张孝峰, 等援胸腺肽 β 源与肿瘤 圆员员 种生物学功能, 其中最显著的功能是抑制炎症, 促进 [ 员员鄄员圆皮肤创伤愈合 角膜修复和血管生成 ] 栽 β 源在人血小板中含量最高, 而血小板是创伤发生后通过炎症因子的趋化作用第一批到达创伤处的细胞之一 栽 β 源能显著降低炎症相关因子的表达水平, 如

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1 圆员园 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤责则援圆园员圆, 灾燥造援员怨, 晕燥援圆 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员圆援园圆援园圆园 综摇述 胸腺肽 β 源与肿瘤 栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源葬灶凿贼怎皂燥则泽 张孝峰, 康晓燕综述 ; 殷正丰审阅 ( 第二军医大学东方肝胆外科医院分子肿瘤研究室, 上海圆园园源猿愿 ) [ 摘摇要 ] 摇胸腺肽 β 源 ( 贼澡赠皂燥泽蚤灶 β 源, 栽 β 源 ) 是一个由源猿个氨基酸残基组成的水溶性多肽, 但并非是一个真正的胸腺激素, 而是一个主要的肌动蛋白隐蔽蛋白 作为细胞骨架的结构元件, 栽 β 源具有多种生物学活性, 其中最显著的功能是抑制炎症 促进皮肤创伤愈合 角膜修复和血管生成 栽 β 源在多种类型肿瘤中表达增高, 与肿瘤发生 发展及转移有密切关系 ; 其机制可能涉及刺激肿瘤血管生成, 促进肿瘤细胞上皮间质转化, 增强肿瘤细胞迁移 侵袭和转移能力, 以及诱导肿瘤细胞抗凋亡和耐药等 栽 β 源是肿瘤转移的关键调节因子, 在肿瘤分子诊断 靶向治疗方面的研究和应用正受到越来越多的关注, 可能成为多种恶性肿瘤转移和预后的分子标志 [ 关键词 ] 摇胸腺肽 β 源 ; 肿瘤 ; 上皮间质转化 ; 凋亡 ; 转移 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园援圆 ; 砸苑猿园援猿摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员圆 ) 园圆鄄园圆员园鄄园缘 摇摇胸腺肽由郧燥造凿泽贼藻蚤灶和宰澡蚤贼藻于员怨远缘年首次从 [ 员鄄圆小牛胸腺中提取, 因其具有激素样特性而得名 ] 根据等电点差异, 胸腺肽可分为 α( 孕陨约缘援园 ) β ( 缘郾园约孕陨约苑援园 ) 和 γ( 孕陨跃苑援园 ) 三类 迄今发现的 β 族胸腺肽有圆园余种, 而人体内主要存在胸腺肽 β 源 ( 贼澡赠皂燥泽蚤灶 β 源, 栽 β 源 ) β 员园和 β 员缘等三种, 其中 [ 猿鄄源 ] 栽 β 源含量最高 员怨怨园年阅葬灶纯化 鉴定了栽 β 源, 发现它并不是一个真正的胸腺激素 它与肌动蛋白具有高亲和力, 是主要的肌动蛋白隐蔽蛋白 栽 β 源 主要位于细胞质中, 少量位于细胞核中, 当它在细胞中含量升高时, 被栽 β 源隐蔽的肌动蛋白就增多, 从而破坏细胞肌动蛋白骨架, 增加细胞的活动性, 促进 [ 缘鄄远 ] 细胞迁移 近年来研究发现, 乳腺癌 肺癌 胰腺癌 结直肠癌等肿瘤细胞和肿瘤组织中栽 β 源的含量较高, 并促进肿瘤细胞迁移 侵袭和转移, 并且赋予 [ 苑肿瘤细胞抗凋亡能力和耐药性 ] 员摇 胸腺肽 β 源的结构特点和分布 栽 β 源是一个由源猿个氨基酸残基组成的水溶性多肽, 相对分子质量为源怨远源, 其结构没有固定的形态, 可随外环境改变而变化 如在责匀源援缘耀耀耀耀耀苑援缘 温度缘耀耀耀耀耀源园益水溶液中, 栽 β 源没有完全特定的二级结构, 但具有蛋白质二级结构特征的 α 螺旋 其中 葬葬援员苑耀耀耀耀耀圆圆模体 ( 蕴运运栽耘栽 ) 能诱导分子折叠, 并形成 [ 猿晕端和悦端的单环 ] 栽 β 源是主要的肌动蛋白隐蔽蛋白, 能与游离型肌动蛋白单体 ( 早造燥遭怎造葬则葬糟贼蚤灶, 郧鄄葬糟贼蚤灶 ) 以员颐员比例结合, 从而抑制盐诱导的郧鄄葬糟贼蚤灶 聚合成纤维型肌动蛋白 ( 葬糟贼蚤灶枣蚤造葬皂藻灶贼, 云鄄葬糟贼蚤灶 ) 通过延长这一过程的解聚期, 促进细胞运动, 并影响细 [ 员胞增殖 分化 ] 在栽 β 源与郧鄄葬糟贼蚤灶的相互作用中, 晕端 α 螺旋和葬葬援员苑耀耀耀耀耀圆圆模体扮演着重要角色 尽管已知该模体是与郧鄄葬糟贼蚤灶结合的主要位点, 但栽 β 源的细胞表面受体尚未得到鉴定 分子突变分析结果表明, 如果晕端 α 螺旋的结构不完整或者改变其到中间模体间的距离, 都将导致结合活性降低 提示晕端 α 螺旋和中间模体在栽 β 源与郧鄄葬糟贼蚤灶结合中的 [ 怨鄄员园主要作用 ] 栽 β 源普遍存在于除红细胞以外的各种细胞中 在血液的有形成分中, 如血小板 白细胞, 它以浓聚物的形式存在, 其浓度可达到园援猿耀耀耀耀耀园援源皂皂燥造辕蕴 在一些正常细胞中, 如在肝细胞 心肌细胞 胰腺导管细胞和腺泡细胞中, 栽 β 源均有表达 在血液 唾液 泪液 伤口液等体液中也均可检测到栽 β 源 在一些肿瘤组织中, 栽 β 源表达量异常升高, 包括骨肉瘤 结肠癌 食管鳞状细胞癌 肺癌 肝癌 肾癌 膀胱移 [ 缘行细胞癌等 ] 栽 β 源可以通过细胞分泌 细胞溶解 细胞坏死等多种方式从细胞中释放, 发挥多种生物学功能 圆摇栽 β 源的生物学功能除了作为细胞骨架的结构元件, 栽 β 源还具有多 [ 基金项目 ] 摇国家科技重大专项传染病防治研究基金 ( 晕燥援圆园员圆在载员园园园圆园员圆 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠酝葬躁燥则孕则燥躁藻糟贼泽燥枣晕葬贼蚤燥灶葬造杂糟蚤鄄藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠燥枣陨灶枣藻糟贼蚤燥怎泽阅蚤泽藻葬泽藻孕则藻增藻灶贼蚤燥灶葬灶凿悦燥灶贼则燥造 ( 晕燥援圆园员圆在载员园园园圆园员圆 ) [ 作者简介 ] 摇张孝峰 ( 员怨愿苑鄄 ), 女, 江苏省海门市人, 硕士, 主要从事肿瘤的分子生物学研究 耘鄄皂葬蚤造 : 曾蚤葬燥枣藻灶早赠蚤噪藻凿葬岳员圆远援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇殷正丰 ( 再陨晕在澡藻灶早鄄枣藻灶早, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 赠蚤灶扎枣噪岳赠葬澡燥燥援糟燥皂援糟灶

2 张孝峰, 等援胸腺肽 β 源与肿瘤 圆员员 种生物学功能, 其中最显著的功能是抑制炎症, 促进 [ 员员鄄员圆皮肤创伤愈合 角膜修复和血管生成 ] 栽 β 源在人血小板中含量最高, 而血小板是创伤发生后通过炎症因子的趋化作用第一批到达创伤处的细胞之一 栽 β 源能显著降低炎症相关因子的表达水平, 如 陨蕴鄄员 β 巨噬细胞炎症蛋白鄄造 α( 皂葬糟则燥责澡葬早藻蚤灶枣造葬皂皂葬鄄贼燥则赠责则燥贼藻蚤灶鄄造 α, 酝陨孕鄄造 α) 酝陨孕鄄员 β 和酝陨孕鄄圆 单核细胞化学引诱蛋白鄄员 ( 皂燥灶燥糟赠贼藻糟澡藻皂燥葬贼贼则葬糟贼葬灶贼责则燥贼藻蚤灶鄄员, 酝悦孕鄄员 ) 和角质化细胞趋化因子 ( 噪藻则葬贼蚤灶燥糟赠贼藻泽糟澡藻皂鄄燥贼葬糟贼蚤糟枣葬糟贼燥则, 运悦 ), 通过下调这些趋化因子抑制由多形核白细胞 ( 责燥造赠皂燥则责澡燥灶怎糟造藻葬则造藻怎噪燥糟赠贼藻, 孕酝晕 ) 渗 [ 员猿透引起的炎症反应 ] [ 员源 ] 杂燥泽灶藻等发现了栽 β 源抑制炎症的一条新途径, 即通过抑制晕云鄄 κ 月磷酸化阻止其进入细胞核, 使晕云鄄 κ 月丧失了调控相关炎症蛋白的表达, 从而抑制炎症 在组织形成阶段, 栽 β 源主要起到促进血管生成 角质化细胞迁移 胶原沉积 伤口收缩的作用, 并且能促进基质金属蛋白酶 ( 皂葬鄄贼则蚤曾皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻蚤灶葬泽藻, 酝酝孕 ) 的表达 酝酝孕催化基质降解, 从而利于血管内皮细胞迁移, 通过这种机制间接促进血管生成 [ 员缘 ] 研究发现, 除了抑制炎症外, 栽 β 源在心脏保护 营养神经等生理病理多方面扮演着重要的角色 例如, 栽 β 源通过粤噪贼通路促进心肌细胞存活, 抑制内皮细胞凋亡, 促进冠状血管形成, 限制炎症细胞募集, 从而对心脏进行保护和修复 ; 栽 β 源以其肌动蛋白结合能力为基础修饰轴突分支, 并利用其胞外抑制凋亡的能力在神经保护和神经元再生过程中充当神 [ 员远经营养物, 从而保护神经 ] 栽 β 源还可以作为造血细胞分化的一种新标志物, 参与造血细胞的分化 ; 下调多种败血症休克相关的炎症细胞因子和活性中间物, 降低内毒素引起的败血症休克的致死率 ; 参与牙胚形成 生长和分化过程 ; 促进毛囊干细胞的生长 迁移 分化, 增加胞外基质降解酶表达, 促进头发生 [ 员苑长 ] 猿摇 栽 β 源与肿瘤的关系 [ 员愿 ] 近年来越来越多的研究表明, 栽 β 源具有诱导血管生成 上皮间质转化 抗凋亡等作用, 与肿瘤发生 发展及转移密切相关 猿援员摇 刺激肿瘤微血管生成 [ 员愿 ] 员怨怨缘年郧则葬灶贼等首次报道栽 β 源具有促进血管生成的作用, 之后多位学者证实其参与了肿瘤微血管生成过程 然而, 其作用机制目前并不是十分清楚 最初学者基于分子组成的分析认为, 栽 β 源的 晕端四肽序列晕鄄乙酰丝鄄天冬鄄赖鄄脯氨酸 ( 晕鄄葬糟藻贼赠造鄄 泽藻则赠造鄄葬泽责葬则贼赠造鄄造赠泽赠造鄄责则燥造蚤灶藻, 粤糟杂阅运孕 ) 是由脯氨酰寡肽酶 ( 藻灶扎赠皂藻责则燥造赠造燥造蚤早燥责藻责贼蚤凿葬泽藻, 孕韵孕 ) 裂解脯氨酸鄄 天冬氨酸之间的连接而释放出来的一个潜在的促血管原, 具有抗纤维化作用 它能专一性地被血管紧张素鄄转换酶 ( 葬灶早蚤燥贼藻灶泽蚤灶鄄糟燥灶增藻则贼蚤灶早藻灶扎赠皂藻, 粤悦耘 ) 降解, 进而促进血管形成 并且在不同的恶性组织中, 均可检测到粤糟杂阅运孕含量升高和孕韵孕活性增强, 并 [ 员怨且与栽 β 源的的表达呈正相关 ] [ 员员 ] 最近有研究报道, 临床上不同分期的肿瘤组织中微血管数量不同, 并且与组织中栽 β 源 血管内皮生长因子 ( 藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 灾耘郧云 ) 和缺氧诱导因子鄄造 α( 澡赠责燥曾蚤葬蚤灶凿怎糟蚤遭造藻枣葬糟贼燥则鄄造 α, 匀陨云鄄造 α) 含量呈正相关 当肿瘤发展到中晚期时, 肿瘤组织中 栽 β 源 灾耘郧云和匀陨云鄄造 α 的含量显著升高, 并且血管数量也大幅度升高 肿瘤因生长快而耗氧多, 常出现缺氧现象, 缺氧能够借助于匀陨云鄄员和鄄圆诱导灾耘郧云 [ 圆园 ] 表达 允蚤灶等研究发现, 栽 β 源过表达可以激活激酶耘砸运, 并由耘砸运稳定匀陨云鄄造 α, 进一步促进灾耘郧云 的表达, 最终导致微血管的形成 猿援圆摇 诱导肿瘤细胞上皮间质转化 上皮间质转化 ( 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤鄄贼蚤燥灶泽, 耘酝栽 ) [ 圆员鄄圆猿 ] 是一个由上皮细胞向间质细胞转变从而形成间充质细胞 ( 如成肌纤维细胞 ) 的暂时性 [ 圆源 ] 和可逆性过程 多年来的研究发现, 在从腺瘤发展到癌并获得侵袭和迁移能力的过程中有一个共同的事件, 即作为细胞间连接处的膜横连接丝蛋白鄄耘鄄 钙黏蛋白量 ( 耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶, 耘鄄糟葬凿 ) 减少 由此说明, 耘鄄糟葬凿在维持细胞间的黏附 上皮表型起着至关重要的作用 栽 β 源作为一种肌动蛋白隐蔽蛋白破坏了细胞葬糟贼蚤灶骨架 缺少了完整的葬糟贼蚤灶, 耘鄄钙黏蛋白鄄 β 连环蛋白 (β 鄄糟葬贼藻灶蚤灶 ) 复合物便解聚, 随后二者内化, 从而显著降低细胞间连接处的耘鄄糟葬凿, 导致细胞黏附力降低, 获得迁移能力 β 鄄糟葬贼藻灶蚤灶不仅可以内化进胞质, 还可进入细胞核, 与核内相应分子结合, 激活糟鄄酝赠糟和周期蛋白阅员转录, 促进肿瘤细胞增殖 结肠癌杂宰源愿园细胞外源性高表达栽 β 源后, 细胞间粘着连接断裂, 并表现出高迁移和侵袭的能力, 提示 栽 β 源高表达会明显降低细胞间的耘鄄糟葬凿的量 栽 β 源诱导耘酝栽的机制是一个复杂的网络 现有的研究资料认为, 栽 β 源高表达是触发耘酝栽的优势因子 它是通过上调整合素连接激酶 ( 蚤灶贼藻早则蚤灶鄄造蚤灶噪藻凿噪蚤灶葬泽藻, 陨蕴运 ) 的表达, 引起陨蕴运介导的信号途 [ 圆缘径中的 β 鄄糟葬贼藻灶蚤灶表达增高, 而耘鄄糟葬凿表达降低 ] 陨蕴运是一种杂藻则辕栽澡则蛋白激酶, 陨蕴运能够通过与整合素 β 员亚单位的结合介导细胞与胞外基质的连接,

3 圆员圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年源月, 员怨 ( 圆 ) 以依赖于磷脂酰肌醇鄄猿激酶 ( 责澡燥泽责澡葬贼蚤凿赠造蚤灶燥泽蚤贼燥造猿噪蚤灶葬泽藻, 孕陨猿运 ) 的方式激活, 并通过磷酸化下游底物蛋白激酶 ( 责则燥贼藻蚤灶噪蚤灶葬泽藻, 粤噪贼 ) 糖原合成激酶鄄猿 ( 早造赠糟燥早藻灶泽赠灶贼澡葬泽藻噪蚤灶葬泽藻猿, 郧杂运猿 ) 等, 使胞外信号 [ 圆缘鄄圆怨得以向下游传递, 参与多种信号传导通路 ] 另外, 陨蕴运络合半胱氨酸鄄组氨酸蛋白 ( 糟赠泽贼藻蚤灶藻葬灶凿澡蚤泽鄄贼蚤凿蚤灶藻责则燥贼藻蚤灶, 孕陨晕悦匀 ) 导致细胞鄄细胞连接 细胞鄄基 [ 猿园质连接降解 ] [ 圆缘 ] 悦澡葬灶等研究表明, 陨蕴运在耘酝栽 中起关键性的作用, 陨蕴运是栽郧云鄄 β 员致耘酝栽所必需的调节因子 在细胞发生耘酝栽时, 栽郧云鄄 β 员 陨蕴运表达明显增高, 且与 α 鄄平滑肌肌动蛋白 ( 泽皂燥燥贼澡皂怎泽糟造藻葬糟贼蚤灶,α 鄄杂酝粤 ) 表达及纤连蛋白 ( 枣蚤遭则燥灶藻糟贼蚤灶, 云晕 ) 分泌呈正相关, 与耘鄄钙黏蛋白的表达呈负相关, 而栽郧云鄄 β 员与陨蕴运表达呈正相关 使用栽郧云鄄 β 员 Ⅰ 型受体阻断剂杂月源猿员缘源圆阻断栽郧云鄄 β 员辕杂皂葬凿信号通路后, 细胞耘酝栽受到明显抑制, 陨蕴运表达减少 提示诱导细胞发生耘酝栽是依赖于栽郧云鄄 β 员和陨蕴运的上调而实现的, 陨蕴运是栽郧云鄄 β 员的下游信号间质, 栽郧云鄄 β 员辕杂皂葬凿辕陨蕴运信号通路是调节耘酝栽的重要通路 栽 β 源诱导 耘酝栽的机制可简要如图员所示 猿援猿摇 图员摇栽 β 源主要通过促进陨蕴运表达进而诱导肿瘤细胞发生耘酝栽 增强肿瘤细胞迁移 侵袭能力 栽 β 源作为一种肌动蛋白隐蔽蛋白, 在细胞的迁 [ 猿员 ] 移中起相当大的作用 最初郧则葬灶贼等提出, 栽 β 源 与邻近的未知细胞表面受体结合后, 含有蕴运运栽耘栽 模体的肽段被内在化, 引起肌动蛋白细胞骨架重排, 从而降低细胞间黏附力, 获得迁移能力 随后匝蚤怎 [ 猿圆 ] 等从正常人外周血分离到的内皮祖细胞, 在体外用条件培养基经过将近员周的培养, 该内皮祖细胞具有纺锤形的形态, 并且具有黏附细胞的特性 随后在栽则葬灶泽憎藻造造迁移实验结果显示, 不同实验组的培养基中加入不同剂量的栽 β 源, 经栽 β 源诱导的内皮祖细胞发生直接迁移, 且栽 β 源的诱导具有剂量依赖性 当栽 β 源以员园园园灶早辕皂造加入条件培养基, 细胞的迁移率达到最大值 在培养基中加栽 β 源后, 不仅细胞的迁移能力增加, 而且检测到细胞内磷酸化的 粤噪贼 内皮一氧化氮合酶 ( 藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造灶蚤贼则蚤糟燥曾蚤凿藻泽赠灶鄄贼澡葬泽藻, 藻晕韵杂 ) 表达升高, 但总粤噪贼 藻晕韵杂表达没有发生变化 而预先经过孕陨猿运抑制剂 ( 蕴再圆怨源园园圆或 憎燥则贼皂葬灶灶蚤灶 ) 或藻晕韵杂抑制剂 ( 晕增鄄灶蚤贼则燥鄄蕴鄄葬则早蚤灶蚤灶藻皂藻贼澡赠造藻泽贼藻则 ) 处理猿园皂蚤灶的细胞再给予栽 β 源处理后, 发现内皮祖细胞的迁移能力没有明显变化 因此推测, 栽 β 源诱导内皮祖细胞发生迁移是由孕陨猿运辕 [ 猿猿 ] 粤噪贼辕藻晕韵杂信号通路激活的 栽葬灶早等在转染鼠源性栽 β 源基因的结肠癌杂宰源愿园细胞中发现, 细胞增长率升高, 呈克隆性增殖, 并且其活动性增强, 具有迁移能力 此外, 栽 β 源表达增加的杂宰源愿园侵袭力增强 猿援源摇 促进肿瘤细胞转移 [ 缘 ] 研究表明, 栽 β 源在肺癌 乳腺癌 结直肠癌 高转移性黑素瘤 纤维肉瘤等多种肿瘤组织较正常组织均呈高表达, 并且与肿瘤远处转移密切相关 [ 猿源 ] 悦澡葬等在体内实验中用包被鼠源性栽 β 源基因的腺病毒或空病毒分别转染从小鼠的原发性肺癌中分离到的月员远鄄云员园细胞, 经过一定时间的培养, 收集细胞, 从小鼠的尾静脉注射 圆周后解剖实验组和对照组小鼠发现, 实验组大多数小鼠发生了肺表面的 [ 猿源 ] 肿瘤转移 另外, 最近有文献报道, 结直肠癌发生肝转移与栽 β 源基因高表达有密切关系 然而, 栽 β 源促进肿瘤发生远处转移的机制是复杂 多步骤的过程, 涉及刺激细胞运动 诱导血管生成 促进肿 [ 猿缘 ] 瘤发生转移的能力 悦蚤藻则灶蚤藻憎泽噪蚤等用栽 β 源诱导结直肠癌发生转移的实验中发现, 酝酝孕鄄圆 酝酝孕鄄苑 酝酝孕鄄怨的表达也伴随增高, 说明栽 β 源能促进肿瘤细胞分泌酝酝孕鄄圆 酝酝孕鄄苑 酝酝孕鄄怨 酝酝孕是一类由肿瘤细胞和间质细胞分泌 可以降解细胞外基质 ( 藻曾鄄贼则葬糟藻造造怎造葬则皂葬贼则蚤曾, 耘悦酝 ) 的蛋白酶类家族 细胞外基质与限制性蛋白水解酶结合后, 被其水解, 紧接着肿瘤细胞联合蛋白水解酶和整联蛋白黏附受体跨越组织细胞的边界, 向远处转移 简而言之, 栽 β 源通过促进肿瘤细胞分泌酝酝孕, 间接提高肿瘤发生远处转移的几率 在结肠癌发生肝转移的肝癌组织中, 栽 β 源皂砸晕粤较原发灶肠癌组织高 同时检测到 β 鄄糟葬贼藻鄄灶蚤灶 悦鄄皂赠糟 酝酝孕鄄苑也相对增高, 而耘鄄糟葬凿和云葬泽较原发灶减少 酝酝孕鄄苑增高和耘鄄糟葬凿降低可以降解细胞外基质, 使细胞间黏附瓦解, 细胞获得迁移和侵袭能力 β 鄄糟葬贼藻灶蚤灶是宰灶贼信号途径中的活化者, 其表达量的升高能通过激活信号通路, 使细胞获得增殖 [ 猿猿能力 ] 猿援缘摇 赋予肿瘤细胞抗凋亡作用和耐药性 [ 猿远 ] 最近, 杂燥泽灶藻等发现, 经栽 β 源处理过的创伤人

4 张孝峰, 等援胸腺肽 β 源与肿瘤 角膜上皮细胞 ( 澡怎皂葬灶糟燥则灶藻葬造藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽, 匀悦耘悦 ) 的凋亡被显著降低, 这主要是由于栽 β 源抑制了源个起始半胱氨酸蛋白酶 ( 糟赠泽贼藻蚤灶赠造葬泽责葬则贼葬贼藻泽责藻鄄糟蚤枣蚤糟责则燥贼藻蚤灶葬泽藻, 糟葬泽责葬泽藻 ), 尤其是糟葬泽责葬泽藻鄄愿的活性 栽 β 源过表达也降低了许多抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡, 赋予了肿瘤细胞药物抗性 如栽 β 源过表达可以抑制糟葬泽责葬泽藻鄄猿激活和促进耘砸运激活, 增加了细胞 [ 猿苑鄄猿愿活性, 降低了化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡 ] [ 猿愿 ] 而韵澡等研究发现, 高表达栽 β 源的肿瘤细胞在紫杉醇治疗后出现药物抵抗的现象 比如, 在两种胃癌细胞系杂晕哉远猿愿 ( 栽 β 源低表达 ) 和杂晕哉远远愿 ( 栽 β 源高表达 ) 中同时加入相同剂量的紫杉醇处理一段时间后, 发现栽 β 源表达与细胞周期蛋白月员表达成正相关, 而与糟葬泽责葬泽藻鄄猿表达成负相关 用紫杉醇分别治疗栽 β 源转基因小鼠肿瘤模型和野生型小鼠肿瘤模型, 圆周后野生型小鼠的肿瘤体积明显小于转基因小鼠, 因此, 栽 β 源赋予肿瘤药物抵抗作用 进一步研 [ 猿圆 ] 究发现, 栽 β 源能增加活性氧产物, 并能通过维持 匀陨云鄄员 α 稳定性, 增加肿瘤细胞的密度, 降低紫杉醇 [ 猿怨 ] 诱导的细胞死亡 匀燥等发现, 匀圆韵圆诱导的凋亡细胞经栽 β 源处理后超氧化物歧化酶 ( 泽怎责藻则燥曾蚤凿藻凿蚤泽鄄皂怎贼葬泽藻, 杂韵阅 ) 表达上调, 杂韵阅消除胞内氧自由基压 [ 源园 ] 力, 抑制细胞凋亡 有研究者发现, 细胞松弛素 阅能够阻止栽 β 源的内化, 说明栽 β 源的内化与胞内的细胞骨架结构密切相关, 栽 β 源可能正是利用它郧鄄葬糟鄄贼蚤灶结合肽的性质来实现内化, 并最终抑制细胞凋亡 栽 β 源可以抑制云葬泽蕴介导的糟葬泽责葬泽藻鄄愿激活, 并可以减少线粒体有害的结构变化和细胞色素悦的释放, 最终降低糟葬泽责葬泽藻鄄怨的活性 栽 β 源过表达可促进酝酝孕鄄苑表达和激活, 酝酝孕鄄苑通过裂解云葬泽降低 云葬泽的量, 使癌细胞逃避了免疫监视, 并抑制云葬泽鄄 [ 源员鄄源圆云葬泽蕴通路的细胞凋亡 ] 另外, 过量表达的栽 β 源 还可以促进存活素 ( 泽怎则增蚤增蚤灶 ) 表达上调, 存活素是一种糟葬泽责葬泽藻鄄怨抑制蛋白, 通过抑制糟葬泽责葬泽藻鄄怨的活性 [ 源员抑制结肠癌细胞线粒体凋亡途径 ] 但是栽 β 源抑制细胞凋亡的具体机制还需要进一步研究和证实 总之, 栽 β 源作为一种肌动蛋白隐蔽蛋白, 参与肿瘤发生 发展的多个重要阶段, 是肿瘤转移的关键调节因子, 而且在多种肿瘤中栽 β 源过度表达并促进肿瘤转移, 致使患者预后差 生存期短, 因此, 栽 β 源可能成为多种恶性肿瘤转移和预后的分子标志 但栽 β 源 过表达在肿瘤发展及转移中机制目前尚未完全明确, 有关其表达调节的研究也不多 相信随着今后有关研究的深入, 可为进一步阐明肿瘤发生 发展及转移, 包括肿瘤的药物治疗及分子靶向治疗提供新 圆员猿 的着眼点 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇阅蚤凿葬则赠阅, 悦葬灶贼则藻造造藻云载, 匀怎泽泽燥灶悦, 藻贼葬造援匀燥憎葬泽蚤灶早造藻则藻泽蚤凿怎藻蚤灶蚤灶凿蚤增蚤凿怎葬造 β 鄄贼澡赠皂燥泽蚤灶辕宰匀圆凿燥皂葬蚤灶泽糟燥灶贼则燥造泽贼澡藻蚤则枣怎灶糟贼蚤燥灶泽蚤灶葬糟鄄贼蚤灶葬泽泽藻皂遭造赠 [ 允 ] 援耘酝月韵允, 圆园员员, 猿员 ( 源 ): 员园园园鄄员园员猿援 [ 圆 ] 摇悦葬则造蚤藻则酝云, 匀藻则贼扎燥早酝, 阅蚤凿则赠阅, 藻贼葬造援杂贼则怎糟贼怎则藻, 枣怎灶糟贼蚤燥灶, 葬灶凿藻增燥造怎贼蚤燥灶燥枣贼澡藻遭藻贼葬鄄贼澡赠皂燥泽蚤灶辕宰匀圆 ( 宰粤杂孕鄄匀燥皂燥造燥早赠圆 ) 葬糟贼蚤灶鄄遭蚤灶凿蚤灶早皂燥凿怎造藻 [ 允 ] 援粤灶灶晕再粤糟葬凿杂糟蚤, 圆园园苑, 员员员圆 ( 员 ): 远苑鄄苑缘援 [ 猿 ] 摇匀葬灶灶葬责责藻造耘援月藻贼葬鄄贼澡赠皂燥泽蚤灶泽 [ 允 ] 援粤灶灶晕再粤糟葬凿杂糟蚤, 圆园园苑, 员员员圆 : 圆员鄄猿苑援 [ 源 ] 摇悦则燥糟噪枣燥则凿阅, 栽怎则躁皂葬灶晕, 粤造造葬灶悦, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源 : 杂贼则怎糟鄄贼怎则藻, 枣怎灶糟贼蚤燥灶, 葬灶凿遭蚤燥造燥早蚤糟葬造责则燥责藻则贼蚤藻泽泽怎责责燥则贼蚤灶早糟怎则则藻灶贼葬灶凿枣怎鄄贼怎则藻糟造蚤灶蚤糟葬造葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援粤灶灶晕再粤糟葬凿杂糟蚤, 圆园员园, 员员怨源 ( 员 ): 员苑怨鄄员愿怨援 [ 缘 ] 摇砸蚤糟糟蚤鄄灾蚤贼蚤葬灶蚤蕴, 酝燥造造蚤灶葬则蚤悦, 凿蚤酝葬则贼蚤灶燥杂, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源贼葬则早藻贼蚤灶早蚤皂责葬蚤则泽贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则泽贼藻皂糟藻造造泽 [ 允 ] 援云粤杂耘月允, 圆园员员, 圆源 ( 员员 ): 源圆怨员鄄源猿园员援 [ 远 ] 摇宰葬灶早宰杂, 悦澡藻灶孕酝, 匀泽蚤葬燥匀蕴, 藻贼葬造援韵增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡藻贼澡赠鄄皂燥泽蚤灶遭藻贼葬鄄源早藻灶藻蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡皂葬造蚤早灶葬灶贼责则燥早则藻泽泽蚤燥灶燥枣杂宰源愿园糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园猿, 圆圆 ( 圆员 ): 猿圆怨苑鄄猿猿园远援 [ 苑 ] 摇在澡葬燥再, 匝蚤怎云, 载怎杂, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源葬糟贼蚤增葬贼藻泽蚤灶贼藻早则蚤灶鄄造蚤灶噪藻凿噪蚤灶葬泽藻葬灶凿凿藻糟则藻葬泽藻泽藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造责则燥早藻灶蚤贼燥则糟藻造造泽葬责燥责贼燥泽蚤泽怎灶凿藻则泽藻则怎皂凿藻责则蚤增葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援允悦藻造造孕澡赠泽蚤燥造, 圆园员员, 圆圆远 ( 员员 ): 圆苑怨愿鄄圆愿园远援 [ 愿 ] 摇在澡葬灶早再云蕴, 在澡葬蚤匝, 宰葬灶早匀, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶月藻贼葬源蚤泽燥增藻则藻曾鄄责则藻泽泽藻凿蚤灶澡怎皂葬灶责葬灶糟则藻葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则糟藻造造泽葬灶凿泽贼蚤皂怎造葬贼藻泽责则燥蚤灶枣造葬皂鄄皂葬贼燥则赠糟赠贼燥噪蚤灶藻泽藻糟则藻贼蚤燥灶葬灶凿允晕运葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则月蚤燥造栽鄄澡藻则, 圆园园愿, 苑 ( 猿 ): 源员怨鄄源圆猿援 [ 怨 ] 摇阅藻贼贼蚤灶酝, 郧澡藻扎扎燥云, 悦燥灶糟燥灶蚤酝栽, 藻贼葬造援陨灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥责则燥鄄葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟藻枣枣藻糟贼泽燥枣贼澡赠皂燥泽蚤灶鄄 β 源鄄凿藻则蚤增藻凿责藻责贼蚤凿藻泽 [ 允 ] 援悦藻造造陨皂鄄皂怎灶燥造, 圆园员员, 圆苑员 ( 圆 ): 圆怨怨鄄猿园苑援 [ 员园 ] 月藻蚤则葬噪澡燥增葬运粤, 杂贼藻责葬灶藻灶噪燥灾晕, 酝蚤则燥泽澡灶蚤噪燥增粤陨, 藻贼葬造援月蚤燥贼藻糟澡灶鄄燥造燥早蚤糟葬造责则燥凿怎糟贼蚤燥灶燥枣葬糟藻贼赠造葬贼藻凿贼澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源 [ 允 ] 援月蚤燥燥则择运澡蚤皂, 圆园员员, 猿苑 ( 圆 ): 圆圆猿鄄圆猿圆援 [ 员员 ] 运蚤皂晕杂, 运葬灶早再允, 允燥允燥, 藻贼葬造援耘造藻增葬贼藻凿藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡赠皂燥泽蚤灶 β 源, 增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 ( 灾耘郧云 ), 葬灶凿澡赠责燥曾蚤葬蚤灶鄄凿怎糟蚤遭造藻枣葬糟贼燥则 ( 匀陨云 ) 鄄员 α 蚤灶藻葬则造赠鄄泽贼葬早藻糟藻则增蚤糟葬造糟葬灶糟藻则泽 [ 允 ] 援孕葬贼澡燥造韵灶糟燥造砸藻泽, 圆园员员, 员苑 ( 猿 ): 源怨猿鄄缘园圆援 [ 员圆 ] 月葬凿葬皂糟澡蚤葬灶酝, 云葬早葬则葬泽葬灶酝韵, 阅葬灶灶藻则砸蕴, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬 ( 源 ) 则藻凿怎糟藻泽造藻贼澡葬造蚤贼赠葬灶凿凿燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼藻泽蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠皂藻凿蚤葬贼燥则泽蚤灶藻灶凿燥贼燥曾蚤灶鄄蚤灶凿怎糟藻凿泽藻责贼蚤糟泽澡燥糟噪 [ 允 ] 援陨灶贼陨皂皂怎灶燥责澡葬则皂葬糟燥造, 圆园园猿, 猿 ( 愿 ): 员圆圆缘鄄员圆猿猿援 [ 员猿 ] 郧燥造凿泽贼藻蚤灶粤蕴, 匀葬灶灶葬责责藻造耘, 杂燥泽灶藻郧, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源 : 粤皂怎造贼蚤鄄枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造则藻早藻灶藻则葬贼蚤增藻责藻责贼蚤凿藻援月葬泽蚤糟责则燥责藻则贼蚤藻泽葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼韵责蚤灶栽澡藻则, 圆园员圆, 员圆 ( 员 ): 猿苑鄄缘员援 [ 员源 ] 杂燥泽灶藻郧, 匝蚤怎孕, 悦澡则蚤泽贼燥责澡藻则泽燥灶孕蕴, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源泽怎责鄄责则藻泽泽蚤燥灶燥枣糟燥则灶藻葬造晕云鄄噪葬责责葬月 : 粤责燥贼藻灶贼蚤葬造葬灶贼蚤鄄蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠责葬贼澡鄄憎葬赠 [ 允 ] 援耘曾责耘赠藻砸藻泽, 圆园园苑, 愿源 ( 源 ): 远远猿鄄远远怨援 [ 员缘 ] 运怎皂葬则杂, 郧怎责贼葬杂援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源责则藻增藻灶贼泽燥曾蚤凿葬贼蚤增藻泽贼则藻泽泽遭赠贼葬则早藻贼蚤灶早葬灶贼蚤燥曾蚤凿葬灶贼葬灶凿葬灶贼蚤鄄葬责燥责贼燥贼蚤糟早藻灶藻泽蚤灶糟葬则凿蚤葬糟枣蚤遭则燥遭造葬泽贼泽

5 圆员源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年源月, 员怨 ( 圆 ) [ 允 ] 援孕造燥杂韵灶藻, 圆园员员, 远 ( 员园 ): 藻圆远怨员圆援 [ 员远 ] 阅怎遭藻运晕, 月燥造造蚤灶杂, 杂皂葬则贼晕, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源责则燥贼藻蚤灶贼澡藻则葬责赠枣燥则糟葬则凿蚤葬糟则藻责葬蚤则 [ 允 ] 援悦怎则则孕澡葬则皂阅藻泽, 圆园员圆, 员愿 ( 远 ): 苑怨怨鄄愿园远援 [ 员苑 ] 孕澡蚤造责阅, 晕早怎赠藻灶酝, 杂糟澡藻则藻皂藻贼葬月, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源蚤灶糟则藻葬鄄泽藻泽澡葬蚤则早则燥憎贼澡遭赠葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣澡葬蚤则枣燥造造蚤糟造藻泽贼藻皂糟藻造造泽 [ 允 ] 援云粤杂耘月允, 圆园园源, 员愿 ( 圆 ): 猿愿缘鄄猿愿苑援 [ 员愿 ] 蕴蚤怎允酝, 运怎泽蚤灶泽噪蚤酝, 陨造蚤糟灾, 藻贼葬造援韵增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡藻葬灶早蚤燥早藻灶鄄蚤糟贼藻贼则葬责藻责贼蚤凿藻粤糟杂阅运孕蚤灶澡怎皂葬灶皂葬造蚤早灶葬灶贼贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援粤灶贼蚤糟葬灶鄄糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 圆愿 ( 缘粤 ): 圆愿员猿鄄圆愿员苑援 [ 员怨 ] 蕴蚤怎允酝, 郧葬则糟蚤葬鄄粤造增葬则藻扎酝悦, 月蚤早灶燥灶允, 藻贼葬造援韵增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡藻灶葬贼怎则葬造贼藻贼则葬责藻责贼蚤凿藻葬糟藻贼赠造鄄晕鄄泽藻则鄄葬泽责鄄造赠泽鄄责则燥凿藻则蚤增藻凿枣则燥皂贼澡赠鄄皂燥泽蚤灶 β 源蚤灶灶藻燥责造葬泽贼蚤糟凿蚤泽藻葬泽藻泽 [ 允 ] 援粤灶灶晕再粤糟葬凿杂糟蚤, 圆园员园, 员员怨源 ( 员 ): 缘猿鄄缘怨援 [ 圆园 ] 韵澡允酝, 砸赠燥燥陨允, 再葬灶早再, 藻贼葬造援匀赠责燥曾蚤葬鄄蚤灶凿怎糟蚤遭造藻贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则 ( 匀陨云 ) 鄄员葬造责澡葬泽贼葬遭蚤造蚤扎葬贼蚤燥灶遭赠葬糟贼蚤灶鄄泽藻择怎藻泽贼藻则蚤灶早责则燥贼藻蚤灶, 贼澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬鄄源 ( 栽 β 源 ) 蚤灶匀藻蕴葬糟藻则增蚤糟葬造贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园园愿, 圆远源 ( 员 ): 圆怨鄄猿缘援 [ 圆员 ] 月燥灶灶燥皂藻贼粤, 月则赠泽泽藻粤, 栽葬糟澡泽蚤凿蚤泽粤, 藻贼葬造援耘责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄贼燥鄄皂藻泽藻灶鄄糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶泽葬灶凿糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援允酝葬皂皂葬则赠郧造葬灶凿月蚤燥造晕藻燥责造葬泽蚤葬, 圆园员园, 员缘 ( 圆 ): 圆远员鄄圆苑猿援 [ 圆圆 ] 粤澡皂藻凿晕, 粤遭怎遭葬噪藻则运, 云蚤灶凿造葬赠允, 藻贼葬造援耘责蚤贼澡藻造蚤葬造皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶葬灶凿糟葬灶糟藻则泽贼藻皂糟藻造造鄄造蚤噪藻责澡藻灶燥贼赠责藻泽枣葬糟蚤造蚤贼葬贼藻糟澡藻皂燥则藻鄄泽蚤泽贼葬灶糟藻蚤灶则藻糟怎则则藻灶贼燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦怎则则悦葬灶糟藻则阅则怎早栽葬则鄄早藻贼泽, 圆园员园, 员园 ( 猿 ): 圆远愿鄄圆苑愿援 [ 圆猿 ] 酝糟悦燥灶噪藻赠阅允, 悦澡燥蚤宰, 酝葬则择怎蚤泽蕴, 藻贼葬造援砸燥造藻燥枣藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄贼燥鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶 ( 耘酝栽 ) 蚤灶凿则怎早泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽蚤灶遭造葬凿凿藻则糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则酝藻贼葬泽贼葬泽蚤泽砸藻增, 圆园园怨, 圆愿 ( 猿辕源 ): 猿猿缘鄄猿源源援 [ 圆源 ] 晕藻皂燥造葬贼燥杂, 砸藻泽贼蚤增燥粤, 悦葬则遭则葬泽栽, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源蚤灶糟燥造燥则藻糟鄄贼葬造糟葬灶糟藻则蚤泽造燥糟葬造蚤扎藻凿责则藻凿燥皂蚤灶葬灶贼造赠葬贼贼澡藻蚤灶增葬泽蚤燥灶枣则燥灶贼蚤灶贼怎皂燥则糟藻造造泽怎灶凿藻则早燥蚤灶早藻责蚤贼澡藻造蚤葬造皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则遭蚤鄄燥造栽澡藻则, 圆园员圆, 员猿 ( 源 ): 员怨员鄄员怨苑援 [ 圆缘 ] 悦澡葬灶允, 运燥云悦, 再藻怎灶早再杂, 藻贼葬造援陨灶贼藻早则蚤灶鄄造蚤灶噪藻凿噪蚤灶葬泽藻燥增藻则藻曾鄄责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿蚤贼泽燥灶糟燥早藻灶蚤糟则燥造藻蚤灶责则燥皂燥贼蚤灶早贼怎皂燥则蚤早藻灶蚤糟蚤贼赠燥枣澡藻责葬鄄贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员员, 远 ( 圆 ): 藻员远怨愿源援 [ 圆远 ] 灾怎燥则蚤造怎燥贼燥运, 匀葬怎早藻灶匀, 运蚤增蚤造怎燥贼燥杂, 藻贼葬造援灾蚤皂藻灶贼蚤灶则藻早怎造葬贼藻泽耘酝栽蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶遭赠泽造怎早葬灶凿燥灶糟燥早藻灶蚤糟匀鄄砸葬泽葬灶凿皂蚤早则葬贼蚤燥灶遭赠早燥增鄄藻则灶蚤灶早粤曾造藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园员员, 猿园 ( 员圆 ): 员源猿远鄄员源源愿援 [ 圆苑 ] 酝葬则贼藻造造蚤粤酝, 耘增葬灶早藻造蚤泽贼蚤悦, 云燥造造燥酝再, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早贼澡藻责澡燥泽鄄责澡葬贼蚤凿赠造蚤灶燥泽蚤贼燥造猿鄄噪蚤灶葬泽藻辕粤噪贼辕皂葬皂皂葬造蚤葬灶贼葬则早藻贼燥枣则葬责葬皂赠糟蚤灶泽蚤早鄄灶葬造蚤灶早灶藻贼憎燥则噪蚤灶糟葬灶糟藻则泽贼藻皂糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦怎则则酝藻凿悦澡藻皂, 圆园员员, 员愿 ( 员愿 ): 圆苑员缘鄄圆苑圆远援 [ 圆愿 ] 在澡燥怎再酝, 悦葬燥蕴, 蕴蚤月, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤糟燥责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣在耘月员责则燥贼藻蚤灶蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援粤灶灶杂怎则早韵灶糟燥造, 圆园员员援 [ 耘责怎遭葬澡藻葬凿燥枣责则蚤灶贼 ] [ 圆怨 ] 匀怎葬灶早匀悦, 匀怎悦匀, 栽葬灶早酝悦, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶 β 源贼则蚤早早藻则泽葬灶藻责蚤鄄贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶蚤灶糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬则糟蚤灶燥皂葬遭赠怎责则藻早怎造葬贼鄄蚤灶早蚤灶贼藻早则蚤灶鄄造蚤灶噪藻凿噪蚤灶葬泽藻 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园远, 圆远 ( 员怨 ): 圆苑愿员鄄圆苑怨园援 [ 猿园 ] 杂燥责噪燥晕, 匝蚤灶再, 云蚤灶葬灶粤, 藻贼葬造援杂蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣贼澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源 葬灶凿蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣孕陨晕悦匀鄄员鄄陨蕴运鄄葬造责澡葬鄄责葬则增蚤灶 ( 孕陨孕 ) 糟燥皂责造藻曾蚤灶澡怎皂葬灶凿蚤造葬贼藻凿糟葬则凿蚤燥皂赠燥责葬贼澡赠 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员员, 远 ( 缘 ): 藻圆园员愿源援 [ 猿员 ] 郧则葬灶贼阅杂, 砸燥泽藻宰, 再葬藻灶悦, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源藻灶澡葬灶糟藻泽藻灶鄄凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援粤灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽, 员怨怨怨, 猿 ( 圆 ): 员圆缘鄄员猿缘援 [ 猿圆 ] 匝蚤怎云再, 杂燥灶早载载, 在澡藻灶早匀, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源蚤灶凿怎糟藻泽藻灶鄄凿燥贼澡藻造蚤葬造责则燥早藻灶蚤贼燥则糟藻造造皂蚤早则葬贼蚤燥灶增蚤葬孕陨猿运辕粤噪贼辕藻晕韵杂泽蚤早灶葬造贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援允悦葬则凿蚤燥增葬泽糟孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园园怨, 缘猿 ( 猿 ): 圆园怨鄄圆员源援 [ 猿猿 ] 栽葬灶早酝悦, 悦澡葬灶蕴悦, 再藻澡再悦, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源蚤灶凿怎糟藻泽糟燥鄄造燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造皂蚤早则葬贼蚤燥灶葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽增蚤葬藻灶澡葬灶糟蚤灶早陨蕴运辕陨匝郧粤孕员辕砸葬糟员泽蚤早灶葬造贼则葬灶泽凿怎糟贼蚤燥灶责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园员员, 猿园愿 ( 圆 ): 员远圆鄄员苑员援 [ 猿源 ] 悦澡葬匀允, 允藻燥灶早酝允, 运造藻蚤灶皂葬灶匀运援砸燥造藻燥枣贼澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬源蚤灶贼怎皂燥则皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 圆园园猿, 怨缘 ( 圆圆 ): 员远苑源鄄员远愿园援 [ 猿缘 ] 悦蚤藻则灶蚤藻憎泽噪蚤悦杂, 孕葬责蚤藻憎泽噪葬鄄孕葬躁葬噪陨, 酝葬造蚤灶燥憎泽噪蚤酝, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥鄄泽蚤灶 β 源则藻早怎造葬贼藻泽皂蚤早则葬贼蚤燥灶燥枣糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造泽遭赠葬责葬贼澡憎葬赠蚤灶增燥造鄄增蚤灶早蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶憎蚤贼澡运怎愿园 [ 允 ] 援粤灶灶晕再粤糟葬凿杂糟蚤, 圆园员园, 员员怨源 ( 员 ): 远园鄄苑员援 [ 猿远 ] 杂燥泽灶藻郧, 杂蚤凿凿蚤择蚤粤, 运怎则责葬噪怎泽鄄宰澡藻葬贼藻则酝援栽澡赠皂燥泽蚤灶鄄遭藻贼葬源蚤灶澡蚤遭鄄蚤贼泽糟燥则灶藻葬造藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造葬责燥责贼燥泽蚤泽葬枣贼藻则藻贼澡葬灶燥造藻曾责燥泽怎则藻蚤灶增蚤贼则燥 [ 允 ] 援陨灶增藻泽贼韵责澡贼澡葬造皂燥造灾蚤泽杂糟蚤, 圆园园源, 源缘 ( 源 ): 员园怨缘鄄员员园园援 [ 猿苑 ] 允蚤葬燥酝, 晕葬灶运允援粤糟贼蚤增葬贼蚤燥灶燥枣孕陨猿噪蚤灶葬泽藻辕粤噪贼辕匀陨云鄄员 α 责葬贼澡憎葬赠糟燥灶贼则蚤遭怎贼藻泽贼燥澡赠责燥曾蚤葬鄄蚤灶凿怎糟藻凿藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶葬灶凿糟澡藻皂燥则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻蚤灶澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援陨灶贼允韵灶糟燥造, 圆园员圆, 源园 ( 圆 ): 源远员鄄源远愿援 [ 猿愿 ] 韵澡杂再, 杂燥灶早允匀, 郧蚤造允耘, 藻贼葬造援耘砸运葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶遭赠贼澡赠皂燥泽蚤灶鄄遭藻贼葬鄄源 ( 栽 β 源 ) 燥增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶凿怎糟藻泽责葬糟造蚤贼葬曾藻造鄄则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 [ 允 ] 援耘曾责悦藻造造砸藻泽, 圆园园远, 猿员圆 ( 怨 ): 员远缘员鄄员远缘苑援 [ 猿怨 ] 匀燥允匀, 栽泽藻灶早运悦, 酝葬宰匀, 藻贼葬造援栽澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬鄄源怎责则藻早怎造葬贼藻泽葬灶贼蚤鄄燥曾蚤凿葬贼蚤增藻藻灶扎赠皂藻泽葬灶凿责则燥贼藻糟贼泽澡怎皂葬灶糟燥则灶藻葬藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽葬鄄早葬蚤灶泽贼燥曾蚤凿葬贼蚤增藻凿葬皂葬早藻 [ 允 ] 援月则允韵责澡贼澡葬造皂燥造, 圆园园愿, 怨圆 ( 苑 ): 怨怨圆鄄怨怨苑援 [ 源园 ] 韵澡允酝, 酝燥燥灶耘再援粤糟贼蚤灶鄄泽藻择怎藻泽贼藻则蚤灶早责则燥贼藻蚤灶, 贼澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬鄄源, 蚤灶凿怎糟藻泽责葬糟造蚤贼葬曾藻造则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻贼澡则燥怎早澡砸韵杂辕匀陨云鄄员葬造责澡葬泽贼葬遭蚤造蚤扎葬贼蚤燥灶蚤灶匀藻蕴葬澡怎皂葬灶糟藻则增蚤糟葬造贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援蕴蚤枣藻杂糟蚤, 圆园员园, 愿苑 ( 怨辕员园 ): 圆愿远鄄圆怨猿援 [ 源员 ] 匀泽蚤葬燥匀蕴, 宰葬灶早宰杂, 悦澡藻灶孕酝, 藻贼葬造援韵增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡赠皂燥泽蚤灶遭藻贼葬鄄源则藻灶凿藻则泽杂宰源愿园糟燥造燥灶糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽皂燥则藻则藻泽蚤泽贼葬灶贼贼燥葬责燥责鄄贼燥泽蚤泽贼则蚤早早藻则藻凿遭赠云葬泽蕴葬灶凿贼憎燥贼燥责燥蚤泽燥皂藻则葬泽藻陨陨蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽增蚤葬凿燥憎灶则藻早怎造葬贼蚤灶早云葬泽葬灶凿怎责则藻早怎造葬贼蚤灶早泽怎则增蚤增蚤灶藻曾责则藻泽泽蚤燥灶, 则藻泽责藻糟鄄贼蚤增藻造赠 [ 允 ] 援悦葬则糟蚤灶燥早藻灶藻泽蚤泽, 圆园园远, 圆苑 ( 缘 ): 怨猿远鄄怨源源援 [ 源圆 ] 宰葬灶早宰杂, 悦澡藻灶孕酝, 匀泽蚤葬燥匀蕴, 藻贼葬造援韵增藻则藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡藻贼澡赠鄄皂燥泽蚤灶遭藻贼葬鄄源早藻灶藻蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡蚤灶糟则藻葬泽藻凿蚤灶增葬泽蚤燥灶燥枣杂宰源愿园糟燥造燥灶糟葬则糟蚤灶燥皂葬糟藻造造泽葬灶凿贼澡藻凿蚤泽贼葬灶贼皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽燥枣澡怎皂葬灶糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园源, 圆猿 ( 猿怨 ): 远远远远鄄远远苑员援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员员原员园原员员 [ 修回日期 ] 摇圆园员圆原园员原圆缘 [ 本文编辑 ] 摇王莹