圆猿愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年远月, 圆员 ( 猿 ) 澡藻葬贼鄄泽澡燥糟噪藻凿葬怎贼燥造燥早燥怎泽贼怎皂燥则糟藻造造葬灶贼蚤早藻灶泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 ( 栽晕月悦 ) 援酝藻贼澡燥凿泽 : 粤贼燥贼葬造燥枣员远愿责葬

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 允怎灶援圆园员源, 灾燥造援圆员, 晕燥援猿 圆猿苑 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员源援园猿援园园员 研究快报 负载自体热休克凋亡癌细胞抗原的阅悦治疗三阴性乳腺癌的随机对照多中心临床试验 员圆员猿源源源时伟锋, 唐金海, 孟东, 朱玉兰, 朱晨瑶, 栾燕, 时宏珍 ( 员援苏州大学附属无锡第四人民医院乳腺外科, 江苏无锡圆员源园远圆 ; 圆援江苏省肿瘤医院乳腺外科, 江苏南京圆员园园园怨 ; 猿援南京医科大学附属常州第二人民医院乳腺外科, 江苏常州圆员猿园园园 ; 源援南京市免疫细胞技术研究工程中心, 江苏南京圆员园园员怨 ) [ 摘摇要 ] 摇目的 : 评价自体热休克凋亡肿瘤细胞抗原负载阅悦对 Ⅰ 到 Ⅳ 期耘砸 孕砸 匀藻则圆三阴性乳腺癌 ( 贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则, 栽晕月悦 ) 患者治疗的疗效和患者对该治疗的耐受性 方法 : 入选南京 常州 无锡三地猿个医院的栽晕月悦患者员远愿例, 按照圆颐员的比例使用随机数字表将患者随机分组为阅悦免疫组员员圆例 对照组缘远例 阅悦疫苗治疗每周员次, 源次为员个疗程, 疗程间间隔员个月, 共猿个疗程 疫苗治疗前 后检测患者外周血中细胞因子谱 ( 陨蕴鄄圆 陨蕴鄄员园 陨蕴鄄员圆 栽晕云鄄 α 和陨云晕鄄 γ) 水平和肿瘤垣垣特异性悦阅愿陨云晕 γ 栽细胞比例以及进行阅栽匀试验 末次治疗后每猿个月随访员次, 随访圆年, 统计患者疾病无进展生存率 ( 孕云杂砸 ) 结果 :Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期栽晕月悦患者阅悦免疫治疗员个疗程后, 陨蕴鄄圆 栽晕云鄄 α 和陨云晕鄄 γ 水平即较治疗前 ( 基线 ) 显著升高 ( 孕陨蕴鄄圆越园援园猿愿源 孕栽晕云鄄 α 越园郾园圆猿苑 孕陨云晕鄄 γ 越园援园圆圆员 ), 且随疗程增加其水平不断升高 ; 而 Ⅳ 期栽晕月悦患者治疗猿个疗程后细胞因子水平垣均无明显提高 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期栽晕月悦患者外周血悦阅愿陨云晕鄄 γ 垣栽细胞比例提升速度与幅度较为缓慢, 猿个疗程后提升幅度才显示有统计学意义 ( 孕约园援园缘 ) 患者的阅栽匀试验阳性率伴随疗程数的增加而提升, 两者呈正相关关系 ( 则越园援怨苑猿 ); 早期 ( Ⅰ 期和 Ⅱ 期 ) 栽晕月悦患者阅栽匀平均阳性率明显高于中晚期患者 (Ⅲ 期和 Ⅳ 期 ) 圆年随访期内 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅱ 期栽晕月悦患者病情均较稳定, 生存率员园园豫 ;Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期栽晕月悦患者阅悦治疗组孕云杂砸明显高于对照组 ( 苑员援源猿豫增泽猿圆援苑猿豫, 孕约园援园缘 ) Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期阅栽匀阳性患者的孕云杂砸明显高于阅栽匀阴性患者 ( 愿苑援猿园豫增泽缘员援园圆豫, 孕约园援园缘 ) 治疗组员员圆例栽晕月悦患者对阅悦治疗耐受良好, 未发现 Ⅱ 级以上不良反应 结论 : 自体热休克凋亡肿瘤细胞抗原负载阅悦可有效诱导早期栽晕月悦患者产生栽澡员型免疫应答反应, 分泌高水平栽澡员型抗瘤因子, 猿个疗程后可激发明显的肿瘤抗原特异性悦栽蕴反应, 阅栽匀试验可作为阅悦免疫有效性的评价指标之一 该阅悦免疫治疗方法可抑制晚期栽晕月悦患者疾病进展, 从而提高孕云杂砸, 患者耐受性良好 [ 关键词 ] 摇三阴性乳腺癌 ; 树突状细胞 ; 疫苗 ; 免疫治疗 ; 随机对照试验 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿苑援怨 ; 砸苑猿园援缘员摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员源 ) 园猿鄄园圆猿苑鄄园愿 韵怎贼糟燥皂藻泽燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则葬枣贼藻则增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡葬怎贼燥造燥早燥怎泽凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽造燥葬凿藻凿憎蚤贼澡葬责燥责贼燥贼蚤糟澡藻葬贼鄄泽澡燥糟噪藻凿贼怎皂燥则葬灶贼蚤早藻灶 : 砸藻泽怎造贼泽枣则燥皂葬灶皂怎造贼蚤糟藻灶贼藻则则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造 员圆员猿源源源杂澡蚤宰藻蚤枣藻灶早, 栽葬灶早允蚤灶澡葬蚤, 酝藻灶早阅燥灶早, 在澡怎再怎造葬灶, 在澡怎悦澡藻灶赠葬燥, 蕴怎葬灶再葬灶, 杂澡蚤匀燥灶早扎澡藻灶 ( 员援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣月则藻葬泽贼杂怎则早藻则赠, 宰怎曾蚤云燥怎则贼澡孕藻燥责造藻 泽匀燥泽责蚤贼葬造粤枣枣蚤造蚤葬贼藻凿贼燥杂燥燥糟澡燥憎哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 宰怎曾蚤圆员源园远圆, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援阅藻鄄责葬则贼皂藻灶贼燥枣月则藻葬泽贼泽怎则早藻则赠, 栽澡藻悦葬灶糟藻则匀燥泽责蚤贼葬造燥枣允蚤葬灶早泽怎孕则燥增蚤灶糟藻, 晕葬灶躁蚤灶早圆员园园园怨, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ; 猿援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣月则藻葬泽贼杂怎则早藻则赠, 悦澡葬灶早扎澡燥怎杂藻糟燥灶凿孕藻燥责造藻 泽匀燥泽责蚤贼葬造粤枣枣蚤造蚤葬贼藻凿贼燥晕葬灶躁蚤灶早酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 悦澡葬灶早扎澡燥怎圆员猿园园园, 允蚤葬灶早鄄泽怎, 悦澡蚤灶葬 ; 源援晕葬灶躁蚤灶早陨皂皂怎灶藻悦藻造造栽藻糟澡灶燥造燥早赠耘灶早蚤灶藻藻则蚤灶早砸藻泽藻葬则糟澡悦藻灶贼藻则, 晕葬灶躁蚤灶早圆员园园员怨, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇韵遭躁藻糟贼蚤增藻 : 栽燥葬泽泽藻泽泽贼澡藻藻枣枣蚤糟葬糟赠葬灶凿泽葬枣藻贼赠责则燥枣蚤造藻泽燥枣增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡葬怎贼燥造燥早燥怎泽阅悦造燥葬凿藻凿憎蚤贼澡葬责燥责贼燥贼蚤糟 [ 基金项目 ] 摇 江苏省卫生厅重点基金项目资助 ( 晕燥援匀圆园园缘圆缘 ); 南京市科委重点基金项目资助 ( 晕燥援圆园员员园猿园缘愿 ); 常州市科技计划项目资助 ( 晕燥援悦杂圆园园苑圆员缘 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻运藻赠云燥怎凿葬贼蚤燥灶孕则燥躁藻糟贼燥枣贼澡藻匀藻葬造贼澡月怎则藻葬怎燥枣允蚤葬灶早泽怎孕则燥增蚤灶糟藻 ( 晕燥援匀圆园园缘圆缘 ); 贼澡藻运藻赠云燥怎凿葬贼蚤燥灶孕则燥躁藻糟贼燥枣 晕葬灶躁蚤灶早杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠悦燥皂皂蚤泽泽蚤燥灶 ( 晕燥援圆园员员园猿园缘愿 ); 贼澡藻杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠孕造葬灶孕则燥躁藻糟贼燥枣悦澡葬灶早扎澡燥怎悦蚤贼赠 ( 晕燥援悦杂圆园园苑圆员缘 ) [ 作者简介 ] 摇 时伟锋 ( 员怨苑猿原 ), 男, 江苏省无锡市人, 硕士, 主要从事乳腺癌治疗的基础和临床研究 耘鄄皂葬蚤造 : 泽憎枣扎躁岳澡燥贼皂葬蚤造援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇 时宏珍 ( 杂澡蚤匀燥灶早扎澡藻灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 泽澡蚤赃澡燥灶早扎澡藻灶岳凿藻糟燥灶遭蚤燥援糟燥皂 [ 优先发表 ] 摇 澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援糟灶噪蚤援灶藻贼辕噪糟皂泽辕凿藻贼葬蚤造辕员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员源援园猿援园园员援澡贼皂造

2 圆猿愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年远月, 圆员 ( 猿 ) 澡藻葬贼鄄泽澡燥糟噪藻凿葬怎贼燥造燥早燥怎泽贼怎皂燥则糟藻造造葬灶贼蚤早藻灶泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 ( 栽晕月悦 ) 援酝藻贼澡燥凿泽 : 粤贼燥贼葬造燥枣员远愿责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡栽晕月悦憎藻则藻则藻糟则怎蚤贼藻凿枣则燥皂贼澡则藻藻澡燥泽责蚤贼葬造泽造燥糟葬贼藻凿, 则藻泽责藻糟贼蚤增藻造赠, 蚤灶晕葬灶躁蚤灶早, 悦澡葬灶早扎澡燥怎葬灶凿宰怎曾蚤葬灶凿则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿贼燥葬糟燥灶贼则燥造早则燥怎责 ( 灶越缘远 ) 葬灶凿葬贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责 ( 灶越员员圆 ) 援孕葬贼蚤藻灶贼泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责憎藻则藻贼则藻葬贼藻凿憎蚤贼澡阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶枣燥则贼澡则藻藻糟赠糟造藻泽 ( 燥灶藻憎藻藻噪藻葬糟澡葬贼葬灶蚤灶贼藻则增葬造燥枣燥灶藻皂燥灶贼澡 ) 憎澡藻则藻葬泽贼澡燥泽藻蚤灶贼澡藻糟燥灶贼则燥造早则燥怎责则藻鄄糟藻蚤增藻凿责造葬糟藻遭燥援栽澡藻责则蚤皂葬则赠燥怎贼糟燥皂藻皂藻葬泽怎则藻泽憎藻则藻凿蚤泽藻葬泽藻责则燥早则藻泽泽蚤燥灶贼蚤皂藻 ( 阅孕栽 ) 葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻 ( 孕云杂砸 ) 葬贼贼澡藻藻灶凿燥枣圆鄄赠藻葬则枣燥造造燥憎怎责援栽澡藻泽藻糟燥灶凿葬则赠燥怎贼糟燥皂藻皂藻葬泽怎则藻泽憎藻则藻泽蚤凿藻藻枣枣藻糟贼泽, 贼燥造藻则葬灶糟藻贼燥阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶, 贼怎皂燥则泽责藻糟蚤枣蚤糟蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻泽 ( 蚤援藻援, 糟澡葬灶早藻泽蚤灶陨蕴鄄圆, 陨蕴鄄员园, 陨蕴鄄员圆, 栽晕云鄄 α 葬灶凿陨云晕鄄 γ 糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶泽 ), 贼澡藻责藻则糟藻灶贼鄄垣垣葬早藻燥枣泽责藻糟蚤枣蚤糟悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽蚤灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿葬灶凿凿藻造葬赠藻凿贼赠责藻 Ⅳ 澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠则藻葬糟贼蚤燥灶 ( 阅栽匀 ) 遭藻鄄枣燥则藻葬灶凿葬枣贼藻则阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶泽援砸藻泽怎造贼泽 : 晕燥皂燥则藻贼澡葬灶造藻增藻造 Ⅱ 泽蚤凿藻藻枣枣藻糟贼泽憎藻则藻燥遭泽藻则增藻凿蚤灶葬灶赠燥枣贼澡藻责葬则贼蚤糟蚤责葬灶贼泽援粤枣贼藻则燥灶藻糟赠糟造藻燥枣增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶, 贼澡藻则藻憎藻则藻泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼葬灶凿泽怎泽贼葬蚤灶藻凿蚤灶糟则藻葬泽藻泽蚤灶泽藻则怎皂造藻增藻造泽燥枣栽澡员贼赠责藻糟赠贼燥噪蚤灶藻泽陨蕴鄄圆 ( 孕越园援园猿愿 ), 栽晕云鄄 α( 孕越园援园圆源 ) 葬灶凿陨云晕鄄 γ( 孕越园援园圆圆 ) 蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻陨贼燥泽贼葬早藻 Ⅲ 造藻泽蚤燥灶泽援栽澡藻灶怎皂遭藻则燥枣贼怎皂燥则鄄垣垣泽责藻糟蚤枣蚤糟悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽蚤灶贼澡藻责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿憎葬泽蚤灶糟则藻葬泽蚤灶早泽造燥憎造赠葬灶凿早则葬凿怎葬造造赠燥增藻则贼澡藻糟燥怎则泽藻燥枣增葬糟糟蚤鄄灶葬贼蚤燥灶贼澡藻则葬责赠蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻陨贼燥泽贼葬早藻 Ⅲ 造藻泽蚤燥灶泽 ; 遭赠贼澡藻贼澡蚤则凿糟赠糟造藻燥枣阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶贼澡藻灶怎皂遭藻则遭藻糟葬皂藻泽蚤早灶蚤枣蚤鄄糟葬灶贼造赠澡蚤早澡藻则葬泽糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡贼澡藻责造葬糟藻遭燥 ( 孕约园援园缘 ) 援韵增藻则葬造造, 贼澡藻则葬贼藻燥枣阅栽匀憎葬泽责燥泽蚤贼蚤增藻造赠糟燥则则藻造葬贼藻凿憎蚤贼澡贼澡藻增葬糟糟蚤鄄灶葬贼蚤燥灶糟赠糟造藻 ( 则越园援怨苑猿, 孕约园援园缘 ) 援宰澡藻灶凿蚤泽藻葬泽藻泽贼葬早藻泽憎藻则藻糟燥皂责葬则藻凿, 贼澡藻则葬贼藻燥枣阅栽匀憎葬泽泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠澡蚤早澡藻则蚤灶责葬鄄贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻陨贼燥泽贼葬早藻 Ⅲ 凿蚤泽藻葬泽藻贼澡葬灶贼澡葬贼蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻 Ⅳ 造藻泽蚤燥灶泽援栽澡藻葬增藻则葬早藻阅孕栽憎葬泽远远怨凿葬赠泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻 Ⅰ 贼燥泽贼葬早藻 Ⅲ 造藻泽蚤燥灶泽葬灶凿远缘远凿葬赠泽蚤灶泽贼葬早藻 Ⅳ 责葬贼蚤藻灶贼泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责, 泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠造燥灶早藻则贼澡葬灶贼澡葬贼蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻陨贼燥泽贼葬早藻 Ⅲ( 远员愿凿葬赠泽 ) 葬灶凿泽贼葬早藻 Ⅳ( 缘苑猿凿葬赠泽 ) 造藻泽蚤燥灶泽蚤灶贼澡藻糟燥灶贼则燥造早则燥怎责 ( 孕约园援园园员 ) 援栽澡藻葬增藻则鄄葬早藻孕云杂砸燥枣泽贼葬早藻 Ⅲ 葬灶凿泽贼葬早藻 Ⅳ 责葬贼蚤藻灶贼泽憎葬泽苑员援源猿豫蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责, 遭怎贼燥灶造赠猿圆援苑猿豫蚤灶贼澡藻糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早责葬贼蚤藻灶贼泽蚤灶贼澡藻糟燥灶贼则燥造早则燥怎责 ( 孕约园援园园员 ) 援酝燥则藻燥增藻则, 贼澡藻葬增藻则葬早藻孕云杂砸燥枣阅栽匀鄄责燥泽蚤贼蚤增藻责葬贼蚤藻灶贼泽憎葬泽愿苑援猿园豫, 泽蚤早灶蚤枣蚤鄄糟葬灶贼造赠澡蚤早澡藻则贼澡葬灶贼澡葬贼燥枣阅栽匀鄄灶藻早葬贼蚤增藻责葬贼蚤藻灶贼泽 ( 缘员援园圆豫 ) 援悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶 : 粤怎贼燥造燥早燥怎泽阅悦造燥葬凿藻凿憎蚤贼澡澡藻葬贼鄄泽澡燥糟噪藻凿葬责鄄燥责贼燥贼蚤糟葬怎贼燥造燥早燥怎泽贼怎皂燥则糟藻造造泽皂葬赠遭藻藻枣枣藻糟贼蚤增藻蚤灶遭燥贼澡藻造蚤糟蚤贼蚤灶早贼澡藻灶燥灶鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻燥枣栽澡员糟藻造造泽葬灶凿贼怎皂燥则鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟悦栽蕴则藻泽责燥灶泽藻泽葬灶凿凿藻造葬赠蚤灶早凿蚤泽藻葬泽藻责则燥早则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿蚤皂责则燥增蚤灶早泽怎则增蚤增葬造蚤灶贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 ; 凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造 ; 增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 ; 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 ; 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿贼则蚤葬造 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员源, 圆员 ( 猿 ): 圆猿苑鄄圆源源 ] 摇摇 摇摇中国妇女乳腺癌发病率正以每年猿豫的速度递 [ 员增 ] 依据癌组织表达雌激素受体( 藻泽贼则燥早藻灶则藻糟藻责鄄贼燥则, 耘砸 ) 孕激素受体 ( 责增燥早藻泽贼藻则燥灶藻则藻糟藻责贼燥则, 孕砸 ) 和人表皮生长因子受体鄄圆 ( 澡怎皂葬灶藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟鄄贼燥则则藻糟藻责贼燥则鄄圆, 匀藻则圆 ) 的不同, 乳腺癌分为不同亚 [ 圆类 ] 三苯氧胺和甲地孕酮被用于耘砸 孕砸阳性乳 [ 猿腺癌患者, 临床疗效达到缘园豫 ] 曲妥珠单抗被用 [ 源于匀藻则圆阳性患者, 临床有效率约为圆源豫 ] 然而, 对于耘砸 孕砸和匀藻则圆均不表达的三阴性乳腺癌 ( 贼则蚤鄄责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则, 栽晕月悦 ) 患者, 因缺乏明确的靶标和有效的治疗方法, 缘年生存率为愿员豫, 显著 [ 缘低于三阳性乳腺癌患者的怨员豫 ] 栽晕月悦占乳腺癌 [ 远的员缘豫耀耀耀耀耀耀耀耀圆园豫 ], 迫切需要开发新的治疗手段 圆园世纪怨园年代, 树突状细胞 ( 阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造, 阅悦 ) 疫苗 [ 苑的出现给肿瘤患者带来了新的希望 ] 阅悦具有捕获肿瘤细胞 加工提呈肿瘤抗原 激活静息性栽淋巴细胞成为抗原特异性细胞毒性栽淋巴细胞 ( 糟赠贼燥鄄 [ 愿贼燥曾蚤糟栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻, 悦栽蕴 ) 的功能 ] 阅悦是天然的 [ 怨鄄员圆免疫佐剂, 已被广泛应用于肿瘤疫苗的研制中 ] 本研究将栽晕月悦患者自身癌组织制备成热休克凋亡 细胞抗原, 将该抗原负载自体阅悦, 由阅悦识别和提呈肿瘤抗原, 激发多克隆悦栽蕴, 抑制肿瘤的生长, 为栽晕月悦患者建立一种安全 有效的治疗方法 本研究从南京 常州 无锡三地的猿家医院入选了员远愿例 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期栽晕月悦患者, 以负载自体热休克凋亡癌细胞抗原的阅悦进行治疗, 分为阅悦治疗组和对照组, 经圆年随访, 评估患者对阅悦治疗的耐受性 非特异性和特异性免疫应答, 以及患者疾病进展时间和生存率的影响 员摇材料与方法员援员摇入选患者资料本研究入选的栽晕月悦患者来自苏州大学附属无锡第四人民医院 江苏省肿瘤医院和南京医科大学附属常州第二人民医院, 均经免疫组织化学和病理学确诊, 依据栽晕酝分期标准进行分期 ( 陨鄄 Ⅳ 期 ) 所有患者治疗方案经过医院伦理委员会批准, 入选患者均签署知情同意书 患者纳入标准为 :( 员 ) 年龄大于员愿周岁 ;( 圆 ) 生活自理, 卡氏体力状况评分远园分以上 ;( 源 ) 预计生存期大于远个月 ;( 缘 ) 患者入选

3 时伟锋, 等援负载自体热休克凋亡癌细胞抗原的阅悦治疗三阴性乳腺癌的随机对照多中心临床试验 圆猿怨 前需经过体格检查, 造血功能正常 : 血红蛋白跃猿员园早辕凿蕴, 白细胞计数跃猿园园园辕皂皂, 血小板跃猿员园园园园园辕皂皂 ; 肝肾功能正常 ( 转氨酶约圆倍正常值上限, 悦则约圆援园皂早辕凿蕴 ) 入组前猿到源周患者均无其他治疗 本研究共入组员远愿例栽晕月悦患者, 年龄为 ( 圆苑耀耀耀耀耀耀耀耀愿员 ) 岁 Ⅰ 期猿猿例, 其中术后化疗圆愿例 内分泌治疗缘例 ;Ⅱ 期远源例, 其中术后化疗缘园例 内分泌治疗源例 化疗联合内分泌治疗员园例 ;Ⅲ 期猿圆 例, 其中术后化疗圆苑例 内分泌治疗圆例 化疗联合内分泌治疗猿例 ;Ⅳ 期猿怨例, 其中新辅助化疗圆怨 例 术后化疗猿员例 化疗联合内分泌治疗源例 化疗联合内分泌治疗和局部放疗源例 按照圆颐员的比例使用随机数字表将患者随机分组, 阅悦治疗组员员圆 例, 对照组缘远例 患者基本信息见表员 员援圆摇 表员摇入组研究的栽晕月悦患者基本信息 ( 灶 ) 栽葬遭援员摇陨灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶枣燥则藻灶则燥造造藻凿栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽 ( 灶 ) 陨灶凿藻曾 杂贼葬早藻 Ⅰ 杂贼葬早藻 Ⅱ 杂贼葬早藻 Ⅲ 杂贼葬早藻 Ⅳ 粤早藻泽责葬灶 ( 贼辕葬 ) 猿园鄄愿员圆苑鄄愿员圆苑鄄愿园猿苑鄄源远 阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶圆员源源圆员圆远 悦燥灶贼则燥造员员圆园员员员猿 栽燥贼葬造灶怎皂遭藻则猿猿远源猿圆猿怨 主要试剂 重组人郧酝鄄悦杂云 陨蕴鄄源 陨蕴鄄员 β 孕郧耘鄄圆和栽晕云鄄 α 均购自孕藻责则燥贼藻糟澡公司, 流式术使用抗体悦阅愿鄄孕耘 悦阅源园鄄云陨栽悦 悦阅愿园鄄孕耘 悦阅愿猿鄄云陨栽悦 悦阅愿远鄄孕耘 匀蕴粤鄄阅砸鄄孕藻则悦孕 悦阅员员糟鄄粤孕悦 陨云晕 γ 鄄云陨栽悦 粤灶灶藻曾蚤灶鄄灾鄄云陨栽悦 购自月阅公司, 白桦脂酸和孕陨采购自杂蚤早皂葬公司 细胞因子检测试剂盒购自月藻灶凿藻则公司 员援猿摇 热休克凋亡肿瘤细胞抗原制备 [ 员猿 ] 参照时宏珍等方法操作 手术获取肿瘤组织制备成单细胞悬液, 用不连续密度梯度离心 ( 密度员援园缘缘早辕蕴, 栽月阅 ) 法分离瘤细胞, 充分洗涤后用 砸孕酝陨员远源园培养基悬浮 ( 含缘豫正常人粤月血清 ), 放入源圆益细胞培养箱热休克猿澡, 加入员园 μ 早辕皂造白桦脂酸, 置于猿苑益 缘豫悦韵圆培养箱猿远耀耀耀耀耀耀耀耀源愿澡后收获细胞作为抗原 按圆园园缘年版 中华人民共和国药典 规定进行支原体 无菌和内毒素的检测 ; 以粤灶鄄灶藻曾蚤灶鄄灾鄄云陨栽悦和孕陨双标记细胞, 进行凋亡率检测 ; 裸鼠成瘤实验和软琼脂克隆实验检测瘤细胞抗原体内 外致瘤性 员援源摇 阅悦制备与抗原负载 [ 员源 ] 参照时宏珍等方法操作 将采自患者的 圆孕月酝悦接种于苑缘糟皂培养瓶内, 贴壁怨园皂蚤灶后洗去未贴壁细胞, 加入阅悦诱导培养基 ( 含缘豫自体血浆 员园园灶早辕皂造则澡郧酝鄄悦杂云和缘园灶早辕皂造则澡陨蕴鄄源 ), 诱导第猿 天进行员辕猿换液, 第缘天收获未成熟阅悦 ( 蚤皂阅悦 ); 将 蚤皂阅悦与肿瘤细胞抗原以员颐猿比例混合, 孵育圆源澡后加入终质量浓度为圆园灶早辕皂造陨蕴鄄员 β 员园 μ 早辕皂造孕郧耘鄄圆 圆园灶早辕皂造栽晕云鄄 α 诱导阅悦成熟 ( 皂阅悦 ), 圆源澡 后收获阅悦 留样进行内毒素 支原体检测, 无菌培养和阅悦表型检测 员援缘摇 阅悦免疫治疗方案 分别在患者采血后第员 圆 猿 源周进行源次阅悦 远治疗 ( 设定为一疗程 ), 每次治疗阅悦数量为远伊员园 个, 于患者腹股沟近淋巴结富集区皮内注射, 共免疫 猿个疗程, 疗程间隔为员个月 注射后源缘皂蚤灶内密切观察患者生命体征及过敏等不良反应 按照晕悦陨 的常见毒性标准 ( 糟燥皂皂燥灶贼燥曾蚤糟蚤贼赠糟则蚤贼藻则蚤葬, 悦栽悦 ) 对不良反应进行级 分别于阅悦治疗前圆耀耀耀耀耀耀耀耀猿凿和每疗程末次治疗后第苑天采集患者外周血, 检测血浆细垣垣胞因子水平和肿瘤特异性悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽细胞水平, 同时进行阅栽匀试验 员援远摇 员援远援员摇 阅悦治疗前后有关免疫学指标的检测 耘蕴陨杂粤法检测患者外周血中细胞因子水平 摇采集患者治疗前 后外周血猿皂造, 分离血清, 原圆园益保存 按耘蕴陨杂粤法试剂盒说明操作检测因子陨蕴鄄圆, 陨蕴鄄员园 陨蕴鄄员圆 栽晕云鄄 α 和陨云晕鄄 γ 员援远援圆摇 垣垣流式细胞术检测肿瘤特异性悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽 淋巴细胞比例摇参照文献 [ 员源 ] 的方法, 采集患者治疗前 后外周肝素抗凝血员园皂造, 云蚤糟燥造造密度梯度法分离孕月酝悦作为效应细胞, 刺激细胞为负载抗原的 阅悦, 未负载抗原的阅悦作为对照 将孕月酝悦和阅悦 按员园颐员比例共育猿凿, 最后缘澡添加月云粤 ( 遭则藻枣藻造凿蚤灶粤 ) 至员园 μ 早辕皂造 ; 收获细胞, 用预冷孕月杂洗涤和重悬, 加入孕耘鄄悦阅愿单抗标记猿园皂蚤灶, 源豫多聚甲醛固定员缘皂蚤灶, 再加入破膜剂员园皂蚤灶, 最后加入陨云晕鄄 γ 鄄云陨栽悦单抗孵育猿园皂蚤灶, 收获细胞, 立即进行流式细胞仪检测, 悦藻造造择怎藻泽贼软件进行数据分析 员援远援猿摇阅栽匀 ( 凿藻造葬赠藻凿贼赠责藻澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠 ) 试验摇分别于每一疗程末次阅悦治疗后第苑天进行阅栽匀试验 以造皂造注射器分别吸取负载抗原阅悦和生理盐水 ( 对照 ), 于患者两上肢前臂内侧皮内注射, 做好相应标记 注射后源愿耀耀耀耀耀耀耀耀苑圆澡内观察注射部位有无红肿和结节出现, 结节直径大于缘皂皂者判断为 阅栽匀试验阳性

4 圆源园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年远月, 圆员 ( 猿 ) 员援苑摇随访第三个疗程末次治疗后, 每猿个月对患者随访员次, 设定圆年为随访周期 随访指标为 : 患者生活质量 肿瘤标志物和影像学检查, 依据 实体瘤疗效评价标准 对疾病进展或稳定等进行判断, 记录疾病进展时间 ( 凿蚤泽藻葬泽藻责则燥早则藻泽泽蚤燥灶贼蚤皂藻, 阅孕栽 ) 和无进展生存率 ( 责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻, 孕云杂砸 ) 员援愿摇统计学处理采用郧则葬责澡责葬凿孕则蚤泽皂软件, 数据以珋曾依泽表示, 相关性分析采用线性回归分析, 无进展生存率采用对数检验分析, 生存率曲线采用运葬责造葬灶鄄酝藻蚤藻则法绘制并分 析, 以孕约园援园缘或孕约园援园员表示差异有统计学意义 圆摇结摇果圆援员摇各期栽晕月悦患者阅悦表型的分析流式细胞术检测结果显示, 阅悦疫苗制备过程中诱导第缘天, 蚤皂阅悦泽免疫共刺激分子悦阅源园 悦阅愿园 悦阅愿猿和悦阅愿远均低水平表达, 加入热休克凋亡肿瘤细胞抗原和促成熟因子后, 共刺激分子表达水平显著上升 ( 孕约园援园员 ) 不同分期栽晕月悦患者阅悦共刺激分子表达水平未发现差异 ( 表圆 ) 表圆摇不同分期栽晕月悦患者阅悦共刺激分子表达水平 ( 豫 ) 栽葬遭援圆摇栽澡藻造藻增藻造泽燥枣糟燥鄄泽贼蚤皂怎造葬贼燥则泽藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣阅悦泽枣则燥皂葬造造泽贼葬早藻泽燥枣栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽 ( 豫 ) 孕澡藻灶燥贼赠责藻 垣垣悦阅员员糟匀蕴粤鄄阅砸 垣垣悦阅源园悦阅员员糟 垣垣悦阅愿园悦阅员员糟 垣垣悦阅愿猿悦阅员员糟 垣垣悦阅愿远悦阅员员糟 杂贼葬早藻 Ⅰ( 灶越圆员 ) 怨圆援员远依猿援怨愿 愿圆援猿圆依猿援缘怨 怨圆援远远依缘援员缘 苑圆援员远依源援园圆 怨猿援远猿依圆援源愿 杂贼葬早藻 Ⅱ( 灶越源源 ) 怨圆援员远依缘援园源 愿园援缘猿依源援缘员 愿愿援远怨依苑援愿源 苑员援缘愿依猿援猿源 怨源援苑怨依员援怨园 杂贼葬早藻 Ⅲ( 灶越圆员 ) 怨员援园缘依源援猿员 愿圆援员远依猿援苑圆 怨员援圆源依远援愿源 苑园援苑怨依圆援怨苑 怨猿援远猿依圆援源猿 杂贼葬早藻 Ⅳ( 灶越圆远 ) 怨圆援缘猿依源援园圆 愿员援怨源依猿援苑愿 愿怨援圆圆依苑援苑愿 苑圆援圆员依猿援猿苑 怨源援园缘依圆援园员 圆援圆摇 阅悦疫苗可激发患者栽澡员型免疫应答 栽晕月悦患者接受员至猿个疗程阅悦治疗后, 外周血清中细胞因子水平变化见表猿 表中可见, 第员 疗程后栽澡员型细胞因子即被激发, 陨蕴鄄圆 栽晕云鄄 α 和 陨云晕鄄 γ 水平显著升高 ( 孕陨蕴鄄圆越园援园猿愿源 孕栽晕云鄄 α 越园援园圆猿苑 孕陨云晕鄄 γ 越园援园圆圆员 ), 而陨蕴鄄员园和陨蕴鄄员圆水平无明显变化 ; 第圆疗程前和第猿疗程前,Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期 栽晕月悦患者陨蕴鄄圆 栽晕云鄄 α 和陨云晕鄄 γ 的水平仍维持较高水平 ( 与基线比较 ) 随着阅悦免疫次数的增加, 陨蕴鄄圆和栽晕云鄄 α 水平不断提升, 陨云晕鄄 γ 水平在第圆疗程后达到高峰, 并维持较长时间 但 Ⅳ 期栽晕月悦患者 陨蕴鄄圆 陨蕴鄄员园 陨蕴鄄员圆和栽晕云鄄 α 水平在各疗程免疫前后均无明显变化 结果表明, 阅悦疫苗可以在第员疗程后高效地激发早期栽晕月悦患者产生较持久的栽澡员型免疫应答反应 圆援猿摇 阅悦疫苗可诱导肿瘤特异性悦栽蕴 研究结果显示, 阅悦免疫后各期栽晕月悦患者外周垣垣血中肿瘤特异性悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽淋巴细胞与基线比较均有一定程度的提高, 以第猿疗程后最为明显 员 个疗程后变化不显著 ; 圆个疗程后与基线相比变化垣垣仍不显著 ; 猿个疗程后 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期患者悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽 淋巴细胞数量得到了显著的扩增 [( 圆援员苑依 园郾猿圆 ) 豫,( 员援怨愿依园援缘园 ) 豫,( 圆援园员依园援圆怨 ) 豫增泽 ( 园郾源苑依园援员圆 ) 豫,( 园援缘远依园援员猿 ) 豫,( 园援远猿依园郾员源 ) 豫 ; 均孕约园援园缘 ] 但 Ⅳ 期患者治疗全过程中变化均不显著 图员显示了源例 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期栽晕月悦患垣垣者阅悦免疫前后悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽淋巴细胞流式细胞检测图谱 结果表明, 热休克凋亡癌细胞抗原负载的阅悦可以诱导患者建立特异性悦栽蕴免疫应答, 晚期患者可能需要更多疗程的免疫治疗 圆援源摇 患者阅栽匀阳性率与阅悦治疗疗程呈正相关 表源罗列了员耀耀耀耀耀耀耀耀猿个疗程阅悦治疗后各期栽晕月悦 患者阅栽匀试验结果, 第猿和第圆疗程后, 陨耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期 栽晕月悦患者阅栽匀阳性率较第员疗程有所提高 ; 第猿 疗程后阅栽匀阳性率增加明显 分析发现, 阅栽匀试验阳性率与阅悦疗程数呈正相关 ( 则越园援怨苑猿 ) 部分患者阅栽匀阳性结节直径也随着免疫疗程数的增加而增大 早期 ( Ⅰ 期和 Ⅱ 期 ) 栽晕月悦患者阅栽匀平均阳性率明显高于中晚期患者 (Ⅲ 期和 Ⅳ 期 ) 圆援缘摇 阅悦疫苗可延长晚期栽晕月悦患者疾病进展时间 圆年随访期内治疗组患者脱落圆圆例, 对照组患者脱落员圆例, 脱落率分别为员怨援远豫和圆员援源豫 其中无论治疗组还是对照组,Ⅰ 期和 Ⅱ 期患者病情均较稳定, 生存率员园园豫 治疗组的 Ⅲ 期和 Ⅳ 期患者

5 时伟锋, 等援负载自体热休克凋亡癌细胞抗原的阅悦治疗三阴性乳腺癌的随机对照多中心临床试验 圆源员 平均阅孕栽分别为远远怨凿和远缘远凿, 对照组患者分别为远员愿凿和缘苑猿凿, 分别延长了缘员凿和愿猿凿 ;Ⅲ 期和 Ⅳ 期患者的孕云杂砸亦显著高于对照组 ( 图圆 ), 分别为苑员援源猿豫和猿圆援苑猿豫 ( 孕约园援园缘 ) 结果表明, 自体热 休克凋亡肿瘤细胞抗原负载的阅悦可以有效地抑制晚期栽晕月悦患者乳腺癌的进展, 延长疾病进展时间, 提高患者生存质量 栽葬遭援猿摇 表猿摇 原员不同分期栽晕月悦患者第员疗程阅悦免疫前后细胞因子水平的变化 (ρ 月辕责早 皂造 ) 原员悦赠贼燥噪蚤灶藻责则燥枣蚤造藻泽燥枣栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽燥枣泽贼葬早藻 Ⅰ 贼燥泽贼葬早藻 Ⅳ 葬枣贼藻则燥灶藻糟赠糟造藻燥枣阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 (ρ 月辕责早 皂造 ) 悦赠贼燥噪蚤灶藻 杂贼葬早藻 Ⅰ( 灶越圆员 ) 杂贼葬早藻 Ⅱ( 灶越源源 ) 杂贼葬早藻 Ⅲ( 灶越圆员 ) 杂贼葬早藻 Ⅳ( 灶越圆远 ) 陨蕴鄄圆 责则藻鄄阅悦灾葬糟援 怨园援愿园依圆园援远源 缘园援员愿依远援源苑 源缘援远苑依源援缘圆 缘员援员猿依圆援愿怨 责燥泽贼鄄阅悦灾葬糟援 猿源缘援缘猿依源猿援猿员 怨缘援怨怨依愿援圆远 缘愿援园园依愿援猿源 源猿援猿员依缘援猿源 孕增葬造怎藻 园援园园圆远 园援园源远源 园援圆员圆员 园援圆猿猿猿 陨蕴鄄员园 责则藻鄄阅悦灾葬糟援 猿源援源源依源援圆猿 猿远援源猿依缘援猿圆 猿猿援园怨依猿援怨愿 猿源援怨缘依缘援圆猿 责燥泽贼鄄阅悦灾葬糟援 猿猿援缘园依源援员猿 猿缘援圆源依源援圆源 猿猿援缘圆依猿援圆圆 猿缘援园猿依源援圆远 孕增葬造怎藻 园援愿圆源圆 园援苑怨苑猿 园援愿怨圆源 园援苑愿怨苑 陨蕴鄄员圆 责则藻鄄阅悦灾葬糟援 源远援圆缘依远援愿源 缘员援远苑依怨援圆缘 远缘援远苑依圆园援源员 圆员援远怨依远援苑源 责燥泽贼鄄阅悦灾葬糟援 源愿援苑猿依源援猿怨 远怨援圆圆依圆园援苑猿 苑圆援苑源依员源援怨苑 员怨援苑猿依缘援缘猿 孕增葬造怎藻 园援愿缘远猿 园援源缘园苑 园援苑愿员苑 园援愿圆远愿 栽晕云鄄 α 责则藻鄄阅悦灾葬糟援 猿圆援怨源依怨援怨缘 圆园援愿怨依远援园缘 圆猿援怨怨依猿援苑圆 猿猿援员猿依猿援缘圆 责燥泽贼鄄阅悦灾葬糟援 远猿援猿远依怨援缘猿 源员援园园依缘援园愿 猿苑援员愿依苑援园怨 圆苑援园愿依圆援愿圆 孕增葬造怎藻 园援园圆园苑 园援园猿怨猿 园援园源怨缘 园援圆缘员园 陨云晕鄄 γ 责则藻鄄阅悦灾葬糟援 缘缘援园员依员园援猿圆 员员援员员依员援园怨 猿圆援猿怨依苑援愿员 圆猿援猿员依愿援猿猿 责燥泽贼鄄阅悦灾葬糟援 员园园援猿园依圆圆援猿苑 源苑援圆圆依怨援愿缘 远苑援缘猿依员圆援源怨 圆缘援怨员依怨援源怨 孕增葬造怎藻 园援园源苑园 园援园员愿源 园援园源怨苑 园援愿远远愿 摇摇同时, 结果还显示,Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期阅栽匀阳性患者的 阅孕栽和孕云杂砸与阅栽匀阴性患者的比较存在显著差异 ( 阅孕栽 : 苑园愿凿增泽远苑怨凿 ; 孕云杂砸 : 愿苑援猿园豫增泽缘员援园圆豫 ; 均孕约园援园缘 )( 图猿 ) 结果表明, 特异性免疫应答水平可以提示栽晕月悦患者的预后情况 圆援远摇 阅悦免疫治疗后患者的耐受性良好 阅悦免疫治疗后圆源澡内患者各项生命体征正常, 未出现恶心 寒战 发热 红肿 乏力 疼痛 麻木等不良反应 治疗前后的血常规 肝和肾功能等指标无明显变化, 患者耐受性良好 猿摇讨摇论 近年来, 随着基因工程技术和免疫学理论发展, 乳腺癌的诊断 治疗和预后判断得到了快速进 [ 员远鄄员怨步 ] 耘砸 孕砸和耘郧砸云家族成员如匀藻则圆已被证 [ 圆园鄄圆圆明与乳腺癌的发生 发展和转移密切相关 ] 基于这些分子在乳腺癌细胞中的异常表达, 乳腺癌通垣垣原原原常被分为耘砸孕砸双阳性 耘砸孕砸双阴性 耘砸 原原垣孕砸匀藻则圆三阴性和匀藻则圆阳性等亚型 三阴性患者 ( 栽晕月悦 ) 对于常规的内分泌治疗不敏感, 且缺乏分子治疗靶点, 导致病死率相对较高, 对于栽晕月悦患者急需引入新的治疗手段 摇摇阅悦在机体抗肿瘤免疫应答过程中的重要作用已使其成为肿瘤治疗的一种新希望与新方法, 阅悦可同时提供激活静息性栽细胞的第一 ( 抗原 ) 和第二信号 ( 共刺激分子 ) [ 圆猿鄄圆源 ] 但常有报道, 阅悦疫苗的 [ 圆缘鄄圆远临床疗效明显低于实验室中的实验效果 ] 抗原性 抗原形式 免疫佐剂 阅悦成熟度等均是影响 [ 圆苑阅悦免疫疗效的关键因素 ] [ 圆愿鄄猿园 ] 已有文献报道, 采用匀蕴粤鄄粤圆园员限制性匀藻则圆多肽 酝哉悦员多肽 ( 或其他已知的乳腺癌抗原多肽 ) 编码匀藻则圆的砸晕粤或者肿瘤细胞裂解液作为抗原负载阅悦, 然后制备治疗乳腺癌的阅悦疫苗 然而, 栽晕月悦患者的抗原表达谱并不明确, 而肿瘤细胞裂解液在制备过程中会丢失部分抗原, 因此本研究选择采用完整肿瘤细胞作为抗原, 从而保持抗原库的完整性

6 圆源圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年远月, 圆员 ( 猿 ) [ 员猿 ] 摇摇前期研究已表明, 与非热休克凋亡肿瘤细胞负载的阅悦相比, 热休克凋亡肿瘤细胞负载的阅悦能够在体外激发更强的特异性细胞免疫反应 本研究着力探讨负载自体热休克凋亡肿瘤细胞的阅悦在体内是否发挥同样的功能, 癌症严重程度是否影响免疫应答水平, 该类阅悦疫苗是否可抑制癌症进展 本研究筛选了南京 无锡 常州三地猿个医院员远愿名 Ⅰ 期到 Ⅳ 期的栽晕月悦患者, 采集了患者孕月酝悦并诱导成阅悦, 结果表明 : 各期栽晕月悦患者阅悦的数量和表型均无显著差异, 均能诱导高表达共刺激分子, 包括悦阅源园 悦阅愿园 悦阅愿猿和悦阅愿远等 图员摇 垣垣 Ⅰ 耀耀耀 Ⅳ 期栽晕月悦患者阅悦治疗前和治疗员耀耀耀猿个疗程后的悦阅愿陨云晕鄄 γ 栽淋巴细胞水平 垣垣云蚤早援员摇蕴藻增藻造泽燥枣悦阅愿陨云晕鄄则栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽枣则燥皂栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽燥枣泽贼葬早藻 Ⅰ 贼燥泽贼葬早藻 Ⅳ 遭藻枣燥则藻 ( 责则藻鄄悦员 ) 葬灶凿葬枣贼藻则阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶泽 ( 孕燥泽贼鄄悦员, 悦圆, 悦猿 ) 表源摇 不同分期栽晕月悦患者员耀耀耀猿疗程阅悦免疫治疗后 阅栽匀试验阳性率比较 [ 灶 ( 豫 )] 栽葬遭援源摇阅栽匀责燥泽蚤贼蚤增藻则葬贼藻泽燥枣葬造造泽贼葬早藻泽燥枣栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽葬枣贼藻则燥灶藻贼燥贼澡则藻藻糟赠糟造藻泽燥枣阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 [ 灶 ( 豫 )] 摇 杂贼葬早藻 摇 晕 Ⅰ 圆员怨 ( 源圆援愿远 ) Ⅱ 源源员怨 ( 源猿援员愿 ) Ⅲ 圆员远 ( 圆愿援缘苑 ) 悦赠糟造藻泽 员圆猿 员员 ( 缘圆援猿愿 ) 圆园 ( 源缘援源缘 ) 怨 ( 源圆援愿远 ) Ⅳ 圆远圆 ( 苑援远怨 ) 源 ( 员缘援猿愿 ) 员源 ( 远远援远苑 ) 猿员 ( 苑园援源缘 ) 员圆 ( 缘苑援员源 ) 远 ( 圆猿援园愿 ) 孕约园援园缘增泽糟赠糟造藻员 ; 孕约园援园缘增泽泽贼葬早藻 Ⅳ 泽贼葬早藻 摇摇研究发现, 各期栽晕月悦患者对阅悦的免疫应答水平不尽相同 Ⅰ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅲ 期栽晕月悦患者在第员疗程后, 外周血清中陨蕴鄄圆 栽晕云鄄 α 和陨云晕鄄 γ 水平即明显提高, 呈栽澡员型免疫应答, 并能保持较长时间的高水平状态, 但 Ⅳ 期栽晕月悦患者即使在猿个疗程阅悦治疗后, 各种细胞因子水平均未见明显变化 众所周知, 栽澡员型细胞因子在激发机体固有免疫和获得性免疫 [ 猿员鄄猿圆中发挥重要作用 ] 本研究结果表明, 负载自体热休克凋亡癌细胞抗原的阅悦可以高效地激发早中期栽晕月悦患者产生栽澡员型非特异性免疫反应

7 时伟锋, 等援负载自体热休克凋亡癌细胞抗原的阅悦治疗三阴性乳腺癌的随机对照多中心临床试验 圆源猿 垣摇摇悦阅愿细胞毒性栽淋巴细胞 ( 悦栽蕴泽 ) 是阅悦疫苗致敏激活的关键效应细胞 研究结果显示, 至少猿 垣个疗程才能激活相对明显的肿瘤抗原特异性悦阅愿 垣陨云晕鄄 γ 悦栽蕴泽, 其在外周血中的比例或数量随着阅悦 免疫次数的增加而不断被扩增 阅栽匀试验发现, 垣阅栽匀阳性率与阅悦免疫次数成正相关, 这与悦阅愿 垣陨云晕鄄 γ 悦栽蕴泽的变化趋势是一致的 ; 早 中期患者 阅栽匀阳性率显著高于晚期患者 综合这两项结果表明, 负载热休克凋亡癌细胞抗原的自体阅悦不仅可以激发栽晕月悦患者产生栽澡员型非特异性免疫应垣答, 而且还可以诱导特异性悦阅愿悦栽蕴免疫反应 对于晚期栽晕月悦患者, 可能需要更多疗程的刺激去打破其免疫耐受状态或重建免疫平衡后才能产生持异性悦栽蕴免疫应答 知的天然免疫佐剂 分子伴侣, 在多肽转运中发挥重 [ 猿猿鄄猿源要作用 ] 因此, 在本研究的免疫体系中含有 阅悦和匀杂孕两种天然免疫佐剂, 这将有助于提高疫 [ 猿缘 ] 苗的免疫效能 研究报道, 阅悦表达匀杂孕苑园受体, 阅悦可借助受体介导的内吞机制高效捕获热休克凋亡肿瘤细胞抗原, 提高抗原负载效率 与细胞裂解液或特定多肽 蛋白等抗原形式比较, 热休克凋亡肿瘤细胞具有抗原谱广 ( 已知与未知 ) 的优势, 利用 垣阅悦专职抗原提呈功能, 可诱导多克隆悦阅源悦栽蕴和 垣悦阅愿悦栽蕴, 从而建立更为稳固的特异性细胞免疫应答 云蚤早援圆摇 图圆摇 阅悦疫苗治疗后 Ⅲ 期和 Ⅳ 期栽晕月悦 患者与对照组患者孕云杂砸的比较 悦燥皂责葬则蚤泽蚤燥灶燥枣贼澡藻孕云杂砸泽遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻泽贼葬早藻 Ⅲ 葬灶凿 Ⅳ 栽晕月杂责葬贼蚤藻灶贼泽葬灶凿糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早糟燥灶贼则燥造泽葬枣贼藻则贼则藻葬贼皂藻灶贼憎蚤贼澡阅悦增葬糟糟蚤灶藻 栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽憎藻则藻枣燥造造燥憎藻凿怎责枣燥则圆赠藻葬则泽葬枣贼藻则枣蚤灶蚤泽澡蚤灶早贼澡则藻藻糟赠糟造藻泽燥枣阅悦增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶援栽澡藻孕云杂砸蚤灶泽贼葬早藻 Ⅲ 贼燥泽贼葬早藻 Ⅳ 栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽憎葬泽苑员援源猿豫, 皂怎糟澡澡蚤早澡藻则贼澡葬灶贼澡葬贼蚤灶糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早糟燥灶贼则燥造泽 ( 猿圆援苑猿豫, 孕约园援园员 ) 摇摇尽管不少研究小组的阅悦免疫临床疗效与实验室效果存在差距, 但本研究圆年随访结果表明, 阅悦 免疫可以抑制中 晚期栽晕月悦患者肿瘤的进展, 显著提高晚期栽晕月悦患者的无进展生存率, 改善患者生活质量 结果还发现, 阅栽匀阳性患者的阅孕栽和孕云鄄杂砸均高于阅栽匀阴性患者, 说明阅栽匀试验可以作为评价阅悦治疗疗效的指标之一 本研究阅悦疫苗制备体系的优势可能对本研究 [ 员源结果进行更好的解释 先前已报道 ], 热休克可快速提升瘤细胞内多种热激蛋白 ( 匀杂孕 ) 的表达水平, 垣体外猿次阅悦免疫即可激发悦阅愿悦栽蕴 匀杂孕是已 图猿摇 阅栽匀阳性栽晕月悦患者与阅栽匀试验阴性患者孕云杂砸比较 云蚤早援猿摇 悦燥皂责葬则蚤泽蚤燥灶燥枣孕云杂砸泽遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻阅栽匀贼藻泽贼责燥泽蚤贼蚤增藻 栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽葬灶凿贼澡藻阅栽匀贼藻泽贼灶藻早葬贼蚤增藻责葬贼蚤藻灶贼泽栽澡藻孕云杂砸蚤灶泽贼葬早藻 Ⅰ 贼燥泽贼葬早藻 Ⅳ 栽晕月悦责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡阅栽匀贼藻泽贼责燥泽蚤贼蚤增藻憎葬泽愿苑援猿园豫, 皂怎糟澡澡蚤早澡藻则贼澡葬灶贼澡葬贼蚤灶贼澡藻阅栽匀贼藻泽贼灶藻早葬贼蚤增藻责葬贼蚤藻灶贼泽 ( 缘员援园圆豫, 孕约园援园员 ) 摇 摇 总之, 本研究提示, 对栽晕月悦患者而言, 负载自 体热休克凋亡癌细胞抗原的自体阅悦疫苗是一种安 全的治疗方法 对于早中期栽晕月悦患者能明显激发 患者的免疫应答, 但是对于晚期患者免疫激发能力 相对较弱 今后将在阅悦疫苗制备工艺的改良 提 高疫苗的效能上进一步研究, 同时在阅悦疫苗的临 床应用上, 如何与常规的化疗 内分泌治疗和放疗有 机结合, 以寻找最佳治疗时机也是未来的研究方向 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇 徐光炜, 胡永昇, 阚秀援中国员园万妇女乳腺癌筛查初探 [ 允 ] 援 中国肿瘤, 圆园员园, 员怨 ( 怨 ): 缘远缘鄄缘远愿援 [ 圆 ] 摇 酝燥则则蚤泽燥灶阅匀, 砸葬澡葬则凿躁葬阅, 运蚤灶早耘, 藻贼葬造援栽怎皂燥则遭蚤燥皂葬则噪藻则藻曾鄄 责则藻泽泽蚤燥灶则藻造葬贼蚤增藻贼燥葬早藻葬灶凿皂燥造藻糟怎造葬则泽怎遭贼赠责藻泽燥枣蚤灶增葬泽蚤增藻遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 员园苑 ( 圆 ): 猿愿圆鄄猿愿苑援 [ 猿 ] 摇 韵遭蚤燥则葬澡陨, 允燥则凿葬灶灾悦援孕则燥早则藻泽泽蚤灶藻灶凿燥糟则蚤灶藻葬责责则燥葬糟澡藻泽贼燥贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼葬灶凿责则藻增藻灶贼蚤燥灶燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援酝葬贼怎则蚤贼葬泽, 圆园员员, 苑园 ( 源 ): 猿员缘鄄猿圆员援

8 檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻 圆源源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年远月, 圆员 ( 猿 ) [ 源 ] 摇宰燥灶早粤蕴, 蕴藻藻杂悦援酝藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻贼燥栽则葬泽贼怎扎怎皂葬遭葬灶凿灶燥增藻造贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽贼则葬贼藻早蚤藻泽蚤灶匀藻则圆鄄责燥泽蚤贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援陨灶贼允月则藻葬泽贼悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 粤则贼蚤糟造藻陨阅源员缘员苑园, 员猿责葬早藻泽援 [ 缘 ] 摇凿藻砸怎蚤躁贼藻则栽悦, 灾藻藻糟噪允, 凿藻匀燥燥灶允孕, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣贼则蚤鄄责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦葬灶糟藻则砸藻泽悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员员, 员猿苑 ( 圆 ): 员愿猿鄄员怨圆援 [ 远 ] 摇洪勇援三阴性乳腺癌研究进展 [ 允 ] 援中国肿瘤临床与康复, 圆园员圆, 员怨 ( 员 ): 怨圆鄄怨猿援 [ 苑 ] 摇陈虎, 唐晓义, 张斌援树突状细胞肿瘤疫苗 : 全球临床试验巡礼 [ 允 ] 援中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆, 员怨 ( 员 ): 员鄄员园援 [ 愿 ] 摇孕葬造怎糟噪葬运, 哉藻灶燥匀, 云葬赠允, 藻贼葬造援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽葬灶凿蚤皂皂怎灶蚤贼赠葬鄄早葬蚤灶泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允陨灶贼藻则灶酝藻凿, 圆园员员, 圆远怨 ( 员 ): 远源鄄苑猿援 [ 怨 ] 摇允覿澡灶蚤泽糟澡匀, 云俟泽泽藻造杂, 运蚤藻泽泽造蚤灶早粤, 藻贼葬造援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造鄄遭葬泽藻凿蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠枣燥则责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则 [ 允辕韵蕴 ] 援悦造蚤灶阅藻增陨皂皂怎灶燥造, 圆园员园, 凿燥蚤 : 员园援员员缘缘辕圆园员园辕缘员苑源怨猿援 [ 员园 ] 云则葬灶噪泽匀粤, 宰葬灶早匝, 孕葬贼藻造孕酝援晕藻憎葬灶贼蚤糟葬灶糟藻则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责蚤藻泽 [ 允 ] 援粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员圆, 猿圆 ( 苑 ): 圆源猿怨鄄圆源缘猿援 [ 员员 ] 再葬皂葬灶葬噪葬砸, 运葬躁蚤憎葬则葬运援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造增葬糟糟蚤灶藻泽 [ 允 ] 援粤凿增耘曾责酝藻凿月蚤燥造, 圆园员圆, 苑源远 ( 源 ): 员愿苑鄄圆园园援 [ 员圆 ] 刘洋, 曹雪涛援免疫佐剂研发和临床转化的现状与发展趋势 [ 允 ] 援中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源, 圆员 ( 圆 ): 员怨圆鄄圆园圆援 [ 员猿 ] 孕葬糟扎藻泽灶赠杂, 杂澡蚤匀, 杂葬蚤贼燥匀, 藻贼葬造援酝藻葬泽怎则蚤灶早皂藻造葬灶燥皂葬鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟糟赠贼燥贼燥曾蚤糟栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽藻造蚤糟蚤贼藻凿遭赠凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造增葬糟糟蚤灶藻憎蚤贼澡葬贼怎皂燥则蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶葬泽泽葬赠蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园缘, 圆愿 ( 圆 ): 员源愿鄄缘苑援 [ 员源 ] 杂澡蚤匀, 悦葬燥栽, 悦燥灶灶燥造造赠允耘, 藻贼葬造援匀赠责藻则贼澡藻则皂蚤葬藻灶澡葬灶糟藻泽悦栽蕴糟则燥泽泽鄄责则蚤皂蚤灶早 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园园远, 员苑远 ( 源 ): 圆员猿源鄄圆员源员援 [ 员缘 ] 朱玉兰, 钱科卿, 秦建伟, 等援乳腺癌细胞抗原负载的自体树突状细胞体内诱导特异性栽细胞应答 [ 允 ] 援中华实验外科杂志, 圆园员园, 圆苑 ( 远 ): 苑园愿鄄苑员园援 [ 员远 ] 晕燥枣藻糟澡酝燥扎藻泽杂, 灾藻造造葬耘栽, 阅澡藻泽赠栽澡蚤灶凿杂, 藻贼葬造援杂赠泽贼藻皂葬贼蚤糟则藻鄄增蚤藻憎燥灶澡燥则皂燥灶藻则藻糟藻责贼燥则贼藻泽贼蚤灶早蚤灶贼澡藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤责责造陨皂皂怎灶燥澡蚤泽贼燥糟澡藻皂酝燥造酝燥则责澡燥造, 圆园员圆, 圆园 ( 猿 ): 圆员源鄄圆远猿援 [ 员苑 ] 韵噪贼葬赠酝匀, 郧藻则贼造藻则云月, 蕴蚤怎再云, 藻贼葬造援悦燥则则藻造葬贼藻凿蚤皂皂怎灶燥澡蚤泽贼燥鄄糟澡藻皂蚤糟葬造葬灶凿糟赠贼燥造燥早蚤糟葬造葬泽泽葬赠泽枣燥则贼澡藻责则藻凿蚤糟贼蚤燥灶燥枣澡藻皂葬贼燥早藻灶燥怎泽凿蚤泽泽藻皂蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允匀蚤泽贼燥糟澡藻皂悦赠贼燥糟澡藻皂, 圆园员圆, 远园 ( 猿 ): 员远愿鄄员苑猿援 [ 员愿 ] 杂贼则藻澡造允阅, 宰葬糟澡贼藻则阅蕴, 云葬泽糟澡蚤灶早孕粤, 藻贼葬造援陨灶增葬泽蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟鄄藻则 : 砸藻糟燥早灶蚤贼蚤燥灶燥枣皂燥造藻糟怎造葬则泽怎遭贼赠责藻泽 [ 允 ] 援月则藻葬泽贼悦葬则藻, 圆园员员, 远 ( 源 ): 圆缘愿鄄圆远源援 [ 员怨 ] 蕴藻燥灶早粤杂, 在澡怎葬灶早在援栽澡藻糟澡葬灶早蚤灶早则燥造藻燥枣责葬贼澡燥造燥早赠蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援孕葬贼澡燥遭蚤燥造燥早赠, 圆园员员, 苑愿 ( 圆 ): 怨怨鄄员员源援 [ 圆园 ] 杂葬曾藻灶葬砸, 阅憎蚤增藻凿蚤粤援耘则遭月枣葬皂蚤造赠则藻糟藻责贼燥则蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽葬泽贼澡藻则葬责藻怎鄄贼蚤糟葬早藻灶贼泽蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 : 悦怎则则藻灶贼泽贼葬贼怎泽葬灶凿枣怎贼怎则藻糟造蚤灶蚤糟葬造责藻则鄄泽责藻糟贼蚤增藻 [ 允 ] 援酝藻凿砸藻泽砸藻增, 圆园员圆, 猿圆 ( 员 ): 员远远鄄圆员缘援 [ 圆员 ] 灾燥燥灶孕允, 运燥灶早匀蕴援栽怎皂燥则早藻灶藻贼蚤糟泽葬灶凿早藻灶燥皂蚤糟泽贼燥责藻则泽燥灶葬造蚤扎藻 糟葬灶糟藻则贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援粤灶灶粤糟葬凿酝藻凿杂蚤灶早葬责燥则藻, 圆园员员, 源园 ( 愿 ): 猿远圆鄄猿远愿援 [ 圆圆 ] 匀燥憎藻蕴砸, 月则燥憎灶孕匀援栽葬则早藻贼蚤灶早贼澡藻匀耘砸辕耘郧云砸辕耘则遭月枣葬皂蚤造赠贼燥责则藻增藻灶贼遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则孕则藻增砸藻泽, 圆园员员, 源 ( 愿 ): 员员源怨鄄员员缘苑援 [ 圆猿 ] 孕葬造怎糟噪葬运, 月葬灶糟澡藻则藻葬怎允援悦葬灶糟藻则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠增蚤葬凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 员圆 ( 源 ): 圆远缘鄄圆苑苑援 [ 圆源 ] 栽怎则灶蚤泽酝耘, 砸燥燥灶藻赠悦酝援耘灶澡葬灶糟藻皂藻灶贼燥枣凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽葬泽增葬糟鄄糟蚤灶藻泽枣燥则糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠, 圆园员园, 圆 ( 远 ): 愿源苑鄄愿远圆援 [ 圆缘 ] 孕葬造怎糟噪葬运, 哉藻灶燥匀, 砸燥遭藻则泽贼蕴, 藻贼葬造援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽 : 粤则藻贼澡藻赠糟造蚤灶蚤糟葬造造赠则藻造藻增葬灶贼?[ 允 ] 援悦葬灶糟藻则允, 圆园员园, 员远 ( 源 ): 猿员愿鄄猿圆源援 [ 圆远 ] 月藻灶藻灶糟蚤葬云, 杂责则葬早怎藻蕴, 酝糟郧蚤灶贼赠允, 藻贼葬造援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽贼澡藻贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼葬灶凿贼澡藻糟澡葬造造藻灶早藻泽枣燥则葬灶藻枣枣藻糟贼蚤增藻葬灶贼蚤贼怎鄄皂燥则增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 [ 允辕韵蕴 ] 援允月蚤燥皂藻凿月蚤燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园员圆 : 藻源圆缘源苑远援 [ 圆苑 ] 运葬造葬灶贼葬则蚤栽, 运葬灶皂葬造蚤鄄杂葬则增藻泽贼葬灶蚤耘, 悦蚤则蚤糟月, 藻贼葬造援郧藻灶藻则葬贼蚤燥灶燥枣蚤皂皂怎灶燥早藻灶蚤糟葬灶凿贼燥造藻则燥早藻灶蚤糟糟造蚤灶蚤糟葬造鄄早则葬凿藻凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶燥造砸藻泽, 圆园员员, 缘员 ( 圆辕猿 ): 员缘猿鄄员远园援 [ 圆愿 ] 阅藻藻泽耘悦, 酝糟噪蚤灶灶燥灶运孕, 运怎澡灶泽允允援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽糟葬灶遭藻则葬责蚤凿造赠藻曾责葬灶凿藻凿藻曾增蚤增燥葬灶凿泽葬枣藻造赠葬凿皂蚤灶蚤泽贼藻则藻凿蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园源, 缘猿 ( 怨 ): 苑苑苑鄄苑愿缘援 [ 圆怨 ] 杂澡葬则皂葬粤, 运燥造凿燥增泽噪赠哉, 载怎杂, 藻贼葬造援匀耘砸鄄圆责怎造泽藻凿凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造增葬糟糟蚤灶藻糟葬灶藻造蚤皂蚤灶葬贼藻匀耘砸鄄圆藻曾责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿蚤皂责葬糟贼凿怎糟贼葬造糟葬则糟蚤灶燥鄄皂葬蚤灶泽蚤贼怎 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 员员愿 ( 苑 ): 源猿缘源鄄源猿远圆援 [ 猿园 ] 运燥灶贼葬灶蚤运, 栽葬早怎糟澡蚤韵, 韵扎葬噪蚤再, 藻贼葬造援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造增葬糟糟蚤灶藻蚤皂鄄皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则贼葬则早藻贼蚤灶早酝哉悦员皂怎糟蚤灶 [ 允 ] 援陨灶贼允酝燥造酝藻凿, 圆园园猿, 员圆 ( 源 ): 源怨猿鄄缘园圆援 [ 猿员 ] 杂澡藻怎月悦, 蕴蚤灶砸匀, 蕴蚤藻灶匀悦, 藻贼葬造援孕则藻凿燥皂蚤灶葬灶贼栽澡圆辕栽糟圆责燥造葬则蚤贼赠燥枣贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽蚤灶澡怎皂葬灶糟藻则增蚤糟葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园园员, 员远苑 ( 缘 ): 圆怨苑圆鄄圆怨苑愿援 [ 猿圆 ] 耘造泽葬泽泽藻则鄄月藻蚤造藻哉, 郧蚤藻藻则泽糟澡灶藻则阅, 允葬灶贼泽糟澡藻枣枣孕, 藻贼葬造援阅蚤枣枣藻则藻灶贼遭葬泽葬造藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼赠责藻栽员葬灶凿栽圆糟赠贼燥噪蚤灶藻泽蚤灶责藻则蚤责澡藻则葬造造赠皂责澡燥鄄糟赠贼藻泽燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬泽葬灶凿遭藻灶蚤早灶澡赠责藻则责造葬泽蚤泽燥枣贼澡藻责则燥泽贼葬贼藻 [ 允 ] 援粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 圆猿 ( 缘粤 ): 源园圆苑鄄源园猿员援 [ 猿猿 ] 悦蚤燥糟糟葬阅砸, 悦葬赠葬凿燥鄄郧怎蚤贼藻则则藻扎晕, 酝葬糟糟蚤燥灶蚤酝, 藻贼葬造援匀藻葬贼泽澡燥糟噪责则燥贼藻蚤灶泽 ( 匀杂孕泽 ) 遭葬泽藻凿葬灶贼蚤鄄糟葬灶糟藻则增葬糟糟蚤灶藻泽 [ 允 ] 援悦怎则则酝燥造酝藻凿, 圆园员圆, 员圆 ( 怨 ): 员员愿猿鄄员员怨苑援 [ 猿源 ] 酝怎则泽澡蚤凿粤, 郧燥灶早允, 悦葬造凿藻则憎燥燥凿杂运援栽澡藻则燥造藻燥枣澡藻葬贼泽澡燥糟噪责则燥鄄贼藻蚤灶泽蚤灶葬灶贼蚤早藻灶糟则燥泽泽责则藻泽藻灶贼葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援云则燥灶贼陨皂皂怎灶燥造, 圆园员圆, 猿 ( 员 ): 远猿鄄愿愿 [ 猿缘 ] 在蚤贼扎造藻则杂, 匀藻造造憎蚤早粤, 匀葬则贼造云哉, 藻贼葬造援阅蚤泽贼蚤灶糟贼遭蚤灶凿蚤灶早泽蚤贼藻泽枣燥则贼澡藻粤栽孕葬泽藻葬灶凿泽怎遭泽贼则葬贼藻鄄遭蚤灶凿蚤灶早凿燥皂葬蚤灶燥枣澡怎皂葬灶匀杂孕苑园燥灶贼澡藻糟藻造造泽怎则枣葬糟藻燥枣葬灶贼蚤早藻灶责则藻泽藻灶贼蚤灶早糟藻造造泽 [ 允 ] 援酝燥造陨皂皂怎灶燥造, 圆园园愿, 源缘 ( 员缘 ): 猿怨苑源鄄猿怨愿猿援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员源原园圆原圆缘 [ 修回日期 ] 摇圆园员源原园源原园缘 [ 本文编辑 ] 摇韩丹 殤 檻檻檻 殤 欢迎访问 中国肿瘤生物治疗杂志 网站憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早摇 殤 殤