王秦兰, 等援杂蚤早造藻糟家族成员在免疫调控与免疫病理中作用的研究进展 猿愿怨 制栽蕴砸介导的免疫反应 在杂蚤早造藻糟鄄耘表达缺失的 [ 猿树突状细胞中, 栽蕴砸泽可触发更强烈的免疫反应 ] 单核细胞来源的未成熟树突状细胞 ( 蚤皂皂葬贼怎则藻凿藻灶鄄凿则蚤贼蚤糟糟藻造造, 蚤皂阅悦 ) 用抗悦阅猿

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1 猿愿愿 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 允怎灶圆园员缘, 灾燥造援圆圆, 晕燥援猿 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员缘援园猿援园圆园 综摇述 杂蚤早造藻糟家族成员在免疫调控与免疫病理中作用的研究进展 粤凿增葬灶糟藻凿泽贼怎凿蚤藻泽燥灶贼澡藻则燥造藻燥枣杂蚤早造藻糟泽凿怎则蚤灶早贼澡藻蚤皂皂怎灶藻则藻早怎造葬贼蚤燥灶葬灶凿责葬贼澡燥造燥早赠 员圆员, 圆王秦兰, 综述 ; 王春梅, 曹雪涛审阅 ( 员援浙江大学医学院免疫学研究所浙江杭州猿员园园园圆 ; 圆援中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所北京员园园园园缘 ) [ 摘摇要 ] 摇唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素 ( 泽蚤葬造蚤糟葬糟蚤凿鄄遭蚤灶凿蚤灶早陨早鄄造蚤噪藻造藻糟贼蚤灶泽, 杂蚤早造藻糟泽 ) 是一类免疫球蛋白超家族 ( 蚤皂皂怎灶燥鄄早造燥遭怎造蚤灶泽怎责藻则枣葬皂蚤造赠, 陨早杂云 ) 成员, 可通过识别含有唾液酸的糖链结构, 介导细胞与细胞或病原体间的相互作用, 在固有免疫和适应性免疫中发挥重要的调控作用 近年来研究表明, 杂蚤早造藻糟家族成员参与免疫细胞活化 增殖以及凋亡的调控 ; 同时, 杂蚤早造藻糟家族成员也参与免疫耐受的调控, 并在自身免疫病 炎症反应以及肿瘤发生中发挥重要的免疫调控作用 ; 因此, 越来越多的靶向杂蚤早造藻糟泽抗体或糖基化配体的治疗药物被相继研发并用于淋巴瘤 白血病和自身免疫疾病等多种杂蚤早造藻糟泽相关疾病的治疗 现就杂蚤早造藻糟泽参与免疫调控及其在抗自身免疫病和抗肿瘤发生中的研究进展作一综述 [ 关键词 ] 摇唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素 ; 免疫调控 ; 免疫病理 ; 自身免疫病 ; 肿瘤 ; 分子靶向治疗 [ 中图分类号 ] 摇砸猿怨圆援员 ; 砸苑猿园援圆摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员缘 ) 园猿鄄园猿愿愿鄄园缘 摇摇唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素 ( 泽蚤葬造蚤糟葬糟蚤凿鄄遭蚤灶凿蚤灶早陨早鄄造蚤噪藻造藻糟贼蚤灶泽, 杂蚤早造藻糟泽 ) 是一类经典的免疫球蛋白样凝集素, 目前发现员缘种人源和怨种鼠源的杂蚤早造藻糟分子, 杂蚤早造藻糟特异性表达于髓系细胞和免疫细胞表面 杂蚤早造藻糟家族分为两类 : 一类是序列保守的杂蚤早造藻糟泽, 包括唾液酸黏附素 悦阅圆圆 酝粤郧和杂蚤早造藻糟鄄员缘 ; 另一类是与悦阅猿猿相关的序列可变的杂蚤早造藻糟泽 杂蚤早造藻糟家族属于一次穿膜的 Ⅰ 型膜蛋白, 在结构上具有非常典型和保守的结构特征, 其穿膜区由圆耀员苑个胞外陨早结构域组成, 晕端由一个结合唾液酸的灾鄄泽藻贼陨早结构域和一定数目的悦圆鄄泽藻贼陨早结构域组成 大多数杂蚤早造藻糟泽胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序 ( 蚤皂皂怎灶燥则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻鄄遭葬泽藻凿葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶皂燥贼蚤枣泽, 陨栽粤酝泽 ), 从而发挥免疫抑制功能 ; 少数杂蚤早造藻糟泽如杂蚤鄄早造藻糟鄄员源鄄员远和杂蚤早造藻糟鄄匀通过其穿膜区荷正电的精氨酸与陨栽粤酝泽的转化子阅粤孕员圆相结合发挥免疫调控作用 近年来研究表明, 杂蚤早造藻糟泽通过调控固有免疫和适应性免疫应答, 在机体自身免疫性疾病 炎症反应和肿瘤中发挥重要调控作用, 并成为药物治疗的靶标 员摇杂蚤早造藻糟家族成员在免疫调控中的作用及机制 员援员摇杂蚤早造藻糟家族在免疫应答中的调节作用杂蚤早造藻糟泽通过结合细胞表面的唾液酸结构, 发挥免疫调控作用 根据唾液酸结构来源不同, 结合方式分为两种 :( 员 ) 免疫细胞表面杂蚤早造藻糟泽与自身表面的唾液酸结合, 称为顺式结合 ( 糟蚤泽蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶泽 );( 圆 ) 杂蚤早造藻糟分子与其他细胞表面的唾液酸配体相结合, 称为反式结合 ( 贼则葬灶泽蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶泽 ) [ 员 ] 正常情况下, 顺式结合占优势, 因此存在一种 遮蔽效应, 使得 杂蚤早造藻糟泽不易与其他细胞表面的唾液酸配体相结合 顺式结合在一定程度上可以减弱反式结合, 但并不能阻止反式结合, 二者之间存在着一种动态平衡关 [ 圆 ] 系, 其平衡取决于配体的数量及其亲和力 研究 发现, 杂蚤早造藻糟泽主要通过反式结合方式发挥负向调节作用, 如悦阅圆圆 ( 杂蚤早造藻糟鄄圆 ), 作为抑制性辅助受体, 对 月悦砸介导信号起抑制作用, 可遏制月细胞过度激活 ; 悦阅圆圆敲除小鼠体内或体外免疫应答过度激活, 悦阅圆圆顺式配体敲除小鼠表现为免疫抑制, 而悦阅圆圆 及其配体双敲除的小鼠表现出过度的免疫激活 提示悦阅圆圆必须与反式配体结合才可发挥负向免疫调节作用 杂蚤早造藻糟家族成员在免疫细胞活化 增殖及其介导的生理 病理反应中发挥重要的调控作用 : 杂蚤早造藻糟分子可通过识别模式识别受体调控病原体介导的病理反应 杂蚤早造藻糟泽可以结合栽蕴砸泽, 如人 杂蚤早造藻糟鄄缘辕怨和小鼠杂蚤早造藻糟鄄猿辕耘辕云可与栽蕴砸泽结合, 抑 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援猿员圆苑园怨猿员 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援猿员圆苑园怨猿员 ) [ 作者简介 ] 摇王秦兰 ( 员怨怨园原 ), 女, 陕西省宝鸡市人, 博士生, 主要从事天然免疫学研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 憎葬灶早择造缘岳员远猿援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇曹雪涛 ( 悦葬燥载怎藻贼葬燥, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 糟葬燥曾贼岳蚤皂皂怎灶燥造援燥则早

2 王秦兰, 等援杂蚤早造藻糟家族成员在免疫调控与免疫病理中作用的研究进展 猿愿怨 制栽蕴砸介导的免疫反应 在杂蚤早造藻糟鄄耘表达缺失的 [ 猿树突状细胞中, 栽蕴砸泽可触发更强烈的免疫反应 ] 单核细胞来源的未成熟树突状细胞 ( 蚤皂皂葬贼怎则藻凿藻灶鄄凿则蚤贼蚤糟糟藻造造, 蚤皂阅悦 ) 用抗悦阅猿猿辕杂蚤早造藻糟鄄猿单克隆抗体处理后, 蕴孕杂触发的陨蕴鄄员圆的分泌和晕云鄄 κ 月的磷酸化 [ 源 ] 水平显著降低 研究发现, 悦阅员源是悦阅猿猿的内源性配体, 两者结合后, 降低了蕴孕杂由悦阅员源向栽蕴砸源 的递呈, 继而抑制了栽蕴砸源介导的信号通路, 说明 杂蚤早造藻糟分子在栽蕴砸泽介导的炎症反应中发挥负向调控作用 此外, 杂蚤早造藻糟泽在病毒免疫逃逸过程中发挥 [ 缘 ] 重要调控作用 研究显示, 水疱性口炎病毒 ( 增藻鄄泽蚤糟怎造葬则泽贼燥皂葬贼蚤贼蚤泽增蚤则怎泽, 灾杂灾 ) 感染可显著上调杂蚤早造藻糟鄄郧的表达, 杂蚤早造藻糟鄄郧通过募集杂匀孕圆和糟鄄悦遭造降解 砸陨郧鄄陨, 继而减少了陨云晕鄄 β 产生, 从而实现了砸晕粤病毒的免疫逃逸 杂蚤早造藻糟分子可以通过识别胞内危险信号分子 ( 凿葬皂葬早藻鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿皂燥造藻糟怎造葬则责葬贼贼藻则灶泽, 阅粤酝孕泽 ) 调控免疫反应 阅粤酝孕鄄悦阅圆源鄄杂蚤早造藻糟轴控制机体对危险信号触发的免疫反应, 杂蚤早造藻糟郧辕员园结合杂匀孕员抑制 阅粤酝孕启动的栽蕴砸辕晕蕴砸信号, 抑制炎症细胞因子 [ 远的产生 ] 在粤孕孕诱导的肝脏损伤模型中, 悦阅圆源 与高迁移率族蛋白月员 ( 澡蚤早澡皂燥贼蚤造蚤贼赠早则燥怎责遭燥曾鄄员, 匀酝郧月员 ) 热激蛋白苑园 ( 澡藻葬贼泽澡燥糟噪责则燥贼藻蚤灶苑园, 匀杂孕苑园 ) 以及热激蛋白怨园 ( 澡藻葬贼泽澡燥糟噪责则燥贼藻蚤灶怨园, 匀杂孕怨园 ) 相结合, 抑制晕云鄄 κ 月的活化, 从而发挥负向调控作用 这种结合是通过悦阅圆源与人杂蚤早造藻糟鄄员园或 [ 苑小鼠杂蚤早造藻糟鄄郧发生相互作用而形成 ] 研究揭示 悦阅圆源鄄杂蚤早造藻糟鄄郧鄄匀酝郧月员辕匀杂孕苑园辕匀杂孕怨园信号通路可以保护宿主抵御病理性细胞死亡所导致的致死免疫应答 以往观点认为杂蚤早造藻糟家族不会以配对受体形式相结合 ( 即两个膜蛋白分子胞外段相似性很高, 而穿膜段和胞内段相似性较低, 一个发挥抑制性作用, [ 愿 ] 而另一个发挥激活作用 ) 但最近研究发现, 抑制性受体杂蚤早造藻糟鄄缘可能和激活性受体杂蚤早造藻糟鄄员源结合并以配对受体形式发挥作用 杂蚤早造藻糟鄄缘和杂蚤早造藻糟鄄员源 分子胞外段前两个免疫球蛋白样区有怨怨豫序列相似性, 而其他区域相似性较低 杂蚤早造藻糟鄄员源穿膜区有一精氨酸残基和阅粤孕员圆结合, 通过其陨栽粤酝泽发挥正调控作用, 而杂蚤早造藻糟鄄缘通过陨栽粤酝泽发挥负调控作用 员援圆摇 杂蚤早造藻糟泽对细胞凋亡的调节 [ 怨 ] 研究表明, 杂蚤早造藻糟泽与其配体结合后, 会促进细胞的凋亡 杂蚤早造藻糟鄄愿与杂蚤早造藻糟鄄云分别表达于人类和小鼠嗜酸性粒细胞表面, 均属于 Ⅰ 型穿膜蛋白, 它们结合相同的唾液酸样聚糖, 当与抗体或者糖基配 体交叉结合时会导致嗜酸性粒细胞发生凋亡 其中, 杂蚤早造藻糟鄄愿通过与抗体交叉结合快速启动糟葬泽责葬泽藻鄄猿 的活性, 诱导其发生凋亡并且降低嗜酸性粒细胞的生存能力 血小板在组织损伤和天然免疫应答中发挥重要作用 血小板表面表达杂蚤早造藻糟鄄苑, 血小板活化后杂蚤鄄早造藻糟鄄苑的表达上调 杂蚤早造藻糟鄄苑与其配体神经节苷脂 [ 员园 ] 的交叉结合可以导致其发生凋亡 研究发现, 在人血小板中, 神经节苷脂会引发源条重要的通路从而导致凋亡的发生 :( 员 ) 线粒体内穿膜电位去极化 ; ( 圆 ) 抗凋亡月糟造鄄圆蛋白表达降低的同时促凋亡月葬曾 和月葬噪蛋白表达升高 ;( 猿 ) 磷脂酰丝氨酸的暴露 ; ( 源 ) 微观粒子的形成, 晕粤孕阅匀氧化酶 孕陨猿运或者 孕运悦的抑制, 降低杂蚤早造藻糟鄄苑诱导的血小板凋亡 表明血小板受体孕圆再员和郧孕 Ⅱ 遭 Ⅲ 葬在神经节苷脂诱导的血小板凋亡过程中有着极其重要的作用 圆摇 杂蚤早造藻糟家族成员在免疫病理中的作用 大多数杂蚤早造藻糟泽特异性表达于特定免疫细胞及造血细胞表面, 形成一个复合体, 且有部分重叠的表达模式 不同的免疫细胞, 杂蚤早造藻糟表达水平和表达模式不同, 其在免疫性疾病发生过程中的调控作用亦不同 圆援员摇 杂蚤早造藻糟泽在免疫耐受及自身免疫病中的作用 免疫系统最重要的功能是识别自我与非我, 对自身抗原物质形成免疫耐受, 保护机体组织 ; 如果对自身抗原物质产生免疫应答, 严重时会导致自身免疫性疾病 唾液酸是一类九碳糖家族, 是多种糖化合物中的关键成分, 介导细胞表面的识别功能 杂蚤早造藻糟泽通过反式结合的方式结合与细胞表面的唾液酸配体, 因此, 杂蚤早造藻糟分子可作为免疫系统的识别分子 杂蚤早造藻糟分子在月细胞介导的免疫耐受和自身免疫性疾病中发挥重要作用 杂蚤早造藻糟鄄圆 ( 悦阅圆圆 ) 与杂蚤鄄早造藻糟鄄员园 ( 与小鼠杂蚤早造藻糟鄄郧同源 ) 主要表达于月细胞表面, 可抑制月悦砸信号, 在月细胞介导的免疫耐受中发挥关键作用 杂蚤早造藻糟鄄郧和悦阅圆圆双缺陷的小鼠呈现出自发性免疫疾病 悦阅圆圆与其配体的顺式结合导致了同源寡聚物的形成, 在膜结构域上与月悦砸有很大区别, 对月细胞活化的阈值有所影响 而 杂蚤早造藻糟鄄郧则是由唾液酸与月悦砸的结合募集而来, 在 月员细胞中, 杂蚤早造藻糟鄄郧特异性地与膜免疫球蛋白的结合, 抑制月悦砸信号 悦阅圆圆与杂蚤早造藻糟鄄郧均调控月细胞耐受, 此二者蛋白 唾液酸配体或信号通路的缺乏 [ 员员均会导致机体自身免疫疾病的发生 ] 悦阅圆圆不仅在月细胞介导自身免疫疾病, 而且在月细胞白血病

3 猿怨园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年远月, 圆圆 ( 猿 ) 和淋巴瘤中发挥作用 目前, 靶向月细胞表面 杂蚤早造藻糟泽的抗体和化学合成的修饰唾液酸药物已投入 [ 员圆临床测试 ] [ 员猿 ] 鄄辕鄄 近来研究发现, 在杂蚤早造藻糟鄄郧的小垣鼠体内, 浆细胞 生发中心月细胞以及活化的悦阅源 栽细胞明显多于对照小鼠, 提示杂蚤早造藻糟鄄郧在免疫耐受和自身免疫性疾病预防中发挥重要作用 [ 员源 ] 此外, 研究发现, 在类风湿性关节炎 ( 砸粤 ) 和系统性红斑狼疮 ( 杂蕴耘 ) 患者的外周血单核细胞中, 栽晕云鄄 α 陨云晕鄄 γ 以及 Ⅱ 型胶原均可以导致杂蚤早造藻糟鄄员表达水平的上调, 杂蚤早造藻糟鄄员抗体拮抗杂蚤早造藻糟鄄员后, 胶原诱导的砸粤患者外周血单核细胞中产生的促炎性细胞因子明显降低, 提示杂蚤早造藻糟鄄员在砸粤发生过程中发挥促炎性作用 因此, 杂蚤早造藻糟鄄员可作为监测砸粤疾病进程的生物学标志物 圆援圆摇 杂蚤早造藻糟泽在感染性疾病中的免疫病理作用 哺乳动物免疫系统有着高度复杂的机制, 可以识别不同的病原体并对其做出应答, 进而清除 杂蚤早造藻糟泽通过与细胞表面的多聚糖结合调控天然免疫和获得性免疫反应, 从而实现其抗病原体的功能 然而, 一些人类病原体例如月型链球菌 ( 早则燥怎责月泽贼则藻责贼燥糟燥糟糟怎泽, 郧月杂 ) 有可以被杂蚤早造藻糟泽的陨栽陨酝泽所识别的唾液酸样非自身配体, 从而导致宿主免疫系统 [ 愿, 员缘的破坏 ] 在人类新生儿中郧月杂感染可导致侵 [ 愿 ] 袭性感染 近期研究显示, 郧月杂 β 蛋白可以通过与吞噬细胞的抑制性受体杂蚤早造藻糟鄄缘结合, 从而减弱免疫应答 人类羊膜上皮细胞特异性表达的 杂蚤早造藻糟鄄缘和活化性受体杂蚤早造藻糟鄄员源是侵袭性的郧月杂与胎盘初始接触的位置, 二者的多态性可对郧月杂感染后母亲胎儿早产的风险有所影响, 首次证明了杂蚤早造藻糟 家族的双受体系统对宿主免疫的调节有多方面的影响 杂蚤早造藻糟鄄员 ( 悦阅员远怨 ) 可以增强人类免疫缺陷病毒 ( 澡怎皂葬灶蚤皂皂怎灶燥凿藻枣蚤糟蚤藻灶糟赠增蚤则怎泽, 匀陨灾 ) 的感染, 在 Ⅰ 型人类免疫缺陷病毒 ( 匀陨灾鄄员 ) 感染过程中, 免疫活 [ 员远 ] 化信号如陨云晕鄄 α 可调控这一环节 研究发现, 陨云晕鄄 α 活化的树突状细胞, 单核细胞和巨噬细胞表面的杂蚤早造藻糟鄄员均可以通过识别病毒膜上的神经节苷脂而使得其捕获和感染匀陨灾鄄员的能力增强 此外, 骨髓细胞表面的杂蚤早造藻糟鄄员存在于可以介导病毒发生感染的淋巴组织中, 表明其可以促使一种新型的 垣悦阅源栽细胞感染, 并且有助于匀陨灾鄄员在体内传播 圆援猿摇 杂蚤早造藻糟泽在动脉粥样硬化中的作用 动脉粥样硬化是脂质代谢异常导致血管壁发生慢性炎症反应, 是急性冠脉综合征 脑卒中等心脑血 [ 员苑 ] 管疾病的病理基础 有研究发现, 动脉粥样硬化 患者外周血中单核细胞中杂蚤早造藻糟鄄员皂砸晕粤和蛋白表达水平明显上调, 与疾病严重程度郧藻灶泽蚤灶蚤评分及炎症活动度指标 ( 澡泽鄄悦砸孕 同型半胱氨酸 ) 呈正相关 有趣的是, 杂蚤早造藻糟鄄员的表达与冠心病分组 ( 急性心肌梗死 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 ) 及血脂高低间无明显相关性 研究人员用慢病毒载体介导的 杂蚤早造藻糟鄄员小干扰砸晕粤沉默杂蚤早造藻糟鄄员表达后, 发现 鄄辕鄄粤责燥耘小鼠的动脉粥样硬化发病有所减缓, 动脉斑块中悦阅源 悦阅愿和巨噬细胞数量减少, 炎性细胞因子 陨蕴鄄员 β 栽晕云鄄 α 等的分泌也相应减少 [ 员苑 ] 表明 鄄辕鄄杂蚤早造藻糟鄄员介导的免疫应答会导致粤责燥耘小鼠动脉粥 [ 员愿鄄员怨 ] 样硬化病情加重 此外, 研究发现, 杂蚤早造藻糟鄄员有可能是潜在的脂质吞噬受体, 通过介导巨噬细胞的泡沫化, 从而激活巨噬细胞, 分泌酝陨孕鄄员 α 酝悦孕鄄员和 陨蕴鄄愿等趋化因子, 诱导更多的淋巴细胞活化, 进而参与粥样斑块中的炎症反应 圆援源摇 杂蚤早造藻糟泽在慢性肺炎中的作用 嗜中性粒细胞在慢性肺炎病 ( 糟澡则燥灶蚤糟造怎灶早蚤灶鄄枣造葬皂皂葬贼燥则赠凿蚤泽藻葬泽藻泽, 悦韵孕阅 ) 形成中发挥重要的作 [ 圆园用 ] 人嗜中性粒细胞表达抑制性分子杂蚤早造藻糟鄄缘和 杂蚤早造藻糟鄄怨以及活化性分子杂蚤早造藻糟鄄员源, 而小鼠嗜中性粒细胞则表达抑制性分子杂蚤早造藻糟鄄耘和低水平的杂蚤早造藻糟鄄云 在用 β 圆整合素悦阅员员遭特异性抗体进行封闭的脂多鄄辕鄄糖诱导肺炎模型中, 杂蚤早造藻糟鄄耘小鼠的嗜中性粒细胞向 [ 圆员肺组织迁移的能力增强 ] 鄄 此外, 在杂蚤早造藻糟鄄耘鄄辕的嗜中性粒细胞中, 悦阅员员遭由外向内的信号传导, 包括 杂再运和丝裂原激活蛋白激酶类 ( 皂蚤贼燥早藻灶鄄葬糟贼蚤增葬贼藻凿责则燥鄄贼藻蚤灶泽噪蚤灶葬泽藻泽, 酝粤孕运 ) 的磷酸化都明显增强 此外, 研究发现杂蚤早造藻糟鄄耘可促进嗜中性粒细胞中 β 圆整合素依赖的活性氧的释放, 继而抑制嗜中性粒细胞向肺部的 [ 圆圆迁移 ] 这些研究说明杂蚤早造藻糟分子抑制嗜中性粒细胞向肺部的迁移, 抑制肺部炎症的发生 圆援缘摇 杂蚤早造藻糟泽在神经退行性疾病中的作用 杂蚤早造藻糟鄄员员和杂蚤早造藻糟鄄耘组成性表达于小神经胶质细胞, 并且通过与神经元细胞表面的唾液酸配体反式结合, 保护神经, 从而防止对凋亡神经元碎片的过 [ 圆猿量摄取而抑制炎症反应的发生 ] [ 圆猿 ] 亦有实验表明, 在炎症环境下杂蚤早造藻糟鄄云和杂蚤早造藻糟鄄匀有助于对小神经胶质细胞的功能进行调节 最近多项研究显示, 多个杂蚤早造藻糟家族成员在神经退行性疾病的致病和预防中发挥重要作用, 但对于杂蚤早造藻糟泽是如何对居留或者活化的小神经胶质细胞以及神经退行性疾病中的炎症单核细胞进行调控的, 还需进一步的研究 圆援远摇 杂蚤早造藻糟泽在抗肿瘤免疫的作用 杂蚤早造藻糟泽参与机体抗肿瘤免疫调节, 包括杂蚤早造藻糟鄄员

4 王秦兰, 等援杂蚤早造藻糟家族成员在免疫调控与免疫病理中作用的研究进展 猿怨员 ( 悦阅员远怨 ) 泽蚤早造藻糟鄄圆 ( 悦阅圆圆 ) 泽蚤早造藻糟鄄猿 ( 悦阅猿猿 ) 杂蚤早造藻糟鄄苑 以及杂蚤早造藻糟鄄员园 ( 杂蚤早造藻糟鄄郧 ) 等 杂蚤早造藻糟泽缺失可导致白 [ 圆源血病和淋巴瘤发生 ] 杂蚤早造藻糟鄄员是表达于特定巨噬细胞 ( 如淋巴结窦巨噬细胞 ) 的一种唾液酸受体, 促炎症细胞因子 ( 如陨型干扰素 ) 可以诱发杂蚤早造藻糟鄄员的 [ 圆缘 ] 显著表达 研究发现, 表达杂蚤早造藻糟鄄员的巨噬细胞数量越多, 结肠癌患者的存活期越长 ; 多变量分析显示, 杂蚤早造藻糟鄄员可作为结肠癌患者预后和存活的标志物 ; 表达杂蚤早造藻糟鄄员的巨噬细胞与局部浸润肿瘤的 垣悦阅愿栽细胞的数量正相关, 提示表达杂蚤早造藻糟鄄员的巨垣噬细胞可以促进悦阅愿栽细胞介导的抗肿瘤免疫 在人肿瘤样本中, 髓单核细胞高表达杂蚤早造藻糟鄄怨, [ 圆远并且伴有杂蚤早造藻糟鄄怨配体的高表达 ] 阻断杂蚤早造藻糟鄄怨 可以增强嗜中性粒细胞抗肿瘤细胞的活性 杂蚤早造藻糟鄄鄄辕鄄耘小鼠 ( 与人杂蚤早造藻糟鄄怨同源 ) 显示出更强的肿瘤免疫监视功能 此外, 发现杂蚤早造藻糟鄄耘缺陷的巨噬细胞 [ 圆远发生酝圆极化 ], 表明杂蚤早造藻糟鄄耘促进炎症发生, 从而抑制肿瘤的生长 猿摇 杂蚤早造藻糟泽与疾病的靶向治疗 杂蚤早造藻糟分子广泛表达于髓系来源的细胞 ( 免疫细胞和造血细胞 ), 发挥髓系抑制功能, 因此杂蚤早造藻糟泽 可作为有效的分子靶点用于免疫性疾病治疗 目前用于靶向杂蚤早造藻糟泽治疗的方式主要有两种 : 靶向 杂蚤早造藻糟泽的抗体和靶向糖基化配体 猿援员摇 靶向杂蚤早造藻糟泽的抗体治疗 杂蚤早造藻糟泽特异性抗体用于临床治疗淋巴瘤和白血病已有近圆园年的历史 悦阅猿猿表达于单核细胞, 中性粒细胞和髓系前体细胞 一种特异性靶向悦阅猿猿 的单抗体药物早藻皂贼怎扎怎皂葬遭燥扎燥早葬皂蚤糟蚤灶 ( 郧韵 ) 在圆园园圆 [ 圆苑年被批准用于急性髓样白血病 ( 粤酝蕴 ) 临床治疗 ] [ 圆愿靶向杂蚤早造藻糟鄄苑的抗体亦显示出粤酝蕴的治疗效果 ] 悦阅圆圆 ( 杂蚤早造藻糟鄄圆 ) 限制性表达于成熟月细胞表面, 被视为月细胞淋巴瘤的标志物 目前有三种靶向 悦阅圆圆的抗体进入临床用于治疗月细胞淋巴瘤 : 悦酝悦缘源源治疗非霍奇金淋巴瘤进入临床 Ⅱ 辕 Ⅲ 期 ; 月蕴圆圆治疗毛细胞白血病已进入临床 Ⅱ 期 ; 耘责则葬贼怎鄄扎怎皂葬遭治疗毛细胞白血病进入临床 Ⅲ 期 近来研 [ 圆怨 ] 究发现, 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 ( 澡蚤泽贼燥灶藻凿藻葬糟藻贼赠造葬泽藻蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽, 匀阅粤悦蚤 ) 可以调节细胞表面 杂蚤早造藻糟泽表达 ; 粤砸源圆 ( 匀阅粤悦抑制剂 ) 抑制匀月圆圆援苑 ( 抗 悦阅圆圆单抗 ) 介导的悦阅圆圆内化, 可降低悦阅圆圆膜表达, 从而增强匀月圆圆援苑的疗效 基于已有的研究表明, 杂蚤早造藻糟泽在自身免疫性疾病的调控中发挥重要的作用, 那么靶向杂蚤早造藻糟泽的细 胞就可以用于自身免疫性疾病的防治 目前靶向 杂蚤早造藻糟泽的月细胞清除疗法已用于治疗自身免疫性 [ 猿园 ] 疾病的炎症反应 研究发现, 耘责则葬贼怎扎怎皂葬遭靶向 悦阅圆圆可治疗系统性红斑狼疮 ( 杂蕴耘 ) 在小鼠动物模型中, 靶向杂蚤早造藻糟鄄云可成功地治疗嗜酸细胞性气 [ 猿员道炎症和免疫性肠道黏膜炎症 ] 这些研究说明, 靶向杂蚤早造藻糟泽可有效用于自身免疫性疾病的防治 猿援圆摇 靶向糖基化配体治疗 利用合成糖基化配体靶向杂蚤早造藻糟成为一种新兴的治疗方式 合成的配体与月细胞表面悦阅圆圆结合, 并呈现类似于顺式结合方式, 阻断与外源配体的结合 并且发现, 合成的糖基化配体可与顺式配体竞争性结合悦阅圆圆 合成的配体多经聚丙烯酰胺交联聚合物微球或纳米粒子作为载体, 其中, 纳米粒子 [ 猿圆 ] 包裹杂蚤早造藻糟泽配体的方式比较引人注目 研究发现, 脂质体纳米粒子包裹悦阅圆圆聚糖配体可选择性靶向月细胞, 当脂质体同时装载毒性药物多柔比星, 则延长了阅葬怎凿蚤月细胞淋巴瘤小鼠模型的存活期 这些月细胞靶向纳米粒子可杀伤恶性月细胞 边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 最近还有研 [ 猿猿 ] 究发现, 利用脂质体包裹悦阅圆圆和悦阅猿猿双配体, 通过靶向表达悦阅圆圆和悦阅猿猿的外周血细胞, 具有靶向治疗髓系淋巴瘤和月细胞淋巴瘤的潜能 因此, 利用合成糖基化配体靶向杂蚤早造藻糟泽可以作为恶性淋巴瘤的一种替代疗法 源摇结摇语 杂蚤早造藻糟泽作为一种免疫识别受体, 在天然免疫和适应性免疫反应中发挥重要调控作用 由于其在髓系细胞和免疫细胞的特异性表达, 杂蚤早造藻糟家族成员在免疫系统的作用越来越备受关注 杂蚤早造藻糟分子参与了多种疾病的免疫调节和免疫病理过程, 可作为一种有效的临床免疫性疾病的治疗靶点 对该家族免疫功能的深入研究, 将进一步揭示杂蚤早造藻糟家族在免疫调控中的作用机制, 以及拓展其在免疫性疾病中的治疗潜能 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇悦则燥糟噪藻则孕砸, 孕葬怎造泽燥灶允悦, 灾葬则噪蚤粤援杂蚤早造藻糟泽葬灶凿贼澡藻蚤则则燥造藻泽蚤灶贼澡藻蚤皂皂怎灶藻泽赠泽贼藻皂 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增陨皂皂怎灶燥造, 圆园园苑, 苑 ( 源 ): 圆缘缘鄄圆远远援 [ 圆 ] 摇孕燥藻允悦, 云怎躁蚤皂燥贼燥再, 匀葬泽藻早葬憎葬酝, 藻贼葬造援悦阅圆圆则藻早怎造葬贼藻泽月造赠皂鄄责澡燥糟赠贼藻枣怎灶糟贼蚤燥灶蚤灶增蚤增燥贼澡则燥怎早澡遭燥贼澡造蚤早葬灶凿鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼葬灶凿造蚤早葬灶凿鄄蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽 [ 允 ] 援晕葬贼陨皂皂怎灶燥造, 圆园园源, 缘 ( 员园 ): 员园苑愿鄄员园愿苑援 [ 猿 ] 摇悦澡藻灶郧再, 月则燥憎灶晕运, 宰怎宰, 藻贼葬造援月则燥葬凿葬灶凿凿蚤则藻糟贼蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶遭藻贼憎藻藻灶栽蕴砸葬灶凿杂蚤早造藻糟枣葬皂蚤造蚤藻泽燥枣责葬贼贼藻则灶则藻糟燥早灶蚤贼蚤燥灶则藻糟藻责贼燥则泽

5 猿怨圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年远月, 圆圆 ( 猿 ) 葬灶凿蚤贼泽则藻早怎造葬贼蚤燥灶遭赠晕藻怎员 [ 允 ] 援耘造蚤枣藻, 圆园员源, 猿 : 藻园源园远远援 [ 源 ] 摇陨泽澡蚤凿葬粤, 粤噪蚤贼葬运, 酝燥则蚤再, 藻贼葬造援晕藻早葬贼蚤增藻则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣栽燥造造鄄造蚤噪藻则藻糟藻责贼燥则鄄源泽蚤早灶葬造蚤灶早贼澡则燥怎早澡贼澡藻遭蚤灶凿蚤灶早燥枣早造赠糟燥泽赠造责澡燥泽责澡葬贼蚤凿赠造蚤鄄灶燥泽蚤贼燥造鄄葬灶糟澡燥则藻凿早造赠糟燥责则燥贼藻蚤灶, 悦阅员源, 憎蚤贼澡贼澡藻泽蚤葬造蚤糟葬糟蚤凿鄄遭蚤灶凿蚤灶早造藻糟贼蚤灶, 悦阅猿猿 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园员源, 圆愿怨 ( 猿远 ): 圆缘猿源员鄄圆缘猿缘园援 [ 缘 ] 摇悦澡藻灶宰蕴, 匀葬灶悦云, 载蚤藻月, 藻贼葬造援陨灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣杂蚤早造藻糟鄄郧遭赠砸晕粤增蚤则怎泽藻泽蚤灶澡蚤遭蚤贼泽贼澡藻蚤灶灶葬贼藻蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻遭赠责则燥皂燥贼蚤灶早砸陨郧鄄陨凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园员猿, 员缘圆 ( 猿 ): 源远苑鄄源苑愿援 [ 远 ] 摇蕴蚤怎再, 悦澡藻灶郧再葬灶凿在澡藻灶早孕援悦阅圆源鄄杂蚤早造藻糟郧辕员园凿蚤泽糟则蚤皂蚤灶葬贼藻泽凿葬灶早藻则鄄枣则燥皂责葬贼澡燥早藻灶鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿皂燥造藻糟怎造葬则责葬贼贼藻则灶泽 [ 允 ] 援栽则藻灶凿泽陨皂皂怎灶燥造, 圆园园怨, 猿园 ( 员圆 ): 缘缘苑鄄缘远员援 [ 苑 ] 摇悦澡藻灶郧再, 栽葬灶早栽, 在澡藻灶早孕, 藻贼葬造援悦阅圆源葬灶凿杂蚤早造藻糟鄄员园泽藻造藻糟贼蚤增藻鄄造赠则藻责则藻泽泽贼蚤泽泽怎藻凿葬皂葬早藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻泽 [ 允 ] 援杂糟蚤鄄藻灶糟藻, 圆园园怨, 猿圆猿 ( 缘怨圆圆 ): 员苑圆圆鄄员苑圆缘援 [ 愿 ] 摇粤造蚤杂砸, 云燥灶早允允, 悦葬则造蚤灶粤云, 藻贼葬造援杂蚤早造藻糟鄄缘葬灶凿杂蚤早造藻糟鄄员源葬则藻责燥造赠皂燥则责澡蚤糟责葬蚤则藻凿则藻糟藻责贼燥则泽贼澡葬贼皂燥凿怎造葬贼藻灶藻怎贼则燥责澡蚤造葬灶凿葬皂灶蚤燥灶泽蚤早灶葬造蚤灶早则藻泽责燥灶泽藻泽贼燥早则燥怎责月杂贼则藻责贼燥糟燥糟糟怎泽 [ 允 ] 援允耘曾责酝藻凿, 圆园员源, 圆员员 ( 远 ): 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藻贼葬造援陨灶糟则藻葬泽藻凿藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣杂蚤早造藻糟鄄员燥灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿皂燥灶燥糟赠贼藻泽葬灶凿蚤贼泽则燥造藻蚤灶皂燥灶燥灶怎糟造藻葬则糟藻造造则藻鄄葬糟贼蚤增蚤贼赠贼燥葬怎贼燥葬灶贼蚤早藻灶蚤灶则澡藻怎皂葬贼燥蚤凿葬则贼澡则蚤贼蚤泽 [ 允 ] 援砸澡藻怎皂葬贼燥造燥早赠 ( 韵曾枣燥则凿 ), 圆园员源, 缘猿 ( 圆 ): 圆缘园鄄圆缘怨援 [ 员缘 ] 悦澡葬灶早再悦, 韵造泽燥灶允, 月藻葬泽造藻赠云悦, 藻贼葬造援郧则燥怎责月泽贼则藻责贼燥糟燥糟糟怎泽藻灶鄄早葬早藻泽葬灶陨灶澡蚤遭蚤贼燥则赠泽蚤早造藻糟贼澡则燥怎早澡泽蚤葬造蚤糟葬糟蚤凿皂蚤皂蚤糟则赠贼燥遭造怎灶贼蚤灶鄄灶葬贼藻蚤皂皂怎灶藻葬灶凿蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠则藻泽责燥灶泽藻泽蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援孕蕴燥杂孕葬贼澡燥早, 圆园员源, 员园 ( 员 ): 藻员园园猿愿源远援 [ 员远 ] 孕蚤灶燥酝, 耘则噪蚤扎蚤葬陨, 月藻灶藻贼杂, 藻贼葬造援匀陨灾鄄员蚤皂皂怎灶藻葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶蚤灶鄄凿怎糟藻泽杂蚤早造藻糟鄄员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿藻灶澡葬灶糟藻泽增蚤则葬造贼则葬灶泽鄄蚤灶枣藻糟贼蚤燥灶蚤灶遭造燥燥凿葬灶凿贼蚤泽泽怎藻皂赠藻造燥蚤凿糟藻造造泽 [ 允 ] 援砸藻贼则燥增蚤则燥造燥早赠, 圆园员缘, 员圆 : 猿苑援 [ 员苑 ] 载蚤燥灶早再杂, 在澡燥怎再匀, 砸燥灶早郧匀, 藻贼葬造援杂蚤早造藻糟鄄员燥灶皂燥灶燥糟赠贼藻泽蚤泽葬责燥贼藻灶贼蚤葬造则蚤泽噪皂葬则噪藻则枣燥则皂燥灶蚤贼燥则蚤灶早凿蚤泽藻葬泽藻泽藻增藻则蚤贼赠蚤灶糟燥则燥灶葬则赠葬则鄄贼藻则赠凿蚤泽藻葬泽藻 [ 允 ] 援悦造蚤灶月蚤燥糟澡藻皂, 圆园园怨, 源圆 ( 员园 ): 员园缘苑鄄员园远猿援 [ 员愿 ] 载蚤燥灶早再杂, 再怎允, 蕴蚤悦, 藻贼葬造援栽澡藻则燥造藻燥枣杂蚤早造藻糟鄄员葬灶凿杂砸鄄月陨蚤灶贼藻则鄄葬糟贼蚤燥灶蚤灶贼澡藻责澡葬早燥糟赠贼燥泽蚤泽燥枣燥曾蚤凿蚤扎藻凿造燥憎凿藻灶泽蚤贼赠造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶遭赠皂葬糟则燥责澡葬早藻泽 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵晕耘, 圆园员猿, 愿 ( 猿 ): 藻缘愿愿猿员援 [ 员怨 ] 载蚤燥灶早再杂, 宰怎粤蕴, 蕴蚤灶匝杂, 藻贼葬造援悦燥灶贼则蚤遭怎贼蚤燥灶燥枣皂燥灶燥糟赠贼藻泽杂蚤鄄早造藻糟鄄员蚤灶泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早栽糟藻造造泽责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶蚤灶葬贼澡藻则燥鄄 泽糟造藻则燥泽蚤泽 [ 允 ] 援粤贼澡藻则燥泽糟造藻则燥泽蚤泽, 圆园员圆, 圆圆源 ( 员 ): 缘愿鄄远缘援 [ 圆园 ] 孕葬责责葬泽运, 孕葬责葬蚤燥葬灶灶燥怎粤陨, 运燥泽贼蚤噪葬泽运, 藻贼葬造援栽澡藻则燥造藻燥枣皂葬糟则燥鄄责澡葬早藻泽蚤灶燥遭泽贼则怎糟贼蚤增藻葬蚤则憎葬赠泽凿蚤泽藻葬泽藻 : 悦澡则燥灶蚤糟燥遭泽贼则怎糟贼蚤增藻责怎造皂燥鄄灶葬则赠凿蚤泽藻葬泽藻葬灶凿葬泽贼澡皂葬 [ 允 ] 援悦赠贼燥噪蚤灶藻, 圆园员猿, 远源 ( 猿 ): 远员猿鄄远圆缘援 [ 圆员 ] 酝糟酝蚤造造葬灶杂允, 杂澡葬则皂葬砸杂, 酝糟运藻灶扎蚤藻耘允, 藻贼葬造援杂蚤早造藻糟鄄耘蚤泽葬灶藻早葬鄄贼蚤增藻则藻早怎造葬贼燥则燥枣葬糟怎贼藻责怎造皂燥灶葬则赠灶藻怎贼则燥责澡蚤造蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶葬灶凿泽怎责鄄责则藻泽泽藻泽悦阅员员遭遭藻贼葬圆鄄蚤灶贼藻早则蚤灶鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼泽蚤早灶葬造蚤灶早 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园员猿, 员圆 ( 员员 ): 圆园愿源鄄圆园怨源援 [ 圆圆 ] 酝糟酝蚤造造葬灶杂允, 杂澡葬则皂葬砸杂, 砸蚤糟澡葬则凿泽匀耘, 藻贼葬造援杂蚤早造藻糟鄄耘责则燥皂燥贼藻泽遭藻贼葬圆鄄蚤灶贼藻早则蚤灶鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼晕粤阅孕匀燥曾蚤凿葬泽藻葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶贼燥泽怎责责则藻泽泽灶藻怎贼则燥责澡蚤造则藻糟则怎蚤贼皂藻灶贼贼燥贼澡藻造怎灶早 [ 允 ] 援允月蚤燥造悦澡藻皂, 圆园员源, 圆愿怨 ( 圆怨 ): 圆园猿苑园鄄圆园猿苑远援 [ 圆猿 ] 蕴蚤灶灶葬则贼扎鄄郧藻则造葬糟澡月, 运燥责葬贼扎允葬灶凿晕藻怎皂葬灶灶匀援杂蚤早造藻糟枣怎灶糟贼蚤燥灶泽燥枣皂蚤糟则燥早造蚤葬 [ 允 ] 援郧造赠糟燥遭蚤燥造燥早赠, 圆园员源, 圆源 ( 怨 ): 苑怨源鄄苑怨怨援 [ 圆源 ] 杂蚤皂燥灶藻贼贼蚤郧, 月藻则贼蚤造葬糟糟蚤燥酝栽, 砸燥凿则蚤择怎藻扎栽灾, 藻贼葬造援杂蚤早造藻糟鄄郧凿藻枣蚤鄄糟蚤藻灶糟赠蚤灶糟则藻葬泽藻泽泽怎泽糟藻责贼蚤遭蚤造蚤贼赠贼燥凿藻增藻造燥责月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤增藻凿蚤泽燥则凿藻则泽 [ 允 ] 援匀葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬, 圆园员源, 怨怨 ( 愿 ): 员猿缘远鄄员猿远源援 [ 圆缘 ] 韵澡灶蚤泽澡蚤运, 运燥皂燥澡葬则葬再, 杂葬蚤贼燥再, 藻贼葬造援悦阅员远怨鄄责燥泽蚤贼蚤增藻皂葬糟则燥鄄责澡葬早藻泽蚤灶则藻早蚤燥灶葬造造赠皂责澡灶燥凿藻泽葬则藻葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡葬枣葬增燥则葬遭造藻责则燥早灶燥泽蚤泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则杂糟蚤, 圆园员猿, 员园源 ( 怨 ): 员圆猿苑鄄员圆源源援 [ 圆远 ] 蕴葬怎遭造蚤匀, 孕藻葬则糟藻韵酝, 杂糟澡憎葬则扎云, 藻贼葬造援耘灶早葬早藻皂藻灶贼燥枣皂赠鄄藻造燥皂燥灶燥糟赠贼蚤糟杂蚤早造藻糟泽遭赠贼怎皂燥则鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿造蚤早葬灶凿泽皂燥凿怎造葬贼藻泽贼澡藻蚤灶鄄灶葬贼藻蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻贼燥糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员源, 员员员 ( 猿怨 ): 员源圆员员鄄员源圆员远援 [ 圆苑 ] 月则燥泽泽孕云, 月藻蚤贼扎允, 悦澡藻灶郧, 藻贼葬造援粤责责则燥增葬造泽怎皂皂葬则赠 : 郧藻皂贼怎扎怎皂葬遭燥扎燥早葬皂蚤糟蚤灶蚤灶则藻造葬责泽藻凿葬糟怎贼藻皂赠藻造燥蚤凿造藻怎噪藻皂蚤葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园员, 苑 ( 远 ): 员源怨园鄄员源怨远援 [ 圆愿 ] 杂糟燥贼贼悦允, 酝葬则燥怎枣宰酝, 匝怎蚤灶灶阅允, 藻贼葬造援陨皂皂怎灶燥糟燥造造燥蚤凿葬造贼葬则早藻贼蚤灶早燥枣贼澡藻藻灶凿燥糟赠贼燥贼蚤糟泽蚤早造藻糟鄄苑则藻糟藻责贼燥则怎泽蚤灶早责藻则蚤责澡藻则葬造葬贼贼葬糟澡皂藻灶贼燥枣泽蚤早造藻糟鄄苑葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽贼燥责燥造赠 ( 造葬糟贼蚤凿藻鄄糟燥鄄早造赠糟燥造蚤凿藻 ) 灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援孕澡葬则皂砸藻泽, 圆园园愿, 圆缘 ( 员 ): 员猿缘鄄员源远援 [ 圆怨 ] 运燥灶早再, 月葬则蚤泽燥灶藻郧粤, 粤遭怎澡葬赠酝, 藻贼葬造援匀蚤泽贼燥灶藻凿藻葬糟藻贼赠造葬泽藻蚤灶澡蚤鄄遭蚤贼蚤燥灶藻灶澡葬灶糟藻泽贼澡藻造赠皂责澡燥皂葬糟蚤凿葬造葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣贼澡藻葬灶贼蚤鄄悦阅圆圆皂燥灶燥鄄糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠匀月圆圆援苑 [ 允 ] 援蕴藻怎噪砸藻泽, 圆园员源, 猿愿 ( 员员 ): 员猿圆园鄄员猿圆远援 [ 猿园 ] 允葬糟燥遭蚤粤酝, 郧燥造凿藻灶遭藻则早阅酝, 匀蚤藻责藻云, 藻贼葬造援阅蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬造藻枣枣藻糟贼泽燥枣藻责则葬贼怎扎怎皂葬遭燥灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿月糟藻造造泽燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽赠泽贼藻皂蚤糟造怎责怎泽藻则赠贼澡藻皂葬贼燥泽怎泽增藻则泽怎泽灶燥则皂葬造糟燥灶贼则燥造泽 [ 允 ] 援粤灶灶砸澡藻怎皂阅蚤泽, 圆园园愿, 远苑 ( 源 ): 源缘园鄄源缘苑援 [ 猿员 ] 杂燥灶早阅允, 悦澡燥允再, 酝蚤造造藻则酝, 藻贼葬造援粤灶贼蚤鄄杂蚤早造藻糟鄄云葬灶贼蚤遭燥凿赠蚤灶澡蚤遭蚤贼泽燥则葬造藻早早葬造造藻则早藻灶蚤灶凿怎糟藻凿蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造藻燥泽蚤灶燥责澡蚤造蚤糟蚤灶枣造葬皂皂葬贼蚤燥灶蚤灶葬皂燥怎泽藻皂燥凿藻造 [ 允 ] 援悦造蚤灶陨皂皂怎灶燥造, 圆园园怨, 员猿员 ( 员 ): 员缘苑鄄员远怨援 [ 猿圆 ] 悦澡藻灶宰悦, 杂蚤早葬造阅杂, 杂葬增藻灶粤, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼蚤灶早月造赠皂责澡燥皂葬憎蚤贼澡灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽遭藻葬则蚤灶早早造赠糟葬灶造蚤早葬灶凿泽燥枣悦阅圆圆 [ 允 ] 援蕴藻怎噪蕴赠皂责澡燥皂葬, 圆园员圆, 缘猿 ( 圆 ): 圆园愿鄄圆员园援 [ 猿猿 ] 砸蚤造造葬澡葬灶悦阅, 酝葬糟葬怎造藻赠酝杂, 杂糟澡憎葬则贼扎耘援阅蚤泽怎遭泽贼蚤贼怎贼藻凿泽蚤葬造蚤糟葬糟蚤凿造蚤早葬灶凿泽贼葬则早藻贼蚤灶早泽蚤早造藻糟泽悦阅猿猿葬灶凿悦阅圆圆葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡皂赠藻造燥蚤凿造藻怎噪葬藻皂蚤葬泽葬灶凿月糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬泽 [ 允 ] 援悦澡藻皂杂糟蚤, 圆园员源, 缘 ( 远 ): 圆猿怨愿鄄圆源园远援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员缘原园员原圆猿 [ 修回日期 ] 摇圆园员缘原园猿原园苑 [ 本文编辑 ] 摇阮芳铭