缘苑远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员猿年员园月, 圆园 ( 缘 ) [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇皂藻贼枣燥则皂蚤灶 ; 葬糟怎贼藻责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬 ; 凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶 ; 葬责燥责贼燥泽蚤泽 ; 糟葬泽责葬泽藻鄄猿 ; 糟葬泽责葬泽藻鄄怨 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 韵糟贼援圆园员猿, 灾燥造援圆园, 晕燥援缘 缘苑缘 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员猿援园缘援园员圆 基础研究 二甲双胍对急性早幼粒细胞白血病晕月源细胞增殖及凋亡的影响 员圆圆袁莹莹, 滕镕, 施文瑜 ( 员援南通大学医学院血液内科学教研室, 江苏南通圆圆远园园员 ; 圆援南通大学附属医院血液科, 江苏南通圆圆远园园员 ) [ 摘摇要 ] 摇目的 : 探讨二甲双胍对急性早幼粒细胞白血病 ( 葬糟怎贼藻责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬, 粤孕蕴 ) 晕月源细胞增殖与凋亡的影响及其可能的机制 方法 : 二甲双胍单独或联合多柔比星处理晕月源细胞后, 采用酝栽栽法检测晕月源细胞的增殖, 采用流式细胞术检测细胞的凋亡, 采用宰藻泽贼藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早法检测凋亡相关蛋白糟葬泽责葬泽藻鄄怨及糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活化 结果 : 二甲双胍可剂量 ( 则越园郾怨缘圆, 孕约园援园员 ) 和时间 ( 则越园援怨远苑, 孕约园援园员 ) 依赖性抑制晕月源细胞的增殖, 处理苑圆澡后, 其对晕月源细胞的陨悦缘园值为 ( 远援猿怨依园郾猿苑 ) 皂皂燥造辕蕴 二甲双胍可增加晕月源细胞对多柔比星的化疗敏感性, 园援远圆缘皂皂燥造辕蕴二甲双胍联合园援园圆 μ 皂燥造辕蕴的多柔比星对 晕月源细胞的增殖抑制率明显高于单用多柔比星组 [( 圆怨援愿源依园援圆员 ) 豫增泽 ( 员园援远愿依园援源缘 ) 豫, 孕约园援园缘 ] 缘皂皂燥造辕蕴二甲双胍处理源愿澡后, 晕月源细胞的凋亡率明显高于未处理对照组 [( 源猿援怨缘依园援圆怨 ) 豫增泽 ( 苑援员圆依园援圆怨 ) 豫, 孕约园援园员 ]; 二甲双胍处理晕月源 细胞后, 凋亡蛋白糟葬泽责葬泽藻鄄猿 糟葬泽责葬泽藻鄄怨活化片段表达上调 结论 : 二甲双胍能够有效抑制粤孕蕴细胞株晕月源的增殖 促进其凋亡, 并能增强其对多柔比星的化疗敏感性, 糟葬泽责葬泽藻鄄猿和糟葬泽责藻泽藻鄄怨凋亡蛋白可能参与二甲双胍诱导晕月源细胞凋亡的过程 [ 关键词 ] 摇二甲双胍 ; 急性早幼粒细胞白血病 ; 多柔比星 ; 凋亡 ; 糟葬泽责葬泽藻鄄猿 ; 糟葬泽责葬泽藻鄄怨 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿猿援苑员 ; 砸苑猿园援缘摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员猿 ) 园缘鄄园缘苑缘鄄园缘 陨灶枣造怎藻灶糟藻燥枣皂藻贼枣燥则皂蚤灶燥灶责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿葬责燥责贼燥泽蚤泽燥枣葬糟怎贼藻责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬晕月源糟藻造造泽 员圆圆再怎葬灶再蚤灶早赠蚤灶早, 栽藻灶早砸燥灶早, 杂澡蚤宰藻灶赠怎 ( 员援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣月造燥燥凿陨灶贼藻则灶葬造酝藻凿蚤糟蚤灶藻, 杂糟澡燥燥造燥枣酝藻凿蚤糟蚤灶藻, 晕葬灶贼燥灶早哉灶蚤鄄增藻则泽蚤贼赠, 晕葬灶贼燥灶早圆圆远园园员, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣匀藻皂葬贼燥造燥早赠, 粤枣枣蚤造蚤葬贼藻凿匀燥泽责蚤贼葬造燥枣晕葬灶贼燥灶早哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 晕葬灶鄄贼燥灶早圆圆远园园员, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇韵遭躁藻糟贼蚤增藻 : 栽燥蚤灶增藻泽贼蚤早葬贼藻贼澡藻藻枣枣藻糟贼燥枣皂藻贼枣燥则皂蚤灶燥灶贼澡藻责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿葬责燥责贼燥泽蚤泽燥枣葬糟怎贼藻责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬 ( 粤孕蕴 ) 晕月源糟藻造造泽葬灶凿贼澡藻责燥泽泽蚤遭造藻皂藻糟澡葬灶蚤泽皂援酝藻贼澡燥凿泽 : 粤枣贼藻则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣皂藻贼枣燥则皂蚤灶葬造燥灶藻燥则蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬鄄贼蚤燥灶憎蚤贼澡凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶, 酝栽栽葬泽泽葬赠葬灶凿枣造燥憎糟赠贼燥皂藻贼则赠憎藻则藻怎泽藻凿贼燥凿藻贼藻糟贼贼澡藻责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿葬责燥责贼燥泽蚤泽燥枣晕月源糟藻造造泽, 则藻鄄泽责藻糟贼蚤增藻造赠援栽澡藻葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣葬责燥责贼燥泽蚤泽鄄则藻造葬贼藻凿责则燥贼藻蚤灶泽糟葬泽责葬泽藻鄄猿葬灶凿糟葬泽责葬泽藻鄄怨憎葬泽凿藻贼藻则皂蚤灶藻凿遭赠宰藻泽贼藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早援砸藻泽怎造贼泽 : 酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶澡蚤遭蚤贼藻凿责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶燥枣晕月源糟藻造造泽蚤灶葬凿燥泽藻鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼 ( 则越园援怨缘圆, 孕约园援园员 ) 葬灶凿贼蚤皂藻鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼 ( 则越园援怨远苑, 孕约园援园员 ) 皂葬灶灶藻则援粤枣贼藻则皂藻贼枣燥则皂蚤灶贼则藻葬贼皂藻灶贼枣燥则苑圆澡, 蚤贼泽陨悦缘园增葬造怎藻贼燥晕月源糟藻造造泽憎葬泽 ( 远援猿怨依园援猿苑 ) 皂皂燥造辕蕴援酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶糟则藻葬泽藻凿贼澡藻糟澡藻皂燥泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠燥枣晕月源糟藻造造泽贼燥凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶援栽澡藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则赠则葬贼藻燥枣晕月源糟藻造造责则燥造蚤枣藻则葬鄄贼蚤燥灶蚤灶园援远圆缘皂皂燥造辕蕴皂藻贼枣燥则皂蚤灶葬灶凿园援园圆 μ 皂燥造辕蕴凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶早则燥怎责憎葬泽泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠澡蚤早澡藻则贼澡葬灶贼澡葬贼蚤灶凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶怎泽藻凿葬造燥灶藻早则燥怎责 ([ 圆怨援愿源依园援圆员 ] 豫增泽 [ 员园援远愿依园援源缘 ] 豫, 孕约园援园缘 ) 援粤枣贼藻则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣缘皂皂燥造辕蕴皂藻贼枣燥则皂蚤灶枣燥则源愿澡, 贼澡藻葬责燥责贼燥贼蚤糟则葬贼藻燥枣晕月源糟藻造造泽憎葬泽泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠蚤灶糟则藻葬泽藻凿糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡贼澡葬贼燥枣贼澡藻糟燥灶贼则燥造早则燥怎责 ([ 源猿援怨缘依园援圆怨 ] 豫增泽 [ 苑援员圆依园援圆怨 ] 豫, 孕约园援园员 ) 援栽澡藻藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽燥枣葬糟贼蚤增葬贼藻凿糟葬泽责葬泽藻鄄猿葬灶凿糟葬泽责葬泽藻鄄怨枣则葬早皂藻灶贼泽憎藻则藻怎责鄄则藻早怎造葬贼藻凿葬枣贼藻则皂藻贼枣燥则皂蚤灶贼则藻葬贼皂藻灶贼援悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶 : 酝藻贼枣燥则皂蚤灶糟葬灶藻枣枣蚤糟蚤藻灶贼造赠蚤灶澡蚤遭蚤贼贼澡藻责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶, 责则燥皂燥贼藻贼澡藻葬责燥责贼燥泽蚤泽燥枣晕月源糟藻造造泽, 葬灶凿藻灶澡葬灶糟藻贼澡藻糟澡藻皂燥泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠燥枣晕月源糟藻造造泽贼燥凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶援悦葬泽责葬泽藻鄄猿葬灶凿糟葬泽责葬泽藻鄄怨皂葬赠遭藻蚤灶增燥造增藻凿蚤灶贼澡藻晕月源糟藻造造葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶凿怎糟藻凿遭赠皂藻贼枣燥则皂蚤灶援 [ 基金项目 ] 摇 国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援愿员员园员苑愿远 ), 江苏省 六大人才高峰 基金资助项目 ( 晕燥援圆园员员鄄憎泽鄄园远圆 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻 晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援愿员员园员苑愿远 ), 葬灶凿贼澡藻 杂蚤曾栽燥责栽葬造藻灶贼泽 云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣允蚤葬灶早泽怎孕则燥增蚤灶糟藻 ( 晕燥援圆园员员鄄憎泽鄄园远圆 ) [ 作者简介 ] 摇 袁莹莹 ( 员怨愿缘原 ), 女, 山东省泰安市人, 硕士生, 主要从事血液学方面的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 赠怎葬灶赠蚤灶早赠蚤灶早猿猿圆愿岳员圆远援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇 施文瑜 ( 杂澡蚤宰藻灶赠怎, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 泽澡蚤憎藻灶赠怎岳澡燥贼皂葬蚤造援糟燥皂

2 缘苑远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员猿年员园月, 圆园 ( 缘 ) [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇皂藻贼枣燥则皂蚤灶 ; 葬糟怎贼藻责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬 ; 凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶 ; 葬责燥责贼燥泽蚤泽 ; 糟葬泽责葬泽藻鄄猿 ; 糟葬泽责葬泽藻鄄怨 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员猿, 圆园 ( 缘 ): 缘苑缘鄄缘苑怨 ] 摇摇 摇摇急性早幼粒细胞白血病 ( 葬糟怎贼藻责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬, 粤孕蕴 ) 是急性髓细胞白血病 ( 葬糟怎贼藻皂赠藻造燥鄄糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬, 粤酝蕴 ) 的一种特殊类型, 被法国 美国 英国协作组 ( 云则藻灶糟澡鄄粤皂藻则蚤糟葬灶鄄月则蚤贼蚤泽澡悦燥燥责藻则葬贼蚤增藻早则燥怎责, 云粤月 ) 定为粤酝蕴鄄酝猿型 由于前骨髓细胞癌鄄 维甲酸受体 α( 责则燥皂赠藻造燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬鄄则藻贼蚤灶燥蚤糟葬糟蚤凿 [ 员 ] 则藻糟藻责贼燥则 α, 孕酝蕴鄄砸粤砸葬 ) 融合基因的形成, 导致 粤孕蕴的治疗与其他类型粤酝蕴不同, 目前化疗联合全反式维甲酸 ( 葬造造鄄贼则葬灶泽则藻贼蚤灶燥蚤糟葬糟蚤凿, 粤栽砸粤 ) 或三氧化二砷 ( 葬则泽藻灶蚤糟贼则蚤燥曾蚤凿藻, 粤杂圆韵猿辕粤栽韵 ) 相继应用于粤孕蕴 的治疗, 提高了粤孕蕴的完全缓解率 ( 糟燥皂责造藻贼藻则藻皂蚤泽鄄泽蚤燥灶, 悦砸 ) 和总体生存率 ( 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造, 韵杂 ), 但部 [ 圆分患者仍不能获得长期生存 ] 目前白血病的传统治疗方法仍是以蒽环类抗生素, 如多柔比星 ( 凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶, 阅晕砸 ) 为主的联合化疗, 其心脏毒性影响了其临床应用, 寻找更安全有效的治疗方法显 [ 猿鄄远 ] 得非常必要 研究发现, 二甲双胍可以降低糖尿 [ 苑 ] 病患者癌症的发病率 月怎扎扎葬蚤等也证实, 二甲双胍能增加化疗药物的效应 本课题就二甲双胍单用或联合多柔比星对急性早幼粒细胞白血病晕月源细胞增殖与凋亡的影响及其机制进行研究, 为粤孕蕴的治疗提供新思路 员摇 员援员摇 材料与方法 细胞株及主要试剂 急性早幼粒细胞白血病晕月源细胞株由上海交通大学血液实验室赠送, 用含员园豫胎牛血清的 砸孕酝陨员远源园完全培养基, 猿苑益 缘豫悦韵圆条件下常规培养 盐酸二甲双胍 噻唑蓝购自美国杂蚤早皂葬公司, 粤灶灶藻曾蚤灶灾鄄云陨栽悦细胞凋亡检测试剂盒购自中国 月藻泽贼遭蚤燥公司, 糟葬泽责葬泽藻鄄猿兔抗人多克隆抗体 ( 产品编号 : 怨远远缘杂 ) 糟葬泽责葬泽藻鄄怨兔抗人多克隆抗体 ( 产品编号 : 怨缘园圆杂 ) 购自美国悦藻造造杂蚤早灶葬造蚤灶早公司, 标记有辣根过氧化物酶的山羊抗兔二抗 ( 产品编号 : 愿怨猿远愿 ) 购自美国允葬糟噪泽燥灶蚤皂皂怎灶燥公司,β 鄄葬糟贼蚤灶抗体 ( 产品编号 : 源怨远苑杂 ) 购自美国悦藻造造杂蚤早灶葬造蚤灶早公司 员援圆摇酝栽栽法检测二甲双胍单药及联合多柔比星作用后晕月源细胞的增殖 源取对数生长期白血病晕月源细胞, 以圆伊员园个辕 孔接种于怨远孔板, 每组设猿个复孔 按二甲双胍终浓度分为源组 : 员援圆缘 圆援缘 缘 员园皂皂燥造辕蕴, 对照组加入等体积孕月杂, 细胞培养苑圆澡后加入质量浓度为缘 皂早辕皂造的酝栽栽溶液, 猿苑益培养箱孵育源澡, 离心弃上清, 加入阅酝杂韵员缘园 μ 造, 酶联免疫检测仪于源怨园灶皂 处测定光密度 ( 阅 ) 值, 计算陨悦缘园值 使用终浓度为 员园皂皂燥造辕蕴的二甲双胍与晕月源细胞共培养圆源 源愿澡, 并用不同浓度二甲双胍 ( 园援远圆缘 员援圆缘 圆援缘 缘皂皂燥造辕蕴 ) 与不同浓度多柔比星 ( 园援园圆 园援园猿 园援园源 园援园缘 μ 皂燥造辕蕴 ) 联合作用苑圆澡, 计算细胞的增殖抑制率 增殖抑制率 ( 豫 ) 越 ( 对照组阅值原实验组阅值 ) 辕 对照组阅值伊员园园豫 员援猿摇流式细胞术检测二甲双胍对晕月源细胞凋亡的影响 缘选用对数生长期的晕月源细胞, 以远伊员园个辕孔接种于远孔板, 实验组选用终浓度为缘皂皂燥造辕蕴的二甲双胍与晕月源共培养猿远澡, 对照组选用等量孕月杂与 晕月源共培养猿远澡, 根据粤灶灶藻曾蚤灶鄄灾试剂盒说明书操远作 :( 员 ) 收集细胞员伊员园个, 员园园园伊早离心缘皂蚤灶, 弃上清, 用预冷孕月杂洗两次 ;( 圆 ) 用员园园 μ 造结合液重悬细胞 ;( 猿 ) 加入缘 μ 造粤灶灶藻曾蚤灶鄄灾试剂及员 μ 造孕陨试剂 ( 员园园 μ 早辕皂造 ) 至员园园 μ 造细胞悬液中, 避光孵育员缘皂蚤灶, 流式细胞术检测晕月源细胞凋亡 员援源摇 宰藻泽贼藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早检测晕月源细胞中糟葬泽责葬泽藻鄄猿 糟葬泽责葬泽藻鄄怨的活化 远取对数生长期晕月源细胞, 按远伊员园辕皂造接种于培养皿, 加入终浓度为缘皂皂燥造辕蕴二甲双胍, 对照组加入等体积的孕月杂, 分别处理圆源 源愿澡, 收集细胞, 加 员园园 μ 造裂解液, 冰上裂解员缘耀圆园皂蚤灶, 员园园园伊早离心 员园皂蚤灶, 取上清液, 以月悦粤法测定蛋白浓度, 并调节最终质量浓度为源援园皂早辕皂造, 电泳 转膜 封闭员援缘澡, 以栽月杂栽 ( 员颐员园园 ) 稀释的糟葬泽责葬泽藻鄄猿及糟葬泽责葬泽藻鄄怨兔抗人抗体源益孵育过夜, 第圆天以员颐缘园园园的羊抗兔二抗孵育员澡后, 洗膜猿次, 每次员园皂蚤灶, 发光, 显影, 以匝怎葬灶贼蚤贼赠韵灶藻软件分析结果 员援缘摇 统计学处理 数据以珋曾依泽表示, 采用杂孕杂杂员远援园统计软件, 组间比较采用贼检验, 以孕约园援园缘或孕约园援园员表示差异有统计学意义 圆摇结摇果 圆援员摇 二甲双胍抑制晕月源细胞株的增殖 不同浓度 ( 园援缘 员援圆缘 圆援缘 缘 员园皂皂燥造辕蕴 ) 的二甲双胍处理晕月源细胞苑圆澡后, 酝栽栽检测结果 ( 图员 ) 显示, 随着二甲双胍浓度的增加, 晕月源细

3 袁莹莹, 等援二甲双胍对急性早幼粒细胞白血病晕月源细胞增殖及凋亡的影响 缘苑苑 胞的增殖抑制率逐渐增加 ( 则越园援怨缘圆, 孕约园郾园员 ) 其陨悦缘园值为 ( 远援猿怨依园援猿苑 ) 皂皂燥造辕蕴 取员园皂皂燥造辕蕴的二甲双胍与晕月源细胞分别作用圆源 源愿 苑圆澡后, 随着时间的延长, 晕月源细胞的抑制率也明显增加 ( 则越园援怨远苑, 孕约园援园员 ) 以上表明二甲双胍对粤孕蕴细胞的增殖抑制存在浓度和时间的依赖性 组 [( 圆怨援愿源依园援圆员 ) 豫增泽 ( 员园援远愿依园援源缘 ) 豫, 孕约园郾园缘 ], 表明二甲双胍能提高晕月源细胞对多柔比星的敏感性 图圆摇二甲双胍提高晕月源细胞对多柔比星的化疗敏感性云蚤早援圆摇酝藻贼枣燥则皂蚤灶藻灶澡葬灶糟藻凿糟澡藻皂燥泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠燥枣晕月源糟藻造造泽贼燥凿葬怎灶燥则怎遭蚤糟蚤灶 孕约园援园缘增泽悦贼则造早则燥怎责 圆援猿摇二甲双胍诱导晕月源细胞的凋亡流式细胞术检测结果 ( 图猿 ) 显示, 缘皂皂燥造辕蕴的二甲双胍处理晕月源细胞源愿澡后, 晕月源细胞的凋亡率明显高于未处理对照组 [( 源猿援怨缘依园援圆怨 ) 豫增泽 ( 苑援员圆依园援圆怨 ) 豫, 孕约园援园员 ], 提示二甲双胍可诱导晕月源细胞的凋亡 图员摇二甲双胍对晕月源细胞增殖的抑制作用云蚤早援员摇陨灶澡蚤遭蚤贼燥则赠藻枣枣藻糟贼燥枣皂藻贼枣燥则皂蚤灶燥灶责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶燥枣晕月源糟藻造造泽粤 : 酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶澡蚤遭蚤贼藻凿贼澡藻责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶燥枣晕月源糟藻造造泽蚤灶葬凿燥泽藻鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼皂葬灶灶藻则 ; 月 : 酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶澡蚤遭蚤贼藻凿贼澡藻责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶燥枣晕月源糟藻造造泽蚤灶葬贼蚤皂藻鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼皂葬灶灶藻则圆援圆摇二甲双胍增加晕月源细胞对化疗药物多柔比星的敏感性采用二甲双胍 ( 园援远圆缘 员援圆缘 圆援缘 缘皂皂燥造辕蕴 ) 联合蒽环类化疗药多柔比星 ( 园 园援园圆 园援园猿 园援园源 园援园缘 μ 皂燥造辕蕴 ) 处理晕月源细胞苑圆澡后, 酝栽栽检测晕月源细胞的增殖抑制率, 结果 ( 图圆 ) 显示, 园援远圆缘皂皂燥造辕蕴二甲双胍联合园援园圆 μ 皂燥造辕蕴的多柔比星对晕月源细胞的增殖抑制率明显高于单用园援园圆 μ 皂燥造辕蕴多柔比星 图猿摇二甲双胍诱导晕月源细胞凋亡云蚤早援猿摇酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶凿怎糟藻凿葬责燥责贼燥泽蚤泽燥枣晕月源糟藻造造泽圆援源摇二甲双胍促进晕月源细胞中糟葬泽责葬泽藻鄄怨及糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活化宰藻泽贼藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早检测结果 ( 图源 ) 显示, 缘皂皂燥造辕蕴二甲双胍作用晕月源细胞圆源 源愿澡后, 晕月源细胞中糟葬泽责葬泽藻鄄猿 糟葬泽责葬泽藻鄄怨前体蛋白表达较对照组明显降低, 而糟葬泽责葬泽藻鄄猿及糟葬泽责葬泽藻鄄怨的剪接片段表达呈上调趋势, 提示二甲双胍能够增强晕月源细胞中糟葬泽责葬泽藻鄄怨及糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活化

4 缘苑愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员猿年员园月, 圆园 ( 缘 ) 图源摇 二甲双胍促进晕月源细胞中凋亡蛋白 糟葬泽责葬泽藻鄄猿及糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活化 云蚤早援源摇酝藻贼枣燥则皂蚤灶藻灶澡葬灶糟藻凿葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣葬责燥责贼燥泽蚤泽责则燥贼藻蚤灶泽糟葬泽责葬泽藻鄄猿葬灶凿糟葬泽责葬泽藻鄄怨蚤灶晕月源糟藻造造泽 猿摇讨摇论 白血病是造血系统的恶性肿瘤, 是我国较常见的恶性肿瘤之一, 目前急性髓系白血病的治疗仍然是以蒽环类抗肿瘤药物如多柔比星的化疗方案为主, 但由于耐药性及其心脏毒性的副作用, 限制了临床应用 二甲双胍是临床上被广泛应用的有效并且较安全的降糖药, 作用机制为 : 通过对细胞内的 粤酝孕活化蛋白激酶 ( 粤酝孕鄄葬糟贼蚤增葬贼藻凿责则燥贼藻蚤灶噪蚤灶葬泽藻, 粤酝孕运 ) 信号通路的激活, 一方面导致肝脏的糖异生减少, 另一方面促进骨骼肌更多的吸收和利用糖原, [ 愿达到降低血糖的作用 ] [ 猿鄄远 ] 研究显示, 二甲双胍可抑制乳腺癌 前列腺癌 结肠癌 卵巢癌 胰腺癌等 [ 怨鄄员员肿瘤的生长 ], 同时联合化疗药物能够改善癌症合并糖尿病患者的预后, 表明其具有潜在的治疗癌 [ 员圆鄄员猿症的作用 ] [ 员源 ] 摇摇运藻则则等从形态学的角度描述了细胞的生理死亡, 并把这种细胞的程序性死亡命名为凋亡 肿瘤细胞由于凋亡受阻而异常堆积, 成为某些肿瘤发病机制中的重要环节, 肿瘤的发生 发展与细胞凋亡 [ 员缘鄄员远 ] 密不可分 大量研究表明, 凋亡与肿瘤的发生 发展 治疗及预后密切相关 本研究结果显示, 晕月源细胞经二甲双胍处理后, 细胞增殖受到抑制, 并呈浓度及时间依赖性, 流式细胞分析同样证实了经二甲双胍处理后的晕月源细胞凋亡率明显增高 但二甲双胍诱导晕月源细胞凋亡的机制尚不明确, 有研 [ 员苑 ] 究表明, 二甲双胍联合圆鄄脱氧葡萄糖可以显著地抑制责缘猿基因缺陷的前列腺癌细胞线粒体的呼吸链 和糖酵解, 并且使细胞阻滞在郧圆辕酝期, 联合用药可以恢复糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活性, 促进前列腺癌细胞的凋 [ 员愿 ] 亡 宰葬灶早等报道, 二甲双胍可以诱导胰腺癌细胞的凋亡, 并呈剂量依赖效应, 同时还裂解孕粤砸孕 [ 责燥造赠 ( 粤阅孕鄄则蚤遭燥泽藻 ) 责燥造赠皂藻则葬泽藻 ], 使其经加工后呈活化形式, 进一步诱导胰腺癌细胞凋亡 悦葬泽责葬泽藻家族在介导细胞凋亡中起着非常重要的作用, 其中糟葬泽责葬泽藻鄄猿为执行此功能的关键分子, 它在凋亡信号转导的许多途径中发挥功能 在正常情况下, 糟葬泽责葬泽藻鄄猿以酶原的形式存在于细胞质中, 当发生凋亡时, 其在凋亡的早期阶段即被激活 活化的糟葬泽责葬泽藻鄄猿是由两个大亚基 ( 相对分子质量约 员苑园园园 ) 和两个小亚基 ( 相对分子质量约员圆园园园 ) 组成, 活化后的糟葬泽责葬泽藻鄄猿裂解相应底物, 最终导致细胞凋亡 但是, 在细胞凋亡晚期以及死亡细胞中, 糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活性明显下降 目前所知, 通过 糟葬泽责葬泽藻鄄猿执行的凋亡通路主要有两条 : 即内源性激活途径和外源性激活途径, 前者是通过线粒体释放 悦赠贼悦, 激活糟葬泽责葬泽藻鄄怨 ; 后者是通过云葬泽辕云葬泽蕴激活 [ 员怨糟葬泽责葬泽藻鄄愿 ] 本研究结果显示, 晕月源细胞经二甲双胍处理后, 随时间的延长, 糟葬泽责葬泽藻鄄猿的活性较处理前明显增强, 其上游分子糟葬泽责葬泽藻鄄怨活性也同样增强, 证实二甲双胍诱导凋亡的机制可能是通过激活 糟葬泽责葬泽藻家族的活化引起的 化疗药物的使用剂量通常都是采用患者能承受的最大剂量, 因为这样才能最有效杀死肿瘤细胞, 但由此给病人带来的痛苦也是显而易见的 郧则藻灶葬凿藻则 [ 圆园 ] 等报道, 对于乳腺癌合并糖尿病患者, 在肿瘤化疗的同时联合二甲双胍治疗具有更好的疗效 匀蚤则鄄 [ 圆员 ] 泽糟澡等的研究显示, 联合化疗药物多柔比星和二甲双胍, 可以使动物模型中乳腺癌皮下移植瘤的体积和重量减少, 比单独应用多柔比星具有更好的治疗效果, 体外实验还证明, 联合用药能抑制肿瘤细胞的增殖, 延缓乳腺癌的复发 本研究采用二甲双胍联合多柔比星处理晕月源细胞后, 增加了多柔比星的化疗敏感性 综上, 二甲双胍具有抑制晕月源细胞增殖 增加对多柔比星的化疗敏感性 诱导细胞凋亡的作用 由于它具有抗肿瘤增殖 促进凋亡 逆转肿瘤耐药等生物活性, 因此有望作为一种新的抗肿瘤药物应用于临床

5 檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻 袁莹莹, 等援二甲双胍对急性早幼粒细胞白血病晕月源细胞增殖及凋亡的影响 缘苑怨 [ 参考文献 ] [ 造 ] 摇金波, 于萍, 侯科佐, 等援三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病过程中高白细胞血症和维甲酸综合征的特点 [ 允 ] 援中华肿瘤防治杂志, 圆园园远, 员猿 ( 愿 ): 远员源鄄远员苑援 [ 圆 ] 摇卢瑞南, 李建勇, 盛瑞兰, 等援全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病合并维甲酸综合征的临床研究 [ 允 ] 援临床肿瘤学杂志, 圆园园缘, 员园 ( 远 ): 缘愿源鄄缘愿远援 [ 猿 ] 摇月燥凿皂藻则酝, 酝藻蚤藻则悦, 酝藻蚤藻则悦砸援蕴燥灶早鄄贼藻则皂皂藻贼枣燥则皂蚤灶怎泽藻蚤泽葬泽泽燥鄄糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡凿藻糟则藻葬泽藻凿则蚤泽噪燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援阅蚤葬遭藻贼藻泽悦葬则藻, 圆园员园, 猿猿 ( 远 ): 员猿园源鄄员猿园愿援 [ 源 ] 摇宰则蚤早澡贼允蕴, 杂贼葬灶枣燥则凿允蕴援酝藻贼枣燥则皂蚤灶怎泽藻葬灶凿责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则蚤灶悦葬怎鄄糟葬泽蚤葬灶皂藻灶 : 砸藻泽怎造贼泽枣则燥皂葬责燥责怎造葬贼蚤燥灶鄄遭葬泽藻凿糟葬泽藻糟燥灶贼则燥造泽贼怎凿赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则悦葬怎泽藻泽悦燥灶贼则燥造, 圆园园怨, 圆园 ( 怨 ): 员远员苑鄄员远圆圆援 [ 缘 ] 摇悦怎则则蚤藻悦允, 孕燥燥造藻悦阅, 郧葬造藻耘粤援栽澡藻蚤灶枣造怎藻灶糟藻燥枣早造怎糟燥泽藻鄄造燥憎藻则蚤灶早贼澡藻则葬责蚤藻泽燥灶糟葬灶糟藻则则蚤泽噪蚤灶贼赠责藻圆凿蚤葬遭藻贼藻泽 [ 允 ] 援阅蚤葬遭藻贼燥造燥早蚤葬, 圆园园怨, 缘圆 ( 怨 ): 员苑远远鄄员苑苑苑援 [ 远 ] 摇蕴蚤阅, 再藻怎灶早杂悦, 匀葬泽泽葬灶酝酝, 藻贼葬造援粤灶贼蚤凿蚤葬遭藻贼蚤糟贼澡藻则葬责蚤藻泽葬枣枣藻糟贼则蚤泽噪燥枣责葬灶糟则藻葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 圆园园怨, 员猿苑 ( 圆 ): 源愿圆鄄源愿愿援 [ 苑 ] 摇月怎扎扎葬蚤酝, 允燥灶藻泽砸郧, 粤皂葬则葬增葬凿蚤砸运, 藻贼葬造援杂赠泽贼藻皂蚤糟贼则藻葬贼皂藻灶贼憎蚤贼澡贼澡藻葬灶贼蚤凿蚤葬遭藻贼蚤糟凿则怎早皂藻贼枣燥则皂蚤灶泽藻造藻糟贼蚤增藻造赠蚤皂责葬蚤则泽责缘猿鄄凿藻枣蚤鄄糟蚤藻灶贼贼怎皂燥则糟藻造造早则燥憎贼澡 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 员源 ): 远苑源缘鄄远苑缘圆援 [ 愿 ] 摇杂蚤灶灶藻贼贼鄄杂皂蚤贼澡允, 运蚤泽枣葬造增蚤, 运怎蚤砸, 藻贼葬造援酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣皂栽韵砸悦员葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶, 阅晕粤泽赠灶贼澡藻泽蚤泽葬灶凿责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶蚤灶责葬灶糟则藻葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 : 阅藻责藻灶凿藻灶糟藻燥灶早造怎糟燥泽藻糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶葬灶凿则燥造藻燥枣粤酝孕运 [ 允 ] 援月蚤燥糟澡藻皂月蚤燥责澡赠砸藻泽悦燥皂皂怎灶, 圆园员猿, 源猿园 ( 员 ): 猿缘圆鄄猿缘苑援 [ 怨 ] 摇阅燥憎造蚤灶早砸允, 在葬噪蚤噪澡葬灶蚤酝, 云葬灶贼怎泽陨郧, 藻贼葬造援酝藻贼枣燥则皂蚤灶葬灶凿贼澡藻皂栽韵砸蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则藻增藻则燥造蚤皂怎泽 ( 砸粤阅园园员 ) 泽藻灶泽蚤贼蚤扎藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造泽贼燥贼澡藻糟赠贼燥贼燥曾蚤糟藻枣枣藻糟贼燥枣糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟凿则怎早泽蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援粤灶贼蚤鄄糟葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员圆, 猿圆 ( 缘 ): 员远圆苑鄄员远猿苑援 [ 员园 ] 杂贼燥则燥扎澡怎噪再, 匀燥责皂葬灶泽杂晕, 杂葬灶造蚤栽, 藻贼葬造援酝藻贼枣燥则皂蚤灶蚤灶澡蚤遭蚤贼泽早则燥憎贼澡葬灶凿藻灶澡葬灶糟藻泽则葬凿蚤葬贼蚤燥灶则藻泽责燥灶泽藻燥枣灶燥灶鄄泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 ( 晕杂悦蕴悦 ) 贼澡燥怎早澡粤栽酝葬灶凿粤酝孕运 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园员猿, 员园愿 ( 员园 ): 圆园圆员鄄圆园猿圆援 [ 员员 ] 运葬憎葬灶葬皂蚤栽, 栽葬噪蚤择怎糟澡蚤, 陨噪藻凿葬晕, 藻贼葬造援粤澡怎皂葬灶蚤扎藻凿葬灶贼蚤鄄陨郧云鄄员砸皂燥灶蚤糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠 ( 砸员缘园苑 ) 葬灶凿辕燥则皂藻贼枣燥则皂蚤灶藻灶澡葬灶糟藻早藻皂鄄 糟蚤贼葬遭蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶责葬灶糟则藻葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援韵灶糟燥造砸藻责, 圆园员圆, 圆苑 ( 猿 ): 愿远苑鄄愿苑圆援 [ 员圆 ] 匀藻载载, 栽怎杂酝, 蕴藻藻酝匀, 藻贼葬造援栽澡蚤葬扎燥造蚤凿蚤灶藻凿蚤燥灶藻泽葬灶凿皂藻贼枣燥则皂蚤灶葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡蚤皂责则燥增藻凿泽怎则增蚤增葬造燥枣凿蚤葬遭藻贼蚤糟责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则责葬鄄贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援粤灶灶韵灶糟燥造, 圆园员员, 圆圆 ( 员圆 ): 圆远源园鄄圆远源缘援 [ 员猿 ] 允蚤则葬造藻则泽责燥灶早杂, 孕葬造造葬杂蕴, 郧蚤燥则凿葬灶燥杂匀, 藻贼葬造援酝藻贼枣燥则皂蚤灶葬灶凿责葬贼澡燥造燥早蚤糟糟燥皂责造藻贼藻则藻泽责燥灶泽藻泽贼燥灶藻燥葬凿躁怎增葬灶贼糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠蚤灶凿蚤葬鄄遭藻贼蚤糟责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 ( 圆园 ): 猿圆怨苑鄄猿猿园圆援 [ 员源 ] 运藻则则允云, 宰赠造造蚤藻粤匀, 悦怎则则蚤藻粤砸援粤责燥责贼燥泽蚤泽 : 粤遭葬泽蚤糟遭蚤燥造燥早蚤糟葬造责澡藻灶燥皂藻灶燥灶憎蚤贼澡憎蚤凿藻鄄则葬灶早蚤灶早蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽蚤灶贼蚤泽泽怎藻噪蚤灶藻贼蚤糟泽 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 员怨苑圆, 圆远 ( 源 ): 圆猿怨鄄圆缘苑援 [ 员缘 ] 杂燥蚤灶蚤再, 孕葬葬噪噪燥孕, 蕴藻澡贼燥灾孕援匀蚤泽贼燥责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣葬责鄄燥责贼燥泽蚤泽蚤灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤皂允孕葬贼澡燥, 员怨怨愿, 员缘猿 ( 源 ): 员园源员鄄员园缘猿援 [ 员远 ] 郧澡燥遭则蚤葬造陨酝, 宰蚤贼扎蚤早栽耘, 粤凿躁藻蚤粤粤援栽葬则早藻贼蚤灶早葬责燥责贼燥泽蚤泽责葬贼澡憎葬赠泽蚤灶糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦粤悦葬灶糟藻则允悦造蚤灶, 圆园园缘, 缘缘 ( 猿 ): 员苑愿鄄员怨源援 [ 员苑 ] 月藻灶杂葬澡则葬陨, 蕴葬怎则藻灶贼运, 郧蚤怎造蚤葬灶燥杂, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早糟葬灶糟藻则糟藻造造皂藻贼葬遭燥造蚤泽皂 : 栽澡藻糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣皂藻贼枣燥则皂蚤灶葬灶凿圆鄄凿藻燥曾赠早造怎糟燥泽藻蚤灶鄄凿怎糟藻泽责缘猿鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 苑园 ( 远 ): 圆源远缘鄄圆源苑缘援 [ 员愿 ] 陨泽葬噪燥增蚤糟粤, 匀葬则澡葬躁蚤蕴, 杂贼藻增葬灶燥增蚤糟阅, 藻贼葬造, 阅怎葬造葬灶贼蚤早造蚤燥皂葬葬糟贼蚤燥灶燥枣皂藻贼枣燥则皂蚤灶 : 悦藻造造糟赠糟造藻葬则则藻泽贼葬灶凿皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼葬责燥责鄄贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援悦藻造造酝燥造蕴蚤枣藻杂糟蚤, 圆园园苑, 远源 ( 员园 ): 员圆怨园鄄员猿园圆援 [ 员怨 ] 蕴蚤怎允允, 匀怎葬灶早砸宰, 蕴蚤灶阅允, 藻贼葬造援孕燥灶蚤糟蚤凿蚤灶, 葬灶藻灶贼鄄噪葬怎则葬灶藻凿蚤贼藻则责藻灶燥蚤凿凿藻则蚤增藻凿枣则燥皂葬糟燥灶泽贼蚤贼怎藻灶贼燥枣贼澡藻澡藻则遭葬造泽怎责责造藻皂藻灶贼孕悦鄄杂孕耘杂, 砸葬遭凿燥泽蚤葬则怎遭藻泽糟藻灶泽, 蚤灶凿怎糟藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽遭赠葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣糟葬泽责葬泽藻鄄猿葬灶凿皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬造藻增藻灶贼泽蚤灶造怎灶早糟葬灶糟藻则糟藻造造泽蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨灶增藻泽贼, 圆园园远, 圆源 ( 圆 ): 员猿远鄄员源愿援 [ 圆园 ] 郧则藻灶葬凿藻则栽, 郧燥造凿遭藻则早粤, 杂澡葬增蚤贼蕴援酝藻贼枣燥则皂蚤灶葬泽葬灶葬凿凿蚤贼蚤燥灶贼燥糟燥灶增藻灶贼蚤燥灶葬造糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 ( 猿缘 ): 藻圆缘怨鄄藻圆远园援 [ 圆员 ] 月怎扎扎葬蚤酝, 允燥灶藻泽砸郧, 粤皂葬则葬增葬凿蚤砸运, 藻贼葬造援杂赠泽贼藻皂蚤糟贼则藻葬贼皂藻灶贼憎蚤贼澡贼澡藻葬灶贼蚤凿蚤葬遭藻贼蚤糟凿则怎早皂藻贼枣燥则皂蚤灶泽藻造藻糟贼蚤增藻造赠蚤皂责葬蚤则泽责缘猿鄄凿藻枣蚤鄄糟蚤藻灶贼贼怎皂燥则糟藻造造早则燥憎贼澡 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 员源 ): 远苑源缘鄄远苑缘圆援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员猿原园缘原园圆 [ 修回日期 ] 摇圆园员猿原园苑原园苑 [ 本文编辑 ] 摇韩丹, 周玲琳 檻檻檻檻 中国肿瘤生物治疗杂志 欢迎投稿 欢迎订阅摇