻灶藻贼蚤鄄糟葬造造赠藻灶早蚤灶藻藻则藻凿栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援栽则藻灶凿泽月蚤燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园员员, 圆怨 ( 员员 ):

5 远苑圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年员圆月, 员怨 ( 远 ) 缘缘园鄄缘缘苑援 [ 员怨 ] 月燥噪泽酝粤, 运葬早藻则鄄郧则燥藻灶造葬灶凿允砸, 匀葬葬泽躁藻泽酝杂, 藻贼葬造援陨蕴鄄员园鄄早藻灶藻则葬鄄贼藻凿贼燥造藻则燥早藻灶蚤糟凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽葬则藻燥责贼蚤皂葬造枣燥则枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造则藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶原粤糟燥皂责葬则葬贼蚤增藻泽贼怎凿赠燥枣澡怎皂葬灶糟造蚤灶蚤糟葬造鄄葬责责造蚤糟葬鄄遭造藻阅悦 [ 允 ] 援悦造蚤灶陨皂皂怎灶燥造, 圆园员圆, 员源圆 ( 猿 ): 猿猿圆鄄猿源圆援 [ 圆园 ] 粤灶扎葬蚤粤, 粤灶扎葬蚤栽, 晕葬早葬蚤杂, 藻贼葬造援砸藻早怎造葬贼燥则赠则燥造藻燥枣凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽蚤灶责燥泽贼蚤灶枣葬则糟贼蚤燥灶澡藻葬造蚤灶早葬灶凿造藻枣贼增藻灶贼则蚤糟怎造葬则则藻皂燥凿藻造蚤灶早 [ 允 ] 援悦蚤则糟怎造葬贼蚤燥灶, 圆园员圆, 员圆缘 ( 员园 ): 员圆猿源鄄员圆源缘援 [ 圆员 ] 粤遭怎泽葬皂则葬粤允, 在澡燥灶早在, 在澡藻灶早载, 藻贼葬造援栽怎皂燥则藻曾燥泽燥皂藻泽藻曾责则藻泽泽鄄蚤灶早云葬泽造蚤早葬灶凿皂藻凿蚤葬贼藻悦阅愿栽鄄糟藻造造葬责燥责贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿酝燥造阅蚤泽, 圆园园缘, 猿缘 ( 圆 ): 员远怨鄄员苑猿援 [ 圆圆 ] 允燥灶藻泽杂, 孕藻灶早孕阅, 再葬灶早杂, 藻贼葬造援蕴藻灶贼蚤增蚤则葬造增藻糟贼燥则凿藻泽蚤早灶枣燥则燥责贼蚤鄄皂葬造栽糟藻造造则藻糟藻责贼燥则早藻灶藻藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶贼澡藻贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶燥枣责藻则蚤责澡藻则鄄葬造遭造燥燥凿造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽葬灶凿贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援匀怎皂郧藻灶藻栽澡藻则, 圆园园怨, 圆园 ( 远 ): 远猿园鄄远源园援 [ 圆猿 ] 悦燥澡藻灶悦允, 在澡藻灶早在, 月则葬赠砸, 藻贼葬造援砸藻糟燥早灶蚤贼蚤燥灶燥枣枣则藻泽澡澡怎皂葬灶贼怎皂燥则遭赠澡怎皂葬灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽贼则葬灶泽凿怎糟藻凿憎蚤贼澡葬遭蚤糟蚤泽贼则燥灶蚤糟则藻贼则燥增蚤则葬造增藻糟贼燥则藻灶糟燥凿蚤灶早葬皂怎则蚤灶藻葬灶贼蚤鄄责缘猿栽悦砸 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥, 圆园园缘, 员苑缘 ( 怨 ): 缘苑怨怨鄄缘愿园园援 [ 圆源 ] 允怎灶噪藻则晕, 运增蚤泽贼遭燥则早孕, 运燥造造早葬葬则凿栽, 藻贼葬造援栽怎皂燥则葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿葬灶贼蚤鄄早藻灶泽责藻糟蚤枣蚤糟栽鄄糟藻造造责燥责怎造葬贼蚤燥灶泽蚤凿藻灶贼蚤枣蚤藻凿蚤灶藻曾增蚤增燥藻曾责葬灶凿藻凿栽陨蕴糟怎造贼怎则藻泽 [ 允 ] 援悦藻造造陨皂皂怎灶燥造, 圆园员圆, 圆苑猿 ( 员 ): 员鄄怨援 [ 圆缘 ] 月怎则灶泽宰砸, 在澡葬燥再, 云则葬灶噪藻造栽蕴, 藻贼葬造援粤澡蚤早澡皂燥造藻糟怎造葬则憎藻蚤早澡贼皂藻造葬灶燥皂葬鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿葬灶贼蚤早藻灶鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟糟澡蚤皂藻则蚤糟葬灶贼蚤早藻灶则藻糟藻责贼燥则则藻鄄凿蚤则藻糟贼泽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽贼燥贼葬则早藻贼澡怎皂葬灶皂藻造葬灶燥皂葬泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 苑园 ( 愿 ): 猿园圆苑鄄猿园猿猿援 [ 圆远 ] 灾燥怎贼泽葬泽陨云, 郧则蚤贼扎葬责蚤泽粤阅, 酝葬澡葬蚤则葬蕴郧, 藻贼葬造援陨灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣责燥贼藻灶贼悦阅源栽糟藻造造鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿葬灶贼蚤贼怎皂燥则则藻泽责燥灶泽藻泽遭赠葬澡藻造责藻则匀耘砸鄄圆辕灶藻怎责藻责贼蚤凿藻造蚤灶噪藻凿贼燥贼澡藻陨蚤鄄运藻赠皂燥蚤藻贼赠燥枣贼澡藻蚤灶增葬则蚤葬灶贼糟澡葬蚤灶 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园园苑, 员圆员 ( 怨 ): 圆园猿员鄄圆园源员援 [ 圆苑 ] 蕴蚤再, 蕴蚤怎杂, 匀藻则灶葬灶凿藻扎允, 藻贼葬造援酝粤砸栽鄄员鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟皂藻造葬灶燥皂葬贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽皂葬蚤灶贼葬蚤灶蚤灶早悦阅圆愿藻曾责则藻泽泽蚤燥灶澡葬增藻蚤皂责则燥增藻凿泽怎则增蚤增葬造葬灶凿藻曾责葬灶泽蚤燥灶糟葬责葬遭蚤造蚤贼赠枣燥造造燥憎蚤灶早葬灶贼蚤早藻灶蚤糟则藻泽鄄贼蚤皂怎造葬贼蚤燥灶蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园员园, 员愿源 ( 员 ): 源缘圆鄄源远缘援 [ 圆愿 ] 砸燥遭遭蚤灶泽孕云, 酝燥则早葬灶砸粤, 云藻造凿皂葬灶杂粤, 藻贼葬造援栽怎皂燥则则藻早则藻泽泽蚤燥灶蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟泽赠灶燥增蚤葬造糟藻造造泽葬则糟燥皂葬葬灶凿皂藻造葬灶燥皂葬怎泽蚤灶早早藻灶藻贼蚤糟葬造造赠藻灶早蚤灶藻藻则藻凿造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽则藻葬糟贼蚤增藻憎蚤贼澡晕再鄄耘杂韵鄄员 [ 允 ] 援允悦造蚤灶造韵灶糟燥造, 圆园员员, 圆怨 ( 苑 ): 怨员苑鄄怨圆源援 [ 圆怨 ] 月则藻灶贼躁藻灶泽砸, 再藻澡砸, 月藻则灶葬造再, 藻贼葬造援栽则藻葬贼皂藻灶贼燥枣糟澡则燥灶蚤糟造赠皂鄄责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬憎蚤贼澡早藻灶藻贼蚤糟葬造造赠贼葬则早藻贼藻凿葬怎贼燥造燥早燥怎泽栽糟藻造造泽 : 悦葬泽藻则藻责燥则贼燥枣葬灶怎灶枣燥则藻泽藻藻灶葬凿增藻则泽藻藻增藻灶贼蚤灶葬责澡葬泽藻 Ⅰ 糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造 [ 允 ] 援酝燥造藻糟怎造葬则栽澡藻则, 圆园员园, 员愿 ( 源 ): 远远远鄄远远苑援 [ 猿园 ] 月葬则遭藻则粤, 酝藻藻澡葬灶运, 杂藻灶贼皂葬灶悦援栽则藻葬贼皂藻灶贼燥枣皂怎造贼蚤责造藻皂赠藻造燥皂葬憎蚤贼澡葬凿燥责贼蚤增藻造赠贼则葬灶泽枣藻则则藻凿糟澡蚤皂藻则蚤糟晕运郧圆阅则藻糟藻责贼燥则鄄藻曾责则藻泽泽蚤灶早栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援郧藻灶藻栽澡藻则, 圆园员员, 员愿 ( 缘 ): 缘园怨鄄缘员远援 [ 猿员 ] 阅怎凿造藻赠酝耘, 再葬灶早允悦, 杂澡藻则则赠砸, 藻贼葬造援粤凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠枣燥则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟皂藻造葬灶燥皂葬 : 耘增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣蚤灶贼藻灶泽蚤增藻皂赠藻造燥葬鄄遭造葬贼蚤增藻糟澡藻皂燥则葬凿蚤葬贼蚤燥灶责则藻责葬则葬贼蚤增藻则藻早蚤皂藻灶泽 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园愿, 圆远 ( 猿圆 ): 缘圆猿猿鄄缘圆猿怨援 [ 猿圆 ] 孕藻赠贼燥灶允, 杂责蚤早藻造阅, 月怎则则蚤泽匀, 藻贼葬造援孕澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造燥枣遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭葬灶凿藻增藻则燥造蚤皂怎泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟皂藻造葬灶燥鄄 皂葬 : 孕则藻造蚤皂蚤灶葬则赠则藻泽怎造贼泽 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 : 怨园圆苑鄄怨园圆愿援 [ 猿猿 ] 郧燥枣枣杂蕴, 杂皂蚤贼澡云韵, 运造葬责责藻则允粤, 藻贼葬造援栽怎皂燥则蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥鄄糟赠贼藻贼澡藻则葬责赠枣燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟皂藻造葬灶燥皂葬 : 粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣贼怎皂燥则泽则藻泽藻糟贼藻凿枣燥则栽陨蕴 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园员园, 猿猿 ( 愿 ): 愿源园鄄愿源员援 [ 猿源 ] 运燥遭葬赠葬泽澡蚤晕, 匀蚤则葬燥噪葬晕, 再葬皂葬早葬皂蚤宰, 藻贼葬造援云燥曾责猿则藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造泽葬枣枣藻糟贼贼澡藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶燥枣澡藻责葬贼燥糟葬则糟蚤灶燥早藻灶鄄藻泽蚤泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 员猿 ( 猿 ): 怨园圆鄄怨员员援 [ 猿缘 ] 宰则扎藻泽蚤灶泽噪蚤悦, 孕葬怎造燥泽悦酝, 运葬蚤泽藻则粤, 藻贼葬造援陨灶糟则藻葬泽藻凿蚤灶贼藻灶泽蚤贼赠造赠皂责澡燥凿藻责造藻贼蚤燥灶藻灶澡葬灶糟藻泽贼怎皂燥则贼则藻葬贼皂藻灶贼藻枣枣蚤糟葬糟赠燥枣葬凿燥责贼蚤增藻造赠贼则葬灶泽枣藻则则藻凿贼怎皂燥则鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园员园, 猿猿 ( 员 ): 员鄄苑援 [ 猿远 ] 酝葬泽贼则葬灶早藻造燥酝允, 月藻则凿阅, 酝葬早怎蚤则藻匀, 允则援栽澡藻蚤皂皂怎灶燥葬怎早皂藻灶贼蚤灶早藻枣枣藻糟贼泽燥枣糟葬灶糟藻则糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟葬早藻灶贼泽 [ 允 ] 援杂藻皂蚤灶韵灶糟燥造, 员怨愿远, 员猿 ( 圆 ): 员愿远鄄员怨源援 [ 猿苑 ] 砸燥泽藻灶遭藻则早杂粤, 粤藻遭藻则泽燥造凿孕, 悦燥则灶藻贼贼葬运, 藻贼葬造援郧藻灶藻贼则葬灶泽枣藻则蚤灶贼燥澡怎皂葬灶泽鄄蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿皂藻造葬灶燥皂葬, 怎泽蚤灶早贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽皂燥凿蚤枣蚤藻凿遭赠则藻贼则燥增蚤则葬造早藻灶藻贼则葬灶泽凿怎糟鄄贼蚤燥灶 [ 允 ] 援晕藻憎耘灶早造允酝藻凿, 员怨怨园, 猿圆猿 ( 怨 ): 缘苑园鄄缘苑愿援 [ 猿愿 ] 粤灶贼燥灶赠孕粤, 孕蚤糟糟蚤则蚤造造燥悦粤, 粤噪责蚤灶葬则造蚤粤, 藻贼葬造援悦阅愿栽糟藻造造蚤皂皂怎鄄灶蚤贼赠葬早葬蚤灶泽贼葬贼怎皂燥则辕泽藻造枣鄄葬灶贼蚤早藻灶蚤泽葬怎早皂藻灶贼藻凿遭赠悦阅源栽澡藻造责藻则糟藻造造泽葬灶凿澡蚤灶凿藻则藻凿遭赠灶葬贼怎则葬造造赠燥糟糟怎则则蚤灶早栽则藻早怎造葬贼燥则赠糟藻造造泽 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥, 圆园园缘, 员苑源 ( 缘 ): 圆缘怨员鄄圆缘怨圆援 [ 猿怨 ] 粤灶葬泽泽蚤耘, 晕凿藻枣燥哉粤援杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 ( 责则燥增藻灶早藻 ) 蚤灶躁藻糟贼蚤燥灶 : 栽澡藻枣蚤则泽贼蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠葬早藻灶贼 ( 增葬糟糟蚤灶藻 ) 枣燥则澡燥则皂燥灶藻鄄则藻枣则葬糟贼燥则赠责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援孕澡葬则皂栽澡藻则, 圆园员员, 猿远 ( 源 ): 员怨苑鄄圆园圆援 [ 源园 ] 郧燥造燥增蚤灶葬栽晕, 灾燥灶凿藻则澡藻蚤凿藻砸匀援砸藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造泽 : 韵增藻则糟燥皂蚤灶早泽怎责责则藻泽泽蚤燥灶燥枣栽鄄糟藻造造蚤皂皂怎灶蚤贼赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则允, 圆园员园, 员远 ( 源 ): 猿源圆鄄猿源苑援 [ 源员 ] 匀燥凿蚤云杂, 韵鸳阅葬赠杂允, 酝糟阅藻则皂燥贼贼阅云, 藻贼葬造援陨皂责则燥增藻凿泽怎则增蚤增葬造憎蚤贼澡蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟皂藻造葬灶燥皂葬 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园员园, 猿远猿 ( 愿 ): 苑员员鄄苑圆猿援 [ 源圆 ] 砸燥遭藻则贼悦, 栽澡燥皂葬泽蕴, 月燥灶凿葬则藻灶噪燥陨, 藻贼葬造援陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭责造怎泽凿葬糟葬则鄄遭葬扎蚤灶藻枣燥则责则藻增蚤燥怎泽造赠怎灶贼则藻葬贼藻凿皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟皂藻造葬灶燥皂葬 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园员员, 猿远源 ( 圆远 ): 圆缘员苑鄄圆缘圆远援 [ 源猿 ] 杂澡蚤云, 杂澡蚤酝, 在藻灶早在, 藻贼葬造援孕阅鄄员葬灶凿孕阅鄄蕴员怎责则藻早怎造葬贼蚤燥灶责则燥鄄皂燥贼藻泽悦阅愿栽鄄糟藻造造葬责燥责贼燥泽蚤泽葬灶凿责燥泽贼燥责藻则葬贼蚤增藻则藻糟怎则则藻灶糟藻蚤灶澡藻责葬鄄贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员圆愿 ( 源 ): 愿愿苑鄄愿怨远援 [ 源源 ] 蕴蚤匝, 粤蚤允, 杂燥灶早在, 藻贼葬造援源鄄员月月 ( 悦阅员猿苑 ) 造蚤早葬灶凿藻灶澡葬灶糟藻凿葬灶贼蚤鄄贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻葬早葬蚤灶泽贼皂燥怎泽藻枣燥则藻泽贼燥皂葬糟澡糟葬则糟蚤灶燥皂葬蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援悦藻造造酝燥造陨皂皂怎灶燥造, 圆园园愿, 缘 ( 缘 ): 猿苑怨鄄猿愿源援 [ 源缘 ] 运葬泽葬澡葬则葬杂, 悦造葬则噪耘粤援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿造藻糟贼蚤灶圆 ( 阅悦粤蕴圆 ) 凿藻枣蚤灶藻泽葬凿蚤泽贼蚤灶糟贼悦阅愿 α 鄄凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽怎遭泽藻贼 [ 允 ] 援允蕴藻怎噪燥糟月蚤燥造, 圆园员圆, 怨员 ( 猿 ): 源猿苑鄄源源愿援 [ 源远 ] 韵噪葬扎葬噪蚤栽, 韵噪葬扎葬噪蚤陨酝, 宰葬灶早允, 藻贼葬造援孕阅鄄员葬灶凿蕴粤郧鄄猿蚤灶澡蚤遭蚤贼燥鄄则赠糟燥鄄则藻糟藻责贼燥则泽葬糟贼泽赠灶藻则早蚤泽贼蚤糟葬造造赠贼燥责则藻增藻灶贼葬怎贼燥蚤皂皂怎灶蚤贼赠蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援允耘曾责酝藻凿, 圆园员员, 圆园愿 ( 圆 ): 猿怨缘鄄源园苑援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员圆原园远原园苑 [ 修回日期 ] 摇圆园员圆原园怨原圆源 [ 本文编辑 ] 摇周玲琳