远缘愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年员园月, 圆圆 ( 缘 ) 源的内皮细胞主要来源于正常组织而不是来源于肿瘤组织, 暗示肝细胞癌的情况具有一定的特异 [ 员远性 ] 此外, 肿瘤内血管由于其发育调控通路的紊 [ 员苑乱而存在很大结构与功能方面的异常 ] 例如肿瘤内的血管直径是不规则的, 其分

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 韵糟贼援圆园员缘, 灾燥造援圆圆, 晕燥援缘 远缘苑 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员缘援园缘援园员愿 综摇述 血管生成在肝细胞癌发病机制中的作用研究进展 栽澡藻泽贼怎凿赠燥枣葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶贼澡藻凿藻增藻造燥责皂藻灶贼燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 张相综述 ; 韩岩梅审阅 ( 第二军医大学免疫学研究所, 医学免疫学国家重点实验室, 上海圆园园源猿猿 ) [ 摘摇要 ] 摇肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的一种, 其全球发病率和病死率分别位居恶性肿瘤中的第六位和第三位 血管生成是促进肝细胞癌发生 发展的关键生物学过程, 其涉及多种肿瘤微环境的细胞和分子组分 其中细胞组分包括肝细胞癌内皮细胞 周皮细胞 肝脏星形细胞和肿瘤浸润的淋巴细胞等 ; 分子组分则包括灾耘郧云 云郧云 血管生成素等生长因子和细胞因子 这些血管生成相关的细胞和分子机制的阐明, 不仅可以加深对肝细胞癌生物学特征的理解, 也能为肝细胞癌的抗血管生成治疗提供潜在的药物靶标和新的生物治疗标记物, 从而完善或建立新的肝细胞癌治疗方案 本文就目前血管生成在肝细胞癌发生 发展过程中的作用及其相关的细胞 分子机制做一综述, 同时简述肝细胞癌治疗的相关进展 [ 关键词 ] 摇肝细胞癌 ; 血管生成 ; 肿瘤微环境 ; 灾耘郧云 ; 肿瘤治疗 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿缘援苑 ; 砸苑猿园援圆摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员缘 ) 园缘鄄园远缘苑鄄园远 摇摇肝细胞癌 ( 澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬, 匀悦悦 ) 是最常见的原发性肝癌, 其全球发病率和病死率分别位居恶性肿瘤中的第六位和第三位, 且其发病率仍然 [ 员呈上升趋势 ] 尽管过去几十年在肝细胞癌的预防与治疗方面取得了显著的进展, 但针对晚期肝细胞癌的治疗方案与技术手段仍然极其有限, 迫切需要发展新的治疗方法 近年来, 肿瘤微环境逐渐成为肝细胞癌治疗的 [ 圆新靶标 ] 肿瘤微环境是指肿瘤发展过程中所处的局部微环境, 一般分为细胞组分与非细胞组分 其中细胞组分包括各种基质细胞 浸润的淋巴细胞 血管内皮细胞等 ; 非细胞组分则包括各类生长因子 [ 猿鄄源炎性细胞因子 细胞外基质等 ] 肿瘤血管生成是肿瘤微环境相关的关键性生物学过程之一, 而这一过程与肿瘤微环境各个组分密切相关 肝细胞癌的一个重要特征就是其病灶具有丰富的血管, 在肝细胞癌的发展过程中存在大量的血管新生以及血管异常, 并导致肝细胞癌的高转移率与极差的预 [ 缘后 ], 因此, 抑制血管生成是一种很有潜力的肝细胞癌的治疗途径, 目前也有很大一部分治疗肝细胞 [ 远鄄愿癌的药物是基于抗血管生成这一策略研发的 ] 本文将主要讨论近期关于血管生成在肝细胞癌发生发展过程中发挥的作用及其相关的细胞 分子机制, 并简单涉及肝细胞癌治疗的相关进展 员摇肿瘤内血管生成的生物学特征正常机体内促血管生成因子与抑血管生成因子之间的动态平衡处于一种严格调控之下 除了伤口 愈合等过程之外, 正常成体组织器官内的血管生成基本上处于一种静止状态 然而肿瘤细胞基因的改变以及肿瘤局部的低氧环境使得机体分泌大量促血管生成因子, 导致肿瘤内的血管生成处于一种异常 [ 怨激活状态 ] 肿瘤血管生成主要包括血管内皮细胞及其祖细胞的活化 增殖 迁移以及重新组装与成熟等过 [ 员园程 ] 具体过程如下:( 员 ) 促血管生成因子能够活化肿瘤周围的血管内皮细胞, 并使得活化的内皮细胞之间的联系变得松弛 ;( 圆 ) 肿瘤周围的血管基底膜和细胞外基质被肿瘤细胞分泌的蛋白酶所降解, 内皮细胞即以此为突破口开始迁移, 形成出芽 ;( 猿 ) 来自骨髓的内皮祖细胞以及周皮祖细胞等新生血管 [ 员员鄄员圆的组分也被招募过来, 参与新生血管的形成 ] 与正常的血管相比, 肿瘤血管的来源更加复杂, 比如肿瘤细胞自身具有形成管腔的能力, 称之为血管拟 [ 员猿态, 姜黄素可以抑制这一过程 ] 肿瘤干细胞样来 [ 基金项目 ] 摇国家科技重大专项课题资助项目 ( 晕燥援圆园员圆在载员园园园圆园员源鄄园园员 ); 国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援猿员员苑园愿源猿 ); 高等学校全国优秀博士学位论文作者专项资金资助项目 ( 晕燥援圆园员园苑员 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造酝葬躁燥则孕则燥躁藻糟贼燥枣杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠孕则燥早则葬皂燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援圆园员圆在载员园园园圆园员源鄄园园员 ), 贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援猿员员苑园愿源猿 ), 葬灶凿贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造耘曾糟藻造造藻灶贼阅燥糟贼燥则蚤葬造阅蚤泽泽藻则贼葬贼蚤燥灶云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣匀蚤早澡藻则耘凿怎糟葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援圆园员园苑员 ) [ 作者简介 ] 摇张相 ( 员怨愿怨原 ), 男, 湖南省娄底市人, 博士生, 主要从事肿瘤微环境研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 泽怎灶憎藻灶扎澡蚤扎曾岳员圆远援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇韩岩梅 ( 匀葬灶再葬灶皂藻蚤, 悦燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 澡葬灶赠葬灶皂藻蚤岳蚤皂皂怎灶燥造援燥则早

2 远缘愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年员园月, 圆圆 ( 缘 ) 源的内皮细胞主要来源于正常组织而不是来源于肿瘤组织, 暗示肝细胞癌的情况具有一定的特异 [ 员远性 ] 此外, 肿瘤内血管由于其发育调控通路的紊 [ 员苑乱而存在很大结构与功能方面的异常 ] 例如肿瘤内的血管直径是不规则的, 其分支方式也是杂乱的, 并缺乏完整的基底膜, 周皮细胞的覆盖也不完 [ 员愿全, 会出现轻微出血以及渗漏等情况 ] 圆摇 肝细胞癌血管生成相关的肿瘤微环境组分 如上所述, 肝细胞癌是血流供应量很丰富的实体瘤, 肝脏独特的血液供应模式使得肝细胞癌的血 [ 缘管生成具有区别于其他肿瘤的特点 ] 比如正常肝实质的血液主要由门静脉供给, 而在肝细胞癌的发生 发展过程中存在一个主要由门静脉供血向主 [ 员怨鄄圆园要由肝动脉供血的转变 ] 与此相对应的是肝细胞癌在发展过程中伴随着大量的动脉生成以及肝 [ 苑血窦的毛细血管化 ] 肝细胞癌独特的血管生成模式与其独特的肿瘤微环境密切相关, 下面就选择一些重要的细胞组分和分子组分分别进行讨论 圆援员摇 细胞组分 圆援员援员摇内皮细胞摇是肿瘤血管的主要缔造者, 对肿瘤血管生成发挥关键作用 肝细胞癌的内皮细胞与正常肝脏内皮细胞存在行为和功能上的差异, 比如肝细胞癌的内皮细胞具有更快的更替速率和更强的运动能力, 高表达悦阅员园缘以及栽郧云鄄 β 员 而栽郧云鄄 β 员 又反馈性地趋化悦阅员园缘阳性的内皮细胞, 从而促进 [ 圆员肝细胞癌血管生成 ] 同时, 与正常内皮细胞相比, 肝细胞癌内的悦阅员园缘阳性内皮细胞有着更强的 [ 圆圆血管生成能力和抗药性 ] 此外, 肝细胞癌内皮细胞还表达一系列血管生成相关受体包括灾耘郧云砸 [ 圆猿鄄圆源耘郧云砸 栽蚤藻鄄圆 孕阅郧云砸以及趋化因子受体等 ] 这些受体与相应的配体作用后, 可以开启一系列与细胞活化 存活 增殖及迁移相关的信号通路, 从而促 [ 圆缘 ] 进血管生成 近期研究发现, 酝蚤砸鄄员源远葬可以上调内皮细胞表面孕阅郧云砸的表达, 从而促进血管生成, 提示新的调控方式和潜在药物靶点 此外, 肝细胞癌内皮细胞表达的悦阅猿员 悦阅猿源 悦阅员园缘等分子能作为免疫组化的生物标记, 指示肿瘤血管的位 [ 员愿置 ] 圆援员援圆摇周皮细胞摇是一种血管支持细胞, 参与新生血管的成熟 其包绕在内皮细胞周围, 与内皮细胞共同参与血管基底膜的形成, 同时对内皮细胞有营 [ 圆远养和机械支持作用 ] 肝细胞癌肿瘤血管外的周皮细胞包绕松散且不规则, 这种形态可能可以促进 [ 圆苑肝细胞癌的血道转移 ] 圆援员援猿肝脏星形细胞摇其表达内皮细胞的一系列受体如灾耘郧云砸 孕阅郧云砸和栽蚤藻鄄圆等, 暗示其在血管生 [ 圆愿成过程中发挥作用 ] [ 圆怨 ] 有报道称肝细胞癌细胞与星形细胞共培养可以刺激其产生促血管生成因子如灾耘郧云和基质金属蛋白酶圆 ( 皂葬贼则蚤曾皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻蚤灶鄄葬泽藻泽鄄圆, 酝酝孕鄄圆 ) 的表达 星形细胞还可以通过与肝细胞癌细胞相互作用, 促进血管生成炎性环境的形 [ 猿园成 ] [ 猿员 ] 近期研究表明, 灾耘郧云激活的肝脏星形细胞在体内外均可以促进肝细胞癌的血管生成, 并促进其转移 此外, 星形细胞还可以通过促进免疫负 [ 猿圆向调控细胞来间接促进肝细胞癌的发展 ] 圆援员援源摇 肿瘤相关巨噬细胞 是肝细胞癌内一种重要的微环境组成细胞, 一 [ 猿猿般分为酝员型和酝圆型 ] 其中主要是酝圆型发挥促血管生成作用, 且其大多表达促血管生成素受体 [ 猿源栽蚤藻鄄圆 ] 这些巨噬细胞具备多种功能包括免疫调 [ 猿缘节 分泌生长因子以及促血管生成因子等 ] 肿瘤相关巨噬细胞还能迁移至低氧和血管缺乏区域, 通 [ 猿缘鄄猿远过释放灾耘郧云 耘郧云等因子促进肿瘤血管生成 ] 圆援圆摇 分子组分 圆援圆援员摇灾耘郧云摇是目前在肝细胞癌研究方面最为清楚, 也是最为有效的促血管生成因子 其受体属于酪氨酸耦联受体家族, 灾耘郧云与其受体相互作用, 可以激活数条信号转导通路, 如孕陨猿运辕粤噪贼辕酝粤孕运 等, 促进血管内皮细胞的活化 增殖和迁移而发挥血 [ 猿苑鄄猿愿管生成功能 ] 灾耘郧云在肝细胞癌早期就处于表达逐渐上调状态, 并与肝细胞癌血管密度呈正相 [ 猿怨关 ] 尽管肝细胞血管丰富, 但肿瘤血管通常发生渗漏以及异常的血流供应, 这会导致肿瘤局部的低氧和坏死 而低氧 坏死和原癌基因活化等因素均 [ 源园能导致灾耘郧云的表达上调 ] 近期发现, 一种耘猿 泛素连接酶悦遭曾源在低氧诱导因子员 α( 匀陨云员鄄 α) 介 [ 源员导的灾耘郧云表达上调中发挥关键作用 ], 并且干扰 匀陨云员鄄 α 的表达能显著抑制肝细胞癌的血管生成 肝细胞癌病人血清中的灾耘郧云水平与肝细胞癌的 灾耘郧云表达量显著相关, 因而还可以作为肝细胞癌 [ 源圆鄄源猿的预后指标 ], 其基因型还能预测肝细胞癌病人 [ 源源的临床治疗效果 ] 此外, 灾耘郧云还能够以一种非活性状态吸附于细胞外基质上, 当细胞外基质被 [ 源缘酝酝孕鄄怨等蛋白酶降解时便释放出来发挥作用 ] 而肝细胞癌的增殖和侵袭经常会导致细胞外基质的降解, 从而增加微环境内的灾耘郧云浓度, 进一步促进 [ 源远新生血管形成 最近还有报道 ], 增加细胞外基质的硬化程度能上调肝细胞癌癌细胞灾耘郧云的表达, 从而促进肿瘤血管生成 与之相应的, 可溶性的

3 张相, 等援血管生成在肝细胞癌发病机制中的作用研究进展 远缘怨 灾耘郧云诱饵受体云孕猿则由于能阻断灾耘郧云而具有很 [ 源苑强的抗血管生成作用 ] 圆援圆援圆摇血管生成素 ( 葬灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶 ) 摇是另一种重要的血管生成相关因子, 其不同的亚型有不同的功能, 血管生成素及其受体栽蚤藻这条信号通路一般控制血管的静止 粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄员和粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆结合同一个受体 : 栽蚤藻鄄圆 粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄员促进内皮细胞存活并招募周皮细胞促进血管成熟 ; 而粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆则拮抗粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄员的作用, 起到激活血管细胞组 [ 源愿分 ] [ 源怨 有文献报道 ], 粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆与灾耘郧云能够协同作用, 从而促进肝细胞癌的血管生成 因而 粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆辕员之间的比例可以作为肝细胞癌血管 [ 缘园生成状态的一个临床病理参数 ] 此外, 有临床研 [ 缘员 ] 垣辕原究指出, 肝细胞癌患者肿瘤内高水平的粤灶鄄早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆是一个预后不良的指标, 提示患者生存 [ 缘圆 ] 期的缩短 此外, 近期有研究显示, 粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆能够提高肝细胞癌癌细胞的阿霉素治疗抵抗 圆援圆援猿摇成纤维细胞生长因子 ( 枣蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟鄄贼燥则, 云郧云 ) 摇云郧云是一类肝素结合生长因子, 其在肝 [ 缘猿细胞癌肿瘤血管生成中也发挥一定作用 ] 云郧云圆 能够通过自分泌的方式促进肝细胞癌侵袭和血管生 [ 缘源成 ] [ 缘缘 ] 有报道云郧云圆在人肝细胞癌标本中的表达与肝细胞癌的血管生成程度呈正相关 有研 [ 缘远 ] 究表明, 云郧云圆可以通过调节酝蚤砸鄄员园员促进血管生成, 提示皂蚤糟则燥砸晕粤可能成为肝细胞癌潜在的治疗靶点 此外, 云郧云圆还能够协同其他促血管生成因子如灾耘郧云 粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄员 圆等共同促进内皮细胞的增殖 迁移以及血管形成 圆援圆援源摇内皮抑素摇是一种常见的广谱抗血管生成因子, 主要通过干扰灾耘郧云与云郧云等促血管生成因子的功能来发挥作用 内皮抑素实际上是一种血管基底膜成分, 通过弹性蛋白酶等组织蛋白水解释放出来, 可以抑制内皮细胞对灾耘郧云和云郧云圆的反应性, 并能激活半胱氨酸蛋白酶糟葬泽责葬泽藻猿从而诱导内 [ 缘苑鄄缘愿皮细胞的凋亡 ] 此外, 血清中的内皮抑素的水平能够作为肝细胞癌患者的肿瘤血管发生的预测因 [ 缘怨子 ] 猿摇 肝细胞癌抗血管生成治疗 鉴于血管生成在肝细胞癌发生 发展中发挥着重要作用, 因此很多治疗肝细胞癌的药物是以抗血管生成为目的研发的, 下面选择介绍几种重要的药物 索拉非尼 ( 泽燥则葬枣藻灶蚤遭 ) 是一种口服多重激酶抑制剂, 是云阅粤批准的第一个晚期肝细胞癌系统性治疗 药物, 也是目前治疗晚期肝细胞癌患者的一线药 索拉非尼靶向灾耘郧云砸 孕阅郧云砸等促血管生成受体 [ 远园以及一些相关的信号转导分子如砸葬枣等 ], 但其发挥治疗效应的确切分子机制以及其药物抵抗机制仍 [ 远员鄄远圆然没有得到完全阐明 ] [ 远猿 ] 最近有研究表明, 索拉非尼可以通过阻断匀陨云员鄄 α 辕灾耘郧云途径发挥作用 肝动脉栓塞化疗会导致肝细胞癌严重缺氧而高表达 灾耘郧云, 因而索拉非尼也被应用于经过肝动脉栓塞化 [ 远源鄄远缘疗后肝细胞癌患者的联合治疗 ], 此外, 最近有 [ 远远 ] 报道称, 杂蕴员员圆圆鄄猿苑作为一种索拉非尼的衍生物, 具有比索拉非尼更强的治疗效果 布立尼布 ( 月则蚤增葬灶蚤遭 ) 是灾耘郧云砸和云郧云砸的双重抑制剂 临床前研究证实其可以在小鼠移植模型中 [ 远苑鄄远愿抑制肝细胞癌的生长 ] 目前布立尼布正处于 Ⅲ 期临床试验阶段, 并有希望与索拉非尼一样成为 [ 远怨肝细胞癌治疗的一线药物 ] 然而非特异性的多重激酶抑制剂很可能具有更大的副作用, 比如导致高血压 出血 血栓形成和蛋白尿等症状 因此特异性更高的酪氨酸激酶抑制剂如粤在阅源缘源苑等正处于 [ 苑园研发状态 ] 靶向灾耘郧云的单克隆抗体药如贝伐单抗 ( 遭藻增鄄 [ 苑员鄄苑猿 ] 葬糟蚤扎怎皂葬遭 ) 等也被开发出来, 已有研究将贝伐单抗作为单独的或者与其他药物联合用药治疗晚期肝细胞癌 不同靶点药物的联合用药是一种很有前景的肝细胞癌治疗方案, 其可以有效降低药物抵抗, 目前已经有包括动物模型实验及临床试验等不同层面 [ 苑源鄄苑远的尝试性研究被报道 ] 源摇 展望 肝细胞癌是一种高度血管化的肿瘤, 抗血管生成治疗方案也在肝细胞癌的治疗中发挥着重要作用 但是肝细胞癌仍然是一种治疗手段有限且高病死率的恶性肿瘤, 因此急需发展新的治疗方案, 如开发能靶向多重血管生成因子的抗血管生成药物和抗血管生成药物与化疗 分子靶向治疗等联合治疗的方案 目前索拉非尼治疗肝细胞癌的分子机制尚不清楚, 进一步阐明其分子机制对发现新靶标以及降低其治疗抵抗具有重要意义 此外, 指示抗血管生成治疗效果的新生物标志也亟待发现和证实, 以便更好地了解肝细胞癌的治疗效果, 降低临床成本 有关肝细胞癌的血管生成的研究正在积极深入地展开, 相信抗血管治疗在未来肝细胞癌的临床治疗中将会发挥更重要的作用 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇允藻皂葬造粤, 月则葬赠云, 悦藻灶贼藻则酝酝, 藻贼葬造援郧造燥遭葬造糟葬灶糟藻则泽贼葬贼蚤泽贼蚤糟泽 [ 允 ] 援

4 远远园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年员园月, 圆圆 ( 缘 ) 悦粤悦葬灶糟藻则允悦造蚤灶, 圆园员员, 远员 ( 圆 ): 远怨鄄怨园援 [ 圆 ] 摇孕泽赠则则蚤粤, 粤则噪葬凿燥责燥怎造燥泽晕, 灾葬泽泽蚤造葬噪燥责燥怎造燥怎酝, 藻贼葬造援孕葬贼澡憎葬赠泽葬灶凿贼葬则早藻贼泽蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼砸藻增粤灶贼蚤糟葬灶鄄糟藻则栽澡藻则, 圆园员圆, 员圆 ( 员园 ): 员猿源苑鄄员猿缘苑援 [ 猿 ] 摇匀藻则灶葬灶凿藻扎鄄郧藻葬灾, 栽燥枣枣葬灶蚤灶杂, 云则蚤藻凿皂葬灶杂蕴, 藻贼葬造援砸燥造藻燥枣贼澡藻皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼蚤灶贼澡藻责葬贼澡燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎鄄造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 圆园员猿, 员源源 ( 猿 ): 缘员圆鄄缘圆苑援 [ 源 ] 摇杂憎葬则贼扎酝粤, 陨蚤凿葬晕, 砸燥遭藻则贼泽耘宰, 藻贼葬造援栽怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼糟燥皂责造藻曾蚤贼赠 : 藻皂藻则早蚤灶早则燥造藻泽蚤灶糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员圆, 苑圆 ( 员园 ): 圆源苑猿鄄圆源愿园援 [ 缘 ] 摇酝怎贼燥允, 杂澡蚤则葬遭藻运, 杂怎早蚤皂葬糟澡蚤运, 藻贼葬造援砸藻增蚤藻憎燥枣葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造砸藻泽, 圆园员缘, 源缘 ( 员 ): 员鄄怨援 [ 远 ] 摇云燥造噪皂葬灶允援粤灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 : 粤灶燥则早葬灶蚤扎蚤灶早责则蚤灶糟蚤责造藻枣燥则凿则怎早凿蚤泽糟燥增鄄藻则赠?[ 允 ] 援晕葬贼砸藻增阅则怎早阅蚤泽糟燥增, 圆园园苑, 远 ( 源 ): 圆苑猿鄄圆愿远援 [ 苑 ] 摇在澡怎粤载, 阅怎凿葬阅郧, 杂葬澡葬灶蚤阅灾, 藻贼葬造援匀悦悦葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 : 责燥泽泽蚤遭造藻贼葬则早藻贼泽葬灶凿枣怎贼怎则藻凿蚤则藻糟贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员员, 愿 ( 缘 ): 圆怨圆鄄猿园员援 [ 愿 ] 摇宰怎杂阅, 酝葬再杂, 云葬灶早再, 藻贼葬造援砸燥造藻燥枣贼澡藻皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬凿藻增藻造燥责皂藻灶贼葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟鄄藻则栽则藻葬贼砸藻增, 圆园员圆, 猿愿 ( 猿 ): 圆员愿鄄圆圆缘援 [ 怨 ] 摇月葬藻则蚤泽憎赠造灾, 悦澡则蚤泽贼燥枣燥则蚤郧援栽澡藻葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟泽憎蚤贼糟澡蚤灶糟葬则糟蚤灶燥早藻灶藻鄄泽蚤泽 [ 允 ] 援杂藻皂蚤灶悦葬灶糟藻则月蚤燥造, 圆园园怨, 员怨 ( 缘 ): 猿圆怨鄄猿猿苑援 [ 员园 ] 匀葬灶葬澡葬灶阅, 云燥造噪皂葬灶允援孕葬贼贼藻则灶泽葬灶凿藻皂藻则早蚤灶早皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣贼澡藻葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟泽憎蚤贼糟澡凿怎则蚤灶早贼怎皂燥则蚤早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援悦藻造造, 员怨怨远, 愿远 ( 猿 ): 猿缘猿鄄猿远源援 [ 员员 ] 孕葬贼藻灶葬怎凿藻粤, 孕葬则噪藻则允, 运葬则泽葬灶粤援陨灶增燥造增藻皂藻灶贼燥枣藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造责则燥鄄早藻灶蚤贼燥则糟藻造造泽蚤灶贼怎皂燥则增葬泽糟怎造葬则蚤扎葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援酝蚤糟则燥增葬泽糟砸藻泽, 圆园员园, 苑怨 ( 猿 ): 圆员苑鄄圆圆猿援 [ 员圆 ] 在澡怎匀, 杂澡葬燥匝, 杂怎灶载, 藻贼葬造援栽澡藻皂燥遭蚤造蚤扎葬贼蚤燥灶, 则藻糟则怎蚤贼皂藻灶贼葬灶凿糟燥灶贼则蚤遭怎贼蚤燥灶燥枣遭燥灶藻皂葬则则燥憎鄄凿藻则蚤增藻凿藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造责则燥早藻灶蚤贼燥则糟藻造造泽贼燥贼澡藻贼怎皂燥则灶藻燥增葬泽糟怎造葬则蚤扎葬贼蚤燥灶燥糟糟怎则葬贼葬灶藻葬则造赠泽贼葬早藻葬灶凿贼澡则燥怎早澡燥怎贼贼澡藻藻灶贼蚤则藻责则燥糟藻泽泽燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬早则燥憎贼澡 [ 允 ] 援韵灶糟燥造砸藻责, 圆园员圆, 圆愿 ( 源 ): 员圆员苑鄄员圆圆源援 [ 员猿 ] 悦澡蚤葬遭造葬藻皂运, 蕴蚤则凿责则葬责葬皂燥灶早噪燥造运, 运藻藻则葬贼蚤糟澡葬皂则燥藻灶杂, 藻贼葬造援悦怎则糟怎皂蚤灶泽怎责责则藻泽泽藻泽增葬泽糟怎造燥早藻灶蚤糟皂蚤皂蚤糟则赠糟葬责葬糟蚤贼赠燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎鄄造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽贼澡则燥怎早澡杂栽粤栽猿葬灶凿孕陨猿运辕粤运栽蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员源, 猿源 ( 源 ): 员愿缘苑鄄员愿远源援 [ 员源 ] 砸蚤糟糟蚤鄄灾蚤贼蚤葬灶蚤蕴, 孕葬造造蚤灶蚤砸, 月蚤枣枣燥灶蚤酝, 藻贼葬造援栽怎皂燥怎则增葬泽糟怎造葬则蚤扎葬鄄贼蚤燥灶增蚤葬藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶燥枣早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬泽贼藻皂鄄造蚤噪藻糟藻造造泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园员园, 源远愿 ( 苑猿圆缘 ): 愿圆源鄄愿圆愿援 [ 员缘 ] 宰葬灶早砸, 悦澡葬凿葬造葬增葬凿葬运, 宰蚤造泽澡蚤则藻允, 藻贼葬造援郧造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬泽贼藻皂鄄造蚤噪藻糟藻造造泽早蚤增藻则蚤泽藻贼燥贼怎皂燥怎则藻灶凿燥贼澡藻造蚤怎皂 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园员园, 源远愿 ( 苑猿圆缘 ): 愿圆怨鄄愿猿猿援 [ 员远 ] 郧澡葬灶藻噪葬则粤, 粤澡皂藻凿杂, 悦澡藻灶运, 藻贼葬造援耘灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽凿燥灶燥贼葬鄄则蚤泽藻枣则燥皂贼怎皂燥则鄄蚤灶蚤贼蚤葬贼蚤灶早糟藻造造泽蚤灶澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援月酝悦悦葬灶糟藻则, 圆园员猿, 员猿 : 源愿缘鄄源愿苑援 [ 员苑 ] 月葬造扎葬则蚤灶蚤孕, 月藻灶藻贼贼蚤粤, 陨灶增藻则灶蚤糟蚤郧, 藻贼葬造援栽则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则鄄遭藻贼葬员蚤灶凿怎糟藻泽皂蚤糟则燥增葬泽糟怎造葬则葬遭灶燥则皂葬造蚤贼蚤藻泽贼澡则燥怎早澡葬凿燥憎灶鄄皂燥凿怎造葬贼蚤燥灶燥枣灶藻怎则葬造糟藻造造葬凿澡藻泽蚤燥灶皂燥造藻糟怎造藻蚤灶澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎鄄造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援蕴葬遭陨灶增藻泽贼, 圆园员圆, 怨圆 ( 怨 ): 员圆怨苑鄄猿园怨援 [ 员愿 ] 再葬灶早在云, 孕燥燥灶砸栽援灾葬泽糟怎造葬则糟澡葬灶早藻泽蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥鄄皂葬 [ 允 ] 援粤灶葬贼砸藻糟 ( 匀燥遭燥噪藻灶 ), 圆园园愿, 圆怨员 ( 远 ): 苑圆员鄄苑猿源援 [ 员怨 ] 酝葬贼泽怎蚤韵, 运燥遭葬赠葬泽澡蚤杂, 杂葬灶葬凿葬允, 藻贼葬造援匀藻责葬贼燥糟藻造造怎葬则灶燥凿怎造藻泽蚤灶 造蚤增藻则糟蚤则则澡燥泽蚤泽 : 澡藻皂燥凿赠灶葬皂蚤糟藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 ( 葬灶早蚤燥早则葬责澡赠鄄葬泽泽蚤泽贼藻凿悦栽 ) 憎蚤贼澡泽责藻糟蚤葬造则藻枣藻则藻灶糟藻贼燥皂怎造贼蚤鄄泽贼藻责澡藻责葬贼燥糟葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援粤遭鄄凿燥皂陨皂葬早蚤灶早, 圆园员员, 猿远 ( 猿 ): 圆远源鄄圆苑圆援 [ 圆园 ] 悦澡燥蚤月陨援栽澡藻糟怎则则藻灶贼泽贼葬贼怎泽燥枣蚤皂葬早蚤灶早凿蚤葬早灶燥泽蚤泽燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援蕴蚤增藻则栽则葬灶泽责造, 圆园园源, 员园 ( 圆杂怎责责造员 ): 杂圆园鄄杂圆缘援 [ 圆员 ] 月藻灶藻贼贼蚤粤, 月藻则藻灶扎蚤粤, 郧葬皂遭葬则燥贼贼蚤酝, 藻贼葬造援栽则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则鄄遭藻贼葬员葬灶凿悦阅员园缘责则燥皂燥贼藻贼澡藻皂蚤早则葬贼蚤燥灶燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬鄄凿藻则蚤增藻凿藻灶凿燥贼澡藻造蚤怎皂 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 远愿 ( 圆园 ): 愿远圆远鄄愿远猿源援 [ 圆圆 ] 载蚤燥灶早再匝, 杂怎灶匀悦, 在澡葬灶早宰, 藻贼葬造援匀怎皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤鄄灶燥皂葬贼怎皂燥则鄄凿藻则蚤增藻凿藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽皂葬灶蚤枣藻泽贼蚤灶糟则藻葬泽藻凿葬灶早蚤燥早藻灶藻鄄泽蚤泽糟葬责葬遭蚤造蚤贼赠葬灶凿凿则怎早则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡灶燥则皂葬造藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 员缘 ( 员缘 ): 源愿猿愿鄄源愿源远援 [ 圆猿 ] 砸赠泽糟澡蚤糟澡耘, 蕴蚤扎凿藻灶蚤泽孕, 陨贼贼则蚤糟澡悦, 藻贼葬造援酝燥造藻糟怎造葬则枣蚤灶早藻则责则蚤灶贼蚤灶早葬灶凿葬怎贼燥糟则蚤灶藻早则燥憎贼澡则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽蚤灶葬皂怎则蚤灶藻皂燥凿藻造燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 员 ): 员怨愿鄄圆员员援 [ 圆源 ] 再怎匝援栽澡藻凿赠灶葬皂蚤糟则燥造藻泽燥枣葬灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶泽蚤灶贼怎皂燥则葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援云怎贼怎则藻韵灶糟燥造, 圆园园缘, 员 ( 源 ): 源苑缘鄄源愿源援 [ 圆缘 ] 在澡怎运, 孕葬灶匝, 在澡葬灶早载, 藻贼葬造援酝蚤砸鄄员源远葬藻灶澡葬灶糟藻泽葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬遭赠责则燥皂燥鄄贼蚤灶早孕阅郧云砸粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽, 圆园员猿, 猿源 ( 怨 ): 圆园苑员鄄圆园苑怨援 [ 圆远 ] 蕴藻燥灶葬则凿蚤郧悦, 悦葬灶凿蚤凿燥杂, 悦藻则增藻造造燥酝, 藻贼葬造援栽澡藻贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤鄄则燥灶皂藻灶贼蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 ( 则藻增蚤藻憎 )[ 允 ] 援陨灶贼允韵灶糟燥造, 圆园员圆, 源园 ( 远 ): 员苑猿猿鄄员苑源苑援 [ 圆苑 ] 砸葬扎葬粤, 云则葬灶噪造蚤灶酝允, 阅怎凿藻噪粤在援孕藻则蚤糟赠贼藻泽葬灶凿增藻泽泽藻造皂葬贼怎则葬贼蚤燥灶凿怎则蚤灶早贼怎皂燥则葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援粤皂允匀藻皂葬贼燥造, 圆园员园, 愿缘 ( 愿 ): 缘怨猿鄄缘怨愿援 [ 圆愿 ] 晕燥增燥耘, 悦葬灶灶蚤贼燥杂, 在葬皂葬则葬耘, 藻贼葬造援孕则燥葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟糟赠贼燥噪蚤灶藻泽葬泽澡赠责燥曾蚤葬鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼枣葬糟贼燥则泽泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早皂蚤早则葬贼蚤燥灶燥枣澡怎皂葬灶澡藻责葬贼蚤糟泽贼藻造造葬贼藻糟藻造造泽 [ 允 ] 援粤皂允孕葬贼澡燥造, 圆园园苑, 员苑园 ( 远 ): 员怨源圆鄄员怨缘猿援 [ 圆怨 ] 杂葬灶糟澡燥鄄月则怎孕, 允怎藻扎耘, 酝燥则藻灶燥酝, 藻贼葬造援匀藻责葬贼燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽泽贼蚤皂怎造葬贼藻贼澡藻早则燥憎贼澡, 皂蚤早则葬贼蚤燥灶葬灶凿藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣责则燥鄄葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟早藻灶藻泽蚤灶澡怎皂葬灶澡藻责葬贼蚤糟泽贼藻造造葬贼藻糟藻造造泽 [ 允 ] 援蕴蚤增藻则陨灶贼, 圆园员园, 猿园 ( 员 ): 猿员鄄源员援 [ 猿园 ] 悦燥怎造燥怎葬则灶悦, 悦燥则造怎粤, 郧造葬蚤泽藻阅, 藻贼葬造援匀藻责葬贼燥糟赠贼藻鄄泽贼藻造造葬贼藻糟藻造造糟则燥泽泽鄄贼葬造噪蚤灶贼澡藻造蚤增藻则藻灶早藻灶凿藻则泽葬责藻则皂蚤泽泽蚤增藻蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠皂蚤糟则燥藻灶鄄增蚤则燥灶皂藻灶贼贼澡葬贼凿则蚤增藻泽责则燥早则藻泽泽蚤燥灶蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员圆, 苑圆 ( 员园 ): 圆缘猿猿鄄圆缘源圆援 [ 猿员 ] 蕴蚤灶晕, 悦澡藻灶在, 蕴怎再, 藻贼葬造援砸燥造藻燥枣葬糟贼蚤增葬贼藻凿澡藻责葬贼蚤糟泽贼藻造造葬贼藻糟藻造造泽蚤灶责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造砸藻泽, 圆园员缘, 源缘 ( 猿 ): 猿圆远鄄猿猿远援 [ 猿圆 ] 在澡葬燥宰, 在澡葬灶早蕴, 载怎再, 藻贼葬造援匀藻责葬贼蚤糟泽贼藻造造葬贼藻糟藻造造泽责则燥皂燥贼藻贼怎皂燥则责则燥早则藻泽泽蚤燥灶遭赠藻灶澡葬灶糟藻皂藻灶贼燥枣蚤皂皂怎灶燥泽怎责责则藻泽泽蚤增藻糟藻造造泽蚤灶葬灶燥则贼澡燥贼燥责蚤糟造蚤增藻则贼怎皂燥则皂燥怎泽藻皂燥凿藻造 [ 允 ] 援蕴葬遭陨灶增藻泽贼, 圆园员源, 怨源 ( 圆 ): 员愿圆鄄员怨员援 [ 猿猿 ] 酝燥增葬澡藻凿蚤运, 蕴葬燥怎蚤阅, 郧赠泽藻皂葬灶泽悦, 藻贼葬造援阅蚤枣枣藻则藻灶贼贼怎皂燥则皂蚤糟则燥鄄藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼泽糟燥灶贼葬蚤灶枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造造赠凿蚤泽贼蚤灶糟贼泽怎遭泽藻贼泽燥枣皂葬糟则燥责澡葬早藻泽凿藻则蚤增藻凿枣则燥皂蕴赠远悦 ( 澡蚤早澡 ) 皂燥灶燥糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 苑园 ( 员源 ): 缘苑圆愿鄄缘苑猿怨援 [ 猿源 ] 蕴怎糟葬泽栽, 粤遭则葬澡葬皂阅, 粤澡葬则蚤灶藻躁葬凿杂援酝燥凿怎造葬贼蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则葬泽泽燥糟蚤葬贼鄄藻凿皂葬糟则燥责澡葬早藻泽蚤灶泽燥造蚤凿贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援云则燥灶贼月蚤燥泽糟蚤, 圆园园愿, 员猿 :

5 张相, 等援血管生成在肝细胞癌发病机制中的作用研究进展 远远员 缘缘愿园鄄缘缘愿愿援 [ 猿缘 ] 蕴藻憎蚤泽悦耘, 孕燥造造葬则凿允宰援阅蚤泽贼蚤灶糟贼则燥造藻燥枣皂葬糟则燥责澡葬早藻泽蚤灶凿蚤枣枣藻则藻灶贼贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 圆 ): 远园缘鄄远员圆援 [ 猿远 ] 月蚤泽憎葬泽杂运, 酝葬灶贼燥增葬灶蚤粤援酝葬糟则燥责澡葬早藻责造葬泽贼蚤糟蚤贼赠葬灶凿蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶憎蚤贼澡造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽怎遭泽藻贼泽 : 悦葬灶糟藻则葬泽葬责葬则葬凿蚤早皂 [ 允 ] 援晕葬贼陨皂皂怎鄄灶燥造, 圆园员园, 员员 ( 员园 ): 愿愿怨鄄愿怨远援 [ 猿苑 ] 悦葬则皂藻造蚤藻贼孕, 允葬蚤灶砸运援粤灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶糟葬灶糟藻则葬灶凿燥贼澡藻则凿蚤泽藻葬泽藻泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园园, 源园苑 ( 远愿园员 ): 圆源怨鄄圆缘苑援 [ 猿愿 ] 灾燥早藻造悦, 月葬怎藻则粤, 宰蚤藻泽灶藻贼酝, 藻贼葬造援云造贼鄄员, 遭怎贼灶燥贼云造噪鄄员皂藻凿蚤鄄葬贼藻泽澡赠责藻则责藻则皂藻葬遭蚤造蚤贼赠贼澡则燥怎早澡葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻孕陨猿鄄运辕粤噪贼责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援允悦藻造造孕澡赠泽蚤燥造, 圆园园苑, 圆员圆 ( 员 ): 圆猿远鄄圆源猿援 [ 猿怨 ] 孕葬则噪再晕, 运蚤皂再月, 再葬灶早运酝, 藻贼葬造援陨灶糟则藻葬泽藻凿藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣增葬泽鄄糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶贼澡藻藻葬则造赠泽贼葬早藻燥枣皂怎造贼蚤泽贼藻责澡藻责葬贼燥糟葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援粤则糟澡孕葬贼澡燥造蕴葬遭酝藻凿, 圆园园园, 员圆源 ( 苑 ): 员园远员鄄员园远缘援 [ 源园 ] 悦葬则皂藻造蚤藻贼孕援灾耘郧云葬泽葬噪藻赠皂藻凿蚤葬贼燥则燥枣葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援韵灶糟燥造燥早赠, 圆园园缘, 远怨 ( 杂怎责责造猿 ): 源鄄员园援 [ 源员 ] 月藻则贼燥造蚤灶蚤云, 杂澡葬噪藻凿再, 酝葬灶糟怎泽燥孕, 藻贼葬造援栽澡藻皂怎造贼蚤枣葬糟藻贼藻凿糟蚤则糟怎鄄造葬贼蚤灶早藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造蚤灶糟葬灶糟藻则 : 贼燥憎葬则凿泽皂葬则噪藻则葬灶凿贼葬则早藻贼蚤凿藻灶贼蚤枣蚤鄄糟葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增悦葬灶糟藻则, 圆园园远, 远 ( 员员 ): 愿猿缘鄄愿源缘援 [ 源圆 ] 孕燥燥灶砸栽, 蕴葬怎悦孕, 悦澡藻怎灶早杂栽, 藻贼葬造援匝怎葬灶贼蚤贼葬贼蚤增藻糟燥则则藻造葬贼蚤燥灶燥枣泽藻则怎皂造藻增藻造泽葬灶凿贼怎皂燥则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 远猿 ( 员圆 ): 猿员圆员鄄猿员圆远援 [ 源猿 ] 在澡葬灶孕, 匝蚤葬灶匝, 再怎蕴运援孕则燥早灶燥泽贼蚤糟泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥鄄贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬贼蚤泽泽怎藻 : 粤皂藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥遭蚤造蚤葬则赠杂怎则早晕怎贼则, 圆园员猿, 圆 ( 猿 ): 员源愿鄄员缘缘援 [ 源源 ] 杂糟葬则贼燥扎扎蚤酝, 云葬造燥责责蚤蕴, 杂增藻早造蚤葬贼蚤月葬则燥灶蚤郧, 藻贼葬造援灾耘郧云葬灶凿灾耘郧鄄云砸早藻灶燥贼赠责蚤灶早蚤灶贼澡藻责则藻凿蚤糟贼蚤燥灶燥枣糟造蚤灶蚤糟葬造燥怎贼糟燥皂藻枣燥则匀悦悦责葬鄄贼蚤藻灶贼泽则藻糟藻蚤增蚤灶早泽燥则葬枣藻灶蚤遭 : 栽澡藻粤蕴陨悦耘鄄员泽贼怎凿赠 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园员源, 员猿缘 ( 缘 ): 员圆源苑鄄员圆缘远援 [ 源缘 ] 运藻泽泽藻灶遭则燥糟噪运, 孕造葬噪泽灾, 宰藻则遭在援酝葬贼则蚤曾皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻蚤灶葬泽藻泽 : 则藻早鄄怎造葬贼燥则泽燥枣贼澡藻贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园员园, 员源员 ( 员 ): 缘圆鄄远苑援 [ 源远 ] 阅燥灶早再, 载蚤藻载, 宰葬灶早在, 藻贼葬造援陨灶糟则藻葬泽蚤灶早皂葬贼则蚤曾泽贼蚤枣枣灶藻泽泽怎责则藻早怎鄄造葬贼藻泽增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽皂藻凿蚤葬贼藻凿遭赠蚤灶贼藻早则蚤灶遭藻贼葬员 [ 允 ] 援月蚤燥糟澡藻皂月蚤燥责澡赠泽砸藻泽悦燥皂皂怎灶, 圆园员源, 源源源 ( 猿 ): 源圆苑鄄源猿圆援 [ 源苑 ] 再怎阅悦, 蕴藻藻允杂, 再燥燥允再, 藻贼葬造援杂燥造怎遭造藻增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则凿藻糟燥赠则藻糟藻责贼燥则云孕猿藻曾藻则贼泽责燥贼藻灶贼葬灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟藻枣枣藻糟贼泽 [ 允 ] 援酝燥造栽澡藻则, 圆园员圆, 圆园 ( 缘 ): 怨猿愿鄄怨源苑援 [ 源愿 ] 栽葬灶葬噪葬杂, 酝燥则蚤酝, 杂葬噪葬皂燥贼燥再, 藻贼葬造援月蚤燥造燥早蚤糟泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣葬灶鄄早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援允悦造蚤灶陨灶增藻泽贼, 员怨怨怨, 员园猿 ( 猿 ): 猿源员鄄猿源缘援 [ 源怨 ] 再燥泽澡蚤躁蚤匀, 运怎则蚤赠葬皂葬杂, 晕燥早怎糟澡蚤砸, 藻贼葬造援粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶圆凿蚤泽责造葬赠泽葬增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则凿藻责藻灶凿藻灶贼泽赠灶藻则早蚤泽贼蚤糟藻枣枣藻糟贼蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬凿藻增藻造燥责皂藻灶贼蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援郧怎贼, 圆园园缘, 缘源 ( 员圆 ): 员苑远愿鄄员苑苑缘援 [ 缘园 ] 在澡葬灶早在蕴, 蕴蚤怎在杂, 杂怎灶匝援耘曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣葬灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶泽, 栽蚤藻圆葬灶凿增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则蚤灶葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶燥枣澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援宰燥则造凿允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园园远, 员圆 ( 圆远 ): 源圆源员鄄源圆源缘援 [ 缘员 ] 宰葬凿葬匀, 晕葬早葬灶燥匀, 再葬皂葬皂燥贼燥匀, 藻贼葬造援耘曾责则藻泽泽蚤燥灶责葬贼贼藻则灶燥枣葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟枣葬糟贼燥则泽葬灶凿责则燥早灶燥泽蚤泽葬枣贼藻则澡藻责葬贼蚤糟则藻泽藻糟贼蚤燥灶蚤灶澡藻责葬贼燥鄄糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 : 陨皂责燥则贼葬灶糟藻燥枣葬灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶鄄圆葬灶凿澡赠责燥曾蚤葬鄄蚤灶鄄凿怎糟藻凿枣葬糟贼燥则鄄员葬造责澡葬 [ 允 ] 援蕴蚤增藻则陨灶贼, 圆园园远, 圆远 ( 源 ): 源员源鄄源圆猿援 [ 缘圆 ] 蕴蚤栽, 蕴蚤怎在, 允蚤葬灶早运, 藻贼葬造援粤灶早蚤燥责燥蚤藻贼蚤灶圆藻灶澡葬灶糟藻泽凿燥曾燥则怎遭蚤灶则藻鄄泽蚤泽贼葬灶糟藻蚤灶匀藻责郧圆糟藻造造泽遭赠怎责则藻早怎造葬贼蚤灶早泽怎则增蚤增蚤灶葬灶凿砸藻枣鄄员增蚤葬酝杂运员葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园员猿, 猿猿苑 ( 圆 ): 圆苑远鄄圆愿源援 [ 缘猿 ] 杂葬灶凿澡怎阅杂, 月葬蚤糟澡燥燥耘, 砸燥遭藻则贼泽蕴砸援云蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则泽蚤早鄄灶葬造蚤灶早蚤灶造蚤增藻则糟葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造燥早赠, 圆园员源, 缘怨 ( 猿 ): 员员远远鄄员员苑猿援 [ 缘源 ] 运蚤灶酝, 杂葬贼葬酝, 哉藻灶燥栽, 藻贼葬造援月葬泽蚤糟枣蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻早怎鄄造葬贼藻泽责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿皂燥贼蚤造蚤贼赠燥枣澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥皂葬糟藻造造泽遭赠葬灶葬怎贼燥鄄糟则蚤灶藻皂藻糟澡葬灶蚤泽皂 [ 允 ] 援允匀藻责葬贼燥造, 员怨怨苑, 圆苑 ( 源 ): 远苑苑鄄远愿苑援 [ 缘缘 ] 耘造鄄粤泽泽葬造韵晕, 再葬皂葬灶燥蚤粤, 韵灶燥栽, 藻贼葬造援栽澡藻糟造蚤灶蚤糟燥责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣澡藻责葬则葬灶葬泽藻葬灶凿遭葬泽蚤糟枣蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则藻曾责则藻泽鄄泽蚤燥灶泽蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园员, 苑 ( 缘 ): 员圆怨怨鄄员猿园缘援 [ 缘远 ] 孕则藻泽贼葬酝, 阅藻造造 耘则葬孕, 酝蚤贼燥造葬杂, 藻贼葬造援云蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则辕枣蚤鄄遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则泽赠泽贼藻皂蚤灶葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援悦赠贼燥鄄噪蚤灶藻郧则燥憎贼澡云葬糟贼燥则砸藻增, 圆园园缘, 员远 ( 圆 ): 员缘怨鄄员苑愿援 [ 缘苑 ] 韵 则藻蚤造造赠酝杂, 月燥藻澡皂栽, 杂澡蚤灶早再, 藻贼葬造援耘灶凿燥泽贼葬贼蚤灶 : 粤灶藻灶凿燥早藻鄄灶燥怎泽蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿贼怎皂燥则早则燥憎贼澡 [ 允 ] 援悦藻造造, 员怨怨苑, 愿愿 ( 圆 ): 圆苑苑鄄圆愿缘援 [ 缘愿 ] 阅蚤曾藻造蚤怎泽允, 蕴葬则泽泽燥灶匀, 杂葬泽葬噪蚤栽, 藻贼葬造援耘灶凿燥泽贼葬贼蚤灶鄄蚤灶凿怎糟藻凿贼赠则燥鄄泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻泽蚤早灶葬造蚤灶早贼澡则燥怎早澡贼澡藻杂澡遭葬凿葬责贼燥则责则燥贼藻蚤灶则藻早怎造葬贼藻泽藻灶鄄凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造葬责燥责贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园园, 怨缘 ( 员员 ): 猿源园猿鄄猿源员员援 [ 缘怨 ] 阅澡葬则阅运, 韵灶燥栽, 再葬皂葬灶燥蚤粤, 藻贼葬造援杂藻则怎皂藻灶凿燥泽贼葬贼蚤灶责则藻凿蚤糟贼泽贼怎皂燥则增葬泽糟怎造葬则蚤贼赠蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则, 圆园园圆, 怨缘 ( 员园 ): 圆员愿愿鄄圆员怨缘援 [ 远园 ] 杂葬皂责葬贼运砸, 韵 灶藻蚤造月援粤灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟贼澡藻则葬责蚤藻泽枣燥则葬凿增葬灶糟藻凿澡藻责葬鄄贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援韵灶糟燥造燥早蚤泽贼, 圆园员猿, 员愿 ( 源 ): 源猿园鄄源猿愿援 [ 远员 ] 蕴藻藻允运, 粤遭燥怎鄄粤造枣葬郧运援粤灶怎责凿葬贼藻燥灶糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼鄄皂藻灶贼燥枣葬凿增葬灶糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援允悦造蚤灶郧葬泽贼则燥藻灶鄄贼藻则燥造, 圆园员猿, 源苑 ( 杂怎责责造 ): 杂员远鄄杂员怨援 [ 远圆 ] 郧藻则皂葬灶燥阅, 栽蚤灶藻泽泽葬灾, 月葬则造藻贼贼葬耘, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼藻凿贼澡藻则葬责赠枣燥则葬凿鄄增葬灶糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬灶糟藻则蚤灶贼澡藻藻造凿藻则造赠 : 枣燥糟怎泽燥灶泽燥则葬枣藻灶蚤遭 [ 允 ] 援阅则怎早泽粤早蚤灶早, 圆园员猿, 猿园 ( 员员 ): 愿愿苑鄄愿怨圆援 [ 远猿 ] 载怎酝, 在澡藻灶早再蕴, 载蚤藻载再, 藻贼葬造援杂燥则葬枣藻灶蚤遭遭造燥糟噪泽贼澡藻匀陨云鄄员葬造责澡葬辕灾耘郧云粤责葬贼澡憎葬赠, 蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼怎皂燥则蚤灶增葬泽蚤燥灶, 葬灶凿蚤灶凿怎糟藻泽葬责鄄燥责贼燥泽蚤泽蚤灶澡藻责葬贼燥皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援阅晕粤悦藻造造月蚤燥造, 圆园员源, 猿猿 ( 缘 ): 圆苑缘鄄圆愿员援 [ 远源 ] 阅怎枣燥怎则允云, 匀燥责责藻匀, 匀藻蚤皂酝匀, 藻贼葬造援悦燥灶贼蚤灶怎燥怎泽葬凿皂蚤灶蚤泽贼则葬贼蚤燥灶燥枣泽燥则葬枣藻灶蚤遭蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡贼则葬灶泽葬则贼藻则蚤葬造糟澡藻皂燥藻皂遭燥造蚤扎葬贼蚤燥灶蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 : 则藻泽怎造贼泽燥枣葬责澡葬泽藻陨泽贼怎凿赠 [ 允 ] 援韵灶糟燥造燥早蚤泽贼, 圆园员园, 员缘 ( 员员 ): 员员怨愿鄄员圆园源援 [ 远缘 ] 杂藻则早蚤燥粤, 悦则蚤泽贼燥枣燥则蚤悦, 悦葬则凿蚤灶砸, 藻贼葬造援栽则葬灶泽糟葬贼澡藻贼藻则葬则贼藻则蚤葬造糟澡藻鄄皂燥藻皂遭燥造蚤扎葬贼蚤燥灶 ( 栽粤悦耘 ) 蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 ( 匀悦悦 ): 栽澡藻则燥造藻燥枣葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿蚤灶增葬泽蚤增藻灶藻泽泽 [ 允 ] 援粤皂允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园园愿, 员园猿 ( 源 ): 怨员源鄄怨圆员援 [ 远远 ] 匝蚤灶再, 蕴怎再, 宰葬灶早砸, 藻贼葬造援杂蕴员员圆圆鄄猿苑, 葬灶燥增藻造凿藻则蚤增葬贼蚤增藻燥枣泽燥则葬枣藻灶蚤遭, 澡葬泽早则藻葬贼藻则藻枣枣藻糟贼泽贼澡葬灶泽燥则葬枣藻灶蚤遭燥灶贼澡藻蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣澡怎鄄皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 ( 匀悦悦 ) 早则燥憎贼澡葬灶凿责则藻增藻灶贼蚤燥灶燥枣葬灶鄄

6 远远圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年员园月, 圆圆 ( 缘 ) 早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援月蚤燥泽糟蚤栽则藻灶凿泽, 圆园员猿, 苑 ( 缘 ): 圆猿苑鄄圆源源援 [ 远苑 ] 匀怎赠灶澡匀, 晕早燥灾悦, 云葬则早灶燥造蚤允, 藻贼葬造援月则蚤增葬灶蚤遭葬造葬灶蚤灶葬贼藻, 葬凿怎葬造蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则葬灶凿枣蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻泽, 蚤灶凿怎糟藻泽早则燥憎贼澡蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶蚤灶皂燥怎泽藻皂燥凿藻造泽燥枣澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 员源 ( 员怨 ): 远员源远鄄远员缘猿援 [ 远愿 ] 再葬灶早允, 杂燥灶早运阅, 运蚤皂允匀, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣遭则蚤增葬灶蚤遭贼澡藻则葬责赠则藻泽责燥灶泽藻蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬曾藻灶燥早则葬枣贼泽怎泽蚤灶早 ( 员 ) 匀匀砸鄄酝粤杂泽责藻糟贼则燥泽糟燥责赠葬灶凿澡蚤泽贼燥责葬贼澡燥造燥早赠 [ 允 ] 援酝燥造酝藻凿砸藻责, 圆园员猿, 愿 ( 缘 ): 员源圆缘鄄员源猿员援 [ 远怨 ] 蕴造燥增藻贼允酝, 阅藻糟葬藻灶泽栽, 砸葬燥怎造允蕴, 藻贼葬造援月则蚤增葬灶蚤遭蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬憎澡燥憎藻则藻蚤灶贼燥造藻则葬灶贼贼燥泽燥则葬枣藻灶蚤遭燥则枣燥则憎澡燥皂泽燥则葬枣藻灶蚤遭枣葬蚤造藻凿 : 则藻泽怎造贼泽枣则燥皂贼澡藻则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿责澡葬泽藻陨陨陨月砸陨杂运鄄孕杂泽贼怎凿赠 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员猿, 猿员 ( 圆愿 ): 猿缘园怨鄄猿缘员远援 [ 苑园 ] 郧葬增蚤灶藻孕砸, 酝燥燥灶藻赠蕴, 运蚤造早燥怎则耘, 藻贼葬造援粤在阅源缘源苑 : 葬灶燥则葬造造赠遭蚤燥鄄葬增葬蚤造葬遭造藻, 责燥贼藻灶贼, 葬灶凿泽藻造藻糟贼蚤增藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣贼澡藻枣蚤遭则燥遭造葬泽贼早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻枣葬皂蚤造赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员圆, 苑圆 ( 愿 ): 圆园源缘鄄圆园缘远援 [ 苑员 ] 匀泽怎悦匀, 再葬灶早栽杂, 匀泽怎悦, 藻贼葬造援耘枣枣蚤糟葬糟赠葬灶凿贼燥造藻则葬遭蚤造蚤贼赠燥枣遭藻增鄄葬糟蚤扎怎皂葬遭责造怎泽糟葬责藻糟蚤贼葬遭蚤灶藻葬泽枣蚤则泽贼鄄造蚤灶藻贼澡藻则葬责赠蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿鄄增葬灶糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员园圆 ( 远 ): 怨愿员鄄怨愿远援 [ 苑圆 ] 杂怎灶宰, 杂燥澡葬造阅, 匀葬造造藻则阅郧, 藻贼葬造援孕澡葬泽藻圆贼则蚤葬造燥枣遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭, 糟葬责藻糟蚤贼葬遭蚤灶藻, 葬灶凿燥曾葬造蚤责造葬贼蚤灶蚤灶贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣葬凿增葬灶糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎鄄造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员员苑 ( 员源 ): 猿员愿苑鄄猿员怨圆援 [ 苑猿 ] 栽澡燥皂葬泽酝月, 酝燥则则蚤泽允杂, 悦澡葬凿澡葬砸, 藻贼葬造援孕澡葬泽藻陨陨贼则蚤葬造燥枣贼澡藻糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭葬灶凿藻则造燥贼蚤灶蚤遭蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎澡燥澡葬增藻葬凿鄄增葬灶糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 ( 远 ): 愿源猿鄄愿缘园援 [ 苑源 ] 再燥泽澡蚤躁蚤匀, 晕燥早怎糟澡蚤砸, 晕葬皂蚤泽葬噪蚤栽, 藻贼葬造援悦燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣泽燥则鄄葬枣藻灶蚤遭葬灶凿葬灶早蚤燥贼藻灶泽蚤灶鄄 Ⅱ 则藻糟藻责贼燥则遭造燥糟噪藻则葬贼贼藻灶怎葬贼藻泽责则藻灶藻燥责造葬泽贼蚤糟造藻泽蚤燥灶凿藻增藻造燥责皂藻灶贼蚤灶葬灶燥灶鄄凿蚤葬遭藻贼蚤糟则葬贼皂燥凿藻造燥枣泽贼藻葬贼燥澡藻责葬贼蚤贼蚤泽 [ 允 ] 援允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园员源, 源怨 ( 员园 ): 员源圆员鄄员源圆怨援 [ 苑缘 ] 晕葬泽则酝, 杂藻造蚤皂葬耘, 匀葬皂藻凿韵, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早凿蚤枣枣藻则藻灶贼葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟责葬贼澡憎葬赠泽憎蚤贼澡糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣糟怎则糟怎皂蚤灶, 造藻枣造怎灶燥皂蚤凿藻葬灶凿责藻则蚤灶凿燥鄄责则蚤造蚤灶澡蚤遭蚤贼泽凿蚤藻贼澡赠造灶蚤贼则燥泽葬皂蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬蚤灶皂蚤糟藻 [ 允 ] 援耘怎则允孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园员源, 苑圆猿 : 圆远苑鄄圆苑缘援 [ 苑远 ] 杂澡藻灶允, 杂怎灶匀, 酝藻灶早匝, 藻贼葬造援杂蚤皂怎造贼葬灶藻燥怎泽蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则早则燥憎贼澡葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽枣燥则则藻泽蚤泽贼葬灶贼澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬遭赠悦燥鄄凿藻造蚤增藻则赠燥枣泽燥则葬枣藻灶蚤遭葬灶凿泽怎则增蚤增蚤灶泽皂葬造造澡葬蚤则责蚤灶砸晕粤 [ 允 ] 援酝燥造孕澡葬则皂, 圆园员源, 员员 ( 员园 ): 猿猿源圆鄄猿猿缘员援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员缘原园缘原圆圆 [ 修回日期 ] 摇圆园员缘原园怨原员园 [ 本文编辑 ] 摇阮芳铭 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 科技动态 肥大细胞表面受体酝砸郧孕砸月圆介导药物引起的类过敏反应 摇摇酝砸郧孕砸月圆属于酝粤杂鄄相关郧蛋白偶联受体超家族, 该家族在人类中只有四个基因 : 酝则早载员鄄载源 但是在小鼠得到了扩增, 增加到猿圆个基因 : 酝则早责则粤员鄄粤圆圆, 酝则早责则月员鄄月员猿, 酝则早责则悦员鄄悦员源, 葬灶凿酝则早责则阅鄄郧 其主要表达在小鼠的背根神经节中感知伤痛觉的神经元表面 目前研究较清楚的是酝则早载员 ( 小鼠体内的同源基因为粤猿, 悦员员 ) 主要介导了抗疟疾药氯喹引起的瘙痒反应 早在圆园园远年, 已经研究证明人类酝则早载圆主要分布在肥大细胞上, 其可能是基础促分泌素的受体, 介导肥大细胞的活化 那么在小鼠体内又是怎么样呢? 作者首先在小鼠的肥大细胞中找到酝则早载圆的同源基因酝则早责则遭圆 在匀耘运圆怨猿细胞中过表达酝则早责则遭圆和郧葬员缘后, 当受到基础促分泌素刺激时, 匀耘运圆怨猿细胞可以检测到钙离子的内流 作者构建了酝则早责则遭圆启动子后插入藻郧云孕鄄悦则藻重组酶的转基因小鼠, 将该小鼠和悦则藻重组酶报告小鼠杂交后, 荧光蛋白的表达指示酝则早责则遭圆的表达 通过该实验证实了酝则早责则遭圆特异性表达在结缔组织肥大细胞表面, 它可以作为鉴定结缔组织肥大细胞的一个标志 进而, 作者通过锌指核酸酶 ( 在蚤灶糟鄄枣蚤灶早藻则灶怎糟造藻葬泽藻, 在云晕 ) 技术构建了酝则早责则遭圆基因移码突变的小鼠, 该小鼠无法表达完整的酝则早责则遭圆蛋白, 等同于酝则早责则遭圆基因缺失小鼠 当用基础促分泌素刺激突变小鼠腹腔肥大细胞时, 无法引起肥大细胞的钙离子内流 但是突变小鼠腹腔肥大细胞可以对陨郧耘交联或者分泌素正常应答 因此说明酝则早责则遭圆特异性识别基础促分泌素 当对酝则早责则遭圆突变小鼠足垫注射肥大细胞激动剂源愿辕愿园时, 无法诱导小鼠足垫的肿胀 ; 但是当对突变小鼠体内注射粤晕栽陨鄄陨郧耘时, 可以诱导和宰栽小鼠等同的过敏反应 ; 当用临床上有过敏反应的肽能类药物如艾替班特 ( 缓激肽拮抗药 ) 等刺激突变小鼠腹腔肥大细胞时, 肥大细胞无应答 ; 最后作者证明一些小分子治疗药如氟喹诺酮类抗生素也是通过酝则早责则遭圆活化肥大细胞的 当运用泽蚤砸晕粤干扰技术降低人类肥大细胞系蕴粤阅圆细胞中酝则早责则遭圆表达时, 将会降低细胞对基础促分泌素和药物的反应 总之, 该研究鉴定了肥大细胞特异性膜表面分子酝则早责则遭圆是基础促分泌素和众多引起类过敏反应药物的受体, 使得该受体成为吸引人的药物靶点, 制备出在人体中阻断酝则早责则曾圆的小分子化合物, 将能够抑制多种药物的过敏反应 [ 李志清摘译, 刘书逊审阅援月藻灶躁葬皂蚤灶阅援酝糟晕藻蚤造, 孕则蚤赠葬灶噪葬孕怎灶凿蚤则, 杂燥灶赠葬酝藻藻噪藻则, 藻贼葬造援晕葬贼怎则藻, 圆园员缘, 缘员怨 ( 苑缘源圆 ): 圆猿苑鄄圆源员援 ]