远苑源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年员圆月, 员苑 ( 远 ) 本文对伊马替尼治疗郧陨杂栽出现的心脏毒性及其发生机制的研究进展做一综述 员摇 伊马替尼治疗郧陨杂栽的心脏毒性 伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( 贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 栽运陨 ), 能抑制运陨栽

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 阅藻糟援圆园员园, 灾燥造援员苑, 晕燥援远 远苑猿 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员园援园远援园员愿 综摇述 伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的心脏毒性及其机制的研究进展 员卓光鑽综述, 王摇 学长海医院肿瘤科, 上海圆园园源猿猿 ) 圆圆宁, 王雅杰审阅 ( 员援第二军医大学长海医院研究生管理大队, 上海圆园园源猿猿 ; 圆援第二军医大 [ 摘摇要 ] 摇酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤 ( 早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则, 郧陨杂栽 ) 的主要药物之一, 然而部分患者服用伊马替尼后会出现严重的心脏毒性, 其发生机制尚不十分清楚 目前研究认为, 内质网应激介导的不同信号转导通路在伊马替尼致心脏毒性中发挥了重要作用, 而这些信号通路又通过糟鄄粤遭造与线粒体信号通路发生作用 伊马替尼竞争性结合酪氨酸激酶区粤栽孕结合位点, 引起心肌细胞能量代谢异常, 增加了氧化应激, 使糟鄄粤遭造表达及孕阅郧云砸磷酸化异常, 而糟鄄粤遭造和孕阅郧云砸介导的信号转导通路异常与伊马替尼心脏毒性的发生密切相关 [ 关键词 ] 摇伊马替尼 ; 胃肠道间质瘤 ; 心脏毒性 ; 内质网应激 ; 线粒体信号通路 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿缘 ; 砸苑猿园援缘源摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员园 ) 园远鄄园远苑猿鄄园缘 酝藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则蚤皂葬贼蚤灶蚤遭葬灶凿蚤皂葬贼蚤灶蚤遭鄄蚤灶凿怎糟藻凿糟葬则凿蚤燥贼燥曾鄄蚤糟蚤贼赠蚤灶贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则泽 : 砸藻糟藻灶贼责则燥早则藻泽泽 员圆圆在匀哉韵郧怎葬灶早鄄扎怎葬灶, 宰粤晕郧晕蚤灶早, 宰粤晕郧再葬鄄躁蚤藻 ( 员援杂糟澡燥燥造燥枣哉灶凿藻则早则葬凿怎葬贼藻泽, 悦澡葬灶早澡葬蚤匀燥泽责蚤贼葬造, 杂藻糟燥灶凿酝蚤造蚤贼葬则赠酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡葬灶早澡葬蚤圆园园源猿猿, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣韵灶糟燥造燥早赠, 悦澡葬灶早澡葬蚤匀燥泽责蚤贼葬造, 杂藻糟燥灶凿酝蚤造蚤贼葬则赠酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡葬灶早澡葬蚤圆园园源猿猿, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇陨皂葬贼蚤灶蚤遭, 葬贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 蚤泽燥灶藻燥枣贼澡藻皂葬躁燥则凿则怎早泽枣燥则贼则藻葬贼蚤灶早早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则 ( 郧陨杂栽 ) 援匀燥憎藻增藻则, 泽燥皂藻责葬贼蚤藻灶贼泽泽怎枣枣藻则泽藻增藻则藻糟葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠葬枣贼藻则蚤皂葬贼蚤灶蚤遭贼则藻葬贼皂藻灶贼, 憎蚤贼澡怎灶糟造藻葬则皂藻糟澡葬灶蚤泽皂援杂贼怎凿蚤藻泽澡葬增藻泽怎早早藻泽贼藻凿贼澡葬贼贼澡藻凿蚤枣枣藻则藻灶贼泽蚤早灶葬造贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶责葬贼澡憎葬赠泽皂藻凿蚤葬贼藻凿遭赠贼澡藻藻灶凿燥责造葬泽皂蚤糟则藻贼蚤糟怎造怎皂泽贼则藻泽泽责造葬赠葬糟藻灶贼则葬造则燥造藻蚤灶蚤皂葬贼蚤灶蚤遭鄄蚤灶凿怎糟藻凿糟葬则凿蚤葬糟贼燥曾蚤糟蚤贼赠, 葬灶凿贼澡藻泽藻泽蚤早灶葬造责葬贼澡憎葬赠泽糟葬灶蚤灶贼藻则葬糟贼憎蚤贼澡贼澡藻皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬造泽蚤早灶葬造责葬贼澡憎葬赠贼澡则燥怎早澡糟鄄粤遭造援悦燥皂责藻贼蚤贼蚤增藻遭蚤灶凿蚤灶早燥枣蚤皂葬贼蚤灶蚤遭贼燥贼澡藻粤栽孕遭蚤灶凿蚤灶早泽蚤贼藻蚤灶贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻凿燥皂葬蚤灶糟葬怎泽藻葬遭灶燥则皂葬造皂赠燥糟葬则鄄凿蚤葬造藻灶藻则早赠皂藻贼葬遭燥造蚤泽皂葬灶凿蚤灶糟则藻葬泽藻燥曾蚤凿葬贼蚤增藻泽贼则藻泽泽, 葬灶凿贼澡藻泽怎泽贼葬蚤灶藻凿燥曾蚤凿葬贼蚤增藻泽贼则藻泽泽造藻葬凿贼燥葬遭灶燥则皂葬造藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣糟鄄粤遭造葬灶凿责澡燥泽责澡燥则赠造葬贼蚤燥灶燥枣孕阅郧云砸, 皂藻葬灶憎澡蚤造藻, 糟鄄粤遭造葬灶凿孕阅郧云砸鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿泽蚤早灶葬造贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶责葬贼澡憎葬赠葬遭灶燥则皂葬造蚤贼蚤藻泽蚤泽糟造燥泽藻造赠葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡蚤皂葬贼蚤灶蚤遭蚤灶凿怎糟藻凿糟葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 ; 早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则 ; 糟葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠 ; 藻灶凿燥责造葬泽皂蚤糟则藻贼蚤糟怎造怎皂泽贼则藻泽泽 ; 皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬造泽蚤早灶葬造蚤灶早责葬贼澡憎葬赠 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员园, 员苑 ( 远 ): 远苑猿鄄远苑苑 ] 摇摇 摇摇胃肠道间质瘤 ( 早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则, 郧陨杂栽 ) 是一组起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤, 其存在糟鄄运蚤贼基因功能获得性突变, 可检测到糟鄄运蚤贼突 [ 员鄄猿变基因的表达产物运陨栽蛋白 ] 某些缺乏糟鄄运蚤贼基因突变的郧陨杂栽存在同源的酪氨酸激酶基因血小板衍生生长因子受体 α( 责造葬贼藻造藻贼鄄凿藻则蚤增藻凿早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则泽鄄 α, 孕阅郧云砸 α) 突变, 以此可将郧陨杂栽与平滑肌及神经源性肿瘤鉴别开来 但是郧陨杂栽的治疗一直是个难题, 中位生存期仅怨耀员愿个月, 直到月造葬灶噪藻 [ 源鄄缘 ] 等发现伊马替尼 ( 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻 ; 商品名格列卫, 郧造蚤增藻糟 ) 可显著延长局部晚期和转移性郧陨杂栽的 中位生存期和手术患者的无瘤生存期, 改善郧陨杂栽患者的生活质量, 伊马替尼成为靶向治疗史上的一个里程碑 然而, 在应用过程中, 人们逐渐发现伊马替尼可能导致严重的心脏毒性, 目前机制尚不明确 [ 基金项目 ] 摇上海市重点学科建设项目资助 ( 晕燥援月怨园缘 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻杂澡葬灶早澡葬蚤蕴藻葬凿蚤灶早粤糟葬凿藻皂蚤糟阅蚤泽糟蚤责造蚤灶藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶 ( 晕燥援月怨园缘 ) [ 作者简介 ] 摇卓光鑽 ( 员怨愿缘原 ), 男, 福建省三明市人, 主要从事胃肠道肿瘤综合治疗方面的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 扎澡怎燥赃早扎岳员圆远援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇王宁 ( 宰粤晕郧晕蚤灶早, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 憎蚤灶鄄灶藻憎葬灶岳员圆远援糟燥皂

2 远苑源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年员圆月, 员苑 ( 远 ) 本文对伊马替尼治疗郧陨杂栽出现的心脏毒性及其发生机制的研究进展做一综述 员摇 伊马替尼治疗郧陨杂栽的心脏毒性 伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( 贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 栽运陨 ), 能抑制运陨栽 孕阅云郧砸 α 孕阅云郧砸 β 糟鄄粤遭造 粤则早 ( 粤遭造鄄则藻造葬贼藻凿早藻灶藻, 粤遭造 相关基因 ) 的活性, 目前主要应用于治疗不能切除和 ( 或 ) 已经发生转移的郧陨杂栽及费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病 ( 糟澡则燥灶蚤糟皂赠藻造燥早藻灶燥怎泽造藻怎噪藻皂蚤葬, 悦酝蕴 ) 等疾病 伊马替尼的抗肿瘤机制包括 : 抑制肿瘤细胞的损伤修复, 使细胞阻滞在郧员期, 诱导细胞凋亡, 抗新生血管形成等 伊马替尼不仅代表着一类作用机制全新的抗肿瘤药物进入临床, 且预示了药物作用靶趋向于分子水平, 而这正是最大限度提高药物治疗效果并降低其毒性和不良反应的最有效途径 随着临床应用的增多, 大量的临床观察发现, 这些 靶向 药物对肿瘤组织的选择性也只是相对的, 有时 [ 远对机体正常组织的损伤也很严重 ] 如伊马替尼在有效控制郧陨杂栽病情进展的同时, 患者可能会出现水钠潴留 色素减退 皮肤过敏 肾功能损伤 充血性心力衰竭和 Ⅲ 度房室转导阻滞等毒性作用, 尤以心 [ 苑鄄怨脏毒性最为严重, 甚至可能危及生命 ] 如何最大程度地降低伊马替尼对心脏的毒性, 确保治疗的有效性和安全性, 显得十分重要 伊马替尼对心血管系统产生的不良反应主要包括 : 心功能衰竭, 传导系统异常, 匝栽间期延长, 急性冠脉综合征, 心肌损伤, 动脉血栓和高血压 [ 苑鄄愿, 员园鄄员圆等 ] 总体而言, 以心脏舒张功能异常或者心肌病变导致的心功能衰竭最为常见 一些临床研 [ 怨, 员员, 员猿 ] 究陆续报道, 不少郧陨杂栽患者服用药物期间出现左室射血分数明显下降及充血性心力衰竭, 但伊马替尼的心脏毒性发生率尚无大规模多中心的数据 [ 员源 ] 统计资料 圆园园远年运澡葬噪燥燥等发现, 在圆圆源例接受伊马替尼治疗的人员中, 员年内有圆援苑豫 ( 远例 ) 的受试人员发生了心力衰竭, 其中员例死亡 在安德 [ 员缘 ] 森癌症中心 ( 酝阅粤悦悦 ) 临床试验中, 员圆苑远例伊马替尼单药治疗患者发生充血性心力衰竭的发生率为 员援苑豫 ( 圆圆例 ) 近年来, 人们已经对伊马替尼治疗 [ 员远鄄员愿郧陨杂栽所致心脏毒性的机制进行了一系列研究 ], 但目前仍不很明确 伤的重要机制 应激因素通过活化内质网膜上的跨膜蛋白激活应激信号, 抑制蛋白质的合成 一定程度的应激有助于保护细胞功能并维持细胞生存 ; 但是应激过度时, 应激信号从内质网转导到胞质和胞 [ 员怨鄄圆员核, 将使细胞凋亡 ] [ 员圆, 圆圆鄄圆源 ] 近年来研究发现, 伊马替尼所致的心脏损伤如心肌肥大 心肌缺血 心肌病以及心力衰竭等均与内质网应激关系密切 内质网膜上三个重要的跨膜蛋白参与了应激信号的转导 :Ⅰ 型内质网转膜蛋白激酶 ( 贼赠责藻鄄员耘砸贼则葬灶泽皂藻皂鄄遭则葬灶藻责则燥贼藻蚤灶噪蚤灶葬泽藻, 陨砸耘员 ) 双链砸晕粤依赖的蛋白激酶样内质网激酶 ( 孕运砸造蚤噪藻耘砸噪蚤灶葬泽藻, 孕耘砸运 ) 和活化转录因子远 ( 葬糟贼蚤增葬贼蚤灶早贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则远, 粤栽云远 ) 这三种跨膜蛋白可以感知内质网应激信号, 由内质网膜向细胞核和细胞质转导应激信号 根据信号转导通路和效应不同, 内质网应激的信号途径分两类 :( 员 ) 活化的孕耘砸运和陨砸耘员使翻译起始因子圆 ( 藻怎噪葬则赠燥贼蚤糟蚤灶蚤贼蚤葬贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则鄄圆 α, 藻陨云圆 α) 磷酸化, 导致细胞周期蛋白阅员翻译下调, 抑制蛋白质的合成 ( 圆 ) 内质网应激强度或者时间过长时, 内质网稳态不能维持, 陨砸耘员通过应激活化蛋白激酶 ( 糟鄄允怎灶晕鄄贼藻则皂蚤灶葬造噪蚤灶葬泽藻, 允晕运 ) 悦悦粤粤栽辕增强子结合蛋白同源蛋白 ( 悦悦粤粤栽辕藻灶澡葬灶糟藻则鄄遭蚤灶凿蚤灶早责则燥贼藻蚤灶鄄澡燥鄄皂燥造燥早燥怎泽责则燥贼藻蚤灶, 悦匀韵孕 ) 等途径诱导细胞凋亡 允晕运 分布在细胞质中, 具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化功能, 在细胞外信号转导至核转录因子中起重要作 [ 员圆用 ] [ 圆缘鄄圆苑 ] 许多研究已证实允晕运信号途径在应激反应中与细胞凋亡有关 运藻则噪藻造覿等研究发现, 伊马替尼所致的心脏毒性的可能机制是激活了内质网应激途径, 使其通过孕耘砸运磷酸化保护性地下调一般蛋白的表达, 上调应激反应保护蛋白的表达以保护细胞存活 并且发现, 如果内质网应激时间持续过长, 允晕运表达增加, 进而导致细胞凋亡 但也有人得出不同的结果, [ 圆愿 ] 如匀葬灶等发现, 伊马替尼能减轻内质网应激反应, 应用伊马替尼后, 小鼠体内的内质网应激标记物 孕耘砸运和藻陨云圆 α 的磷酸化水平及栽砸月猿 悦匀韵孕和 允晕运的表达水平均有所下降, 对于细胞起了保护的作用 由此推测, 内质网应激对细胞的效应取决于应激信号的强度和持续时间 伊马替尼的剂量和作用时间不同, 可能对心肌细胞产生不同的效应, 因此伊马替尼和心脏毒性间关系, 可能和不同程度的内质网应激信号诱发的不同信号通路的活化有 [ 员员, 员苑, 圆愿鄄猿圆关 ] 圆摇 伊马替尼的心脏毒性与内质网应激的关系 猿摇 伊马替尼的心脏毒性与线粒体凋亡通路的关系 内质网应激是细胞抵抗外界刺激和细胞应激损 正常情况下, 心肌细胞收缩需要大量的粤栽孕, 线

3 卓光鑽, 等援伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的心脏毒性及其机制的研究进展 远苑缘 粒体的粤栽孕储备在细胞凋亡中起决定性作用 如果能量产生中止, 储存的粤栽孕仅能够维持心肌细胞数秒钟的代谢需求 由此可见, 心肌细胞对于能量缺乏异常敏感, 线粒体功能轻微异常就可能引起心肌细胞的重大变化 如果能量储存不充分, 心肌细胞会出现凋亡辕死亡的混合特征 通过检测粤栽孕绝对值以及粤阅孕辕粤栽孕比值可以衡量细胞的能量状 [ 猿猿态 ] 线粒体跨膜电位可反映线粒体功能活性, 正常的线粒体跨膜电位是维持线粒体氧化磷酸化 产生粤栽孕的先决条件, 是线粒体功能所必需 线粒体内膜电位丧失导致线粒体膜通透性的转变, 启动细胞凋亡程序 线粒体膜电位降低是细胞凋亡早期的不可逆事件, 且出现在细胞核变化之前 细胞色素 悦从线粒体释放是启动细胞凋亡的关键步骤, 细胞色素悦释放, 引起悦葬泽责葬泽藻级联反应, 激活了一系列 [ 猿源鄄猿缘细胞内的水解酶, 最终导致细胞凋亡 ] 运藻则噪藻造覿等对伊马替尼治疗后出现心衰的员园 例患者进行心肌活检, 发现心肌细胞线粒体功能明显异常, 表现为膜电位丢失 细胞色素悦释放 粤栽孕 [ 猿远 ] 浓度下降 宰蚤造造等人在研究栽运陨对离体大鼠心脏的作用时也发现了类似的结果, 并且发现, 伊马替尼并非直接作用于心肌细胞线粒体, 而是通过其他的信号通路转导而引发以上变化的, 其中详细的过程有待于进一步的探索 由此可见, 线粒体功能异常与伊马替尼致心脏毒性之间相关明确 然而, 这两者究竟何者为因 何者为果, 尚无法明确 源摇 伊马替尼作用靶点糟鄄粤遭造和内质网应激的关系 伊马替尼在抑制肿瘤细胞信号转导的同时, 也会通过特定靶点介导心肌损伤 伊马替尼致心脏毒性并非是一种非特异作用, 更可能是特定地抑制了心脏某个酪氨酸激酶 由于成人心肌细胞不表达 运陨栽蛋白, 所以推测糟鄄粤遭造和孕阅郧云砸介导的信号转导通路异常可能与伊马替尼所致的心脏毒性关系更为密切 非受体酪氨酸激酶糟鄄粤遭造是一种细胞原癌基因, 在进化上高度保守 糟鄄粤遭造在哺乳动物细胞中广泛表达, 含有多个重要的结构域, 可分布于细胞的不同部位, 而且不同的细胞类型中其分布可不同 糟鄄粤遭造的分布不同, 发挥的生物学功能也不尽相同 糟鄄粤遭造参与调控氧化应激引起的细胞凋亡, 糟鄄粤遭造与粤遭造相关蛋白粤则早在氧化应激中被激活, 形成 [ 猿圆二聚体, 对细胞凋亡是必需的 ] 在生理条件下, 糟鄄粤遭造的活性区域被遮蔽, 无激酶活性, 活化后将导 [ 猿苑鄄猿怨致线粒体膜通透性发生改变 ], 细胞则可能走向 [ 圆缘两种结局 : 凋亡或者转化 ] [ 员员, 源园鄄源员 ] 体外研究证明, 伊马替尼对表达正常型糟鄄粤遭造激酶的心肌细胞会产生毒性作用, 不影响表达突变型糟鄄粤遭造激酶的心肌细胞 因此, 伊马替尼可能通过抑制心肌细胞上的糟鄄粤遭造激酶, 影响细胞内蛋白质合成, 致使心肌细胞损伤 另外, 糟鄄粤遭造还参与内质网应激引起的细 [ 源圆鄄源猿胞凋亡 ] 由此可以推测, 糟鄄粤遭造可能是内质网和线粒体凋亡信号相互交叉和联系的中介分子之一 伊马替尼竞争性结合酪氨酸激酶区粤栽孕结合位点, 引起心肌细胞中粤栽孕鄄粤阅孕能量代谢异常, 增加了氧化应激, 持续的氧化应激通过内质网信号通 [ 员圆, 源源路诱导细胞凋亡 ] 此外, 伊马替尼可能使糟鄄粤遭造在细胞中的亚定位发生改变, 使细胞氧化应激压力变化, 活化内质网信号通路和糟鄄粤遭造相关的信号通路, 最终根据伊马替尼剂量和作用时间决定心肌细胞发生损伤或凋亡 [ 源缘 ] 有研究认为, 所介导的信号通路不同, 糟鄄粤遭造 激酶在细胞内的作用也会有很大的不同, 糟鄄粤遭造激酶还可通过下列三条通路促进细胞存活 抑制凋亡 : ( 员 ) 活化允粤运辕杂栽粤栽缘通路, 促进抗凋亡蛋白月糟造鄄曾蕴 表达 ;( 圆 ) 活化砸葬枣辕耘砸运通路, 促进抗凋亡蛋白 月糟造鄄圆表达 ;( 猿 ) 活化孕陨猿运辕粤噪贼通路, 抑制促凋亡因子云韵载韵猿葬和月葬凿活性 但这些观点与再葬皂葬早怎糟澡蚤 [ 源圆, 源源 ] 等的研究结论相左 因此, 糟鄄粤遭造激酶在伊马替尼诱发郧陨杂栽患者心脏毒性过程中的作用及其机制尚不明确 缘摇伊马替尼作用靶点孕阅郧云砸与伊马替尼致心脏毒性的关系 摇摇孕阅郧云砸是伊马替尼作用的另外一个靶点 [ 圆猿 ] 杂糟澡藻造造蚤灶早泽等发现, 伊马替尼对高血压小鼠的心脏有保护作用, 伊马替尼抑制孕阅郧云砸 β 磷酸化, 进而削弱了下游耘砸运员辕圆活化, 因此可拮抗血管紧张素 Ⅱ 对心肌的损伤 但这一结果与悦澡藻灶 运藻则噪藻造覿 [ 员圆, 圆怨, 猿圆 ] 等认为伊马替尼会影响心脏功能的结论相悖 总之, 伊马替尼对心脏到底是否有毒性作用及其可能的机制尚有争议 通过综合分析, 可能是不同研究所用的伊马替尼剂量不同所致 杂糟澡藻造造蚤灶早泽 [ 圆怨 ] [ 圆怨鄄猿园, 猿圆 ] 等使用猿园皂早 ( 辕噪早 凿 ); 运藻则噪藻造覿等则是使用缘园 员园园和圆园园皂早 ( 辕噪早 凿 ), 明显高于其他研究 所采用的剂量 运藻则噪藻造覿等发现, 伊马替尼相关心功能衰竭患者中, 苑园豫曾使用伊马替尼日剂量 远园园皂早或者愿园园皂早, 高于常规日剂量的源园园皂早 但到底是否与伊马替尼剂量有关, 还有待于动物实验和临床研究进一步验证 虽然国内外研究均提示,

4 远苑远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员园年员圆月, 员苑 ( 远 ) 伊马替尼相关的心脏毒性可能与糟鄄粤遭造介导的信号 [ 员员, 猿缘, 源远通路密切相关 ], 但其中的精确调节机制, 包括孕阅郧云砸是否与心脏毒性有关 有哪些关键基因参与等问题至今仍未得到解决 远摇结语伊马替尼为晚期 转移性郧陨杂栽患者带来了福音, 然而可能出现的严重心脏毒性又会影响患者的预后 目前对于伊马替尼所致心脏损伤的具体机制仍有很多未解之谜, 如内质网应激的强度和作用时间与伊马替尼所致心脏毒性的因果关系如何? 不同的伊马替尼剂量是否对心脏产生不同的效应? 伊马替尼致心脏毒性是否与孕阅郧云砸 糟鄄粤遭造介导的信号通路以及两者之间的交互作用有关? 糟鄄粤遭造在细胞中的亚定位及其与心脏毒性间的关系如何? 内质网应激作为多种应激过程的共同通路, 参与了机体内源性防御及伊马替尼等药物所致心脏毒性的发生, 具有重要的生理及病理意义, 对伊马替尼所致心脏毒性中内质网应激及其相关信号通路 关键分子进行研究, 有助于预防和治疗伊马替尼所致的心脏毒性, 并为新药的研制等提供新的思路 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇酝葬扎怎则酝栽, 悦造葬则噪匀月援郧葬泽贼则蚤糟泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则泽 : 砸藻葬责责则葬蚤泽葬造燥枣澡蚤泽鄄贼燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援粤皂允杂怎则早孕葬贼澡燥造, 员怨愿猿, 苑 ( 远 ): 缘园苑鄄缘员怨援 [ 圆 ] 摇匀蚤则燥贼葬杂, 陨泽燥扎葬噪蚤运, 酝燥则蚤赠葬皂葬再, 匀葬泽澡蚤皂燥贼燥运, 晕蚤泽澡蚤凿葬栽, 陨泽澡鄄蚤早怎则燥杂, 藻贼葬造援郧葬蚤灶鄄燥枣鄄枣怎灶糟贼蚤燥灶皂怎贼葬贼蚤燥灶泽燥枣糟鄄噪蚤贼蚤灶澡怎皂葬灶早葬泽贼则燥鄄蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 员怨怨愿, 圆苑怨 ( 缘猿缘园 ): 缘苑苑鄄缘愿园援 [ 猿 ] 摇匀藻蚤灶则蚤糟澡酝悦, 悦燥则造藻泽泽悦蕴, 阅藻皂藻贼则蚤郧阅, 月造葬灶噪藻悦阅, 增燥灶酝藻澡则藻灶酝, 允燥藻灶泽怎怎匀, 藻贼葬造援运蚤灶葬泽藻皂怎贼葬贼蚤燥灶泽葬灶凿蚤皂葬贼蚤灶蚤遭则藻泽责燥灶泽藻蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园猿, 圆员 ( 圆猿 ): 源猿源圆鄄源猿源怨援 [ 源 ] 摇月造葬灶噪藻悦阅, 阅藻皂藻贼则蚤郧阅, 增燥灶酝藻澡则藻灶酝, 匀藻蚤灶则蚤糟澡酝悦, 耘蚤泽藻灶鄄遭藻则早月, 云造藻贼糟澡藻则允粤, 藻贼葬造援蕴燥灶早鄄贼藻则皂则藻泽怎造贼泽枣则燥皂葬则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿责澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造燥枣泽贼葬灶凿葬则凿鄄增藻则泽怎泽澡蚤早澡藻则鄄凿燥泽藻蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻枣燥则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡怎灶则藻泽藻糟贼葬遭造藻燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则泽藻曾责则藻泽泽蚤灶早运陨栽 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园愿, 圆远 ( 源 ): 远圆园鄄远圆缘援 [ 缘 ] 摇月造葬灶噪藻悦阅, 砸葬灶噪蚤灶悦, 阅藻皂藻贼则蚤郧阅, 砸赠葬灶悦宰, 增燥灶酝藻澡则藻灶酝, 月藻灶躁葬皂蚤灶砸杂, 藻贼葬造援孕澡葬泽藻 Ⅲ 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿, 蚤灶贼藻则早则燥怎责贼则蚤葬造葬泽泽藻泽泽鄄蚤灶早蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻葬贼贼憎燥凿燥泽藻造藻增藻造泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡怎灶则藻泽藻糟贼鄄葬遭造藻燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则泽藻曾责则藻泽泽蚤灶早贼澡藻噪蚤贼则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻 : 杂园园猿猿 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园愿, 圆远 ( 源 ): 远圆远鄄远猿圆援 [ 远 ] 摇匀葬泽蚤灶燥枣枣月月援栽澡藻糟葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠葬灶凿皂赠燥糟赠贼藻凿葬皂葬早藻糟葬怎泽藻凿遭赠泽皂葬造造皂燥造藻糟怎造藻葬灶贼蚤糟葬灶糟藻则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽蚤泽糟燥则则藻造葬贼藻凿憎蚤贼澡造葬糟噪燥枣贼葬则早藻贼泽责藻糟蚤枣蚤糟蚤贼赠 [ 允 ] 援栽燥曾蚤糟燥造粤责责造孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园员园, 圆源源 ( 圆 ): 员怨园鄄员怨缘援 [ 苑 ] 摇韵则责澡葬灶燥泽郧杂, 陨燥葬灶灶蚤凿蚤泽郧晕, 粤则凿葬增葬灶蚤泽粤郧援悦葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠蚤灶鄄凿怎糟藻凿遭赠贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽 [ 允 ] 援粤糟贼葬韵灶糟燥造, 圆园园怨, 源愿 ( 苑 ): 怨远源鄄怨苑园援 [ 愿 ] 摇郧葬则糟蚤葬鄄粤造增葬则藻扎粤, 郧葬则糟蚤葬鄄粤造遭藻灶蚤扎载, 耘泽贼藻增藻允, 砸燥增蚤则葬酝, 月燥泽糟澡载援悦葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠燥枣贼赠则燥泽蚤灶藻鄄噪蚤灶葬泽藻鄄贼葬则早藻贼蚤灶早凿则怎早泽 [ 允 ] 援悦葬则凿蚤燥鄄增葬泽糟匀藻皂葬贼燥造粤早藻灶贼泽酝藻凿悦澡藻皂, 圆园员园, 愿 ( 员 ): 员员鄄圆员援 [ 怨 ] 摇粤造遭蚤灶蚤粤, 孕藻灶灶藻泽蚤郧, 阅燥灶葬贼藻造造蚤云, 悦葬皂皂葬则燥贼葬砸, 阅藻云造燥则葬杂, 晕燥燥灶葬灶阅酝援悦葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠燥枣葬灶贼蚤糟葬灶糟藻则凿则怎早泽 : 栽澡藻灶藻藻凿枣燥则糟葬则鄄凿蚤燥鄄燥灶糟燥造燥早赠葬灶凿糟葬则凿蚤燥鄄燥灶糟燥造燥早蚤糟葬造责则藻增藻灶贼蚤燥灶 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 圆园员园, 员园圆 ( 员 ): 员源鄄圆缘援 [ 员园 ] 云燥则糟藻栽, 运藻则噪藻造覿砸援悦葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠燥枣贼澡藻灶藻憎糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽鄄皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣, 葬灶凿葬责责则燥葬糟澡藻泽贼燥, 贼澡藻责则燥遭造藻皂 [ 允 ] 援阅则怎早阅蚤泽糟燥增栽燥凿葬赠, 圆园园愿, 员猿 ( 员苑辕员愿 ): 苑苑愿鄄苑愿源援 运藻则噪藻造覿砸, 郧则葬扎藻贼贼藻蕴, 再葬糟燥遭蚤砸, 陨造蚤藻泽糟怎悦, 孕葬贼贼藻灶砸, 月藻葬澡皂悦, 藻贼葬造援悦葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠燥枣贼澡藻糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟葬早藻灶贼蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠鄄造葬贼藻 [ 允 ] 援晕葬贼酝藻凿, 圆园园远, 员圆 ( 愿 ): 怨园愿鄄怨员远援 [ 员圆 ] 悦澡藻灶酝匀, 运藻则噪藻造覿砸, 云燥则糟藻栽援酝藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣糟葬则凿蚤燥皂赠燥责葬贼澡赠葬泽鄄泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽 [ 允 ] 援悦蚤则糟怎造葬贼蚤燥灶, 圆园园愿, 员员愿 ( 员 ): 愿源鄄怨缘援 [ 员猿 ] 悦澡怎栽云, 砸怎责灶蚤糟噪酝粤, 运藻则噪藻造覿砸, 阅葬造造葬遭则蚤凿葬杂酝, 在怎则葬噪燥憎泽噪蚤阅, 晕早怎赠藻灶蕴, 藻贼葬造援悦葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶鄄澡蚤遭蚤贼燥则泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 [ 允 ] 援蕴葬灶糟藻贼, 圆园园苑, 猿苑园 ( 怨远园源 ): 圆园员员鄄圆园员怨援 [ 员源 ] 运澡葬噪燥燥粤再, 运葬泽泽蚤燥贼蚤泽悦酝, 栽葬灶灶蚤则晕, 孕造葬灶葬允悦, 匀葬造怎泽澡噪葬酝, 月蚤糟噪枣燥则凿悦, 藻贼葬造援匀藻葬则贼枣葬蚤造怎则藻葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭皂葬造葬贼藻 : 粤皂怎造贼蚤贼葬则早藻贼藻凿则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则, 圆园园愿, 员员圆 ( 员员 ): 圆缘园园鄄圆缘园愿援 [ 员缘 ] 匀藻灶噪藻泽酝, 运怎蚤责匀, 粤怎造蚤贼扎噪赠宰耘援栽澡藻则葬责藻怎贼蚤糟燥责贼蚤燥灶泽枣燥则糟澡则燥灶蚤糟皂赠藻造燥蚤凿造藻怎噪藻皂蚤葬 : 云燥糟怎泽燥灶蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 ( 郧造蚤增藻糟, 郧造藻藻增藻糟贼则葬凿藻皂葬则噪 )[ 允 ] 援栽澡藻则悦造蚤灶砸蚤泽噪酝葬灶葬早, 圆园园愿, 源 ( 员 ): 员远猿鄄员愿苑援 [ 员远 ] 宰燥造枣粤, 悦燥怎贼贼藻贼孕, 阅燥灶早酝, 郧则藻灶藻贼韵, 匀藻则燥灶酝, 允怎灶噪藻则哉, 藻贼葬造援陨皂葬贼蚤灶蚤遭凿燥藻泽灶燥贼蚤灶凿怎糟藻糟葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠葬贼糟造蚤灶蚤糟葬造造赠则藻造藻增葬灶贼糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶泽蚤灶责则藻糟造蚤灶蚤糟葬造泽贼怎凿蚤藻泽 [ 允 ] 援蕴藻怎噪砸藻泽, 圆园员园, 猿源 ( 怨 ): 员员愿园鄄员员愿愿援 [ 员苑 ] 灾藻则憎藻蚤躁允, 悦葬泽葬造蚤孕郧, 运燥贼葬泽藻噪阅, 蕴藻悦藻泽灶藻粤, 砸藻蚤糟澡葬则凿孕, 允怎凿鄄泽燥灶陨砸, 藻贼葬造援陨皂葬贼蚤灶蚤遭凿燥藻泽灶燥贼蚤灶凿怎糟藻糟葬则凿蚤葬糟造藻枣贼增藻灶贼则蚤糟怎造葬则枣葬蚤造鄄怎则藻蚤灶早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥怎则泽责葬贼蚤藻灶贼泽 : 粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣耘韵砸栽悦鄄陨杂郧鄄粤郧陨栽郧泽贼怎凿赠远圆园园缘 [ 允 ] 援耘怎则允悦葬灶糟藻则, 圆园园苑, 源猿 ( 远 ): 怨苑源鄄怨苑愿援 [ 员愿 ] 阅藻皂藻贼则蚤郧阅, 增葬灶韵燥泽贼藻则燥皂粤栽, 郧葬则则藻贼贼悦砸, 月造葬糟噪泽贼藻蚤灶酝耘, 杂澡葬澡酝匀, 灾藻则憎藻蚤躁允, 藻贼葬造援耘枣枣蚤糟葬糟赠葬灶凿泽葬枣藻贼赠燥枣泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥怎则葬枣贼藻则枣葬蚤造怎则藻燥枣蚤皂葬鄄贼蚤灶蚤遭 : 粤则葬灶凿燥皂蚤泽藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿贼则蚤葬造 [ 允 ] 援蕴葬灶糟藻贼, 圆园园远, 猿远愿 ( 怨缘源源 ): 员猿圆怨鄄员猿猿愿援 [ 员怨 ] 云则葬灶糟蚤泽允, 粤澡造怎憎葬造蚤葬酝杂, 宰藻贼扎造藻则酝, 宰葬灶早耘, 孕葬责造澡葬皂孕, 杂皂蚤鄄造藻赠杂, 藻贼葬造援砸藻增藻则泽蚤遭造藻糟葬则凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠憎蚤贼澡贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤鄄贼燥则泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶粤凿增匀藻皂葬贼燥造韵灶糟燥造, 圆园员园, 愿 ( 圆 ): 员圆愿鄄员猿缘援 [ 圆园 ] 砸藻赠灶燥泽燥阅, 晕燥造凿藻灶蕴运, 再葬灶早阅, 阅怎皂燥灶贼杂晕, 悦燥灶造藻赠粤孕, 在澡燥怎运, 藻贼葬造援杂赠灶藻则早蚤泽贼蚤糟蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣葬责燥责贼燥泽蚤泽遭赠贼澡藻月糟造鄄圆蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则粤月栽鄄苑猿苑葬灶凿蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻蚤灶早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援酝燥造藻糟怎造韵灶糟燥造, 圆园员园,[ 耘责怎遭葬澡藻葬凿燥枣责则蚤灶贼 ] 援

5 卓光鑽, 等援伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的心脏毒性及其机制的研究进展 远苑苑 [ 圆员 ] 栽则藻灶贼允悦, 孕葬贼藻造杂杂, 在澡葬灶早允匀, 粤则葬怎躁燥阅酝, 孕造葬灶葬允悦, 蕴藻灶蚤澡葬灶阅允, 藻贼葬造援砸葬则藻蚤灶糟蚤凿藻灶糟藻燥枣糟燥灶早藻泽贼蚤增藻澡藻葬则贼枣葬蚤造怎则藻蚤灶早葬泽贼则燥蚤灶泽贼藻泽鄄贼蚤灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥则葬灶凿燥贼澡藻则泽葬则糟燥皂葬责葬贼蚤藻灶贼泽则藻糟藻蚤增蚤灶早陨皂葬贼蚤灶蚤遭酝藻泽赠造葬贼藻 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员员远 : 员愿源鄄员怨圆援 [ 圆圆 ] 栽燥贼澡粤, 晕蚤糟噪泽燥灶孕, 酝葬灶凿造粤, 月葬灶灶蚤泽贼藻则酝蕴, 栽燥贼澡运, 耘则澡葬则凿贼孕援耘灶凿燥责造葬泽皂蚤糟则藻贼蚤糟怎造怎皂泽贼则藻泽泽葬泽葬灶燥增藻造贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟贼葬则早藻贼蚤灶澡藻葬则贼凿蚤泽藻葬泽藻泽 [ 允 ] 援悦葬则凿蚤燥增葬泽糟匀藻皂葬贼燥造阅蚤泽燥则凿阅则怎早栽葬则早藻贼泽, 圆园园苑, 苑 ( 猿 ): 圆园缘鄄圆员愿援 [ 圆猿 ] 匝蚤载, 灾葬造造藻灶贼蚤灶粤, 悦澡怎则糟澡蚤造造耘, 酝燥糟澡造赠鄄砸燥泽藻灶阅援阅藻造贼葬孕运悦责葬则鄄贼蚤糟蚤责葬贼藻泽蚤灶贼澡藻藻灶凿燥责造葬泽皂蚤糟则藻贼蚤糟怎造怎皂泽贼则藻泽泽鄄蚤灶凿怎糟藻凿则藻泽责燥灶泽藻蚤灶糟怎造贼怎则藻凿糟葬则凿蚤葬糟皂赠燥糟赠贼藻泽葬灶凿蚤泽糟澡藻皂蚤糟澡藻葬则贼 [ 允 ] 援允酝燥造悦藻造造悦葬则鄄凿蚤燥造, 圆园园苑, 源猿 ( 源 ): 源圆园鄄源圆愿援 [ 圆源 ] 酝蚤灶葬皂蚤灶燥栽, 运蚤贼葬噪葬扎藻酝援耘砸泽贼则藻泽泽蚤灶糟葬则凿蚤燥增葬泽糟怎造葬则凿蚤泽藻葬泽藻 [ 允 ] 援允酝燥造悦藻造造悦葬则凿蚤燥造, 圆园员园, 源愿 ( 远 ): 员员园缘鄄员员员园援 [ 圆缘 ] 栽燥怎则灶蚤藻则悦, 匀藻泽泽孕, 再葬灶早阅阅, 载怎允, 栽怎则灶藻则栽运, 晕蚤皂灶怎葬造粤, 藻贼葬造援砸藻择怎蚤则藻皂藻灶贼燥枣允晕运枣燥则泽贼则藻泽泽鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻糟赠贼燥鄄糟澡则燥皂藻糟鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿凿藻葬贼澡责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园园, 圆愿愿 ( 缘源远苑 ): 愿苑园鄄愿苑源援 [ 圆远 ] 蕴怎郧阅, 杂澡藻灶匀酝, 悦澡怎灶早酝悦酝, 韵灶早悦晕援悦则蚤贼蚤糟葬造则燥造藻燥枣燥曾蚤凿葬鄄贼蚤增藻泽贼则藻泽泽葬灶凿泽怎泽贼葬蚤灶藻凿允晕运葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶蚤灶葬造燥藻鄄藻皂燥凿蚤灶鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿葬责燥责贼燥贼蚤糟糟藻造造凿藻葬贼澡蚤灶澡怎皂葬灶澡藻责葬贼燥皂葬糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽, 圆园园苑, 圆愿 ( 怨 ): 员怨猿苑鄄员怨源缘援 [ 圆苑 ] 栽蚤遭藻则蚤燥孕, 悦葬增葬凿蚤灶蚤耘, 粤遭燥造葬枣蚤燥郧, 云燥则皂藻造造蚤云, 粤责责蚤藻则贼燥灾援陨凿藻灶鄄贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻枣蚤则泽贼灶燥灶鄄责藻责贼蚤凿蚤糟泽皂葬造造皂燥造藻糟怎造藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣贼澡藻糟鄄粤遭造辕员源鄄猿鄄猿责则燥贼藻蚤灶鄄责则燥贼藻蚤灶蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶泽葬遭造藻贼燥凿则蚤增藻泽藻灶泽蚤贼蚤增藻葬灶凿蚤皂葬贼蚤灶蚤遭鄄则藻泽蚤泽贼葬灶贼造藻怎噪藻皂蚤葬糟藻造造泽贼燥葬责燥责贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援月蚤燥燥则早酝藻凿悦澡藻皂蕴藻贼贼, 圆园员园, 圆园 ( 圆园 ): 远员猿猿鄄远员猿苑援 [ 圆愿 ] 匀葬灶酝杂, 悦澡怎灶早运宰, 悦澡藻燥灶匀郧, 砸澡藻藻杂阅, 再燥燥灶悦匀, 蕴藻藻酝运, 藻贼葬造援陨皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻则藻凿怎糟藻泽藻灶凿燥责造葬泽皂蚤糟则藻贼蚤糟怎造怎皂泽贼则藻泽泽葬灶凿蚤灶凿怎糟藻泽则藻皂蚤泽泽蚤燥灶燥枣凿蚤葬遭藻贼藻泽蚤灶凿遭辕凿遭皂蚤糟藻 [ 允 ] 援阅蚤葬遭藻贼藻泽, 圆园园怨, 缘愿 ( 圆 ): 猿圆怨鄄猿猿远援 [ 圆怨 ] 杂糟澡藻造造蚤灶早泽酝宰, 月葬怎皂葬灶灶酝, 增葬灶蕴藻藻怎憎藻灶砸耘, 阅怎蚤泽贼藻则泽砸云, 允葬灶泽泽藻灶杂匀, 杂糟澡则燥藻灶月, 藻贼葬造援陨皂葬贼蚤灶蚤遭葬贼贼藻灶怎葬贼藻泽藻灶凿鄄燥则早葬灶凿葬皂鄄葬早藻蚤灶澡赠责藻则贼藻灶泽蚤增藻澡燥皂燥扎赠早燥怎泽栽郧砸 ( 皂砸藻灶圆 ) 圆苑则葬贼泽 [ 允 ] 援匀赠责藻则鄄贼藻灶泽蚤燥灶, 圆园园远, 源苑 ( 猿 ): 源远苑鄄源苑源援 [ 猿园 ] 杂糟澡藻造造蚤灶早泽酝宰, 蕴觟憎藻灶遭藻则早月, 孕蚤灶贼燥再酝, 杂贼则藻遭澡葬则凿贼运援粤灶燥贼澡藻则造燥燥噪葬贼蚤皂葬贼蚤灶蚤遭皂藻泽赠造葬贼藻 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园园苑, 猿缘远 ( 员员 ): 员员愿猿援 [ 猿员 ] 蕴葬泽泽蚤造葬酝, 粤造造藻灶栽允, 悦葬燥在, 栽澡葬造造葬泽灾, 允葬灶凿藻造藻蚤贼鄄阅葬澡皂运粤, 悦葬灶鄄凿蚤凿燥砸, 藻贼葬造援陨皂葬贼蚤灶蚤遭葬贼贼藻灶怎葬贼藻泽凿蚤葬遭藻贼藻泽鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿葬贼澡藻则燥泽糟造藻则燥鄄泽蚤泽 [ 允 ] 援粤则贼藻则蚤燥泽糟造藻则栽澡则燥皂遭灾葬泽糟月蚤燥造, 圆园园源, 圆源 ( 缘 ): 怨猿缘鄄怨源圆援 [ 猿圆 ] 杂糟澡藻则皂怎造赠砸栽, 阅燥灶赠耘, 郧澡燥枣则葬灶蚤匀粤, 孕怎造造葬皂泽藻贼贼蚤杂, 杂葬增葬蚤砸, 砸燥贼澡酝, 藻贼葬造援砸藻增藻则泽葬造燥枣藻曾责藻则蚤皂藻灶贼葬造责怎造皂燥灶葬则赠澡赠责藻则贼藻灶泽蚤燥灶遭赠孕阅郧云蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援允悦造蚤灶陨灶增藻泽贼, 圆园园缘, 员员缘 ( 员园 ): 圆愿员员鄄圆愿圆员援 [ 猿猿 ] 郧燥则凿燥灶蕴陨, 月怎则噪藻酝粤, 杂蚤灶早澡粤栽, 孕则葬糟澡葬灶凿杂, 蕴蚤藻遭藻则皂葬灶耘阅, 杂怎灶蕴, 藻贼葬造援月造燥糟噪葬凿藻燥枣贼澡藻藻则遭月圆则藻糟藻责贼燥则蚤灶凿怎糟藻泽糟葬则凿蚤燥皂赠燥鄄糟赠贼藻凿藻葬贼澡贼澡则燥怎早澡皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬造葬灶凿则藻葬糟贼蚤增藻燥曾赠早藻灶泽责藻糟蚤藻泽鄄凿藻鄄责藻灶凿藻灶贼责葬贼澡憎葬赠泽 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园园怨, 圆愿源 ( 源 ): 圆园愿园鄄圆园愿苑援 [ 猿源 ] 云燥则糟藻栽, 运则葬怎泽藻阅杂, 增葬灶耘贼贼藻灶砸粤援酝燥造藻糟怎造葬则皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣糟葬则鄄凿蚤燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠燥枣贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增悦葬灶糟藻则, 圆园园苑, 苑 ( 缘 ): 猿猿圆鄄猿源源援 [ 猿缘 ] 在澡葬灶早砸, 蕴藻藻陨运, 运葬灶早运粤, 孕蚤葬燥酝允, 运蚤皂运悦, 运蚤皂月允, 藻贼葬造援悦赠贼燥责则燥贼藻糟贼蚤增藻藻枣枣藻糟贼泽燥枣贼则蚤责澡造燥则藻贼澡燥造鄄粤葬早葬蚤灶泽贼枣燥则皂葬造凿藻澡赠凿藻鄄蚤灶鄄凿怎糟藻凿燥曾蚤凿葬贼蚤增藻凿葬皂葬早藻葬灶凿葬责燥责贼燥泽蚤泽 : 砸燥造藻燥枣皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬鄄皂藻凿蚤鄄葬贼藻凿糟葬泽责葬泽藻鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援允栽燥曾蚤糟燥造耘灶增蚤则燥灶匀藻葬造贼澡粤, 圆园员园, 苑猿 ( 圆员鄄圆圆 ): 员源苑苑鄄员源愿怨援 [ 猿远 ] 宰蚤造造再, 阅赠噪藻灶泽允粤, 晕葬凿葬灶葬糟蚤增葬杂, 匀蚤则葬噪葬憎葬月, 允葬皂蚤藻泽燥灶允, 酝葬则鄄则燥择怎蚤灶蕴阅, 藻贼葬造援耘枣枣藻糟贼燥枣贼澡藻皂怎造贼蚤贼葬则早藻贼藻凿贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤鄄贼燥则泽蚤皂葬贼蚤灶蚤遭, 凿葬泽葬贼蚤灶蚤遭, 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭, 葬灶凿泽燥则葬枣藻灶蚤遭燥灶皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬造枣怎灶糟贼蚤燥灶蚤灶蚤泽燥造葬贼藻凿则葬贼澡藻葬则贼皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬葬灶凿匀怨糟圆糟藻造造泽 [ 允 ] 援栽燥曾蚤糟燥造杂糟蚤, 圆园园愿, 员园远 ( 员 ): 员缘猿鄄员远员援 [ 猿苑 ] 悦葬燥悦, 蕴藻灶早再, 蕴蚤悦, 运怎枣藻阅援云怎灶糟贼蚤燥灶葬造蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻糟鄄粤遭造葬灶凿粤则早责则燥贼藻蚤灶鄄贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻泽蚤灶贼澡藻燥曾蚤凿葬贼蚤增藻泽贼则藻泽泽则藻鄄泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园园猿, 圆苑愿 ( 员缘 ): 员圆怨远员鄄员圆怨远苑援 [ 猿愿 ] 阅则藻葬泽泽蚤耘, 在蚤扎扎葬则蚤粤栽, 云葬造糟澡蚤云, 杂糟澡藻灶燥灶藻杂, 杂葬灶贼怎糟糟蚤粤, 酝葬早葬郧, 藻贼葬造援阅藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣责藻则皂藻葬遭蚤造蚤贼赠葬灶凿造蚤责燥责澡蚤造蚤糟蚤贼赠燥枣责赠则葬扎燥鄄造燥鄄责赠则蚤皂蚤凿蚤灶藻贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽葬灶凿糟燥则则藻造葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡遭蚤燥造燥早蚤鄄糟葬造凿葬贼葬 [ 允 ] 援耘怎则允酝藻凿悦澡藻皂, 圆园园怨, 源源 ( 怨 ): 猿苑员圆鄄猿苑员苑援 [ 猿怨 ] 运怎皂葬则杂, 月澡葬则贼蚤粤, 酝蚤泽澡则葬晕悦, 砸葬蚤灶葬阅, 运澡葬则遭葬灶凿葬杂, 杂葬曾藻灶葬杂, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早燥枣贼澡藻糟鄄粤遭造贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻贼燥皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬蚤灶贼澡藻灶藻糟则燥贼蚤糟糟藻造造凿藻葬贼澡则藻泽责燥灶泽藻贼燥燥曾蚤凿葬贼蚤增藻泽贼则藻泽泽 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园园员, 圆苑远 ( 圆园 ): 员苑圆愿员鄄员苑圆愿缘援 [ 源园 ] 匝蚤怎在, 悦葬灶早再, 郧燥枣枣杂孕援糟鄄粤遭造贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻则藻早怎造葬贼藻泽糟葬则凿蚤葬糟早则燥憎贼澡葬灶凿凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员园, 员园苑 ( 猿 ): 员员猿远鄄员员源员援 [ 源员 ] 匀藻葬造赠耘云, 允燥澡灶泽燥灶杂, 匀葬怎泽藻则悦砸, 运蚤灶早孕允援栽赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻蚤灶澡蚤鄄遭蚤贼蚤燥灶 : 蕴蚤早葬灶凿遭蚤灶凿蚤灶早葬灶凿糟燥灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶葬造糟澡葬灶早藻蚤灶糟鄄运蚤贼葬灶凿糟鄄粤遭造 [ 允 ] 援云耘月杂蕴藻贼贼藻则泽, 圆园园怨, 缘愿猿 ( 员苑 ): 圆愿怨怨鄄圆怨园远援 [ 源圆 ] 再葬皂葬早怎糟澡蚤栽, 酝蚤噪蚤再, 再燥泽澡蚤凿葬运援栽澡藻糟鄄粤遭造贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻泽贼葬鄄遭蚤造蚤扎藻泽孕蚤贼曾员蚤灶贼澡藻葬责燥责贼燥贼蚤糟则藻泽责燥灶泽藻贼燥阅晕粤凿葬皂葬早藻 [ 允 ] 援粤责燥责鄄贼燥泽蚤泽, 圆园员园, 员缘 ( 愿 ): 怨圆苑鄄怨猿缘援 [ 源猿 ] 陨贼燥再, 孕葬灶凿藻赠孕, 酝蚤泽澡则葬晕, 运怎皂葬则杂, 晕葬则怎造葬晕, 运澡葬则遭葬灶凿葬杂, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早燥枣贼澡藻糟鄄粤遭造贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻贼燥皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬蚤灶藻灶鄄凿燥责造葬泽皂蚤糟则藻贼蚤糟怎造怎皂泽贼则藻泽泽鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬责燥责贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援酝燥造悦藻造造月蚤燥造, 圆园园员, 圆员 ( 员愿 ): 远圆猿猿鄄远圆源圆援 [ 源源 ] 杂澡葬怎造再, 再藻澡燥赠葬凿葬酝月援砸燥造藻燥枣糟鄄粤遭造蚤灶贼澡藻阅晕粤凿葬皂葬早藻泽贼则藻泽泽则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援悦藻造造砸藻泽, 圆园园缘, 员缘 ( 员 ): 猿猿鄄猿缘援 [ 源缘 ] 孕造葬贼贼灶藻则砸, 运葬凿造藻糟蕴, 阅藻酝葬造蚤运粤, 运葬扎造葬怎泽噪葬泽粤, 孕藻灶凿藻则早葬泽贼粤酝援糟鄄粤遭造蚤泽葬糟贼蚤增葬贼藻凿遭赠早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则泽葬灶凿杂则糟枣葬皂蚤造赠噪蚤灶葬泽藻泽葬灶凿澡葬泽葬则燥造藻蚤灶贼澡藻糟藻造造怎造葬则则藻泽责燥灶泽藻贼燥孕阅郧云 [ 允 ] 援郧藻灶藻泽阅藻增, 员怨怨怨, 员猿 ( 员愿 ): 圆源园园鄄圆源员员援 [ 源远 ] 悦澡藻灶早匀, 云燥则糟藻栽援酝燥造藻糟怎造葬则皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣糟葬则凿蚤燥增葬泽糟怎造葬则贼燥曾蚤糟蚤鄄贼赠燥枣贼葬则早藻贼藻凿糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽 [ 允 ] 援悦蚤则糟砸藻泽, 圆园员园, 员园远 ( 员 ): 圆员鄄猿源援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员园原园远原员圆 [ 修回日期 ] 摇圆园员园原员员原园缘 [ 本文编辑 ] 摇王摇莹