宋乐乐, 等援杂匀韵载圆基因甲基化辅助诊断肺癌的临床转化现状 靠近近端和中段, 主要在结缔组织和肌肉中, 而 [ 圆鄄猿杂匀韵载基因的表达更靠近远端 ] 虽然目前还未发现杂匀韵载圆基因与人类的任何综合征有关, 但在敲除杂匀韵载圆基因的小鼠早期发育中发现心脏结构异常, 包括发育不全的窦房结和静脉窦 有

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1 缘缘园 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤怎早援圆园员远, 灾燥造援圆猿, 晕燥援源 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员远援园源援园员远 转化医学 杂匀韵载圆基因甲基化辅助诊断肺癌的临床转化现状 悦怎则则藻灶贼泽蚤贼怎葬贼蚤燥灶燥枣糟造蚤灶蚤糟葬造贼则葬灶泽造葬贼蚤燥灶葬遭燥怎贼造怎灶早糟葬灶糟藻则葬怎曾蚤造蚤葬则赠凿蚤葬早灶燥泽蚤泽憎蚤贼澡杂匀韵载圆早藻灶藻皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶葬泽泽葬赠 员, 圆宋乐乐 员园园员苑远 ) 员, 李月敏 ( 员援中国人民解放军猿园怨医院放射治疗科, 北京员园园园怨员 ; 圆援博尔诚 ( 北京 ) 科技有限公司, 北京 [ 摘摇要 ] 摇肺癌是中国发病率首位的癌症, 虽然组织学活检和细胞学检测可以确诊肺癌, 但其检出时病情多已处于较晚期, 且检出率并不理想 杂匀韵载圆基因甲基化检测为解决这个问题提供了一个较为有效的选项, 多项临床试验证明其与组织学或细胞学检测联合使用提高了确诊率, 是辅助确诊肺癌的有效工具 本文回顾了此检测在辅助确诊肺癌方面所进行的临床试验的结果, 并对未来的使用方法和研究方向提出建议 [ 关键词 ] 摇肺癌 ; 小细胞肺癌 ; 非小细胞肺癌 ; 甲基化 ; 杂匀韵载 ; 杂匀韵载圆 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿源援圆 ; 砸苑猿园援圆摇摇摇 [ 文献标识码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员远 ) 园源鄄园缘缘园鄄园缘 摇摇肺癌是中国发病率和病死率均居首位的癌症 由于缺乏早期有效的筛查及诊断方法, 大多数肺癌患者首诊时已经处于晚期, 导致患者五年生存率很低 目前美国国家综合癌症网络 ( 晕葬贼蚤燥灶葬造悦燥皂责则藻鄄澡藻灶泽蚤增藻悦葬灶糟藻则晕藻贼憎燥则噪, 晕悦悦晕 ) 和美国肺协会 ( 粤鄄皂藻则蚤糟葬灶蕴怎灶早粤泽泽燥糟蚤葬贼蚤燥灶, 粤蕴粤 ) 均推荐低剂量螺旋 悦栽 ( 造燥憎鄄凿燥泽藻泽责蚤则葬造糟燥皂责怎贼藻凿贼燥皂燥早则葬责澡赠, 蕴阅悦栽 ) 作为筛查手段 然而蕴阅悦栽筛查费用较高, 且发现的肺部肿块未必是肺癌, 仍需要其他侵入性诊断方法确定肿块性质 所以目前亟需更有效的肺癌诊断方法以减少甚至避免重复筛查和侵入性检测 近年来, 新出现的矮身高同源框圆 ( 泽澡燥则贼泽贼葬贼怎则藻澡燥皂藻燥遭燥曾圆, 杂匀韵载圆 ) 基因甲基化检测有希望成为辅助肺癌确诊的体外诊断方法 本文将首先对此检测的机制做简要介绍, 重点回顾应用此检测进行的临床研究的数据, 并比较其他检测方法, 最后对其未来应用和研究方向进行展望 员摇 杂匀韵载圆基因的功能和相关疾病 杂匀韵载基因位于载染色体短臂圆圆援猿猿 ( 载责圆圆郾猿猿 ) 和再染色体短臂员员援猿位置 ( 再责员员援猿 ), 因最初发现其与一系列生长发育迟缓和身材矮小的疾病有关而得名, 其作用主要是编码蛋白转录因子 杂匀韵载基因主要调控胚胎早期身体结构发育, 对骨 [ 员鄄缘骼尤其是四肢骨骼的发育和成熟十分重要 ] 近 [ 远鄄愿 ] 年研究还发现, 杂匀韵载基因直接影响心脏自主节律系统发育 此外, 有证据表明杂匀韵载基因还与神 [ 怨鄄员圆经系统和腭发育有关 ] 杂匀韵载基因异常与人类疾病相关 首先, 杂匀韵载 基因的删除或突变可导致特发性生长迟缓 ( 蚤凿蚤燥鄄责葬贼澡蚤糟早则燥憎贼澡则藻贼葬则凿葬贼蚤燥灶 ) [ 员猿鄄员源 ], 主要表现为身材矮小, 伴骨骼的微小异常 其次, 杂匀韵载基因的缺失或突变可导致蕴葬灶早藻则肢中骨发育不良 ( 蕴葬灶早藻则皂藻鄄泽燥皂藻造蚤糟凿赠泽责造葬泽蚤葬 ) [ 缘, 员缘鄄员苑 ], 表现为身材非常矮小, 在胳膊和腿的长骨端缩短, 以及异常的手腕和前臂的骨发育 第三, 杂匀韵载基因的删除或突变可引起蕴佴则蚤鄄宰藻蚤造造软骨骨生成障碍综合征 ( 蕴佴则蚤鄄宰藻蚤造造凿赠泽鄄糟澡燥灶凿则燥泽贼藻燥泽蚤泽 ) [ 员源, 员愿鄄员怨 ], 类似蕴葬灶早藻则肢中骨发育不良, 但其异常不如后者严重 最后, 当女性的两个载染色体中的一个受到影响时, 可引起栽怎则灶藻则综合征 ( 栽怎则灶藻则泽赠灶凿则燥皂藻 ) [ 员源, 员远, 圆园鄄圆员 ] 杂匀韵载圆基因又称为韵郧员圆 杂匀韵栽或韵郧员圆载基因, 属于杂匀韵载基因家族, 位于猿择圆缘鄄择圆远援员 由于杂匀韵载圆基因与杂匀韵载基因在蛋白产物水平有愿猿豫 [ 圆圆鄄圆猿的同源性 ], 所以目前认为杂匀韵载圆基因与杂匀韵载 [ 圆基因的功能有部分重叠 ] 杂匀韵载圆基因主要在人类胚胎的肢芽 鳃弓 鼻突 心脏 中枢神经系统和生 [ 圆源殖结节表达 ] 在四肢发育方面, 杂匀韵载圆的表达更 [ 基金项目 ] 摇中国博士后科学基金特别资助项目 ( 晕燥援圆园员园园猿苑苑愿 ), 北京市科委科技资助项目 ( 晕燥援在员缘员员园园园园猿怨员缘园怨圆 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则鄄贼藻凿遭赠贼澡藻孕燥泽贼凿燥糟贼燥则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援圆园员园园猿苑苑愿 ), 葬灶凿贼澡藻月藻蚤躁蚤灶早酝怎灶蚤糟蚤责葬造杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠孕则燥躁藻糟贼泽责燥灶泽燥则藻凿遭赠贼澡藻月藻蚤躁蚤灶早酝怎灶蚤糟蚤责葬造杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠悦燥皂皂蚤泽泽蚤燥灶 ( 晕燥援在员缘员员园园园园猿怨员缘园怨圆 ) [ 作者简介 ] 摇宋乐乐 ( 员怨苑怨原 ), 男, 北京市人, 博士, 副研究员, 硕士生导师, 主要从事肿瘤发病机制 肿瘤诊断与治疗以及钙离子通道结构 功能和相关疾病的研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 泽燥灶早造藻造藻岳泽蚤灶葬援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇李月敏 ( 蕴陨再怎藻皂蚤灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 造蚤赠怎藻皂蚤灶圆圆源岳泽蚤灶葬援糟燥皂

2 宋乐乐, 等援杂匀韵载圆基因甲基化辅助诊断肺癌的临床转化现状 靠近近端和中段, 主要在结缔组织和肌肉中, 而 [ 圆鄄猿杂匀韵载基因的表达更靠近远端 ] 虽然目前还未发现杂匀韵载圆基因与人类的任何综合征有关, 但在敲除杂匀韵载圆基因的小鼠早期发育中发现心脏结构异常, 包括发育不全的窦房结和静脉窦 有缺陷的心房心肌壁, 以及发育晚期表现的显著增大的右心房 因此, 杂匀韵载圆基因异常可能导致心脏自主节律失常 [ 远, 圆缘鄄圆远及心动过缓 ] 圆摇 杂匀韵载圆基因甲基化与肺癌发病的关系 阅晕粤甲基化是表观遗传学水平基因表达 细胞发育和细胞分化等过程调控的重要方式 异常的 阅晕粤甲基化在癌症发生过程中有重要作用 阅晕粤 甲基化主要发生在鄄悦鄄磷酸鄄郧鄄 ( 悦责郧 ) 位点 悦责郧位点中, 胞嘧啶与鸟嘌呤毗邻并以线性方式连接 哺 [ 圆苑鄄圆愿乳动物远园豫耀耀耀耀耀耀耀怨园豫的悦责郧处于甲基化状态 ] 未甲基化的悦责郧通常成簇分布并形成悦责郧岛 悦责郧岛经常存在于许多基因的缘鸳调控区, 特别是启动子区 目前发现癌细胞基因启动子区域高含量的 [ 圆怨鄄猿园缘鄄甲基胞嘧啶可造成基因转录沉默 ], 基因转录沉默抑制下游基因产物表达, 往往导致细胞功能异常, 从而使细胞癌变风险增加 杂匀韵载圆基因有两个较大的悦责郧岛, 一个在基因的缘忆端覆盖约员噪遭的区域, 一个在猿忆端覆盖约园援缘 [ 猿员噪遭的区域 ] 以肺癌组织或细胞为对象的甲基化 [ 猿员鄄猿远 ] 研究均发现, 杂匀韵载圆基因悦责郧岛的甲基化水平比正常组织或细胞明显升高, 即超甲基化现象 目前还不能确定这种超甲基化现象是否为肺癌发生的原因, 但文献报道中两者的相关性十分明显 由于 杂匀韵载圆基因编码蛋白转录因子, 其基因的超甲基化对下游基因产物表达有很大影响, 所以杂匀韵载圆基因超甲基化有可能影响多个蛋白的表达, 从而促使细 [ 猿圆鄄猿猿, 猿苑 ] 胞癌变 研究还发现, 杂匀韵载圆基因的超甲基化与其基因扩增及拷贝数量增加相伴发生, 但此种扩增并不导致基因表达的明显升高 这说明在肺癌发生过程中, 发生了多重基因异常, 这些异常发生的先后顺序和因果关系目前暂不清楚 另外, 有报 [ 猿圆鄄猿源 ] 道显示, 肺鳞癌和小细胞肺癌的组织或细胞的超甲基化水平明显高于肺腺癌, 说明甲基化水平在肺癌不同病理类型中具有一定的组织特异性 猿摇 猿援员摇 杂匀韵载圆基因甲基化检测可用于肺癌辅助诊断 杂匀韵载圆基因甲基化检测的样本类型 目前, 杂匀韵载圆基因甲基化检测已经用于临床辅助诊断肺癌 目前在缘种样品中可以进行杂匀韵载圆 [ 猿缘基因甲基化检测, 分别是肺癌组织 ] 肺癌周围淋 [ 猿远巴结 ] [ 猿愿鄄猿怨 胸腔积液 ] [ 猿员鄄猿圆, 源园 ] 支气管灌洗液及血 [ 猿猿浆 ] 由于在首次气管镜检查中即便采集了组织学和细胞学的样品, 在怀疑肺癌的患者中也有约 [ 源员鄄源圆缘园豫无法确诊 ], 这些患者往往需要侵入性的检测手段确诊肿瘤的存在和性质 上述缘种样品中前 源种样品的取得属于侵入性检测, 取得的样品均可进行组织学或细胞学的检测, 用于对肺癌的诊断 应用这些样品同时可进行杂匀韵载圆检测, 用于辅助诊断 其中前猿种样品往往在影像学检测 支气管镜检查后怀疑肺癌时, 或手术取样后进行, 因此确诊的时间会有延迟, 而支气管灌洗液的取得可以和首次气管镜检查同时进行, 以其为样本的杂匀韵载圆基因甲基化检测作为对细胞学检测的辅助诊断方法 另外, 血浆样品杂匀韵载圆基因甲基化检测可以用于肺癌早期检测和筛查, 具有广阔的应用前景 但由于其检测指标还不理想, 所以只有研究性的试剂盒推出, 还未应用于临床 目前, 杂匀韵载圆基因甲基化的临床应用主要针对以支气管灌洗液为样品的检测, 市场上已经有成熟的经认证的商业化产品, 应用在其他类型样品的检测均属于研究性检测 猿援圆摇 杂匀韵载圆基因甲基化检测的效能 缘缘员 杂匀韵载圆甲基化检测在不同类型的样品中表现出不同的灵敏度和特异性 目前发现, 不论采取何种样品, 杂匀韵载圆基因甲基化检测的特异性均在怨园豫 以上, 即肺癌阴性患者的假阳性检出率较低, 保证了较低的误诊率 而检测灵敏度的差异较大, 肺癌组 [ 猿源, 猿远织和淋巴结样品的灵敏度跃怨源豫 ], 支气管灌洗 [ 猿员鄄猿圆, 源园液样品的灵敏度在远源豫耀耀耀耀耀耀耀苑愿豫 ], 血浆样品灵 [ 猿源敏度在远园豫左右 ], 而胸腔积液样品则不足 [ 猿愿鄄猿怨源园豫 ] 灵敏度呈现肺癌组织样品 淋巴结样品跃支气管灌洗液样品跃血浆样品跃胸腔积液样品的趋势 造成这种现象的原因可能是由于各种样品中细胞和阅晕粤含量的不一致, 甲基化杂匀韵载圆阅晕粤 的含量差别也很大 如果样品中阅晕粤含量较高, 如组织学样品, 其探测的灵敏度往往较高, 而在阅晕粤 含量较少的样品, 如胸腔积液样品中, 阅晕粤含量较低, 所以检测的灵敏度较低 另外, 各研究使用的检测方法是较为统一的, 在愿项独立研究中, 有远个采用了耘责蚤责则燥蕴怎灶早月蕴砸藻枣造藻曾粤泽泽葬赠 ( 耘责蚤早藻灶燥皂蚤糟泽粤郧, [ 猿圆鄄猿源, 猿远, 猿怨鄄源园月藻则造蚤灶, 郧藻则皂葬灶赠 ) 检测试剂盒 ], 另两个采用 [ 猿员, 猿愿了匝蚤葬早藻灶试剂盒 ] 耘责蚤责则燥蕴怎灶早月蕴是一个悦耘 认证的商业化试剂盒, 虽然其标定用途仅限于支气管灌洗液样品, 但研究显示其在组织样品 淋巴结样品 血浆样品中, 均具有较高的灵敏度, 在胸腔积液

3 缘缘圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员远年远月, 圆猿 ( 源 ) 样品中也可使用, 说明该检测可用于不同类型样本的辅助确诊 值得一提的是, 该试剂盒在以血浆样 [ 猿猿品的检测中的灵敏度为远园豫, 特异性为怨园豫 ], 有潜力成为肺癌早期检测和筛查的工具 杂匀韵载圆基因甲基化检测的阳性检出率与病理分型有一定的关系 在猿个涉及分型的研究中, [ 猿员 ] [ 猿圆 ] 杂糟澡皂蚤凿贼等和阅蚤藻贼则蚤糟澡等的研究以支气管灌洗 [ 猿猿 ] 液样品为对象, 而运灶藻蚤责等的研究以血浆为对象, 数据显示不论样本来源如何, 小细胞肺癌的阳性检出率均为最高, 达到愿园豫耀耀耀耀耀耀耀怨苑豫, 其次是肺鳞癌, 达到远猿豫耀耀耀耀耀耀耀怨员豫, 而腺癌的阳性率检出最低, 只有 猿怨豫耀耀耀耀耀耀耀苑苑豫 这说明杂匀韵载圆基因甲基化检测对小细胞肺癌和肺鳞癌具有较高的灵敏度, 而对于肺腺癌灵敏度较差 造成这种现象的原因可能是小细胞肺癌和肺鳞癌细胞中杂匀韵载圆基因甲基化的水平较高, 因此阳性检出率较高 杂匀韵载圆基因甲基化水平在不同分型肺癌中具有差异性, 这种差异是否提示恶性程度的不同及预后的不同, 目前还未见报道, 因此是有意义的研究方向 此外, 不同期的肺癌的阳性检出率呈现随恶性程度增加而增高的趋势, 在两个涉及分期的报道中, 不论是以支气管灌洗液样品 [ 猿圆为对象 ] [ 猿猿, 或是以血浆为对象 ],Ⅰ 期的检出率均 [ 猿圆 ] [ 猿源较低, 分别只有缘源豫和圆苑豫 ], 而 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 期的检出率较高, 分别达到苑圆豫, 缘缘豫耀耀耀耀耀耀耀苑猿豫和远愿豫 耀耀耀耀耀耀耀愿猿豫 这一现象说明杂匀韵载圆基因甲基化检测的阳性检出率与肺癌恶性程度呈正相关 其原因可能有两方面的因素, 一是随肺癌恶性程度的增高, 基因甲基化水平增高, 因而甲基化更容易被探测到 ; 二是随恶性程度增高, 细胞坏死和更新更加活跃, 因而收集到的样品中的阅晕粤含量增高, 甲基化基因拷贝数增加, 甲基化更容易被探测到 当然, 两方面因素有可能同时存在 猿援猿摇包括杂匀韵载圆基因甲基化检测的多指标肺癌联合检测 由于单独使用组织学 细胞学以及杂匀韵载圆基因甲基化检测的灵敏度或检出率不理想, 所以研究人员尝试联合使用组织学垣杂匀韵载圆检测或细胞学垣 [ 猿苑 ] 杂匀韵载圆检测, 以提高确诊率 阅葬则憎蚤糟澡藻等使用组织学与杂匀韵载圆检测联合应用, 使检测灵敏度提到 怨怨豫, 同时特异性也达到怨怨豫, 达到了金标准的指 [ 猿愿 ] [ 猿怨 ] 标要求 而阅蚤藻贼则蚤糟澡等和陨蕴杂耘等以胸腔积液样品为对象, 应用细胞学垣杂匀韵载圆进行检测, 指标比单独使用有所提高, 但最终联合检测的灵敏度仍然不理想, 分别为猿远豫和缘愿豫 ; 其中阅蚤藻贼则蚤糟澡等还加入了大肠癌早期检测的指标杂耘孕栽怨基因甲基化进 行联合检测, 但对灵敏度的提升作用有限 然而, [ 源园 ] 陨蕴杂耘等以支气管灌洗液样品为对象, 利用细胞学垣杂匀韵载圆进行检测, 使检测的灵敏度和特异性达到远怨豫和怨愿豫 由此可见, 联合多指标检测可以在一定程度上提高检测的灵敏度和特异性, 对肺癌确诊有积极意义 由于肺癌组织学 淋巴结和胸腔积液检测均为进展期癌症的诊断方法, 而支气管灌洗和杂匀韵载圆检测是相对较早的检测, 所以在目前缺乏早期检测肺癌有效手段的情况下, 笔者推荐支气管灌洗垣杂匀韵载圆检测作为肺癌早期检测和确诊的手段 当然, 细胞学和杂匀韵载圆检测并非员园园豫准确, 还应参考患者症状体征以及影像学诊断等证据, 对疑似患者进行综合的检查以确诊 猿援源摇 杂匀韵载圆基因甲基化检测预测肺癌预后 除了可以联合或单独应用于肺癌诊断外, 目前发现杂匀韵载圆基因甲基化检测对肺癌的预后也有一 [ 猿缘 ] 定的提示作用 有报道指出, 在非小细胞肺癌组织学样品检测中, 杂匀韵载圆基因低甲基化水平的患者比高甲基化水平的患者表现出疾病进展方面的更高风险 这个发现与目前对甲基化与肿瘤关系的理解有矛盾, 因为目前认为甲基化水平的高低与肿瘤恶性程度呈正相关 然而, 作者认为肺癌组织中 杂匀韵载圆基因的超甲基化可能只是猿号染色体局部扩增的一个表象, 而猿号染色体扩增可能与较好的 [ 猿愿 ] 预后相关 还有研究发现, 与胸腔积液杂匀韵载圆 基因甲基化检测阴性的癌症 ( 不限于肺癌, 也包括其他癌 ) 患者相比, 阳性的癌症患者的生存时间明显缩短, 说明杂匀韵载圆基因甲基化可作为预测多种癌症预后的指标 同时, 也说明杂匀韵载圆基因甲基化异常并非肺癌所特有, 在其他癌症也存在 因此, 杂匀韵载圆基因甲基化在多种癌症发生中的角色及特异性也是未来的研究方向 源摇结摇语 本文回顾了杂匀韵载圆基因甲基化检测肺癌的临床转化研究现状, 目前研究共涉及五个来源的样品, 其中对组织学和细胞学来源样品的杂匀韵载圆基因甲基化检测均属于辅助病理或细胞学的诊断 临床已经应用的杂匀韵载圆基因甲基化检测仅有以支气管灌洗液样品为对象的检测, 此检测目前仅用于对细胞学检测不确定样品的辅助诊断 目前临床上仍然缺乏肺癌早期检测的方法, 以支气管灌洗液样品为对象的细胞学和杂匀韵载圆基因甲基化联合检测有希望对肺癌进行早期诊断, 同样, 血浆检测也有潜力用于肺癌早期诊断 虽然目前杂匀韵载圆基因超甲基化与

4 宋乐乐, 等援杂匀韵载圆基因甲基化辅助诊断肺癌的临床转化现状 缘缘猿 肺癌的相关性比较确定, 但其基因学和蛋白学机制仍然不清楚, 对基因扩增和拷贝数增加与甲基化的关系也不了解, 所以未来的机制研究可以着眼于这些方面 此外, 由于杂匀韵载圆基因甲基化水平在不同病理类型间有一定的差异, 所以病理类型与甲基化的关系及其中的机制和对预后的提示也值得研究 而杂匀韵载圆是否可以作为可靠的预后及生存率判断的指标, 是否可成为疾病复发和治疗效果监测的指标, 也是有意义的研究方向 由于在多种癌症中都发现杂匀韵载圆基因超甲基化, 所以此检测对肺癌的特异性有待考察, 如果未来此检测用于临床对肺癌的辅助确诊, 则需要了解它在其他癌症的阳性检出率 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇悦韵月月允, 阅陨耘砸陨悦匀粤, 匀哉杂杂鄄郧粤砸悦陨粤再, 藻贼葬造援粤皂燥怎泽藻皂燥凿藻造枣燥则澡怎皂葬灶泽澡燥则贼鄄泽贼葬贼怎则藻泽赠灶凿则燥皂藻泽蚤凿藻灶贼蚤枣蚤藻泽杂澡燥曾圆葬泽葬灶怎责泽贼则藻葬皂则藻早怎造葬贼燥则燥枣砸怎灶曾圆凿怎则蚤灶早造燥灶早鄄遭燥灶藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园远, 员园猿 ( 员圆 ): 源缘员员鄄源缘员缘援阅韵陨 : 员园援员园苑猿辕责灶葬泽援园缘员园缘源源员园猿援 [ 圆 ] 摇再哉蕴, 蕴陨哉匀, 再粤晕酝, 藻贼葬造援杂澡燥曾圆蚤泽则藻择怎蚤则藻凿枣燥则糟澡燥灶凿则燥糟赠贼藻责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿皂葬贼怎则葬贼蚤燥灶蚤灶责则燥曾蚤皂葬造造蚤皂遭泽噪藻造藻贼燥灶 [ 允 ] 援阅藻增月蚤燥造, 圆园园苑, 猿园远 ( 圆 ): 缘源怨鄄缘缘怨援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援赠凿遭蚤燥援圆园园苑援园猿援缘员愿援 [ 猿 ] 摇韵蕴陨灾耘陨砸粤悦杂, 粤蕴灾耘杂悦援栽澡藻则燥造藻燥枣贼澡藻杂匀韵载早藻灶藻蚤灶贼澡藻责葬贼澡燥责澡赠泽蚤燥造燥早赠燥枣栽怎则灶藻则泽赠灶凿则燥皂藻 [ 允 ] 援耘灶凿燥糟则蚤灶燥造晕怎贼则, 圆园员员, 缘愿 ( 愿 ): 源猿猿鄄源源圆援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援藻灶凿燥灶怎援圆园员员援园远援园园缘援 [ 源 ] 摇月韵月陨悦运月耘, 悦韵月月允援杂澡燥曾圆则藻早怎造葬贼藻泽责则燥早则藻泽泽蚤燥灶贼澡则燥怎早澡糟澡燥灶鄄凿则燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶贼澡藻皂燥怎泽藻责则燥曾蚤皂葬造造蚤皂遭 [ 允 ] 援允悦藻造造杂糟蚤, 圆园员圆, 员圆缘 ( 孕贼圆源 ): 远园苑员鄄远园愿猿援阅韵陨 : 员园援员圆源圆辕躁糟泽援员员员怨怨苑援 [ 缘 ] 摇粤在粤鄄悦粤砸酝韵晕粤酝, 月粤砸悦粤鄄栽陨耘砸晕韵灾, 匀陨杂粤阅韵鄄韵蕴陨灾粤粤, 藻贼葬造援晕孕孕月葬灶凿粤悦粤晕, 贼憎燥灶燥增藻造杂匀韵载圆贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶贼葬则早藻贼泽蚤皂责造蚤糟葬贼藻凿蚤灶泽噪藻造藻贼葬造凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 [ 允辕韵蕴 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员源, 怨 ( 员 ): 藻愿猿员园源 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕躁燥怎则灶葬造泽援责造燥泽援燥则早辕责造燥泽燥灶藻辕葬则贼蚤糟造藻? 蚤凿越员园援员猿苑员辕躁燥怎则灶葬造援责燥灶藻援园园愿猿员园源援阅韵陨 : 员园援员猿苑员辕躁燥怎则灶葬造援责燥灶藻援园园愿猿员园源援 [ 远 ] 摇耘杂孕陨晕韵在粤鄄蕴耘宰陨杂砸粤, 再哉蕴, 匀耘云, 藻贼葬造援杂澡燥曾圆蚤泽藻泽泽藻灶贼蚤葬造枣燥则贼澡藻凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶燥枣糟葬则凿蚤葬糟责葬糟藻皂葬噪藻则糟藻造造泽遭赠则藻责则藻泽泽蚤灶早晕噪曾圆鄄缘 [ 允 ] 援阅藻增月蚤燥造, 圆园园怨, 猿圆苑 ( 圆 ): 猿苑远鄄猿愿缘援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援赠凿遭蚤燥援圆园园愿援员圆援园圆愿援 [ 苑 ] 摇蕴陨哉匀, 耘杂孕陨晕韵在粤鄄蕴耘宰陨杂砸粤, 悦匀耘晕悦, 藻贼葬造援栽澡藻则燥造藻燥枣杂澡燥曾圆蚤灶杂粤晕凿藻增藻造燥责皂藻灶贼葬灶凿枣怎灶糟贼蚤燥灶 [ 允 ] 援孕藻凿蚤葬贼则悦葬则凿蚤燥造, 圆园员圆, 猿猿 ( 远 ): 愿愿圆鄄愿愿怨援阅韵陨 : 员园援员园园苑辕泽园园圆源远鄄园员圆鄄园员苑怨鄄曾援 [ 愿 ] 摇杂哉晕悦, 再哉阅, 再耘宰, 藻贼葬造援栽澡藻泽澡燥则贼泽贼葬贼怎则藻澡燥皂藻燥遭燥曾圆 ( 杂澡燥曾圆 ) 鄄遭燥灶藻皂燥则责澡燥早藻灶藻贼蚤糟责则燥贼藻蚤灶 ( 月酝孕 ) 责葬贼澡憎葬赠则藻早怎造葬贼藻泽凿燥则泽葬造皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造责则燥贼则怎泽蚤燥灶凿藻增藻造燥责皂藻灶贼葬灶凿蚤贼泽贼藻皂责燥则葬则赠枣怎灶糟贼蚤燥灶葬泽葬责葬糟藻皂葬噪藻则凿怎则蚤灶早糟葬则凿蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园员源, 圆怨园 ( 源 ): 圆园园苑鄄圆园圆猿援援阅韵陨 : 员园援员园苑源辕躁遭糟援酝员员源援远员怨园园苑援 [ 怨 ] 摇再哉蕴, 郧哉杂, 粤蕴粤孕孕粤栽杂, 藻贼葬造援杂澡燥曾圆鄄凿藻枣蚤糟蚤藻灶贼皂蚤糟藻藻曾澡蚤遭蚤贼葬则葬则藻贼赠责藻燥枣蚤灶糟燥皂责造藻贼藻糟造藻枣贼蚤灶早燥枣贼澡藻泽藻糟燥灶凿葬则赠责葬造葬贼藻 [ 允 ] 援阅藻鄄 增藻造燥责皂藻灶贼, 圆园园缘, 员猿圆 ( 员怨 ): 源猿怨苑鄄源源园远援阅韵陨 : 员园援员圆源圆辕凿藻增援园圆园员猿 [ 员园 ] 杂悦韵栽栽粤, 匀粤杂耘郧粤宰粤匀, 杂粤运哉砸粤陨运, 藻贼葬造援栽则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则泽澡燥则贼泽贼葬贼怎则藻澡燥皂藻燥遭燥曾圆蚤泽则藻择怎蚤则藻凿枣燥则责则燥责藻则凿藻增藻造燥责皂藻灶贼燥枣贼则燥责燥皂赠燥泽蚤灶鄄则藻造葬贼藻凿噪蚤灶葬泽藻月鄄藻曾责则藻泽泽蚤灶早皂藻糟澡葬灶燥泽藻灶泽燥则赠灶藻怎鄄则燥灶泽 [ 允 ] 援允晕藻怎则燥泽糟蚤, 圆园员员, 猿员 ( 员愿 ): 远苑源员鄄远苑源怨援阅韵陨 : 员园援员缘圆猿辕允晕耘哉砸韵杂悦陨援缘愿愿猿鄄员园援圆园员员援 [ 员员 ] 杂哉晕悦, 在匀粤晕郧栽, 蕴陨哉悦, 藻贼葬造援郧藻灶藻则葬贼蚤燥灶燥枣杂澡燥曾圆鄄悦则藻葬造造藻造藻枣燥则贼蚤泽泽怎藻泽责藻糟蚤枣蚤糟皂葬灶蚤责怎造葬贼蚤燥灶燥枣早藻灶藻泽蚤灶贼澡藻凿藻增藻造燥责蚤灶早澡藻葬则贼, 责葬造葬贼藻, 葬灶凿造蚤皂遭 [ 允 ] 援郧藻灶藻泽蚤泽, 圆园员猿, 缘员 ( 苑 ): 缘员缘鄄缘圆圆援阅韵陨 : 员园援员园园圆辕凿增早援圆圆猿怨苑援 [ 员圆 ] 杂酝陨栽匀栽酝, 蕴韵在粤晕韵云云杂, 陨再再粤晕粤砸孕孕, 藻贼葬造援酝燥造藻糟怎造葬则泽蚤早鄄灶葬造蚤灶早葬造燥灶早贼澡藻葬灶贼藻则蚤燥则鄄责燥泽贼藻则蚤燥则葬曾蚤泽燥枣藻葬则造赠责葬造葬贼藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 [ 允辕韵蕴 ] 援云则燥灶贼孕澡赠泽蚤燥造, 圆园员猿, 猿 : 源愿愿 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕躁燥怎则灶葬造援枣则燥灶贼蚤藻则泽蚤灶援燥则早辕葬则贼蚤糟造藻辕员园援猿猿愿怨辕枣责澡赠泽援圆园员圆援园园源愿愿辕枣怎造造援阅韵陨 : 员园援猿猿愿怨辕枣责澡赠泽援圆园员圆援园园源愿愿援 [ 员猿 ] 悦粤蕴陨耘月耘允, 月砸韵耘运酝粤晕杂, 月韵韵郧粤粤砸阅酝, 藻贼葬造援陨郧云员, 陨郧云员砸葬灶凿杂匀韵载皂怎贼葬贼蚤燥灶葬灶葬造赠泽蚤泽蚤灶泽澡燥则贼糟澡蚤造凿则藻灶遭燥则灶泽皂葬造造枣燥则早藻泽贼葬贼蚤燥灶葬造葬早藻葬灶凿泽澡燥则贼糟澡蚤造凿则藻灶憎蚤贼澡灶燥则皂葬造遭蚤则贼澡泽蚤扎藻 ( 蚤凿蚤燥鄄责葬贼澡蚤糟泽澡燥则贼泽贼葬贼怎则藻 )[ 允 ] 援匀燥则皂砸藻泽孕葬藻凿蚤葬贼则, 圆园员圆, 苑苑 ( 源 ): 圆缘园鄄圆远园援阅韵陨 : 员园援员员缘怨辕园园园猿猿愿猿源员援 [ 员源 ] 杂粤宰粤阅粤砸, 运粤酝耘陨匀, 匀粤运哉晕韵云, 藻贼葬造援陨灶增蚤增燥造燥泽泽燥枣枣怎灶糟鄄贼蚤燥灶泽贼怎凿赠则藻增藻葬造泽贼澡藻泽澡燥则贼泽贼葬贼怎则藻澡燥皂藻燥遭燥曾鄄糟燥灶贼葬蚤灶蚤灶早 ( 泽澡燥曾 ) 早藻灶藻责造葬赠泽蚤灶凿蚤泽责藻灶泽葬遭造藻则燥造藻泽蚤灶藻葬则造赠藻皂遭则赠燥灶蚤糟早则燥憎贼澡葬灶凿遭燥灶藻枣燥则皂葬贼蚤燥灶蚤灶扎藻遭则葬枣蚤泽澡 [ 允 ] 援阅藻增阅赠灶, 圆园员缘, 圆源源 ( 圆 ): 员源远鄄员缘远援阅韵陨 : 员园援员园园圆辕凿增凿赠援圆源圆猿怨援 [ 员缘 ] 月哉晕再粤晕阅允, 栽粤再蕴韵砸耘允, 酝粤蕴韵晕耘再灾运, 藻贼葬造援匀燥皂燥扎赠早燥泽鄄蚤贼赠枣燥则葬灶燥增藻造凿藻造藻贼蚤燥灶凿燥憎灶泽贼则藻葬皂燥枣贼澡藻杂匀韵载早藻灶藻责则燥增蚤凿藻泽藻增蚤鄄凿藻灶糟藻枣燥则葬灶葬凿凿蚤贼蚤燥灶葬造造燥灶早则葬灶早藻则藻早怎造葬贼燥则赠则藻早蚤燥灶憎蚤贼澡葬皂蚤造凿责澡藻灶燥贼赠责蚤糟藻枣枣藻糟贼 [ 允 ] 援粤皂允酝藻凿郧藻灶藻贼粤, 圆园员源, 员远源粤 ( 员员 ): 圆苑远源鄄圆苑远愿援阅韵陨 : 员园援员园园圆辕葬躁皂早援葬援猿远苑圆源援 [ 员远 ] 月耘陨杂耘砸运哉, 郧蕴粤杂耘砸粤, 运蕴耘陨晕杂悦匀酝陨阅栽运, 藻贼葬造援陨凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬鄄贼蚤燥灶燥枣灶燥增藻造杂匀韵载贼葬则早藻贼早藻灶藻泽蚤灶贼澡藻凿藻增藻造燥责蚤灶早造蚤皂遭怎泽蚤灶早葬贼则葬灶泽早藻灶蚤糟皂燥怎泽藻皂燥凿藻造 [ 允辕韵蕴 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员源, 怨 ( 远 ): 藻怨愿缘源猿 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕躁燥怎则灶葬造泽援责造燥泽援燥则早辕责造燥泽燥灶藻辕葬则贼蚤鄄糟造藻? 蚤凿越员园援员猿苑员辕躁燥怎则灶葬造援责燥灶藻援园园怨愿缘源猿援阅韵陨 : 员园援员猿苑员辕躁燥怎则鄄灶葬造援责燥灶藻援园园怨愿缘源猿援 [ 员苑 ] 栽杂哉悦匀陨再粤栽, 杂匀陨月粤栽粤酝, 晕哉酝粤月耘匀, 藻贼葬造援悦燥皂责燥怎灶凿澡藻贼鄄藻则燥扎赠早燥怎泽凿藻造藻贼蚤燥灶泽蚤灶责泽藻怎凿燥葬怎贼燥泽燥皂葬造则藻早蚤燥灶员蚤灶葬灶蚤灶枣葬灶贼憎蚤贼澡皂蚤造凿皂葬灶蚤枣藻泽贼葬贼蚤燥灶泽燥枣造葬灶早藻则皂藻泽燥皂藻造蚤糟凿赠泽责造葬泽蚤葬 [ 允 ] 援粤皂允酝藻凿郧藻灶藻贼粤, 圆园员源, 员远源粤 ( 圆 ): 缘园缘鄄缘员园援阅韵陨 : 员园援员园园圆辕葬躁皂早援葬援猿远圆愿源援 [ 员愿 ] 砸韵阅砸魱郧哉耘在云粤, 哉晕粤晕哉耘晕, 匀耘砸晕粤晕阅耘在酝陨, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤鄄糟葬造葬灶凿皂燥造藻糟怎造葬则糟澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤造藻葬灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡蕴佴则蚤鄄宰藻蚤造造凿赠泽糟澡燥灶凿则燥泽贼藻燥泽蚤泽 [ 允 ] 援允孕藻凿蚤葬贼则耘灶凿燥糟则蚤灶燥造酝藻贼葬遭, 圆园员猿, 圆远 ( 苑辕愿 ): 苑圆怨鄄苑猿源援阅韵陨 : 员园援员缘员缘辕躁责藻皂鄄圆园员猿鄄园园圆猿援 [ 员怨 ] 杂耘运陨粤, 允陨晕晕韵栽, 杂哉在哉运陨耘, 藻贼葬造援杂噪藻造藻贼葬造凿藻枣燥则皂蚤贼赠葬泽泽燥糟蚤葬贼鄄藻凿憎蚤贼澡杂匀韵载凿藻枣蚤糟蚤藻灶糟赠 [ 允 ] 援悦造蚤灶孕藻凿蚤葬贼则耘灶凿燥糟则蚤灶燥造, 圆园员源, 圆猿 ( 猿 ): 远缘鄄苑圆援阅韵陨 : 员园援员圆怨苑辕糟责藻援圆猿援远缘援 [ 圆园 ] 陨月粤砸砸粤鄄砸粤酝侏砸耘在酝, 在粤酝哉阅陨韵鄄韵杂哉晕粤酝允, 悦粤酝孕韵杂鄄粤悦耘鄄灾耘阅韵蕴阅, 藻贼葬造援阅藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣栽怎则灶藻则杂赠灶凿则燥皂藻遭赠择怎葬灶贼蚤贼葬贼蚤增藻

5 缘缘源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员远年远月, 圆猿 ( 源 ) 孕悦砸燥枣杂匀韵载葬灶凿灾粤酝孕苑早藻灶藻泽 [ 允 ] 援郧藻灶藻贼栽藻泽贼酝燥造月蚤燥皂葬则噪鄄藻则泽, 圆园员缘, 员怨 ( 圆 ): 愿愿鄄怨圆援阅韵陨 : 员园援员园愿怨辕早贼皂遭援圆园员源援园圆猿远援 [ 圆员 ] 悦哉耘杂栽粤匀耘砸晕魣晕阅耘在酝, 砸哉耘阅粤灾粤蕴耘晕悦陨粤酝耘, 孕魪砸耘在砸韵阅砸魱郧哉耘在韵, 藻贼葬造援载蚤泽燥糟澡则燥皂燥泽燥皂藻泽 : 凿藻造葬赠藻凿凿蚤葬早灶燥泽蚤泽燥枣栽怎则灶藻则鸳泽泽赠灶凿则燥皂藻 [ 允辕韵蕴 ] 援粤灶孕藻凿蚤葬贼则 ( 月葬则糟 ) 援圆园员缘, 愿圆 ( 员 ): 藻员猿员鄄藻员猿源 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援葬灶葬造藻泽凿藻责藻凿蚤葬贼则蚤葬援燥则早辕藻泽辕造蚤灶噪则藻泽燥造增藻则辕蚤泽燥糟则燥皂燥泽燥皂葬泽鄄曾鄄凿蚤葬早灶燥泽贼蚤糟燥鄄贼葬则凿蚤燥鄄泽蚤灶凿则燥皂藻辕杂员远怨缘源园猿猿员源园园园怨愿愿辕援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援葬灶责藻凿蚤援圆园员源援园圆援园圆园援 [ 圆圆 ] 月蕴粤杂悦匀运耘砸允, 酝韵晕粤郧匀粤晕粤孕, 杂悦匀陨蕴蕴耘砸杂, 藻贼葬造援杂匀韵栽, 葬杂匀韵载鄄则藻造葬贼藻凿澡燥皂藻燥遭燥曾早藻灶藻, 蚤泽蚤皂责造蚤糟葬贼藻凿蚤灶糟则葬灶蚤燥枣葬糟蚤葬造, 遭则葬蚤灶, 澡藻葬则贼, 葬灶凿造蚤皂遭凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 员怨怨愿, 怨缘 ( 缘 ): 圆源园远鄄圆源员员援 [ 圆猿 ] 杂耘酝陨晕粤耘灾, 砸耘陨栽耘砸砸杂, 酝哉砸砸粤再允悦援粤灶藻憎澡怎皂葬灶澡燥鄄皂藻燥遭燥曾早藻灶藻韵郧陨圆载蚤泽葬皂藻皂遭藻则燥枣贼澡藻皂燥泽贼糟燥灶泽藻则增藻凿澡燥皂藻燥遭燥曾早藻灶藻枣葬皂蚤造赠葬灶凿蚤泽藻曾责则藻泽泽藻凿凿怎则蚤灶早澡藻葬则贼凿藻增藻造燥责皂藻灶贼蚤灶皂燥怎泽藻 [ 允 ] 援匀怎皂酝燥造郧藻灶藻贼, 员怨怨愿, 苑 ( 猿 ): 源员缘鄄源圆圆援 [ 圆源 ] 悦蕴耘酝耘晕栽鄄允韵晕耘杂酝, 杂悦匀陨蕴蕴耘砸杂, 砸粤韵耘, 藻贼葬造援栽澡藻泽澡燥则贼泽贼葬贼怎则藻澡燥皂藻燥遭燥曾早藻灶藻杂匀韵载蚤泽蚤灶增燥造增藻凿蚤灶泽噪藻造藻贼葬造葬遭灶燥则皂葬造蚤贼蚤藻泽蚤灶栽怎则灶藻则泽赠灶凿则燥皂藻 [ 允 ] 援匀怎皂酝燥造郧藻灶藻贼, 圆园园园, 怨 ( 缘 ): 远怨缘鄄苑园圆援 [ 圆缘 ] 蕴陨哉匀, 悦匀耘晕悦匀, 再耘宰, 藻贼葬造援孕澡燥泽责澡燥则赠造葬贼蚤燥灶燥枣杂澡燥曾圆蚤泽则藻鄄择怎蚤则藻凿枣燥则蚤贼泽枣怎灶糟贼蚤燥灶贼燥糟燥灶贼则燥造泽蚤灶燥葬贼则蚤葬造灶燥凿藻枣燥则皂葬贼蚤燥灶 [ 允辕韵蕴 ] 援允粤皂匀藻葬则贼粤泽泽燥糟, 圆园员源, 猿 ( 猿 ): 藻园园园苑怨远 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼鄄贼责 : 辕辕躁葬澡葬援葬澡葬躁燥怎则灶葬造泽援燥则早辕糟燥灶贼藻灶贼辕猿辕猿辕藻园园园苑怨远援造燥灶早援阅韵陨 : 员园援员员远员辕允粤匀粤援员员源援园园园苑怨远援 [ 圆远 ] 月蕴粤杂悦匀运耘砸允, 匀粤匀哉砸陨允晕阅, 运哉陨允孕耘砸杂, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼藻凿皂怎贼葬贼蚤燥灶则藻增藻葬造泽藻泽泽藻灶贼蚤葬造枣怎灶糟贼蚤燥灶泽燥枣贼澡藻澡燥皂藻燥凿燥皂葬蚤灶贼则葬灶泽糟则蚤责鄄贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则杂澡燥曾圆蚤灶泽蚤灶燥葬贼则蚤葬造葬灶凿责葬糟藻皂葬噪蚤灶早凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 [ 允 ] 援悦蚤则糟怎造葬贼蚤燥灶, 圆园园苑, 员员缘 ( 员源 ): 员愿猿园鄄员愿猿愿援 [ 圆苑 ] 耘匀砸蕴陨悦匀酝, 郧粤酝粤杂韵杂粤酝粤, 匀哉粤晕郧蕴匀, 藻贼葬造援粤皂燥怎灶贼葬灶凿凿蚤泽贼则蚤遭怎贼蚤燥灶燥枣缘鄄皂藻贼澡赠造糟赠贼燥泽蚤灶藻蚤灶澡怎皂葬灶阅晕粤枣则燥皂凿蚤枣枣藻则藻灶贼贼赠责藻泽燥枣贼蚤泽泽怎藻泽燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援晕怎糟造藻蚤糟粤糟蚤凿泽砸藻泽, 员怨愿圆, 员园 ( 愿 ): 圆苑园怨鄄圆苑圆员援 [ 圆愿 ] 栽哉悦运耘砸运蕴援酝藻贼澡赠造葬贼藻凿糟赠贼燥泽蚤灶藻葬灶凿贼澡藻遭则葬蚤灶 : 葬灶藻憎遭葬泽藻枣燥则灶藻怎则燥泽糟蚤藻灶糟藻 [ 允 ] 援晕藻怎则燥灶, 圆园园员, 猿园 ( 猿 ): 远源怨鄄远缘圆援 [ 圆怨 ] 悦砸粤陨郧允酝, 宰韵晕郧晕悦援耘责蚤早藻灶藻贼蚤糟泽 : 葬则藻枣藻则藻灶糟藻皂葬灶怎葬造 [ 酝 ] 援晕燥则枣燥造噪, 哉运 : 悦葬蚤泽贼藻则粤糟葬凿藻皂蚤糟孕则藻泽泽, 圆园员员援 [ 猿园 ] 阅粤哉砸粤鄄韵蕴蕴耘砸耘, 悦粤月砸耘酝, 酝韵晕栽耘砸韵酝粤, 藻贼葬造援杂责藻糟蚤枣蚤糟早藻灶藻澡赠责燥皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶葬灶凿糟葬灶糟藻则 : 灶藻憎蚤灶泽蚤早澡贼泽蚤灶贼燥糟燥凿蚤灶早则藻早蚤燥灶枣藻葬贼怎则藻贼则藻灶凿泽 [ 允 ] 援月蚤燥蚤灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶, 圆园园怨, 猿 ( 愿 ): 猿源园鄄猿源猿援 [ 猿员 ] 杂悦匀酝陨阅栽月, 蕴陨耘月耘晕月耘砸郧灾, 阅陨耘栽砸陨悦匀阅, 藻贼葬造援杂匀韵载圆阅晕粤皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶蚤泽葬遭蚤燥皂葬则噪藻则枣燥则贼澡藻凿蚤葬早灶燥泽蚤泽燥枣造怎灶早糟葬灶糟藻则遭葬泽藻凿燥灶遭则燥灶糟澡蚤葬造葬泽责蚤则葬贼藻泽 [ 允辕韵蕴 ] 援月酝悦悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员园 : 远园园 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕遭皂糟糟葬灶糟藻则援遭蚤燥皂藻凿糟藻灶贼则葬造援糟燥皂辕葬则贼蚤鄄糟造藻泽辕员园援员员愿远辕员源苑员鄄圆源园苑鄄员园鄄远园园援阅韵陨 : 员园援员员愿远辕员源苑员鄄圆源园苑鄄员园鄄远园园援 [ 猿圆 ] 阅陨耘栽砸陨悦匀阅, 运晕耘陨孕悦, 砸粤允陨韵, 藻贼葬造援孕藻则枣燥则皂葬灶糟藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻阅晕粤皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶遭蚤燥皂葬则噪藻则杂匀韵载圆枣燥则贼澡藻葬蚤凿蚤灶凿蚤葬早灶燥泽蚤泽燥枣造怎灶早糟葬灶糟藻则遭葬泽藻凿燥灶贼澡藻葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣遭则燥灶糟澡蚤葬造葬泽责蚤则葬贼藻泽 [ 允 ] 援陨灶贼允韵灶糟燥造, 圆园员圆, 源园 ( 猿 ): 愿圆缘鄄愿猿圆援阅韵陨 : 员园援猿愿怨圆辕蚤躁燥援圆园员员援 员圆远源援 [ 猿猿 ] 运晕耘陨孕悦, 杂悦匀酝陨阅栽月, 杂耘耘郧耘月粤砸栽匀粤, 藻贼葬造援杂匀韵载圆阅晕粤皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶蚤泽葬遭蚤燥皂葬则噪藻则枣燥则贼澡藻凿蚤葬早灶燥泽蚤泽燥枣造怎灶早糟葬灶糟藻则蚤灶责造葬泽鄄皂葬 [ 允 ] 援允栽澡燥则葬糟韵灶糟燥造, 圆园员员, 远 ( 员园 ): 员远猿圆鄄员远猿愿援阅韵陨 : 员园援员园怨苑辕允栽韵援园遭园员猿藻猿员愿圆圆园藻枣怨葬援 [ 猿源 ] 杂悦匀晕耘陨阅耘砸运哉, 阅陨耘栽砸陨悦匀阅, 云蕴耘陨杂悦匀匀粤悦运耘砸酝, 藻贼葬造援悦燥则则藻造葬贼蚤燥灶燥枣杂匀韵载圆早藻灶藻葬皂责造蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶葬灶凿阅晕粤皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶蚤灶造怎灶早糟葬灶糟藻则贼怎皂燥则泽 [ 允辕韵蕴 ] 援月酝悦悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员员 : 员园圆 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕遭皂糟糟葬灶糟藻则援遭蚤燥皂藻凿糟藻灶贼则葬造援糟燥皂辕葬则贼蚤糟造藻泽辕员园援员员愿远辕员源苑员鄄圆源园苑鄄员员鄄员园圆援阅韵陨 : 员园援员员愿远辕员源苑员鄄圆源园苑鄄员员鄄员园圆援 [ 猿缘 ] 阅陨耘栽砸陨悦匀阅, 匀粤杂陨晕郧耘砸韵, 蕴陨耘月耘晕月耘砸郧灾, 藻贼葬造援阅晕粤皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻澡燥皂藻燥遭燥曾早藻灶藻泽孕陨栽载圆葬灶凿杂匀韵载圆责则藻凿蚤糟贼泽燥怎贼糟燥皂藻蚤灶灶燥灶鄄泽皂葬造造鄄糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援阅蚤葬早灶酝燥造孕葬贼澡燥造, 圆园员圆, 圆员 ( 圆 ): 怨猿鄄员园源援阅韵陨 : 员园援员园怨苑辕孕阅酝援园遭园员猿藻猿员愿圆源园缘园猿遭援 [ 猿远 ] 阅粤砸宰陨悦匀耘运, 在粤砸韵郧韵哉蕴陨阅陨杂孕, 月粤耘匀晕耘砸运, 藻贼葬造援粤泽鄄泽藻泽泽皂藻灶贼燥枣杂匀韵载圆皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶蚤灶耘月哉杂鄄栽月晕粤泽责藻糟蚤皂藻灶蚤皂鄄责则燥增藻泽葬糟糟怎则葬糟赠蚤灶造怎灶早糟葬灶糟藻则泽贼葬早蚤灶早 [ 允 ] 援粤灶灶韵灶糟燥造, 圆园员猿, 圆源 ( 员员 ): 圆愿远远鄄圆愿苑园援阅韵陨 : 员园援员园怨猿辕葬灶灶燥灶糟辕皂凿贼猿远缘援 [ 猿苑 ] 晕耘宰晕匀粤酝郧酝, 悦韵晕砸韵晕酝, 酝悦蕴粤悦匀蕴粤晕杂, 藻贼葬造援陨灶贼藻早则葬贼鄄藻凿皂怎贼葬贼蚤燥灶, 糟燥责赠灶怎皂遭藻则葬灶凿藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造蚤灶早蚤灶则藻泽藻糟贼葬遭造藻灶燥灶鄄泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允辕韵蕴 ] 援月酝悦悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员员 : 怨猿 [ 圆园员缘鄄员园鄄圆园 ] 援澡贼贼责 : 辕辕遭皂糟糟葬灶糟藻则援遭蚤燥皂藻凿糟藻灶贼则葬造援糟燥皂辕葬则贼蚤糟造藻泽辕员园援员员愿远辕员源苑员鄄圆源园苑鄄员员鄄怨猿援阅韵陨 : 员园援员员愿远辕员源苑员鄄圆源园苑鄄员员鄄怨猿援 [ 猿愿 ] 阅陨耘栽砸陨悦匀阅, 允哉晕郧酝, 孕哉耘栽在耘砸杂, 藻贼葬造援阅蚤葬早灶燥泽贼蚤糟葬灶凿责则燥早鄄灶燥泽贼蚤糟增葬造怎藻燥枣杂匀韵载圆葬灶凿杂耘孕栽怨阅晕粤皂藻贼澡赠造葬贼蚤燥灶葬灶凿糟赠贼燥造燥早赠蚤灶遭藻灶蚤早灶, 责葬则葬皂葬造蚤早灶葬灶贼葬灶凿皂葬造蚤早灶葬灶贼责造藻怎则葬造藻枣枣怎泽蚤燥灶泽 [ 允辕韵蕴 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员猿, 愿 ( 员圆 ): 藻愿源圆圆缘 [ 圆园员缘鄄员园鄄园圆 ] 援澡贼贼责 : 辕辕躁燥怎则灶葬造泽援责造燥泽援燥则早辕责造燥泽燥灶藻辕葬则贼蚤糟造藻? 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