远园源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年员圆月, 圆员 ( 远 ) 凿燥早藻灶燥怎泽造赠责则藻泽藻灶贼蚤灶澡怎皂葬灶泽, 葬灶蚤皂葬造泽, 责造葬灶贼泽, 葬灶凿泽燥皂藻增蚤则怎泽藻泽, 憎澡蚤糟澡枣怎灶糟贼蚤燥灶葬泽责燥泽贼鄄贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造则藻早怎造葬贼燥则泽蚤灶灶怎鄄皂藻则燥怎

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 阅藻糟援圆园员源, 灾燥造援圆员, 晕燥援远 远园猿 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员源援园远援园园员 专家论坛 酝蚤糟则燥砸晕粤 : 癌症诊治新靶点 员圆单保恩, 刘丽华 ( 员援河北医科大学第四医院河北省肿瘤研究所科研中心, 石家庄园缘园园员员 ; 圆援河北医科大学第四医院生物治疗科, 石家庄园缘园园员员 ) 单保恩, 医学博士 主任医师 教授 博士生导师, 现任河北医科大学第四医院院长 党委副书记, 河北省肿瘤研究所所长, 河北医科大学副校长 享受国务院特殊津贴 全国优秀医院院长, 河北省高端人才, 河北省省管优秀专家, 河北省有突出贡献的中青年专家 国家自然科学基金委员会评审组专家, 科技部国际科技合作重点项目计划评价专家, 教育部博士学位授权点评议专家, 卫生部合理用药专家委员会抗肿瘤药物组专家, 卫生部市与县级医院常见肿瘤规范化诊疗专家委员会委员 中华医学会肿瘤学分会常委, 中国免疫学会常务理事, 河北省免疫学会理事长 癌变 畸变 突变 副主编, 食管外科电子杂志 副主编, 中国肿瘤生物治疗杂志 编委, 悦藻造造怎造葬则陨皂皂怎灶燥造燥早赠 和 粤灶贼蚤鄄悦葬灶糟藻则郧藻灶藻栽澡藻则葬责赠 审稿专家 主要从事肿瘤免疫与生物治疗 中药抗肿瘤治疗研究, 承担多项国家级和省部级科研课题 耘鄄皂葬蚤造 : 遭葬燥藻灶泽澡葬灶岳澡遭赠凿泽赠援糟燥皂 刘丽华, 医学博士 主任医师 教授 硕士生导师, 现任河北医科大学第四医院生物治疗科主任 科技部国际科技合作课题评审专家, 国家自然科学基金同行评议专家 中国免疫学会会员, 河北省生物治疗专业委员会常委, 河北省免疫学会乳腺癌专业委员会及女医师协会理事 荣获第十届河北省青年科技奖, 河北省职业青年创新奖, 河北省杰出青年基金, 河北省三三三人才工程第一层次人才 发表多篇杂悦陨收录论文, 主编学术专著员部, 参编英文学术专著员部 主要从事肿瘤免疫与生物治疗基础研究及临床治疗工作, 在肿瘤生物治疗方面做出大量卓有成效的探索并取得显著成绩, 作为主要完成人获河北省科技进步一等奖圆项, 以项目负责人身份承担国家自然科学基金等国家级及省部级课题愿项 耘鄄皂葬蚤造 : 糟凿造蚤澡怎葬造蚤怎岳葬造蚤赠怎灶援糟燥皂 [ 摘摇要 ] 摇酝蚤糟则燥砸晕粤 ( 皂蚤砸晕粤 ) 是人类体内重要的转录后调控因子, 参与细胞分化 增殖以及凋亡等多个细胞生物学过程 皂蚤砸晕粤表达谱的变化与肿瘤的发生发展密切相关, 皂蚤砸晕粤既可以是癌基因, 也可以是抑癌基因 肿瘤的主要生物学特征均涉及到皂蚤砸晕粤表达水平的变化, 尤其在肿瘤免疫逃逸中的变化十分复杂 循环皂蚤砸晕粤是人类血液中一种表达极其稳定的皂蚤砸晕粤, 能够较准确地反映肿瘤的疾病状态, 检测肿瘤患者体内异常的循环皂蚤砸晕粤表达谱可能成为肿瘤临床诊断和预后判断的一种新手段 皂蚤砸晕粤的检测手段主要包括晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早 微阵列和择砸栽鄄孕悦砸等传统方法, 也包括二代测序等新兴技术 皂蚤砸晕粤模拟物以及携带皂蚤砸晕粤的脂质体等治疗方案已取得一定进展, 但这些方法均有一定局限性使其无法在临床大规模开展应用 在克服当前的这些技术难点之后, 皂蚤砸晕粤检测有望进入临床, 帮助建立新的肿瘤诊断和治疗方案 [ 关键词 ] 摇皂蚤糟则燥砸晕粤 ; 循环皂蚤砸晕粤 ; 肿瘤标志物 ; 肿瘤诊断 ; 肿瘤治疗 [ 中图分类号 ] 摇匝缘圆圆 ; 砸苑猿园援圆 ; 砸苑猿园援缘源摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员源 ) 园远鄄园远园猿鄄园苑 酝蚤糟则燥砸晕粤 : 晕燥增藻造澡葬造造皂葬则噪燥枣糟葬灶糟藻则 员圆杂澡葬灶月葬燥藻灶, 蕴蚤怎蕴蚤澡怎葬 ( 员援砸藻泽藻葬则糟澡悦藻灶贼藻则, 匀藻遭藻蚤悦葬灶糟藻则陨灶泽贼蚤贼怎贼藻, 贼澡藻云燥怎则贼澡匀燥泽责蚤贼葬造燥枣匀藻遭藻蚤酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡蚤躁蚤葬扎澡怎葬灶早园缘园园员员, 匀藻蚤遭藻蚤, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣月蚤燥贼澡藻则葬责赠, 贼澡藻云燥怎则贼澡匀燥泽责蚤贼葬造燥枣匀藻遭藻蚤酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡蚤躁蚤葬扎澡怎葬灶早园缘园园员员, 匀藻蚤遭藻蚤, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇酝蚤糟燥砸晕粤泽 ( 皂蚤砸晕粤泽 ) 葬则藻泽皂葬造造灶燥灶鄄糟燥凿蚤灶早砸晕粤皂燥造藻糟怎造藻泽燥枣葬责责则燥曾蚤皂葬贼藻造赠圆圆灶怎糟造藻燥贼蚤凿藻泽蚤灶造藻灶早贼澡, 藻灶鄄 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金项目 ( 晕燥援愿员圆园员远园苑 ); 河北省杰出青年基金资助项目 ( 晕燥援匀圆园员源圆园远猿圆园 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援愿员圆园员远园苑 ), 葬灶凿贼澡藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶枣燥则阅蚤泽贼蚤灶早怎蚤泽澡藻凿再燥怎灶早杂糟蚤藻灶贼蚤泽贼泽燥枣匀藻遭藻蚤孕则燥增蚤灶糟藻 ( 晕燥援匀圆园员源圆园远猿圆园 ) [ 网络出版 ] 摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援糟灶噪蚤援灶藻贼辕噪糟皂泽辕凿藻贼葬蚤造辕猿员援员苑圆缘援砸援圆园员源员圆园怨援员源缘源援园园员援澡贼皂造

2 远园源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年员圆月, 圆员 ( 远 ) 凿燥早藻灶燥怎泽造赠责则藻泽藻灶贼蚤灶澡怎皂葬灶泽, 葬灶蚤皂葬造泽, 责造葬灶贼泽, 葬灶凿泽燥皂藻增蚤则怎泽藻泽, 憎澡蚤糟澡枣怎灶糟贼蚤燥灶葬泽责燥泽贼鄄贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造则藻早怎造葬贼燥则泽蚤灶灶怎鄄皂藻则燥怎泽遭蚤燥造燥早蚤糟葬造责则燥糟藻泽泽藻泽援酝蚤砸晕粤泽糟葬灶遭藻藻蚤贼澡藻则燥灶糟燥早藻灶蚤糟燥则葬灶贼蚤鄄燥灶糟燥早藻灶蚤糟援粤遭藻则则葬灶贼皂蚤砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤泽贼澡藻澡葬造造鄄皂葬则噪泽燥枣糟葬灶糟藻则葬灶凿贼澡怎泽皂蚤砸晕粤责则燥枣蚤造蚤灶早皂葬赠澡藻造责皂燥灶蚤贼燥则贼怎皂燥则早则燥憎贼澡葬灶凿责则燥早则藻泽泽蚤燥灶援粤糟糟怎皂怎造葬贼蚤灶早藻增蚤凿藻灶糟藻泽怎早早藻泽贼贼澡葬贼糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤砸晕粤泽, 泽贼葬遭造赠藻曾责则藻泽泽藻凿蚤灶澡怎皂葬灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿, 糟葬灶葬糟糟怎则葬贼藻造赠则藻枣造藻糟贼贼澡藻泽贼葬贼怎泽燥枣糟葬灶糟藻则, 贼澡怎泽澡葬增蚤灶早早则藻葬贼责燥贼藻灶贼蚤葬造贼燥泽藻则增藻葬泽灶燥增藻造凿蚤葬早灶燥泽贼蚤糟葬灶凿辕燥则责则燥早灶燥泽贼蚤糟遭蚤燥皂葬则噪藻则泽枣燥则糟葬灶糟藻则援悦燥灶增藻灶贼蚤燥灶葬造造赠, 皂蚤砸晕粤凿藻贼藻糟鄄贼蚤燥灶皂葬蚤灶造赠蚤灶增燥造增藻泽晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早, 皂蚤糟则燥葬则则葬赠, 择砸栽鄄孕悦砸, 葬灶凿造葬贼藻造赠灶藻曾贼鄄早藻灶藻则葬贼蚤燥灶泽藻择怎藻灶糟蚤灶早援陨灶则藻糟藻灶贼赠藻葬则泽, 泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼蚤皂责则燥增藻皂藻灶贼澡葬泽遭藻藻灶皂葬凿藻蚤灶皂蚤砸晕粤鄄遭葬泽藻凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽贼则葬贼藻早蚤藻泽蚤灶糟造怎凿蚤灶早皂蚤砸晕粤皂蚤皂蚤糟噪蚤灶早葬灶凿造蚤责蚤凿燥鄄泽燥皂藻鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿皂蚤砸晕粤凿藻造蚤增藻则赠援匀燥憎藻增藻则, 泽燥皂藻贼藻糟澡灶燥造燥早蚤糟葬造凿蚤枣枣蚤糟怎造贼蚤藻泽则藻皂葬蚤灶, 憎澡蚤糟澡澡葬泽则藻泽贼则蚤糟贼藻凿贼澡藻憎蚤凿藻则葬责责造蚤糟葬鄄贼蚤燥灶燥枣贼澡藻泽藻泽贼则葬贼藻早蚤藻泽蚤灶糟造蚤灶蚤糟泽援陨贼蚤泽澡蚤早澡造赠葬灶贼蚤糟蚤责葬贼藻凿贼澡葬贼皂蚤砸晕粤泽憎蚤造造责造葬赠皂燥则藻泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼则燥造藻泽蚤灶糟葬灶糟藻则凿蚤葬早灶燥泽藻葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼蚤灶糟造蚤灶蚤糟泽憎澡藻灶贼澡藻泽藻凿蚤枣枣蚤糟怎造贼蚤藻泽葬则藻憎藻造造皂葬灶葬早藻凿援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇皂蚤糟则燥砸晕粤 ; 糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤砸晕粤 ; 贼怎皂燥则遭蚤燥皂葬则噪藻则 ; 贼怎皂燥则凿蚤葬早灶燥泽蚤泽 ; 贼怎皂燥则贼澡藻则葬责赠 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员源, 圆员 ( 远 ): 远园猿鄄远园怨 ] 摇摇 摇摇酝蚤糟则燥砸晕粤 ( 皂蚤砸晕粤 ) 是一种内源性表达的单链非编码砸晕粤, 是人类体内极其重要的转录后调控因 [ 员子, 长度大多为员怨耀耀耀耀圆猿遭责 ] 成熟的皂蚤砸晕粤是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工产生后被释放至胞质, 经历一系列催化作用后成熟并整合进入砸晕粤诱导的沉默复合体 ( 砸晕粤鄄蚤灶凿怎糟藻凿泽蚤鄄造藻灶糟蚤灶早糟燥皂责造藻曾, 砸陨杂悦 ), 随后与靶皂砸晕粤的猿忆鄄非翻译区 ( 猿忆鄄怎灶贼则葬灶泽造葬贼藻凿则藻早蚤燥灶, 猿忆鄄哉栽砸 ) 结合, 下调其 [ 圆鄄猿所编码的蛋白的表达水平 ] 尽管多数皂蚤砸晕粤位于细胞质内, 仍有一部分皂蚤砸晕粤位于细胞核内并在阅晕粤水平直接调控转录过程, 比如皂蚤砸晕粤鄄猿苑猿与耘 [ 源钙黏连蛋白启动子结合后可上调其表达水平 ] 皂蚤砸晕粤介导的基因调控是人类体内的一种基本转录后调控途径, 能够调控超过缘园豫的细胞基因, 参与调控包括分化 增殖以及凋亡在内的多个细胞生物学过程 因此, 皂蚤砸晕粤表达的失调与多种疾病有关, 其中也包括肿瘤 皂蚤砸晕粤表达谱的变化与肿瘤细胞的增殖 凋亡 迁移 浸润 转移密切相关, 皂蚤砸晕粤在反映肿瘤疾病进展及预后方面具有重要的 [ 缘临床应用价值, 有可能成为癌症治疗的新靶点 ] 员摇皂蚤砸晕粤在肿瘤中的生物学作用皂蚤砸晕粤表达谱异常广泛存在于多种肿瘤中, 不同类型的肿瘤呈现的皂蚤砸晕粤异常表达谱具有一定 [ 远的相似性 ] 比如, 皂蚤砸晕粤鄄员圆远 皂蚤砸晕粤鄄员源猿和皂蚤砸晕粤鄄员源缘在超过愿园豫的肿瘤患者中呈低表达状态, 而皂蚤砸晕粤鄄圆员在愿园豫的肿瘤患者中呈过表达状 [ 苑态 ] 肿瘤皂蚤砸晕粤的异常表达谱主要有以下三个特征 :( 员 ) 肿瘤细胞的皂蚤砸晕粤表达谱与其相同类型 [ 愿组织的正常细胞有着很大差异 ], 表明在肿瘤进展 [ 远中皂蚤砸晕粤具有一定的生物学功能 ] 在肿瘤中, 表达水平发生变化往往不局限于某个皂蚤砸晕粤, 而是同 时发生在多个皂蚤砸晕粤中, 表明肿瘤发生发展与整个 [ 怨皂蚤砸晕粤基因组都密切相关 ] ( 圆 ) 相同组织来源的肿瘤皂蚤砸晕粤表达谱发生的改变也具有一定的相似性, 这表明皂蚤砸晕粤检测可能成为诊断肿瘤的一种新 [ 员园手段 ] ( 猿 ) 某些皂蚤砸晕粤在许多肿瘤中都呈表达失调的状态, 表明这些皂蚤砸晕粤可能参与了肿瘤的某 [ 员些基础信号通路 ] 由于被调控的皂砸晕粤在肿瘤中的作用各不相同, 皂蚤砸晕粤也可以被分为癌基因和抑癌基因, 前者如 皂蚤砸晕粤鄄员缘缘 皂蚤砸晕粤鄄员苑耀耀耀耀怨圆 皂蚤砸晕粤鄄猿苑圆 皂蚤砸晕粤鄄猿苑猿 等, 后者如造藻贼鄄苑 皂蚤砸晕粤鄄员缘葬 皂蚤砸晕粤鄄员远鄄员 皂蚤砸晕粤鄄猿源泽 [ 缘等 ] 但是某些皂蚤砸晕粤在不同类型肿瘤中起到的作用不完全相同, 既可发挥致癌作用, 也可以发挥抑癌作用 比如皂蚤砸晕粤鄄圆圆员在肝癌中主要调控抑癌基因 [ 员员孕栽耘晕, 其大多呈过表达状态, 有利于肝癌的进展 ] ; 而在胃癌中皂蚤砸晕粤鄄圆圆员往往呈低表达状态, 上调癌 [ 员圆基因糟鄄运陨栽和耘栽灾员的表达水平, 促进胃癌进展 ] 肿瘤具有十大生物学特征, 分别为持续的增殖信号 逃避生长抑制信号 抵抗细胞凋亡 无限的复制能力 诱导血管生成 激活侵袭和转移 异常的能量代谢 基因不稳定性和突变 肿瘤促进的炎症以及免疫 [ 员猿逃逸 ], 这些生物学行为不同程度地涉及皂蚤砸晕粤的调控, 主要包括以下机制 :( 员 ) 砸粤杂和高迁移率蛋白 ( 澡蚤早澡皂燥遭蚤造蚤贼赠早则燥怎责粤圆, 匀酝郧粤圆 ) 基因的激活将能够使肿瘤拥有自给自足的生长信号, 摆脱外来生长因子的依赖性, 这两种基因均受到造藻贼鄄苑的抑制 已有研究表明在肿瘤中造藻贼鄄苑呈低表达水平, 使肿瘤更易进 [ 员源鄄员缘展 ] ( 圆 ) 耘圆云是一类细胞周期以及阅晕粤合成的调控因子, 耘圆云表达失调将使细胞的生长失去控制 作为耘圆云家族最重要的一员, 耘圆云员基因受到皂蚤砸鄄晕粤鄄圆园葬 皂蚤砸晕粤鄄员苑鄄缘葬 皂蚤砸晕粤鄄怨猿 皂蚤砸晕粤鄄员园远遭的调控, 以上皂蚤砸晕粤表达水平降低使其调控的耘圆云员基因

3 单保恩, 等援酝蚤糟则燥砸晕粤 : 癌症诊治新靶点 表达水平提高, 使其能够抵抗抑制肿瘤细胞生长的信 [ 员远鄄员苑号 ] [ 员愿 ] 载蚤藻等发现, 调控增殖和凋亡的转录因子 云韵载韵员在霍奇金淋巴瘤中的低表达状态与皂蚤砸晕粤鄄怨远 皂蚤砸晕粤鄄员愿圆和皂蚤砸晕粤鄄员愿猿密切相关 砸葬扎怎皂蚤造葬增葬 [ 员怨 ] 等发现胆管癌细胞系中表达上调的皂蚤砸晕粤鄄圆缘能够降低肿瘤细胞对栽砸粤陨蕴诱导凋亡的敏感性, 在下调皂蚤砸晕粤鄄圆缘的表达水平后, 肿瘤细胞凋亡率显著提升 在多种肿瘤中呈低表达水平的皂蚤砸晕粤鄄猿源葬则能够通过调控多个基因参与肿瘤细胞的凋亡, 如下调 酝再悦晕基因和月糟造鄄圆基因的表达水平 [ 圆园 ] ( 猿 ) 在阅晕粤 复制过程中, 皂蚤砸晕粤鄄圆怨和皂蚤砸晕粤鄄猿园表达水平上调, 抑制癌基因酝再月蕴圆的表达进而防止阅晕粤过多复 [ 圆员制 ] 皂蚤砸晕粤鄄猿苑圆和皂蚤砸晕粤鄄猿苑猿能够保护砸粤杂基因和野生型栽孕缘猿基因, 并下调孕缘猿介导的细胞周期蛋白依赖性的激酶抑制活性, 使肿瘤细胞具有近乎无限 [ 圆圆的复制潜能 ] ( 源 ) 低氧环境与肿瘤血管生成关系十分密切, 在皂蚤砸晕粤方面主要是通过低氧诱导因子鄄员 ( 澡赠燥曾蚤葬蚤灶凿怎糟蚤遭造藻枣葬糟贼燥则鄄员, 匀陨云鄄员 ) 来激活皂蚤砸晕粤鄄圆苑葬和 皂蚤砸晕粤鄄圆员园 [ 圆猿 ] 皂蚤砸鄄圆苑葬能够限制锌指基因在月栽月员园 的表达, 进而上调特异性蛋白转录因子的表达, 提高 [ 圆源灾耘郧云和灾耘郧云砸的表达水平 ] ; 而皂蚤砸晕粤鄄圆员园能够直接调节酪氨酸激酶受体配体肝配蛋白粤, 促进血管上 [ 圆缘皮细胞生长和迁移 ] ( 缘 ) 匀韵载阅员园是一种维持正常上皮细胞分化形态的调控因子, 当受到异常表达的 皂蚤砸晕粤鄄员园遭的下调时, 正常上皮细胞的分化程度降低, [ 圆远易恶变为肿瘤细胞 ] ( 远 ) 皂蚤砸晕粤鄄圆猿葬 皂蚤砸晕粤鄄猿苑愿鄄泽贼葬则 皂蚤砸晕粤鄄员源猿等参与调节肿瘤细胞的谷氨酸和葡萄 [ 圆苑鄄圆怨糖代谢途径, 使其拥有充足的生长能量 ] 皂蚤砸晕粤在肿瘤免疫逃逸中的作用则更加复杂, 涉及到多种细胞上的不同通路 杂栽粤栽猿通路是肿瘤微环境内介导免疫抑制的关键通路, 受到皂蚤砸晕粤鄄员圆源的负性调控 通过对比肿瘤组织和正常组织, 能够发现皂蚤砸晕粤鄄员圆源往往呈低表达水平, 在上调 皂蚤砸晕粤鄄员圆源以后杂栽粤栽猿通路的活性显著降低, 进而 [ 猿园恢复栽细胞的抗肿瘤杀伤能力 ] 皂蚤砸晕粤鄄圆员和 皂蚤砸晕粤鄄圆怨葬能够直接刺激栽燥造造样受体 ( 栽燥造造鄄造蚤噪藻则藻鄄糟藻责贼燥则, 栽蕴砸 ), 随后触发栽蕴砸介导的具有促转移作 [ 猿员用的炎性反应, 有利于肿瘤的生长和转移 ] 此垣外, 过表达的皂蚤砸晕粤鄄员苑耀耀耀耀怨圆能够促进悦阅源栽细胞 [ 猿圆的凋亡 ], 而皂蚤砸晕粤鄄圆圆圆和皂蚤砸晕粤鄄猿猿怨能够通过下调细胞间黏附分子鄄员 ( 蚤灶贼藻则糟藻造造怎造葬则葬凿澡藻泽蚤燥灶皂燥造藻鄄糟怎造藻鄄员, 陨悦粤酝鄄员 ) 的表达来减弱细胞毒性栽细胞 ( 糟赠鄄贼燥贼燥曾蚤糟栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻, 悦栽蕴 ) 对肿瘤细胞的杀伤作 [ 猿猿用 ] 皂蚤砸晕粤鄄员苑鄄缘责 皂蚤砸晕粤鄄圆园葬能够下调晕运郧圆阅 配体的表达, 减弱晕运细胞对肿瘤细胞的细胞毒效 远园缘 [ 猿源鄄猿缘应 ] 可见, 肿瘤的发生发展过程涉及到皂蚤砸晕粤表达谱的变化较复杂, 探究这些变化有利于进一步理解肿瘤的生物学特点并制定相应的治疗策略 圆摇循环皂蚤砸晕粤在肿瘤中的意义在血液中有一类具有类激素样作用的皂蚤砸晕粤, 能够调控受体细胞的靶皂砸晕粤表达, 这类皂蚤砸晕粤 [ 猿远被称为循环皂蚤砸晕粤 ] 循环皂蚤砸晕粤多位于微泡的膜结构, 如外体 微粒和凋亡小体中, 因而能够抵抗砸晕粤酶引起的降解, 另外皂蚤砸晕粤的理化性质亦十分稳定, 无论在非常高或非常低的责匀环境里, 还是经煮沸或反复冻融, 循环皂蚤砸晕粤仍可保持稳 [ 员, 猿苑鄄猿愿定 ] 循环皂蚤砸晕粤极高的稳定性使其能够在细胞间转移, 以便在受体细胞内发挥调控作用, 这是肿瘤细胞影响邻近正常细胞生物学行为的一个重要 [ 猿怨途径 ] 肿瘤患者体内的循环皂蚤砸晕粤谱往往呈异常表达状态, 比如弥漫大月细胞淋巴瘤患者血液中皂蚤砸晕粤鄄员缘缘, 皂蚤砸晕粤鄄圆员园和皂砸晕粤鄄圆员的表达水平显 [ 源园著增高 ], 卵巢癌患者血清中皂蚤砸晕粤鄄圆员 皂砸晕粤鄄怨圆 [ 源员和皂砸晕粤鄄怨猿的表达水平显著增高 ] 在某些类型的肿瘤中, 循环皂蚤砸晕粤的表达水平与其疾病状态密切相关, 比如在结肠癌中, 过表达皂蚤砸晕粤鄄员源员的患 [ 源圆者栽晕酝分期较高, 并且更易发生肝转移 ], 而过表达皂蚤砸晕粤鄄圆圆员的患者更易发生淋巴结转移以及肿 [ 源猿瘤复发 ] 在经过治疗后, 肿瘤患者体内循环皂蚤砸晕粤异常的表达水平则会发生一定的变化, 比如结肠癌患者血清中皂蚤砸晕粤鄄员苑鄄猿责和皂蚤砸晕粤鄄怨圆术后 [ 源源较术前明显降低 ], 乳腺癌患者血清中皂蚤砸晕粤鄄员怨缘 [ 源缘的水平较治疗前降低 ], 肝癌患者血清中增高的 [ 源远皂蚤砸晕粤鄄缘园园表达水平在手术后即可恢复至正常 ] 同时, 循环皂蚤砸晕粤表达水平还能够反映肿瘤患者的预后情况, 在非小细胞肺癌 ( 灶燥灶鄄泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则, 晕杂悦蕴悦 ) 中, 低表达造藻贼鄄苑的患者生存时间较 [ 源苑高表达者更短 ], 而高表达皂蚤砸晕粤鄄员苑葬的患者生 [ 源愿存时间较低表达者更短 ] 循环皂蚤砸晕粤表达水平还能够帮助患者选择较敏感的治疗方法, 比如激素敏感型乳腺癌患者血清中皂蚤砸晕粤鄄员缘缘表达水平显 [ 源怨著高于非激素敏感型患者 ], 低表达皂蚤砸晕粤鄄猿源 皂蚤砸晕粤鄄员苑和造藻贼鄄苑葬的患者分别对缘鄄氟尿嘧啶 多柔 [ 缘园比星和环磷酰胺更加敏感 ] 外体释放皂蚤砸晕粤是循环皂蚤砸晕粤的主要产生方式之一 巨噬细胞内的外体能够通过释放皂蚤砸晕粤鄄 [ 缘员圆圆猿来促进乳腺癌细胞的侵袭 ] 在体外实验中发现, 在由白血病细胞系制造的低氧环境下产生的外体能够释放皂蚤砸晕粤鄄圆员园以及其他具有促血管生

4 远园远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年员圆月, 圆员 ( 远 ) [ 缘圆成作用的皂蚤砸晕粤 ] 另一种循环皂蚤砸晕粤的主要产生方式为由细胞直接分泌 由单核细胞分泌的 皂蚤砸晕粤鄄员缘园和肿瘤细胞分泌的皂蚤砸晕粤鄄怨均能够增 [ 猿苑, 缘猿鄄缘源强上皮细胞的血管生成和迁移能力 ] 已有一些研究发现外体释放的皂蚤砸晕粤与肿瘤细胞释放的 皂蚤砸晕粤表达水平具有一定的相关性, 比如在卵巢癌患者中发现外体释放的皂蚤砸晕粤与肿瘤细胞释放的 皂蚤砸晕粤有愿种 ( 分别为皂蚤砸晕粤鄄圆员 皂蚤砸晕粤鄄员源员 皂蚤砸晕粤鄄圆园园葬 皂蚤砸晕粤鄄圆园园遭 皂蚤砸晕粤鄄圆园园糟 皂蚤砸晕粤鄄圆园猿 皂蚤砸晕粤鄄圆园缘和皂蚤砸晕粤鄄圆员源 ) 表达水平同时升 [ 缘缘高 ] 另外某些循环皂蚤砸晕粤的表达水平与循环肿瘤细胞 ( 糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造, 悦栽悦 ) 数量也有一定 [ 缘远 ] 的关系, 在澡燥怎等观察到胃癌患者体内皂蚤砸晕粤鄄员苑 和皂蚤砸晕粤鄄员园远葬的表达水平与循环胃癌细胞数量成显著正相关 综上所述, 循环皂蚤砸晕粤的变化能够较准确地反映肿瘤患者的疾病状态, 并且稳定性较高 样本容易获得, 循环皂蚤砸晕粤具备成为肿瘤标志物的 [ 缘苑条件 ] 准确地检测循环皂蚤砸晕粤将为诊断疾病 选择治疗方案和判断预后提供一定的帮助 猿摇 皂蚤砸晕粤检测及肿瘤诊断 检测并定量皂蚤砸晕粤的表达水平有利于全面观察 皂蚤砸晕粤表达谱并研究其与靶基因的关系 由于 皂蚤砸晕粤有以下几个特点 : 表达量极低 序列较类似 并非始终与靶皂砸晕粤完全配对, 理想的皂蚤砸晕粤检测方法应兼具高敏感性和特异性, 同时廉价且低样本消耗以便于在临床应用 经过数十年的研究, 目前已经确立了较完善的皂蚤砸晕粤检测方法 传统的检测方法主要包括晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早 微阵列和择砸栽鄄孕悦砸, 新兴的检测方法则主要为二代测序 但这些方法基本仍停留在实验阶段, 尚无法在临床上大规模使用 猿援员摇 定量反转录聚合酶链反应 定量反转录聚合酶链反应 ( 择怎葬灶贼蚤贼葬贼蚤增藻则藻增藻泽藻贼则葬灶泽糟则蚤责贼葬泽藻鄄责燥造赠皂藻则葬泽藻糟澡葬蚤灶则藻葬糟贼蚤燥灶, 择砸栽鄄孕悦砸 ) 是目前检测并定量皂蚤砸晕粤的最常用方法, 凭借其高敏感度能够精确定量低表达的皂蚤砸晕粤 但是择砸栽鄄孕悦砸 难以检测出单个核苷酸的差异, 导致其检测皂蚤砸晕粤 的特异性较差, 并且其检测效率受到很多因素的影响, 比如样本处理及保存方法 提取的砸晕粤纯度等, [ 缘愿均限制了其在临床上的应用 ] 一些学者已着手通过研发新技术来改良检测皂蚤砸晕粤的择砸栽鄄孕悦砸技术 目前, 在提高皂蚤砸晕粤扩增效率以及信号检测方面已经取得了较大进展, 前者主要通过使用生物荧光酶标 [ 缘怨记法 ] 滚环扩增 ( 则燥造造蚤灶早鄄糟蚤则糟造藻葬皂责造蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶, 砸悦粤 ) [ 远园 ] [ 远员 ] 以及等温扩增等方法实现, 后者则通过 联合使用自组装蛋白平台与全内角反射荧光显微镜 ( 贼燥贼葬造蚤灶贼藻则灶葬造则藻枣造藻糟贼蚤燥灶枣造怎燥则藻泽糟藻灶糟藻皂蚤糟则燥泽糟燥责藻, 栽陨砸云酝 ) 这两种检测方法以提高检测的灵敏度 猿援圆摇晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早是最早用来系统地检测皂蚤砸晕粤 表达谱的检测方法, 被广泛用于检测包括原始 皂蚤砸晕粤和成熟皂蚤砸晕粤在内的各类皂蚤砸晕粤 [ 远圆 ] 尽管 晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼蚤灶早无法对皂蚤砸晕粤的表达水平进行定量分析, 但是凭借其能够定位皂蚤砸晕粤在组织和细胞上的表达位点的优势, 它目前仍然被看作定性检测 [ 远猿鄄远源皂蚤砸晕粤的金标准 ] 探针标记是晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼鄄猿圆贼蚤灶早检测过程中的关键步骤, 目前最常用的方法为 孕放射性核素标记法, 然而这种方法敏感度 稳定性 检测速度均较差, 昂贵且不安全, 因此探针标记法仍需改进 地高辛 ( 凿蚤早燥曾蚤早藻灶蚤灶, 阅陨郧 ) 标记系统猿圆是一种新的标记法, 与传统的孕标记法相比, 阅陨郧 标记系统有明显的优势 : 敏感性及检测效率高 保存 [ 远缘时间长 安全性好 ] 另外晕燥则贼澡藻则灶遭造燥贼贼蚤灶早探针设计方法也有所改进, 锁核酸 ( 造燥糟噪藻凿灶怎糟造藻蚤糟葬糟蚤凿泽, 蕴晕粤 ) 寡核苷酸探针正在逐渐取代传统的阅晕粤探 [ 远远针, 使检测效率提高了至少员园倍 ] 猿援猿摇 皂蚤砸晕粤微阵列 皂蚤砸晕粤微阵列是目前最常用 最有效的检测大 [ 远苑型皂蚤砸晕粤谱的方法 ] 微阵列也是较常用的检测循环皂蚤砸晕粤的方法之一, 能够分析整体的皂蚤砸晕粤 表达谱并帮助筛选可能的肿瘤标志物 [ 远愿 ] 皂蚤砸晕粤 微阵列的敏感度及检测速度显著高于择砸栽鄄孕悦砸, 检测结果更加便于数据分析, 而且当与择砸栽鄄孕悦砸联合 [ 远怨使用时, 得出的结果极其准确 ] 但皂蚤砸晕粤微阵列较择砸栽鄄孕悦砸更为昂贵, 在实验室中往往仅被用于 [ 远怨发现及筛选皂蚤砸晕粤 ] [ 苑园 ] 最近有学者探索性地将累积杂交技术引入皂蚤砸晕粤微阵列, 这项技术使 皂蚤砸晕粤微阵列在整体砸晕粤小于员园园灶早时仍能有效分析, 并对序列类似的皂蚤砸晕粤有较高的识别能力 猿援源摇 二代测序 二代测序用于检测皂蚤砸晕粤时具有高敏感性 高特异性 高检测效率的优点, 适用于大规模检测 皂蚤砸晕粤表达谱以及重新鉴定皂蚤砸晕粤与靶皂砸晕粤的 [ 苑员相关性 ] 目前已有一些学者应用二代测序技术 [ 苑圆来检测胃癌 ] [ 苑猿 肝癌 ] [ 苑源 ] 肾癌等多种肿瘤中的 皂蚤砸晕粤, 发现该方法能够提高肿瘤的诊断率并更精确地判断预后 但二代测序的检测结果相当庞大复杂, 需要有经验的生物信息学家和统计学家共同分析才能有效地利用 并且当检测单个皂蚤砸晕粤序列时, 二代测序的成本极高 这些缺点使二代测序技

5 单保恩, 等援酝蚤糟则燥砸晕粤 : 癌症诊治新靶点 术目前尚不适合作为临床诊断工具, 而仅仅能作为 [ 苑员一种实验研究工具 ] 源摇 皂蚤砸晕粤与肿瘤治疗 近年来已经有一些基于皂蚤砸晕粤研究的新的肿瘤治疗手段 目前取得较大进展的是利用皂蚤砸晕粤 模拟物治疗肿瘤 皂蚤砸晕粤模拟物分子是一种与内源性皂蚤砸晕粤完全相同的双链砸晕粤序列, 能够由纳米颗粒携带进入细胞并得以表达 由于纳米颗粒能够覆盖在识别肿瘤特异性抗原的抗体上, 因此 皂蚤砸晕粤将能够靶向性地进入肿瘤细胞发挥效应 [ 苑缘 ] 栽蚤增灶葬灶等将携带有皂蚤砸晕粤鄄猿源葬的纳米颗粒覆盖于成神经细胞瘤特异性的抗双唾液酸神经节苷脂 郧阅圆抗体上, 成功地抑制了小鼠成神经细胞瘤的进展 酝砸载猿源是皂蚤砸晕粤鄄猿源的脂质体模拟物, 临床前实验已经证实, 给肝癌小鼠静脉注射酝砸载猿源能够抑制肿瘤进展并显著延长生存时间 ; 酝砸载猿源凭借其高有效率和高安全性, 已经进入 Ⅰ 期临床试验用于 [ 苑远治疗转移性肝癌 ] 另一种有望在临床应用取得 [ 苑苑 ] 较大突破的方案为脂质体 宰怎等使用阳离子脂质体携带皂蚤砸晕粤鄄圆怨遭进入晕杂悦蕴悦细胞后, 逆转 皂蚤砸晕粤鄄圆怨遭的低表达状态, 进而抑制其调控的癌基因周期蛋白依赖性激酶远 ( 糟赠糟造蚤灶鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼噪蚤灶葬泽藻远, 悦阅运远 ) 表达, 最终抑制了约远园豫的肿瘤细胞生长 另外抑制过表达的皂蚤砸晕粤也是一种有临床应用前景的肿瘤治疗方案, 这种治疗主要通过反义寡核苷酸 ( 也被称作反皂蚤砸晕粤 ) 实现 反皂蚤砸晕粤主要由以下成分组成 : 蕴晕粤 皂蚤砸晕粤拮抗剂和皂蚤砸晕粤海 [ 苑愿绵等 ] 目前已有多项相关研究进入临床试验阶段, 比如抑制皂蚤砸晕粤鄄员圆圆的表达以减弱匀悦灾病毒 [ 苑愿的砸晕粤活性, 最终降低了肝癌的发病率 ] 联合应用皂蚤砸晕粤和小干扰砸晕粤 ( 泽皂葬造造蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早砸晕粤, 泽蚤砸晕粤 ) 有望协同治疗肿瘤 在一项卵巢癌研究中, 在泽蚤砸晕粤介导下沉默了癌基因耘责澡粤圆的表达后, 肿瘤生长受到抑制 ; 在联合使用皂蚤砸晕粤鄄缘圆园凿鄄猿责时, [ 苑怨耘责澡粤圆的表达能够受到进一步的抑制 ] 但这些治疗手段均依赖于对皂蚤砸晕粤序列的精确测定, 以及对整个基因组内在调控途径的了解, 这些难点使得 皂蚤砸晕粤目前仍难以进入临床应用 缘摇结摇语 皂蚤砸晕粤是近年来肿瘤学的研究热点之一 随着分子生物学的进展, 皂蚤砸晕粤的检测方法得以改进, 与肿瘤有关的皂蚤砸晕粤不断被发现, 其与靶 皂砸晕粤的相关性也日益得到明确 皂蚤砸晕粤是重要的 远园苑 转录后调控因子, 皂蚤砸晕粤表达谱的变化是肿瘤发生发展过程中的重要因素 检测肿瘤患者体内的皂蚤砸晕粤有助于肿瘤诊断 选择治疗方案以及判断预后, 因此皂蚤砸晕粤有可能成为新兴的肿瘤标志物 凭借其高度稳定性, 循环皂蚤砸晕粤的检测对于肿瘤患者有着更加重要的意义 由于皂蚤砸晕粤以调控靶基因的方式参与了肿瘤的主要生物学行为, 基于皂蚤砸晕粤研究的新治疗方案在未来有美好的应用前景 由于皂蚤砸晕粤在肿瘤的免疫逃逸中发挥了复杂且重要的作用, 通过调控皂蚤砸晕粤的表达水平来增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力将成为一种极具可行性的免疫治疗方法 皂蚤砸晕粤的临床应用均以高效率 高敏感性且廉价的检测方法为前提, 但目前皂蚤砸晕粤的检测方法均有一定的限制性, 使其无法在临床上大规模应用, 在克服这些难题后, 皂蚤砸晕粤检测及治疗将有望顺利进入临床成为新的治疗靶点, 为广大肿瘤患者带来福音 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇月葬则贼藻造阅孕援酝蚤糟则燥砸晕粤泽 : 郧藻灶燥皂蚤糟泽, 遭蚤燥早藻灶藻泽蚤泽, 皂藻糟澡葬灶蚤泽皂, 葬灶凿枣怎灶糟贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园园源, 员员远 ( 圆 ): 圆愿员鄄圆怨苑援 [ 圆 ] 摇蕴蚤怎允, 灾葬造藻灶糟蚤葬鄄杂葬灶糟澡藻扎酝粤, 匀葬灶灶燥灶郧允, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤鄄凿藻鄄责藻灶凿藻灶贼造燥糟葬造蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣贼葬则早藻贼藻凿皂砸晕粤泽贼燥皂葬皂皂葬造蚤葬灶责鄄遭燥凿蚤藻泽 [ 允 ] 援晕葬贼悦藻造造月蚤燥造, 圆园园缘, 苑 ( 苑 ): 苑员怨鄄苑圆猿援 [ 猿 ] 摇灾葬泽怎凿藻增葬灶杂, 栽燥灶早再, 杂贼藻蚤贼扎允粤援杂憎蚤贼糟澡蚤灶早枣则燥皂则藻责则藻泽泽蚤燥灶贼燥葬糟鄄贼蚤增葬贼蚤燥灶 : 酝蚤糟则燥砸晕粤泽糟葬灶怎责鄄则藻早怎造葬贼藻贼则葬灶泽造葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园苑, 猿员愿 ( 缘愿缘愿 ): 员怨猿员鄄员怨猿源援 [ 源 ] 摇孕造葬糟藻砸云, 蕴蚤蕴悦, 孕燥燥噪燥贼阅, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤鄄猿苑猿蚤灶凿怎糟藻泽藻曾鄄责则藻泽泽蚤燥灶燥枣早藻灶藻泽憎蚤贼澡糟燥皂责造藻皂藻灶贼葬则赠责则燥皂燥贼藻则泽藻择怎藻灶糟藻泽 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园愿, 员园缘 ( 缘 ): 员远园愿鄄员远员猿援 [ 缘 ] 摇砸赠葬灶月酝, 砸燥遭造藻泽粤陨, 匀葬则则蚤泽悦悦援郧藻灶藻贼蚤糟增葬则蚤葬贼蚤燥灶蚤灶皂蚤糟则燥砸晕粤灶藻贼憎燥则噪泽 : 栽澡藻蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽枣燥则糟葬灶糟藻则则藻泽藻葬则糟澡 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员园 ( 远 ): 猿愿怨鄄源园圆援 [ 远 ] 摇蕴蚤悦, 云藻灶早再, 悦燥怎噪燥泽郧, 藻贼葬造援栽澡藻则葬责藻怎贼蚤糟皂蚤糟则燥砸晕粤泽贼则葬贼藻早蚤藻泽蚤灶澡怎皂葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤葬责泽允, 圆园园怨, 员员 ( 源 ): 苑源苑鄄苑缘苑援 [ 苑 ] 摇再蚤灶允匝, 在澡葬燥砸悦, 酝燥则则蚤泽运灾援孕则燥枣蚤造蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶憎蚤贼澡皂蚤糟则燥葬则则葬赠泽 [ 允 ] 援栽则藻灶凿泽月蚤燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园园愿, 圆远 ( 圆 ): 苑园鄄苑远援 [ 愿 ] 摇蕴怎允, 郧藻贼扎郧, 酝蚤泽噪葬耘粤, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造藻泽糟造葬泽泽蚤枣赠澡怎皂葬灶糟葬灶糟藻则泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园缘, 源猿缘 ( 苑园源猿 ): 愿猿源鄄愿猿愿援 [ 怨 ] 摇蕴藻藻再杂, 阅怎贼贼葬粤援酝蚤糟则燥砸晕粤泽蚤灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤灶灶怎砸藻增孕葬贼澡燥造, 圆园园怨, 源 : 员怨怨鄄圆圆苑援 [ 员园 ] 酝蚤贼糟澡藻造造孕杂, 孕葬则噪蚤灶砸运, 运则燥澡耘酝, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤泽葬泽泽贼葬遭造藻遭造燥燥凿鄄遭葬泽藻凿皂葬则噪藻则泽枣燥则糟葬灶糟藻则凿藻贼藻糟贼蚤燥灶 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园愿, 员园缘 ( 猿园 ): 员园缘员猿鄄员园缘员愿援 [ 员员 ] 匝蚤灶允, 蕴怎燥酝援酝蚤糟则燥砸晕粤鄄圆圆员责则燥皂燥贼藻泽糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则糟藻造造蚤灶增葬鄄泽蚤燥灶葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽遭赠贼葬则早藻贼蚤灶早则藻糟噪 [ 允 ] 援云耘月杂蕴藻贼贼, 圆园员源, 缘愿愿 ( 员 ): 怨怨鄄员园源援 [ 员圆 ] 郧蚤贼泽悦酝, 增葬灶运怎蚤躁噪孕云, 允燥灶噪藻则泽酝月, 藻贼葬造援酝蚤则鄄员苑鄄怨圆葬灶凿皂蚤则鄄圆圆员辕圆圆圆糟造怎泽贼藻则皂藻皂遭藻则泽贼葬则早藻贼噪蚤贼葬灶凿藻贼增员蚤灶澡怎皂葬灶早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤鄄

6 远园愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年员圆月, 圆员 ( 远 ) 灶葬造泽贼则燥皂葬造贼怎皂燥怎则泽 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园员猿, 员园怨 ( 远 ): 员远圆缘鄄员远猿缘援 [ 员猿 ] 匀葬灶葬澡葬灶阅, 宰藻蚤灶遭藻则早砸粤援匀葬造造皂葬则噪泽燥枣糟葬灶糟藻则 : 栽澡藻灶藻曾贼早藻灶藻则葬鄄贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园员员, 员源源 ( 缘 ): 远源远鄄远苑源援 [ 员源 ] 允燥澡灶泽燥灶杂酝, 郧则燥泽泽澡葬灶泽匀, 杂澡蚤灶早葬则葬允, 藻贼葬造援砸葬泽蚤泽则藻早怎造葬贼藻凿遭赠贼澡藻造藻贼鄄苑皂蚤糟则燥砸晕粤枣葬皂蚤造赠 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园园缘, 员圆园 ( 缘 ): 远猿缘鄄远源苑援 [ 员缘 ] 酝葬赠则悦, 匀藻皂葬灶灶酝栽, 月葬则贼藻造阅孕援阅蚤泽则怎责贼蚤灶早贼澡藻责葬蚤则蚤灶早遭藻贼憎藻藻灶造藻贼鄄苑葬灶凿匀皂早葬圆藻灶澡葬灶糟藻泽燥灶糟燥早藻灶蚤糟贼则葬灶泽枣燥则皂葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园苑, 猿员缘 ( 缘愿员愿 ): 员缘苑远鄄员缘苑怨援 [ 员远 ] 韵 阅燥灶灶藻造造运粤, 宰藻灶贼扎藻造耘粤, 在藻造造藻则运陨, 藻贼葬造援悦鄄皂赠糟鄄则藻早怎造葬贼藻凿皂蚤糟则燥砸晕粤泽皂燥凿怎造葬贼藻耘圆云员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园缘, 源猿缘 ( 苑园源猿 ): 愿猿怨鄄愿源猿援 [ 员苑 ] 孕藻贼则燥糟糟葬云, 灾蚤泽燥灶藻砸, 韵灶藻造造蚤酝砸, 藻贼葬造援耘圆云员鄄则藻早怎造葬贼藻凿皂蚤糟则燥砸鄄晕粤泽蚤皂责葬蚤则栽郧云遭藻贼葬鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟藻造造鄄糟赠糟造藻葬则则藻泽贼葬灶凿葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶早葬泽贼则蚤糟糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则悦藻造造, 圆园园愿, 员猿 ( 猿 ): 圆苑圆鄄圆愿远援 [ 员愿 ] 载蚤藻蕴, 哉泽澡皂燥则燥增粤, 蕴藻蚤贼澡葬怎泽藻则云, 藻贼葬造援云燥曾燥员蚤泽葬贼怎皂燥则泽怎责鄄责则藻泽泽燥则蚤灶糟造葬泽泽蚤糟葬造澡燥凿早噪蚤灶造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员圆, 员员怨 ( 员缘 ): 猿缘园猿鄄猿缘员员援 [ 员怨 ] 砸葬扎怎皂蚤造葬增葬晕, 月则燥灶噪杂云, 杂皂燥燥贼砸蕴, 藻贼葬造援酝蚤砸鄄圆缘贼葬则早藻贼泽栽晕云鄄则藻造葬贼藻凿葬责燥责贼燥泽蚤泽蚤灶凿怎糟蚤灶早造蚤早葬灶凿 ( 栽砸粤陨蕴 ) 凿藻葬贼澡则藻糟藻责贼燥则鄄源葬灶凿责则燥皂燥贼藻泽葬责燥责贼燥泽蚤泽则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻蚤灶糟澡燥造葬灶早蚤燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造鄄燥早赠, 圆园员圆, 缘缘 ( 圆 ): 源远缘鄄源苑缘援 [ 圆园 ] 宰藻蚤允杂, 杂燥灶早再运, 阅怎则蚤灶糟噪杂, 藻贼葬造援栽澡藻酝再悦晕燥灶糟燥早藻灶藻蚤泽葬凿蚤鄄则藻糟贼贼葬则早藻贼燥枣皂蚤砸鄄猿源葬 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园愿, 圆苑 ( 猿怨 ): 缘圆园源鄄缘圆员猿援 [ 圆员 ] 酝葬则贼蚤灶藻扎陨, 悦葬扎葬造造葬阅, 粤造皂泽贼藻葬凿蕴蕴, 藻贼葬造援酝蚤砸鄄圆怨葬灶凿皂蚤砸鄄猿园则藻早怎造葬贼藻月鄄酝再月藻曾责则藻泽泽蚤燥灶凿怎则蚤灶早糟藻造造怎造葬则泽藻灶藻泽糟藻灶糟藻 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员员, 员园愿 ( 圆 ): 缘圆圆鄄缘圆苑援 [ 圆圆 ] 灾燥燥则澡燥藻增藻孕酝, 造藻杂葬早藻悦, 杂糟澡则蚤藻则酝, 藻贼葬造援粤早藻灶藻贼蚤糟泽糟则藻藻灶蚤皂鄄责造蚤糟葬贼藻泽皂蚤砸晕粤鄄猿苑圆葬灶凿皂蚤砸晕粤鄄猿苑猿葬泽燥灶糟燥早藻灶藻泽蚤灶贼藻泽贼蚤糟怎造葬则早藻则皂糟藻造造贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园园远, 员圆源 ( 远 ): 员员远怨鄄员员愿员援 [ 圆猿 ] 运怎造泽澡则藻泽澡贼澡葬砸, 阅葬增怎造怎则蚤砸灾, 悦葬造蚤灶郧粤, 藻贼葬造援粤皂蚤糟则燥砸晕粤糟燥皂责燥灶藻灶贼燥枣贼澡藻澡赠责燥曾蚤糟则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援悦藻造造阅藻葬贼澡阅蚤枣枣藻则, 圆园园愿, 员缘 ( 源 ): 远远苑鄄远苑员援 [ 圆源 ] 酝藻则贼藻灶泽鄄栽葬造糟燥贼贼杂哉, 悦澡蚤灶贼澡葬则造葬责葬造造蚤杂, 蕴蚤载, 藻贼葬造援栽澡藻燥灶糟燥早藻灶蚤糟皂蚤糟则燥砸晕粤鄄圆苑葬贼葬则早藻贼泽早藻灶藻泽贼澡葬贼则藻早怎造葬贼藻泽责藻糟蚤枣蚤糟蚤贼赠责则燥贼藻蚤灶贼则葬灶鄄泽糟则蚤责贼蚤燥灶枣葬糟贼燥则泽葬灶凿贼澡藻郧圆鄄酝糟澡藻糟噪责燥蚤灶贼蚤灶酝阅粤鄄酝月鄄圆猿员遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 圆圆 ): 员员园园员鄄员员园员员援 [ 圆缘 ] 云葬泽葬灶葬则燥孕, 阅鸳粤造藻泽泽葬灶凿则葬再, 阅蚤杂贼藻枣葬灶燥灾, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤鄄圆员园皂燥凿怎造葬贼藻泽藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造则藻泽责燥灶泽藻贼燥澡赠责燥曾蚤葬葬灶凿蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼澡藻则藻鄄糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻造蚤早葬灶凿耘责澡则蚤灶鄄粤猿 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园园愿, 圆愿猿 ( 圆猿 ): 员缘愿苑愿鄄员缘愿愿猿援 [ 圆远 ] 酝葬蕴, 栽藻则怎赠葬鄄云藻造凿泽贼藻蚤灶允, 宰藻蚤灶遭藻则早砸粤援栽怎皂燥怎则蚤灶增葬泽蚤燥灶葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽蚤灶蚤贼蚤葬贼藻凿遭赠皂蚤糟则燥砸晕粤鄄员园遭蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕葬鄄贼怎则藻, 圆园园苑, 源源怨 ( 苑员远猿 ): 远愿圆鄄远愿愿援 [ 圆苑 ] 郧葬燥孕, 栽糟澡藻则灶赠泽澡赠燥增陨, 悦澡葬灶早栽悦, 藻贼葬造援悦鄄皂赠糟泽怎责责则藻泽泽蚤燥灶燥枣皂蚤砸鄄圆猿葬辕遭藻灶澡葬灶糟藻泽皂蚤贼燥糟澡燥灶凿则蚤葬造早造怎贼葬皂蚤灶葬泽藻藻曾责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿早造怎鄄贼葬皂蚤灶藻皂藻贼葬遭燥造蚤泽皂 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园园怨, 源缘愿 ( 苑圆猿怨 ): 苑远圆鄄苑远缘援 [ 圆愿 ] 耘蚤糟澡灶藻则蕴允, 孕藻则则赠酝悦, 阅怎枣燥怎则悦砸, 藻贼葬造援酝蚤砸鄄猿苑愿皂藻凿蚤葬贼藻泽皂藻贼葬遭燥造蚤糟泽澡蚤枣贼蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造泽增蚤葬贼澡藻孕郧悦鄄员 β 辕耘砸砸则贼则葬灶鄄泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援悦藻造造酝藻贼葬遭, 圆园员园, 员圆 ( 源 ): 猿缘圆鄄猿远员援 [ 圆怨 ] 云葬灶早砸, 载蚤葬燥栽, 云葬灶早在, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤鄄员源猿 ( 皂蚤砸鄄员源猿 ) 则藻早怎鄄造葬贼藻泽糟葬灶糟藻则早造赠糟燥造赠泽蚤泽增蚤葬贼葬则早藻贼蚤灶早澡藻曾燥噪蚤灶葬泽藻圆早藻灶藻 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园员圆, 圆愿苑 ( 圆苑 ): 圆猿圆圆苑鄄圆猿圆猿缘援 [ 猿园 ] 宰藻蚤允, 宰葬灶早云, 运燥灶早蕴再, 藻贼葬造援酝蚤砸鄄员圆源蚤灶澡蚤遭蚤贼泽杂栽粤栽猿泽蚤早灶葬鄄造蚤灶早贼燥藻灶澡葬灶糟藻栽糟藻造造鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿蚤皂皂怎灶藻糟造藻葬则葬灶糟藻燥枣早造蚤燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员猿, 苑猿 ( 员猿 ): 猿怨员猿鄄猿怨圆远援 [ 猿员 ] 云葬遭遭则蚤酝, 孕葬燥灶藻粤, 悦葬造燥则藻云, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤泽遭蚤灶凿贼燥栽燥造造鄄造蚤噪藻则藻糟藻责贼燥则泽贼燥蚤灶凿怎糟藻责则燥皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员圆, 员园怨 ( 猿员 ): 耘圆员员园鄄耘圆员员远援 [ 猿圆 ] 酝燥造蚤贼燥则蚤泽允运, 酝糟悦燥造造运杂, 阅蚤泽贼藻造澡燥则泽贼悦宰援郧造怎糟燥糟燥则贼蚤糟燥蚤凿鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿则藻责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡藻燥灶糟燥早藻灶蚤糟皂蚤糟则燥砸晕粤糟造怎泽贼藻则皂蚤砸鄄员苑耀耀耀耀怨圆糟燥灶贼则蚤遭鄄怎贼藻泽贼燥贼澡藻蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣月蚤皂葬灶凿蚤灶蚤贼蚤葬贼蚤燥灶燥枣葬责燥责贼燥泽蚤泽 [ 允 ] 援酝燥造耘灶凿燥糟则蚤灶燥造, 圆园员员, 圆缘 ( 猿 ): 源园怨鄄源圆园援 [ 猿猿 ] 哉藻凿葬砸, 运燥澡葬灶遭葬泽澡郧, 杂葬泽葬噪蚤运, 藻贼葬造援阅蚤糟藻则鄄则藻早怎造葬贼藻凿皂蚤糟则燥砸鄄晕粤泽圆圆圆葬灶凿猿猿怨责则燥皂燥贼藻则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻燥枣糟葬灶糟藻则糟藻造造泽贼燥糟赠贼燥贼燥曾蚤糟栽鄄造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽遭赠凿燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣陨悦粤酝鄄员 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园怨, 员园远 ( 圆远 ): 员园苑源远鄄员园苑缘员援 [ 猿源 ] 蕴怎再, 栽澡燥皂泽燥灶允酝, 宰燥灶早匀再, 藻贼葬造援栽则葬灶泽早藻灶蚤糟燥增藻则鄄藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣贼澡藻皂蚤糟则燥砸晕粤皂蚤砸鄄员苑鄄怨圆糟造怎泽贼藻则责则燥皂燥贼藻泽责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿蚤灶鄄澡蚤遭蚤贼泽凿蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶燥枣造怎灶早藻责蚤贼澡藻造蚤葬造责则燥早藻灶蚤贼燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援阅藻增月蚤燥造, 圆园园苑, 猿员园 ( 圆 ): 源源圆鄄源缘猿援 [ 猿缘 ] 宰怎匝, 再葬灶早在, 宰葬灶早云, 藻贼葬造援酝蚤砸鄄员怨遭辕圆园葬辕怨圆葬则藻早怎造葬贼藻泽贼澡藻泽藻造枣鄄则藻灶藻憎葬造葬灶凿责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶燥枣早葬泽贼则蚤糟糟葬灶糟藻则泽贼藻皂糟藻造造泽 [ 允 ] 援允悦藻造造杂糟蚤, 圆园员猿, 员圆远 ( 孕贼员愿 ): 源圆圆园鄄源圆圆怨援 [ 猿远 ] 宰葬灶早运, 在澡葬灶早杂, 酝葬则扎燥造枣月, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤泽, 责燥鄄贼藻灶贼蚤葬造遭蚤燥皂葬则噪藻则泽枣燥则凿则怎早鄄蚤灶凿怎糟藻凿造蚤增藻则蚤灶躁怎则赠 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园怨, 员园远 ( 员员 ): 源源园圆鄄源源园苑援 [ 猿苑 ] 在澡葬灶早再, 蕴蚤怎阅, 悦澡藻灶载, 藻贼葬造援杂藻糟则藻贼藻凿皂燥灶燥糟赠贼蚤糟皂蚤砸鄄员缘园藻灶鄄澡葬灶糟藻泽贼葬则早藻贼藻凿藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造皂蚤早则葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援酝燥造悦藻造造, 圆园员园, 猿怨 ( 员 ): 员猿猿鄄员源源援 [ 猿愿 ] 杂噪燥早允, 宰怎则凿蚤灶早藻则栽, 增葬灶砸蚤躁灶杂, 藻贼葬造援郧造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬皂蚤糟则燥增藻泽蚤鄄糟造藻泽贼则葬灶泽责燥则贼砸晕粤葬灶凿责则燥贼藻蚤灶泽贼澡葬贼责则燥皂燥贼藻贼怎皂燥怎则早则燥憎贼澡葬灶凿责则燥增蚤凿藻凿蚤葬早灶燥泽贼蚤糟遭蚤燥皂葬则噪藻则泽 [ 允 ] 援晕葬贼悦藻造造月蚤燥造, 圆园园愿, 员园 ( 员圆 ): 员源苑园鄄员源苑远援 [ 猿怨 ] 匀怎郧, 阅则藻泽糟澡藻则运酝, 悦澡藻灶载酝援耘曾燥泽燥皂葬造皂蚤砸晕粤泽 : 月蚤燥造燥早蚤糟葬造责则燥责藻则鄄贼蚤藻泽葬灶凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟责燥贼藻灶贼蚤葬造 [ 允 ] 援云则燥灶贼郧藻灶藻贼, 圆园员圆, 猿 : 缘远援 [ 源园 ] 蕴葬憎则蚤藻悦匀, 郧葬造杂, 阅怎灶造燥责匀酝, 藻贼葬造援阅藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣藻造藻增葬贼藻凿造藻增藻造泽燥枣贼怎皂燥怎则鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿皂蚤糟则燥砸晕粤泽蚤灶泽藻则怎皂燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡凿蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援月则允匀葬藻皂葬贼燥造, 圆园园愿, 员源员 ( 缘 ): 远苑圆鄄远苑缘援 [ 源员 ] 砸藻泽灶蚤糟噪运耘, 粤造凿藻则匀, 匀葬早葬灶允孕, 藻贼葬造援栽澡藻凿藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣凿蚤枣枣藻则藻灶鄄贼蚤葬造造赠藻曾责则藻泽泽藻凿皂蚤糟则燥砸晕粤泽枣则燥皂贼澡藻泽藻则怎皂燥枣燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则责葬鄄贼蚤藻灶贼泽怎泽蚤灶早葬灶燥增藻造则藻葬造鄄贼蚤皂藻孕悦砸责造葬贼枣燥则皂 [ 允 ] 援郧赠灶藻糟燥造韵灶糟燥造, 圆园园怨, 员员圆 ( 员 ): 缘缘鄄缘怨援 [ 源圆 ] 悦澡藻灶早匀, 在澡葬灶早蕴, 悦燥早凿藻造造阅耘, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早责造葬泽皂葬皂蚤砸鄄员源员蚤泽葬灶燥增藻造遭蚤燥皂葬则噪藻则枣燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则葬灶凿责则藻凿蚤糟贼泽责燥燥则责则燥早灶燥泽蚤泽 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵晕耘, 圆园员员, 远 ( 猿 ): 藻员苑苑源缘援 [ 源猿 ] 栽燥蚤赠葬皂葬再, 匀怎则运, 栽葬灶葬噪葬运, 藻贼葬造援杂藻则怎皂皂蚤砸鄄圆园园糟蚤泽葬灶燥增藻造责则燥早灶燥泽贼蚤糟葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽鄄责则藻凿蚤糟贼蚤增藻遭蚤燥皂葬则噪藻则蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤灶灶杂怎则早, 圆园员源, 圆缘怨 ( 源 ): 苑猿缘鄄苑源猿援 [ 源源 ] 晕早耘运, 悦澡燥灶早宰宰, 允蚤灶匀, 藻贼葬造援阅蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬造藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣皂蚤鄄糟则燥砸晕粤泽蚤灶责造葬泽皂葬燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 : 粤责燥贼藻灶贼蚤葬造皂葬则噪藻则枣燥则糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则泽糟则藻藻灶蚤灶早 [ 允 ] 援郧怎贼, 圆园园怨, 缘愿 ( 员园 ): 员猿苑缘鄄员猿愿员援 [ 源缘 ] 匀藻灶藻早澡葬灶匀酝, 酝蚤造造藻则晕, 蕴燥憎藻则赠粤允, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸鄄晕粤泽葬泽灶燥增藻造皂蚤灶蚤皂葬造造赠蚤灶增葬泽蚤增藻遭蚤燥皂葬则噪藻则泽枣燥则遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援

7 单保恩, 等援酝蚤糟则燥砸晕粤 : 癌症诊治新靶点 远园怨 粤灶灶杂怎则早, 圆园员园, 圆缘员 ( 猿 ): 源怨怨鄄缘园缘援 [ 源远 ] 再葬皂葬皂燥贼燥再, 运燥泽葬噪葬晕, 栽葬灶葬噪葬酝, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤鄄缘园园葬泽葬责燥贼藻灶贼蚤葬造凿蚤葬早灶燥泽贼蚤糟皂葬则噪藻则枣燥则澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援月蚤燥鄄皂葬则噪藻则泽, 圆园园怨, 员源 ( 苑 ): 缘圆怨鄄缘猿愿援 [ 源苑 ] 匀藻藻早葬葬则凿晕匀, 杂糟澡藻贼贼藻则粤允, 宰藻造泽澡允粤, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸鄄晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造藻泽蚤灶藻葬则造赠泽贼葬早藻灶燥灶泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 员猿园 ( 远 ): 员猿苑愿鄄员猿愿远援 [ 源愿 ] 砸燥凿则蚤早怎藻扎酝, 杂蚤造增葬允, 蕴燥责藻扎鄄粤造枣燥灶泽燥粤, 藻贼葬造援阅蚤枣枣藻则藻灶贼藻曾燥泽燥皂藻糟葬则早燥枣则燥皂责造葬泽皂葬辕遭则燥灶糟澡燥葬造增藻燥造葬则造葬增葬早藻蚤灶灶燥灶鄄泽皂葬造造鄄糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援郧藻灶藻泽悦澡则燥皂燥泽燥皂藻泽悦葬灶糟藻则, 圆园员源, 缘猿 ( 怨 ): 苑员猿鄄苑圆源援 [ 源怨 ] 在澡怎宰, 匝蚤灶宰, 粤贼葬泽燥赠哉, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤泽蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则葬灶凿澡藻葬造贼澡赠泽怎遭躁藻糟贼泽 [ 允 ] 援月酝悦砸藻泽晕燥贼藻泽, 圆园园怨, 圆 : 愿怨援 [ 缘园 ] 月造燥憎藻则孕耘, 灾藻则凿怎糟糟蚤允杂, 蕴蚤灶杂, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥鄄枣蚤造藻泽枣燥则贼澡藻晕悦陨鄄远园糟葬灶糟藻则糟藻造造责葬灶藻造 [ 允 ] 援酝燥造悦葬灶糟藻则栽澡藻则, 圆园园苑, 远 ( 缘 ): 员源愿猿鄄员源怨员援 [ 缘员 ] 再葬灶早酝, 悦澡藻灶允, 杂怎云, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥增藻泽蚤糟造藻泽泽藻糟则藻贼藻凿遭赠皂葬糟则燥责澡葬鄄早藻泽泽澡怎贼贼造藻蚤灶增葬泽蚤燥灶鄄责燥贼藻灶贼蚤葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤泽蚤灶贼燥遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援酝燥造悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员园 : 员员苑援 [ 缘圆 ] 栽葬凿燥噪燥则燥匀, 哉皂藻扎怎栽, 韵澡赠葬泽澡蚤噪蚤运, 藻贼葬造援耘曾燥泽燥皂藻泽凿藻则蚤增藻凿枣则燥皂澡赠责燥曾蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬糟藻造造泽藻灶澡葬灶糟藻贼怎遭藻枣燥则皂葬贼蚤燥灶蚤灶藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园员猿, 圆愿愿 ( 源愿 ): 猿源猿源猿鄄猿源猿缘员援 [ 缘猿 ] 蕴蚤允, 在澡葬灶早再, 蕴蚤怎再, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥增藻泽蚤糟造藻鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿贼则葬灶泽枣藻则燥枣皂蚤鄄糟则燥砸晕粤鄄员缘园枣则燥皂皂燥灶燥糟赠贼藻泽贼燥藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽责则燥皂燥贼藻泽葬灶早蚤燥早藻灶鄄藻泽蚤泽 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园员猿, 圆愿愿 ( 猿圆 ): 圆猿缘愿远鄄圆猿缘怨远援 [ 缘源 ] 在澡怎葬灶早郧, 宰怎载, 允蚤葬灶早在, 藻贼葬造援栽怎皂燥怎则鄄泽藻糟则藻贼藻凿皂蚤砸鄄怨责则燥鄄皂燥贼藻泽藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造皂蚤早则葬贼蚤燥灶葬灶凿葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽遭赠葬糟贼蚤增葬贼蚤灶早贼澡藻躁葬噪鄄泽贼葬贼责葬贼澡憎葬赠 [ 允 ] 援耘皂遭燥允, 圆园员圆, 猿员 ( 员苑 ): 猿缘员猿鄄猿缘圆猿援 [ 缘缘 ] 栽葬赠造燥则阅阅, 郧藻则糟藻造鄄栽葬赠造燥则悦援酝蚤糟则燥砸晕粤泽蚤早灶葬贼怎则藻泽燥枣贼怎皂燥则鄄凿藻鄄则蚤增藻凿藻曾燥泽燥皂藻泽葬泽凿蚤葬早灶燥泽贼蚤糟遭蚤燥皂葬则噪藻则泽燥枣燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援郧赠灶藻糟燥造韵灶糟燥造, 圆园园愿, 员员园 ( 员 ): 员猿鄄圆员援 [ 缘远 ] 在澡燥怎匀, 郧怎燥允酝, 蕴燥怎再砸, 藻贼葬造援阅藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽蚤灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿枣则燥皂责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡早葬泽贼则蚤糟糟葬灶糟藻则怎泽蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤葬泽葬皂葬则噪藻则 [ 允 ] 援允酝燥造酝藻凿 ( 月藻则造 ), 圆园员园, 愿愿 ( 苑 ): 苑园怨鄄苑员苑援 [ 缘苑 ] 运燥泽葬噪葬晕, 陨早怎糟澡蚤匀, 韵糟澡蚤赠葬栽援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤蚤灶遭燥凿赠枣造怎鄄蚤凿 : 粤灶藻憎责燥贼藻灶贼蚤葬造遭蚤燥皂葬则噪藻则枣燥则糟葬灶糟藻则凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿责则燥早灶燥泽蚤泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则杂糟蚤, 圆园员园, 员园员 ( 员园 ): 圆园愿苑鄄圆园怨圆援 [ 缘愿 ] 月藻灶藻泽灾, 悦葬泽贼燥造凿蚤酝援耘曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造蚤灶早燥枣皂蚤糟则燥砸晕粤怎泽蚤灶早则藻葬造鄄贼蚤皂藻择怎葬灶贼蚤贼葬贼蚤增藻孕悦砸, 澡燥憎贼燥怎泽藻蚤贼葬灶凿憎澡葬贼蚤泽葬增葬蚤造葬遭造藻 [ 允 ] 援酝藻贼澡燥凿泽, 圆园员园, 缘园 ( 源 ): 圆源源鄄圆源怨援 [ 缘怨 ] 悦蚤泽泽藻造造运粤, 砸葬澡蚤皂蚤再, 杂澡则藻泽贼澡葬杂, 藻贼葬造援月蚤燥造怎皂蚤灶藻泽糟藻灶糟藻鄄遭葬泽藻凿凿藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣皂蚤糟则燥砸晕粤, 皂蚤则圆员蚤灶遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援粤灶葬造悦澡藻皂, 圆园园愿, 愿园 ( 苑 ): 圆猿员怨鄄圆猿圆缘援 [ 远园 ] 悦澡藻灶早再, 在澡葬灶早载, 蕴蚤在, 藻贼葬造援匀蚤早澡造赠泽藻灶泽蚤贼蚤增藻凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣皂蚤糟则燥砸晕粤怎泽蚤灶早贼葬则早藻贼鄄责则蚤皂藻凿葬灶凿遭则葬灶糟澡藻凿则燥造造蚤灶早鄄糟蚤则糟造藻葬皂责造蚤枣蚤鄄糟葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援粤灶早藻憎悦澡藻皂陨灶贼耘凿耘灶早造, 圆园园怨, 源愿 ( 员愿 ): 猿圆远愿鄄猿圆苑圆援 [ 远员 ] 灾葬灶晕藻泽泽允, 灾葬灶晕藻泽泽蕴运, 郧葬造葬泽阅允援陨泽燥贼澡藻则皂葬造则藻葬糟贼蚤燥灶泽枣燥则贼澡藻葬皂责造蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣燥造蚤早燥灶怎糟造藻燥贼蚤凿藻泽 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园猿, 员园园 ( 愿 ): 源缘园源鄄源缘园怨援 [ 远圆 ] 蕴葬早燥泽鄄匝怎蚤灶贼葬灶葬酝, 砸葬怎澡怎贼砸, 蕴藻灶凿藻糟噪藻造宰, 藻贼葬造援陨凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣灶燥增藻造早藻灶藻泽糟燥凿蚤灶早枣燥则泽皂葬造造藻曾责则藻泽泽藻凿砸晕粤泽 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园园员, 圆怨源 ( 缘缘源猿 ): 愿缘猿鄄愿缘愿援 [ 远猿 ] 宰葬则噪粤宰, 蕴藻藻匀允, 悦燥则灶砸酝援酝怎造贼蚤责造藻曾藻凿凿藻贼藻糟贼蚤燥灶皂藻贼澡燥凿泽枣燥则 责则燥枣蚤造蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶遭蚤燥造燥早蚤糟葬造泽葬皂责造藻泽 [ 允 ] 援粤灶早藻憎悦澡藻皂陨灶贼耘凿耘灶早造, 圆园园愿, 源苑 ( 源 ): 远源源鄄远缘圆援 [ 远源 ] 阅葬灶早憎葬造杂, 月葬灶早悦, 栽澡怎皂栽援晕燥增藻造贼藻糟澡灶蚤择怎藻泽葬灶凿贼葬则早藻贼泽蚤灶糟葬则鄄凿蚤燥增葬泽糟怎造葬则皂蚤糟则燥砸晕粤则藻泽藻葬则糟澡 [ 允 ] 援悦葬则凿蚤燥增葬泽糟砸藻泽, 圆园员圆, 怨猿 ( 源 ): 缘源缘鄄缘缘源援 [ 远缘 ] 宰怎宰, 郧燥灶早孕, 蕴蚤允, 藻贼葬造援杂蚤皂责造藻葬灶凿灶燥灶则葬凿蚤燥葬糟贼蚤增藻凿藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣皂蚤糟则燥砸晕粤泽怎泽蚤灶早凿蚤早燥曾蚤早藻灶蚤灶 ( 凿蚤早 ) 鄄造葬遭藻造藻凿责则燥遭藻泽憎蚤贼澡澡蚤早澡泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠 [ 允 ] 援砸晕粤, 圆园员源, 圆园 ( 源 ): 缘愿园鄄缘愿源援 [ 远远 ] 灾葬造燥糟扎蚤粤, 匀燥则灶赠蚤噪悦, 灾葬则早葬晕, 藻贼葬造援杂藻灶泽蚤贼蚤增藻葬灶凿泽责藻糟蚤枣蚤糟凿藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣皂蚤糟则燥砸晕粤泽遭赠灶燥则贼澡藻则灶遭造燥贼葬灶葬造赠泽蚤泽怎泽蚤灶早蕴晕粤鄄皂燥凿蚤枣蚤藻凿燥造蚤早燥灶怎鄄糟造藻燥贼蚤凿藻责则燥遭藻泽 [ 允 ] 援晕怎糟造藻蚤糟粤糟蚤凿泽砸藻泽, 圆园园源, 猿圆 ( 圆圆 ): 藻员苑缘援 [ 远苑 ] 蕴蚤宰, 砸怎葬灶运援酝蚤糟则燥砸晕粤凿藻贼藻糟贼蚤燥灶遭赠皂蚤糟则燥葬则则葬赠 [ 允 ] 援粤灶葬造月蚤燥鄄葬灶葬造悦澡藻皂, 圆园园怨, 猿怨源 ( 源 ): 员员员苑鄄员员圆源援 [ 远愿 ] 栽扎蚤皂葬早蚤燥则早蚤泽郧, 酝蚤糟澡葬蚤造蚤凿燥怎耘在, 运则蚤贼蚤泽粤, 藻贼葬造援砸藻糟燥增藻则蚤灶早糟蚤则糟怎鄄造葬贼蚤灶早藻曾贼则葬糟藻造造怎造葬则燥则糟藻造造鄄枣则藻藻砸晕粤枣则燥皂遭燥凿蚤造赠枣造怎蚤凿泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则耘责蚤凿藻皂蚤燥造, 圆园员员, 猿缘 ( 远 ): 缘愿园鄄缘愿怨援 [ 远怨 ] 蕴蚤怎悦郧, 悦葬造蚤灶郧粤, 灾燥造蚤灶蚤葬杂, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤鄄造蚤灶早怎泽蚤灶早皂蚤糟则燥葬则则葬赠泽 [ 允 ] 援晕葬贼孕则燥贼燥糟, 圆园园愿, 猿 ( 源 ): 缘远猿鄄缘苑愿援 [ 苑园 ] 阅怎葬灶阅, 在澡藻灶早运载, 杂澡藻灶再, 藻贼葬造援蕴葬遭藻造鄄枣则藻藻澡蚤早澡鄄贼澡则燥怎早澡责怎贼皂蚤糟则燥砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造蚤灶早枣则燥皂贼燥贼葬造砸晕粤 [ 允 ] 援晕怎糟造藻蚤糟粤糟蚤凿泽砸藻泽, 圆园员员, 猿怨 ( 圆圆 ): 藻员缘源援 [ 苑员 ] 月藻则蚤灶凿葬灶鄄晕藻葬早燥藻陨, 酝燥灶则燥蚤早孕凿藻造悦, 孕葬泽糟怎造造蚤月, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥砸鄄晕粤燥皂藻早藻灶燥皂藻 : 粤贼则藻葬泽怎则藻枣燥则糟葬灶糟藻则凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦粤悦葬灶糟藻则允悦造蚤灶, 圆园员源, 远源 ( 缘 ): 猿员员鄄猿猿远援 [ 苑圆 ] 蕴蚤怎匀杂, 载蚤葬燥匀杂援酝蚤糟则燥砸晕粤泽葬泽责燥贼藻灶贼蚤葬造遭蚤燥皂葬则噪藻则泽枣燥则早葬泽贼则蚤糟糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援宰燥则造凿允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园员源, 圆园 ( 猿源 ): 员圆园园苑鄄员圆园员苑援 [ 苑猿 ] 酝怎则葬噪葬皂蚤再, 栽葬灶葬澡葬泽澡蚤栽, 韵噪葬凿葬砸, 藻贼葬造援悦燥皂责葬则蚤泽燥灶燥枣澡藻责葬贼燥鄄糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬皂蚤砸晕粤藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造蚤灶早葬泽藻增葬造怎葬贼藻凿遭赠灶藻曾贼早藻灶藻则葬贼蚤燥灶泽藻择怎藻灶糟蚤灶早葬灶凿皂蚤糟则燥葬则则葬赠 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵晕耘, 圆园员源, 怨 ( 怨 ): 藻员园远猿员源援 [ 苑源 ] 酝怎造造藻则杂, 晕燥憎葬噪运援耘曾责造燥则蚤灶早贼澡藻皂蚤砸晕粤鄄皂砸晕粤则藻早怎造葬贼燥则赠灶藻贼鄄憎燥则噪蚤灶糟造藻葬则糟藻造造则藻灶葬造糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬泽遭赠灶藻曾贼鄄早藻灶藻则葬贼蚤燥灶泽藻择怎藻灶鄄糟蚤灶早藻曾责则藻泽泽蚤燥灶责则燥枣蚤造藻泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂藻凿砸藻泽陨灶贼, 圆园员源, 圆园员源 : 怨源愿源园愿援 [ 苑缘 ] 栽蚤增灶葬灶粤, 韵则则宰杂, 郧怎遭葬造葬灾, 藻贼葬造援陨灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣灶藻怎则燥遭造葬泽贼燥皂葬贼怎皂燥则早则燥憎贼澡遭赠贼葬则早藻贼藻凿凿藻造蚤增藻则赠燥枣皂蚤糟则燥砸晕粤鄄猿源葬怎泽蚤灶早葬灶贼蚤鄄凿蚤鄄泽蚤葬造燥早葬灶早造蚤燥泽蚤凿藻郧阅圆糟燥葬贼藻凿灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵晕耘, 圆园员圆, 苑 ( 缘 ): 藻猿愿员圆怨援 [ 苑远 ] 月葬凿藻则粤郧援酝蚤砸鄄猿源鄄葬皂蚤糟则燥砸晕粤则藻责造葬糟藻皂藻灶贼贼澡藻则葬责赠蚤泽澡藻葬凿藻凿贼燥贼澡藻糟造蚤灶蚤糟 [ 允 ] 援云则燥灶贼郧藻灶藻贼, 圆园员圆, 猿 : 员圆园援 [ 苑苑 ] 宰怎再, 悦则葬憎枣燥则凿酝, 酝葬燥再, 藻贼葬造援栽澡藻则葬责藻怎贼蚤糟凿藻造蚤增藻则赠燥枣皂蚤糟则燥砸鄄晕粤鄄圆怨遭遭赠糟葬贼蚤燥灶蚤糟造蚤责燥责造藻曾藻泽枣燥则造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援酝燥造栽澡藻则晕怎鄄糟造藻蚤糟粤糟蚤凿泽, 圆园员猿, 圆 : 藻愿源援 [ 苑愿 ] 允葬灶泽泽藻灶匀蕴, 砸藻藻泽蚤灶噪匀宰, 蕴葬憎蚤贼扎耘允, 藻贼葬造援栽则藻葬贼皂藻灶贼燥枣匀悦灾蚤灶鄄枣藻糟贼蚤燥灶遭赠贼葬则早藻贼蚤灶早皂蚤糟则燥砸晕粤 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园员猿, 猿远愿 ( 员愿 ): 员远愿缘鄄员远怨源援 [ 苑怨 ] 晕蚤泽澡蚤皂怎则葬酝, 允怎灶早耘允, 杂澡葬澡酝再, 藻贼葬造援栽澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽赠灶藻则早赠遭藻鄄贼憎藻藻灶皂蚤糟则燥砸晕粤葬灶凿泽蚤砸晕粤蚤灶燥增葬则蚤葬灶糟葬灶糟藻则贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则阅蚤泽糟燥增, 圆园员猿, 猿 ( 员员 ): 员猿园圆鄄员猿员缘援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员源原员员原圆园 [ 修回日期 ] 摇圆园员源原员圆原猿园 [ 本文编辑 ] 摇黄静怡