中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤怎早援圆园员缘, 灾燥造援圆圆, 晕燥援源 源缘怨 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员缘援园源援园园怨 临床研究 阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌的临床疗

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1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤怎早援圆园员缘, 灾燥造援圆圆, 晕燥援源 源缘怨 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员缘援园源援园园怨 临床研究 阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌的临床疗效 员郑劼, 江龙委员 员员员员员员员员员圆, 姚露, 艾月琴, 张燕, 黄伟谦, 高艳荣, 张闯, 赵华, 胡建华, 贾绍昌, 余书勇 ( 员援解放军第愿员医院肿瘤生物治疗科, 江苏南京圆员园园园员 ; 圆援解放军第员愿苑医院肿瘤科, 海南海口缘苑园园园园 ) [ 摘摇要 ] 摇目的 : 评价自体树突状细胞 ( 凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造, 阅悦 ) 联合细胞因子诱导的杀伤 ( 糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则, 悦陨运 ) 细胞治疗晚期结直肠癌患者的临床疗效和安全性 方法 : 采集圆园员员年苑月至圆园员缘年猿月解放军第愿员医院肿瘤生物治疗科收治的 员源圆例 Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期结直肠癌患者的外周血单个核细胞 ( 责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿皂燥灶燥灶怎糟造藻葬则糟藻造造, 孕月酝悦 ), 经实验室体外诱导培养阅悦和 悦陨运细胞 阅悦细胞通过结肠癌细胞株悦韵蕴韵猿圆园或直肠癌细胞株匀悦栽鄄员员远裂解物致敏后与悦陨运细胞回输至结直肠癌患者, 观察阅悦鄄悦陨运细胞治疗的临床疗效和安全性 结果 : 员源圆例晚期结直肠癌患者经阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗后, 客观缓解率为 垣员远郾圆豫, 疾病控制率为远园援远豫 ; 员年生存率为源苑豫, 圆年生存率为猿员豫, 猿年生存率为猿员豫 ; 经细胞治疗后外周血悦阅猿栽细胞 垣垣垣垣垣垣悦阅源栽细胞 悦阅愿栽细胞 悦阅猿悦阅缘远晕运细胞 悦阅源悦阅圆缘 垣垣栽则藻早细胞比例 悦阅源辕悦阅愿比值及癌胚抗原 ( 糟葬则糟蚤灶燥藻皂遭则赠燥灶蚤糟 葬灶贼蚤早藻灶, 悦耘粤 ) 水平均无显著变化 ; 单因素分析显示, 栽晕酝分期 ( 孕越园援园员缘 ) 治疗次数 ( 孕越园援园猿苑 ) 及治疗前悦耘粤值的正常与否为阅悦鄄悦陨运治疗结直肠癌的预后影响因素 ; 多因素分析显示, 治疗次数 ( 孕越园援园圆源 ) 和年龄 ( 孕越园援园员缘 ) 与阅悦鄄悦陨运治疗结直肠癌的预后密切相关 结论 : 阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗可能改善晚期结直肠癌患者远期生存率, 可产生临床获益, 无明显不良反应, 安全可行 [ 关键词 ] 摇树突状细胞 ; 细胞因子诱导的杀伤细胞 ; 晚期结直肠癌 ; 细胞免疫治疗 ; 临床疗效 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿缘援猿 ; 砸苑猿园援缘摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员缘 ) 园源鄄园源缘怨鄄园远 耘枣枣蚤糟葬糟赠燥枣贼澡藻糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶贼澡藻则葬责赠憎蚤贼澡凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽葬灶凿糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 员在澡藻灶早允蚤藻, 允蚤葬灶早蕴燥灶早憎藻蚤员 员员员员员员, 再葬燥蕴怎, 粤蚤再怎藻择蚤灶, 在澡葬灶早再葬灶, 匀怎葬灶早宰藻蚤择蚤葬灶, 郧葬燥再葬灶则燥灶早, 在澡葬灶早悦澡怎葬灶早, 员员员圆在澡葬燥匀怎葬, 匀怎允蚤葬灶澡怎葬, 允蚤葬杂澡葬燥糟澡葬灶早, 再怎杂澡怎赠燥灶早 ( 员援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣栽怎皂燥则月蚤燥贼澡藻则葬责赠, 晕燥援愿员匀燥泽责蚤贼葬造燥枣孕蕴粤, 晕葬灶躁蚤灶早圆员园园园员, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援韵灶糟燥造燥早赠阅藻责葬则贼皂藻灶贼, 晕燥援员愿苑匀燥泽责蚤贼葬造燥枣孕蕴粤, 匀葬蚤噪燥怎缘苑园园园园, 匀葬蚤灶葬灶, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇韵遭躁藻糟贼蚤增藻 : 栽燥藻增葬造怎葬贼藻贼澡藻泽葬枣藻贼赠葬灶凿藻枣枣蚤糟葬糟赠燥枣糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶贼澡藻则葬责赠憎蚤贼澡凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造泽 ( 阅悦泽 ) 葬灶凿糟赠贼燥鄄噪蚤灶藻原蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则 ( 悦陨运 ) 糟藻造造泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 ( 悦砸悦 ) 援酝藻贼澡燥凿泽 : 孕藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿皂燥灶燥灶怎糟造藻葬则糟藻造造泽 ( 孕月酝悦泽 ) 憎藻则藻糟燥造造藻糟贼藻凿枣则燥皂员源圆责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻 Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 悦砸悦憎澡燥憎藻则藻葬凿皂蚤贼贼藻凿贼燥贼澡藻栽怎皂燥则月蚤鄄燥贼澡藻则葬责赠悦藻灶贼藻则燥枣贼澡藻晕燥援愿员匀燥泽责蚤贼葬造燥枣孕蕴粤蚤灶晕葬灶躁蚤灶早枣则燥皂粤怎早怎泽贼, 圆园员员贼燥阅藻糟藻皂遭藻则, 圆园员源援栽澡藻糟藻造造泽憎藻则藻糟怎造贼怎则藻凿藻曾增蚤增燥贼燥早藻灶藻则葬贼藻阅悦葬灶凿悦陨运糟藻造造泽援粤枣贼藻则泽藻灶泽蚤贼蚤扎藻凿憎蚤贼澡糟藻造造造赠泽葬贼藻泽枣则燥皂糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造泽悦燥造燥鄄猿圆园燥则则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则糟藻造造泽匀悦栽鄄员员远, 贼澡藻阅悦泽憎藻则藻贼则葬灶泽枣怎泽藻凿贼燥悦砸悦责葬贼蚤藻灶贼泽葬枣贼藻则糟燥皂遭蚤灶藻凿憎蚤贼澡贼澡藻悦陨运糟藻造造泽援栽鄄造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽怎遭泽藻贼泽, 泽藻则怎皂悦耘粤造藻增藻造, 葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造枣藻葬贼怎则藻泽憎藻则藻藻增葬造怎葬贼藻凿遭藻枣燥则藻葬灶凿葬枣贼藻则贼澡藻糟燥皂遭蚤灶藻凿阅悦葬灶凿悦陨运贼则藻葬贼皂藻灶贼援砸藻泽怎造贼泽 : 云燥造造燥憎蚤灶早贼澡藻糟燥皂遭蚤灶藻凿阅悦葬灶凿悦陨运蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿悦砸悦枣燥则源园皂燥灶贼澡泽, 贼澡藻燥增藻则葬造造则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻憎葬泽员远郾圆豫, 贼澡藻凿蚤泽藻葬泽藻糟燥灶贼则燥造则葬贼藻憎葬泽远园援园豫, 燥灶藻原赠藻葬则燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻憎葬泽源苑豫, 葬灶凿遭燥贼澡贼憎燥鄄赠藻葬则葬灶凿贼澡则藻藻鄄赠藻葬则 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻憎葬泽皂葬蚤灶贼葬蚤灶藻凿葬贼猿员豫援晕燥泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼葬造贼藻则葬贼蚤燥灶泽蚤灶栽鄄造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽怎遭泽藻贼泽, 悦阅源 悦耘粤造藻增藻造憎藻则藻枣燥怎灶凿蚤灶贼澡藻泽藻责葬贼蚤藻灶贼泽葬枣贼藻则贼澡藻糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶贼澡藻则葬责赠援杂蚤灶早造藻鄄枣葬糟贼燥则葬灶葬造赠泽蚤泽蚤灶凿蚤糟葬贼藻凿贼澡葬贼贼怎皂燥则泽贼葬早藻 [ 基金项目 ] 摇南京军区医学科技创新项目资助 ( 晕燥援员源酝杂园缘圆 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻酝藻凿蚤糟蚤葬造栽藻糟澡灶燥造燥早赠陨灶灶燥增葬贼蚤燥灶孕则燥躁藻糟贼燥枣晕葬灶躁蚤灶早酝蚤造蚤贼葬则赠砸藻早蚤燥灶 ( 晕燥援员源酝杂园缘圆 ) [ 作者简介 ] 摇郑劼 ( 员怨愿源原 ), 女, 江苏南京人, 博士, 主要从事免疫学和免疫细胞学基础研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 扎澡藻灶早躁蚤藻枣燥则藻增藻则岳澡燥贼皂葬蚤造援糟燥皂 ; 江龙委 ( 员怨愿苑原 ), 男, 安徽安庆人, 硕士, 主要从事肿瘤生物治疗的临床与基础研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 躁蚤葬灶早造憎圆园园缘岳员远猿援糟燥皂 为共同第一作者 [ 通信作者 ] 摇余书勇 ( 再怎杂澡怎赠燥灶早, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 赠怎泽澡怎赠燥灶早员愿苑岳员远猿援糟燥皂 [ 优先发表 ] 摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援糟灶噪蚤援灶藻贼辕噪糟皂泽辕凿藻贼葬蚤造辕猿员援员苑圆缘援则援圆园员缘园苑圆愿援员猿缘圆援园员圆援澡贼皂造 垣 辕悦阅愿 垣 则葬贼蚤燥, 葬灶凿

2 源远园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年愿月, 圆圆 ( 源 ) ( 孕越园援园员缘 ), 贼澡藻枣则藻择怎藻灶糟赠燥枣蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 ( 孕越园援园猿苑 ), 葬灶凿悦耘粤增葬造怎藻 ( 孕越园援园猿苑 ) 葬枣枣藻糟贼藻凿泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠贼澡藻泽怎则鄄增蚤增葬造责藻则蚤燥凿燥枣贼澡藻泽藻悦砸悦责葬贼蚤藻灶贼泽援酝怎造贼蚤增葬则蚤葬贼藻悦燥曾皂燥凿藻造蚤灶凿蚤糟葬贼藻凿贼澡葬贼枣则藻择怎藻灶糟赠燥枣贼澡藻糟燥皂遭蚤灶藻凿阅悦葬灶凿悦陨运蚤皂皂怎灶燥鄄贼澡藻则葬责赠 ( 孕越园援园圆源 ) 葬灶凿葬早藻 ( 孕越园援园员缘 ) 葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠憎蚤贼澡贼澡藻则蚤泽噪燥枣糟葬灶糟藻则鄄则藻造葬贼藻凿凿藻葬贼澡蚤灶贼澡藻泽藻悦砸悦责葬鄄贼蚤藻灶贼泽援悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶 : 栽澡藻糟燥皂遭蚤灶藻凿葬怎贼燥造燥早燥怎泽阅悦辕悦陨运蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠蚤泽葬泽葬枣藻葬灶凿枣藻葬泽蚤遭造藻贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟葬责责则燥葬糟澡葬灶凿蚤贼皂葬赠蚤皂责则燥增藻贼澡藻造燥灶早原贼藻则皂泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽贼葬早藻 Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 悦砸悦援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造 ; 糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造 ; 葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 ; 糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 ; 糟造蚤灶蚤糟葬造藻枣枣蚤糟葬糟赠 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员缘, 圆圆 ( 源 ): 源缘怨鄄源远源 ] 摇摇 摇摇结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤, 居世 [ 员界癌症致死病因第源位 ] 近年来, 随着饮食习惯的改变, 结直肠癌的发病率在东方国家正处于逐年 [ 圆鄄猿上升的趋势 ] 手术切除是目前世界范围内治疗结直肠癌的首选, 术后辅助放化疗可在一定程度上改善患者的生存率 但约有圆缘豫的结直肠癌患者在诊断时已有明显转移, 且缘年生存率仅有 [ 源员园豫 ] 细胞免疫治疗目前已成为一种重要且有效的对抗癌症的治疗方法, 尤其对晚期癌症患者有 [ 缘鄄远较好的临床疗效 ] 过去在免疫治疗方面研究应用较多的是淋巴因子激活的杀伤 ( 造赠皂责澡燥噪蚤灶藻鄄葬糟贼蚤鄄 [ 苑增葬贼藻凿噪蚤造造藻则, 蕴粤运 ) 细胞 ] 肿瘤浸润淋巴细胞 ( 贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽, 栽陨蕴 ) [ 愿 ] 和抗悦阅猿单克隆抗体诱导的杀伤 ( 葬灶贼蚤鄄悦阅猿皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿鄄 [ 怨赠鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则, 悦阅猿鄄粤运 ) 细胞 ] 但是这些细胞 [ 员园在体内杀伤肿瘤的活性相对较低 ] 目前国内开展较多的是阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗, 阅悦鄄悦陨运细胞联合培养, 有增殖速度快 杀瘤活性高 杀瘤谱广的优 [ 员员鄄员猿点 ] 本科室之前已报道阅悦鄄悦陨运细胞治疗局部晚期和晚期胰腺癌患者, 可改善患者免疫功能并产 [ 员源生临床获益 ] 本研究针对术后放化疗失败或不能耐受放化疗的晚期结直肠癌患者进行阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗, 评价其临床疗效, 探索细胞免疫治疗结直肠癌的有效性 安全性和可行性 员摇材料与方法员援员摇临床资料收集圆园员员年愿月至圆园员源年员圆月在解放军第愿员医院肿瘤生物治疗科进行自体阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗的可评估的晚期结直肠癌患者员源圆例, 其中女性缘圆例 男性怨园例 ; 年龄圆苑耀耀耀耀耀耀耀耀愿员岁, 中位年龄远园岁 患者的一般临床资料见表员 本临床试验程序经医院伦理委员会审查批准, 全部入组患者均签署自体免疫细胞治疗知情同意书 ( 员 ) 入选标准 : 参照美国癌症联合委员会 ( 粤允悦悦 ) 分期标准, 结直肠癌栽晕酝分期为 Ⅲ 鄄 Ⅳ 期的患者 ; 病例病理检查证实均 为腺癌 ; 接受过结直肠癌的规范化治疗 ( 包括手术 化疗和放疗 ); 治疗前运葬则灶燥枣泽噪赠功能状态评分 ( 运葬则灶燥枣泽噪赠责藻则枣燥则皂葬灶糟藻泽贼葬贼怎泽, 运孕杂 ) 评分 远园分 ; 预期生存时间 猿个月, 末次治疗结束至首次阅悦鄄悦陨运 细胞免疫治疗的间隔时间 源周 ; 无严重病毒 细菌感染 ; 能耐受血细胞分离机的采集 ( 圆 ) 排除标准 : 怀孕及哺乳期妇女 ; 心 肝 肾功能不全者 ; 同时患有自身免疫性疾病者 ; 严重凝血异常者 ; 对生物制品过敏者 员援圆摇 主要仪器与试剂 月藻糟噪皂葬灶悦燥怎造贼藻则耘孕陨悦杂载蕴流式细胞仪购自美国月藻糟噪皂葬灶公司, 悦韵酝援栽耘悦血细胞分离机购自德国云则藻泽藻灶蚤怎泽公司, 匀悦栽鄄员员远 悦韵蕴韵猿圆园细胞株购自中国科学院细胞库, 载鄄灾陨灾韵培养液购自美国蕴燥灶扎葬 公司, 郧栽鄄栽缘缘员培养液 葬灶贼蚤鄄悦阅猿皂粤遭购自北京宝日生物技术有限公司, 淋巴细胞分离液购自天津灏洋生物制品科技有限公司, 临床使用标准则澡郧鄄悦杂云 ( 苑缘 μ 早辕瓶 ) 购自深圳新鹏生物工程有限公司, 则澡鄄郧酝鄄悦杂云购自厦门特宝生物工程股份有限公司, 则澡陨蕴鄄圆购自北京四环生物制药有限公司, 则澡陨云晕鄄 γ 购自上海凯茂生物医药有限公司, 则澡陨蕴鄄源 则澡栽晕云鄄 α 购自美国孕藻责则燥贼藻糟澡公司, 悦阅愿远鄄孕耘鄄悦再缘购自美国 月阅公司, 悦阅员员糟鄄孕耘 匀蕴粤鄄阅砸鄄耘悦阅 悦阅愿猿鄄云陨栽悦 悦阅愿园鄄云陨栽悦 悦阅缘源鄄孕耘鄄悦再缘购自美国月藻糟噪皂葬灶公司 员援猿摇 阅悦鄄悦陨运细胞培养 应用血细胞分离机无菌采集肿瘤患者外周血, 经淋巴细胞分离液制备患者孕月酝悦, 在猿苑益 缘豫悦韵圆细胞培养箱中孵育员耀耀耀耀耀耀耀耀圆澡后, 吸取悬浮细胞, 远以郧栽鄄栽缘缘员培养液调整细胞密度至员伊员园辕皂造, 接猿种于含有郧栽鄄栽缘缘员培养液和员伊员园哉辕皂造则澡陨云晕鄄 γ 的培养瓶中, 培养圆源澡后加入则澡陨蕴鄄圆缘园园哉辕皂造 葬灶贼蚤鄄悦阅猿皂粤遭缘园灶早辕皂造, 继续培养, 每圆凿补液员次, 定期观察并适时分瓶培养, 保持细胞密度在 ( 员耀耀耀耀耀耀耀耀圆 ) 伊远员园个辕皂造, 根据细胞扩增数量 状态及成熟度, 于第 怨至圆员天分猿次收集悦陨运细胞并回输 ; 将附有贴壁细胞的空瓶内加入含则澡郧酝鄄悦杂云缘园园哉辕皂造及则澡陨蕴鄄源

3 郑劼, 等援阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌的临床疗效员园灶早辕皂造的载鄄灾陨灾韵培养液, 置于猿苑益 缘豫悦韵圆细胞培养箱中培养, 于第圆 源天半量换液员次, 第缘天加入结肠癌悦韵蕴韵猿圆园或直肠癌匀悦栽鄄员员远细胞裂解物作为负荷抗原, 第远天加入则澡栽晕云鄄 α 缘园园哉辕皂造, 第苑天收获肿瘤抗原致敏的阅悦, 制成悬液, 皮下注射回输患者 阅悦 悦陨运回输前取样进行流式细胞表型 鉴定分析, 细胞质量控制参见文献 [ 员缘 ] 回输前 阅悦 悦陨运细胞均经流式细胞术分析证实为成熟的 垣阅悦 ( 主要细胞表型为匀蕴粤鄄阅砸 垣悦阅员员糟 源远员 垣悦阅愿园 垣垣垣悦阅愿远悦阅愿猿悦阅缘源 ) 和悦陨运细胞 ( 主要细胞表型垣垣为悦阅猿悦阅缘远 ) 表员摇晚期结直肠癌患者的临床特征 ( 晕越员源圆 ) 栽葬遭援员摇悦造蚤灶蚤糟葬造糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 ( 晕越员源圆 ) 孕葬则葬皂藻贼藻则泽 灶 孕藻则糟藻灶贼葬早藻 ( 豫 ) 孕葬则葬皂藻贼藻则泽 灶 孕藻则糟藻灶贼葬早藻 ( 豫 ) 郧藻灶凿藻则粤早藻 ( 贼辕葬 ) 摇酝葬造藻怨园远猿援源摇 远园苑源缘圆援员 摇云藻皂葬造藻缘圆猿远援远摇跃远园远愿源苑援怨 孕葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造贼赠责藻 孕则藻增蚤燥怎泽贼澡藻则葬责赠 摇 责葬责蚤造造葬则赠 缘源 猿愿援园 摇 杂 员苑 员圆援园 摇 贼怎遭怎造葬则 圆员 员源援愿 摇 悦辕砸 员员 苑援苑 摇 皂怎糟蚤灶燥怎泽 猿源 圆猿援怨 摇 杂垣悦辕砸 苑愿 缘源援怨 摇 泽蚤早灶藻贼则蚤灶早糟藻造造 猿猿 圆猿援猿 摇 杂垣悦垣砸 猿远 圆缘援源 栽怎皂燥则泽蚤贼藻泽 晕藻则增藻蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤燥灶 摇悦燥造燥灶愿猿缘愿援缘摇再藻泽源员圆愿援怨 摇砸藻糟贼怎皂缘怨源员援缘摇晕燥员园员苑员援员 晕燥凿藻泽蚤灶增燥造增藻皂藻灶贼 栽晕酝泽贼葬早藻 摇再藻泽员园园苑园援源摇 Ⅲ 圆猿员远援圆 摇晕燥源圆圆怨援远摇 Ⅳ 员员怨愿猿援愿 阅蚤枣枣藻则藻灶贼蚤葬贼蚤燥灶 酝藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 摇 匀蚤早澡 员员 苑援苑 摇 蕴蚤增藻则 圆猿 员远援圆 摇 酝蚤凿凿造藻 员园愿 苑远援员 摇 蕴怎灶早 愿 缘援远 摇 蕴燥憎 圆猿 员远援圆 摇 孕藻则蚤贼燥灶藻怎皂 员源 怨援怨 栽澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟赠糟造藻泽 酝怎造贼蚤责造藻皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 苑源 缘圆援员 摇员 员园缘 苑猿援怨 摇 晕燥灶藻 圆猿 员远援圆 摇 圆 猿苑 圆远援员 员援源摇阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗方案采集孕月酝悦当日计为第园天, 第苑 员源 圆员 圆愿天阅悦细胞分源次皮下注射, 注射部位分别为双侧锁骨下 双侧腋下 双侧腹股沟淋巴结引流区 ; 于第怨至圆员天, 根据细胞扩增数量 状态及成熟度将收获的 [ 员源, 员远悦陨运细胞分猿次静脉回输给患者 ] 源次阅悦细胞和猿次悦陨运细胞回输为员个疗程细胞免疫治疗, 每疗程间隔猿个月, 直至疾病进展 员援缘摇流式细胞术检测阅悦鄄悦陨运细胞治疗对患者外周血淋巴细胞亚群的影响 分别于每疗程阅悦鄄悦陨运细胞治疗前员周和治疗后员个月抽取患者外周血, 流式细胞术检测患者外垣周血淋巴细胞亚群 : 总栽细胞 ( 悦阅猿 ) 栽澡细胞垣垣垣垣 ( 悦阅猿悦阅源 ) 栽糟细胞 ( 悦阅猿悦阅愿 ) 晕运细胞垣垣垣垣 ( 悦阅猿悦阅缘远 ) 栽则藻早细胞 ( 悦阅源悦阅圆缘 ), 具体方法见参考文献 [ 员源和员远 ]

4 源远圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年愿月, 圆圆 ( 源 ) 员援远摇 随访及疗效评价 随访时间从圆园员员年苑月至圆园员缘年猿月, 患者接受免疫治疗后的员个月复查血常规 肝功能 血清肿瘤标志物 ( 癌胚抗原悦耘粤 ) 和外周血淋巴细胞亚群, 并进行原发灶及转移灶的悦栽检查, 评估免疫反应和临床疗效, 治疗后猿个月再次评估, 之后每猿耀耀耀耀耀耀耀耀 远个月复查评估 临床疗效按实体瘤疗效评价标准 ( 则藻泽责燥灶泽藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶糟则蚤贼藻则蚤葬蚤灶泽燥造蚤凿贼怎皂燥则泽, 砸耘悦陨杂栽 ) 分为完全缓解 ( 糟燥皂责造藻贼藻则藻皂蚤泽泽蚤燥灶, 悦砸 ) 部分缓解 ( 责葬则贼蚤葬造则藻皂蚤泽泽蚤燥灶, 孕砸 ) 病情稳定 ( 泽贼葬遭造藻凿蚤泽藻葬泽藻, 杂阅 ) 和疾病进展 ( 责则燥早则藻泽泽蚤增藻凿蚤泽藻葬泽藻, 孕阅 ) 垣以悦砸孕砸计算客观缓解率 ( 燥遭躁藻糟贼蚤增藻则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻, 垣垣韵砸砸 ), 悦砸孕砸杂阅计算疾病控制率 ( 凿蚤泽藻葬泽藻糟燥灶贼则燥造则葬贼藻, 阅悦砸 ), 从免疫治疗到死亡或随访截止日期计算总生存时间 ( 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造, 韵杂 ) 员援苑摇 安全性评价 观察患者治疗前后血常规 肝功能的变化, 以及治疗过程中所出现的不良反应 细胞治疗过程中的不良反应根据美国国立癌症研究所 常见不良反应标准 ( 晕悦陨鄄悦栽悦粤耘灾源援园 ) 进行判定 员援愿摇 统计学方法 采用杂孕杂杂员怨援园统计学软件, 计量数据以珋曾依泽 表示, 计数数据以频数和率表示 两组间比较采用贼 检验 ( 正态分布 ) 或者宰蚤造糟燥曾燥灶秩和检验 ( 非正态分圆布 ), 率检验采用 χ 检验 采用运葬责造葬灶鄄酝藻蚤藻则法计算生存率, 生存期比较采用蕴燥早鄄则葬灶噪检验, 将单因素分析有意义的因素引入悦燥曾比例风险模型进行多因素分析 以孕约园援园缘或孕约园援园员表示差异具有统计学意义 结直肠癌患者接受阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗前 后检测血清肿瘤标志物悦耘粤的表达水平, 结果显示, 阅悦鄄悦陨运细胞治疗后员源圆例结直肠癌患者外周血 悦耘粤水平无显著变化 [( 圆怨怨援愿怨依缘怨援愿猿 ) 豫 ( 圆源远援园怨依缘园援源圆 ) 豫, 孕越园援圆员 ] 表圆摇 晚期结直肠癌患者接受阅悦鄄悦陨运治疗后外周血淋巴细胞亚群的变化 ( 豫 ) 栽葬遭援圆摇悦澡葬灶早藻泽燥枣造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽怎遭泽藻贼泽蚤灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则责则藻鄄葬灶凿责燥泽贼鄄贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣阅悦鄄悦陨运 ( 豫 ) 蕴赠皂责澡燥糟赠贼藻泽怎遭泽藻贼 孕则藻鄄贼则藻葬贼皂藻灶贼孕燥泽贼鄄贼则藻葬贼皂藻灶贼孕 垣悦阅猿远圆援园园依员园援圆苑远圆援员圆依员圆援怨圆园援怨猿 垣悦阅源猿员援愿源依怨援圆员猿员援苑愿依员员援园园园援怨苑 垣悦阅愿圆缘援远员依愿援圆怨圆远援猿猿依员园援远愿园援缘圆 垣垣悦阅源辕悦阅愿员援源员依园援远员援圆怨依园援远怨园援圆源 垣垣悦阅猿悦阅缘远员苑援源缘依怨援园猿员远援源苑依怨援源苑园援源远 垣垣悦阅源悦阅圆缘猿援圆愿依员援员圆猿援源缘依员援源圆园援猿怨 圆援源摇 总生存期 随访员源圆例接受阅悦鄄悦陨运细胞治疗的晚期结直肠癌患者, 其中远缘例患者失访, 最长随访时间为源源 个月 结果如图员所示, 治疗后员年生存率为 源苑豫, 圆年生存率为猿员豫, 猿年生存率为猿员豫 增泽 圆摇结摇果 圆援员摇 临床疗效 员源圆例晚期结直肠癌患者, 随访时间猿耀耀耀耀耀耀耀耀源源个月, 经阅悦鄄悦陨运细胞治疗后, 悦砸园例, 孕砸圆猿例, 杂阅远猿例, 孕阅缘远例 ; 阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗后韵砸砸为 员远郾圆豫, 阅悦砸为远园援远豫 圆援圆摇 外周血淋巴细胞亚群的变化 观察患者接受阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗前后淋巴细胞亚群的变化情况 ( 表圆 ), 与治疗前相比较, 员源圆 例晚期结直肠癌患者的外周血淋巴细胞亚群中, 垣垣垣原悦阅猿总栽淋巴细胞 悦阅猿悦阅源悦阅愿 垣原垣悦阅猿悦阅源悦阅愿 垣垣悦阅源悦阅圆缘 垣垣栽糟细胞 悦阅猿悦阅缘远 栽澡细胞 晕运细胞 垣垣栽则藻早细胞的百分率及悦阅源辕悦阅愿比 值差异无统计学意义 ( 均孕约园援园缘 ) 圆援猿摇 肿瘤标志物的变化 图员摇阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌患者的生存曲线云蚤早援员摇韵增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造糟怎则增藻燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则葬枣贼藻则阅悦鄄悦陨运贼澡藻则葬责赠圆援缘摇单因素和多因素分析阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌中影响患者预后的因素根据员源圆例晚期结直肠癌患者临床病理资料以及生存时间进行生存期的单因素分析 ( 蕴燥早鄄则葬灶噪检验 ), 发现影响预后的因素包括了栽晕酝分期 ( 孕越园郾园员缘 ) 治疗次数 ( 孕越园援园猿苑 ) 及治疗前悦耘粤值的

5 郑劼, 等援阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌的临床疗效 源远猿 正常与否 ( 孕越园援园猿苑 ); 栽晕酝分期 Ⅲ 期患者的生存时间超过 Ⅳ 期患者, 治疗疗程在圆次及以上的患者生存时间超过治疗员次的患者, 治疗前悦耘粤值正常患者的生存时间超过悦耘粤值升高的患者 ( 图圆 ) 摇摇再使用悦燥曾多因素回归分析发现, 阅悦鄄悦陨运细胞治疗次数 ( 孕越园援园圆源 ) 和患者接受细胞免疫治疗的 年龄 ( 孕越园援园员缘 ) 与预后密切相关 ( 图猿 ) 圆援远摇安全性分析所有患者治疗前后血常规 肝肾功能无明显变化, 治疗过程中员圆例患者出现畏寒和发热, 对症处理后恢复正常 ; 远例患者出现轻度乏力, 未予特殊处理后逐渐恢复 所有不良反应均未达 Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 级 图圆摇 阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌患者生存时间与栽晕酝分期 治疗次数及悦耘粤水平的相关性 云蚤早援圆摇 悦燥则则藻造葬贼蚤燥灶遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻泽怎则增蚤增葬造贼蚤皂藻葬灶凿贼澡藻栽晕酝泽贼葬早藻泽, 贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟赠糟藻造泽葬灶凿悦耘粤造藻增藻造蚤灶 责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则葬枣贼藻则阅悦鄄悦陨运贼澡藻则葬责赠 图猿摇阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌患者生存时间与治疗次数 患者年龄的相关性 ( 悦燥曾分析 ) 云蚤早援猿摇悦燥则则藻造葬贼蚤燥灶遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻泽怎则增蚤增葬造贼蚤皂藻葬灶凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟赠糟造藻泽, 贼澡藻葬早藻燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则葬枣贼藻则阅悦鄄悦陨运贼澡藻则葬责赠 ( 悦燥曾葬灶葬造赠泽蚤泽 ) 猿摇讨摇论 [ 员苑 ] 近年来免疫治疗, 尤其是阅悦鄄悦陨运细胞治疗 成为恶性肿瘤治疗的研究热点 本研究以韵砸砸和 阅悦砸为观察指标, 评价阅悦鄄悦陨运细胞治疗员源圆例晚期结直肠癌患者的疗效, 结果显示, 阅悦鄄悦陨运细胞治疗后, 韵砸砸为员远援圆豫, 阅悦砸为远园援远豫 ; 且患者未出现明显不良反应, 提示该治疗对晚期结直肠癌患者有临床获益 肿瘤患者免疫功能的变化是判断疗效的另一项重要指标 宿主抗肿瘤反应以栽淋巴细胞介导的细胞免疫反应为主, 因此, 栽淋巴细胞亚群 [ 员愿的检测能较好的反映细胞免疫功能 ] 本研究显示, 患者接受阅悦鄄悦陨运治疗前后, 外周血淋巴细胞亚群 ( 总栽 栽澡 栽糟 晕运和栽则藻早细胞的百分率及栽澡辕栽糟 [ 员怨 ] 的比值 ) 没有显著差异 此结果与王丹红等报道的阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗食道癌患者的淋巴细胞亚群无明显变化相一致 原因可能在于本研究的受试对象都是晚期肿瘤患者, 机体免疫功能呈现严重的抑制状态, 短期且少次的细胞治疗强度不够, 不能逆转患者免疫功能低下的状态 理想的阅悦疫苗制备需要患者自身肿瘤细胞作为抗原, 但对晚期结直肠癌患者, 不论伦理上还是实

6 源远源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年愿月, 圆圆 ( 源 ) 际操作中, 难以取得足够的自身肿瘤组织用于疫苗制备 因此本研究中阅悦疫苗采用异体结肠癌细胞株 ( 悦韵蕴韵猿圆园 ) 或直肠癌细胞株 ( 匀悦栽鄄员员远 ) 裂解物作为负荷抗原 虽然不同肿瘤细胞株之间常有共同抗原, 但异体细胞株与患者自身肿瘤细胞的差异性可能会导致疗效差异 本研究中, 阅悦鄄悦陨运细胞治疗后, 患者悦耘粤没有下降, 推测可能与此因素有关 此外, 晚期结直肠癌患者肿瘤负荷过大且机体整体免疫抑制状态极大地限制了细胞免疫治疗的作用 [ 圆园 ] 应敏刚等等报道结直肠癌根治术后放化疗联合阅悦鄄悦陨运细胞疗法的猿年无病生存率为 源猿郾员豫, 而同期已行结直肠癌根治术但未行阅悦鄄悦陨运 细胞疗法的仅为圆苑援缘豫, 表明阅悦鄄悦陨运细胞疗法的临床有效性 本研究的受试对象主要为结直肠癌 Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 期患者, 且绝大多数患者对放化疗失败或不能耐受放化疗 根据源源个月的随访数据显示, 阅悦鄄悦陨运细胞治疗后, 员年总生存率为源苑豫, 圆年和猿年生存率持平, 均为猿员豫, 提示细胞免疫治疗可能对提高晚期结直肠癌患者的远期生存率有帮助 由于本次入组患者从圆园员员年苑月起开始进行阅悦鄄悦陨运细胞治疗, 目前尚未统计到患者的缘年生存率, 有待对这批患者进行继续随访, 以进一步证实阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗对晚期结直肠癌患者远期生存率的影响 单因素分析表明, 栽晕酝分期 Ⅲ 期患者的生存时间超过 Ⅳ 期患者, 细胞治疗疗程在圆次及以上患者的生存时间超过治疗员次的患者, 治疗前悦耘粤值正常的患者生存时间超过悦耘粤值升高的患者, 提示 栽晕酝分期 治疗次数 悦耘粤值是阅悦鄄悦陨运细胞治疗晚期结直肠癌患者预后的主要影响因素 多因素回归分析表明, 阅悦鄄悦陨运细胞治疗次数和患者接受治疗时的年龄与预后密切相关, 为今后临床合理开展细胞免疫治疗晚期结直肠癌患提供参考性依据 此外, 所有接受细胞治疗的患者均未出现 Ⅲ 耀耀耀耀耀耀耀耀 Ⅳ 级以上的不良反应, 说明阅悦鄄悦陨运细胞治疗的安全性 总而言之, 阅悦鄄悦陨运细胞免疫治疗安全可行, 能改善晚期结直肠癌患者的远期生存率, 能产生临床获益 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇运燥蚤凿燥杂, 韵澡噪怎泽葬栽, 匀燥皂皂葬杂, 藻贼葬造援陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠枣燥则糟燥造燥则藻糟鄄贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援宰燥则造凿允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园员猿援员怨 ( 源远 ): 愿缘猿员鄄愿缘源圆援 [ 圆 ] 摇再葬灶早灾宰, 蕴藻憎蚤泽允, 宰葬灶早栽悦, 藻贼葬造援悦燥造燥灶糟葬灶糟藻则 : 粤灶怎责凿葬贼藻葬灶凿枣怎贼怎则藻凿蚤则藻糟贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 圆园员园援员猿愿 ( 远 ): 圆园圆苑鄄圆园圆愿援 [ 猿 ] 摇杂蚤藻早藻造砸, 晕葬蚤泽澡葬凿澡葬皂阅, 允藻皂葬造粤援悦葬灶糟藻则泽贼葬贼蚤泽贼蚤糟泽 [ 允 ] 援悦粤 悦葬灶糟藻则允悦造蚤灶, 圆园员猿援远猿 ( 员 ): 员员鄄猿园援 [ 源 ] 摇宰葬灶早在载, 悦葬燥允载, 蕴蚤怎在孕, 藻贼葬造援悦燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠葬灶凿蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠枣燥则糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则蚤灶悦澡蚤灶葬 : 粤皂藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援宰燥则造凿允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园员源, 圆园 ( 源 ): 员园怨缘鄄员员园远援 [ 缘 ] 摇蕴藻藻皂澡怎蚤泽栽, 宰藻造造泽杂, 杂糟澡藻枣枣燥造凿悦, 藻贼葬造援粤责澡葬泽藻 Ⅰ 贼则蚤葬造燥枣葬怎鄄贼燥造燥早燥怎泽糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造泽枣燥则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣则藻造葬责泽藻凿匀燥凿早噪蚤灶凿蚤泽藻葬泽藻葬灶凿灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援月蚤燥造月造燥燥凿酝葬则则燥憎栽则葬灶泽责造葬灶贼, 圆园园缘, 员员 ( 猿 ): 员愿员鄄员愿苑援 [ 远 ] 摇杂澡蚤酝, 在澡葬灶早月, 栽葬灶早在砸, 藻贼葬造援粤怎贼燥造燥早燥怎泽糟赠贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造贼澡藻则葬责赠蚤灶糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造责澡葬泽藻 Ⅰ 蚤泽泽葬枣藻蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡责则蚤皂葬则赠澡藻责葬贼燥糟藻造造怎造葬则糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援宰燥则造凿允郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造, 圆园园源, 员园 ( 愿 ): 员员源远鄄员员缘员援 [ 苑 ] 摇砸燥泽藻灶遭藻则早杂援蕴赠皂责澡燥噪蚤灶藻鄄葬糟贼蚤增葬贼藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造泽 : 粤灶藻憎葬责责则燥葬糟澡贼燥蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允晕葬贼造悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 员怨愿缘, 苑缘 ( 源 ): 缘怨缘鄄远园猿援 [ 愿 ] 摇砸燥泽藻灶遭藻则早杂粤, 杂责蚤藻泽泽孕, 蕴葬枣则藻灶蚤藻则藻砸援粤灶藻憎葬责责则燥葬糟澡贼燥贼澡藻葬鄄凿燥责贼蚤增藻蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则憎蚤贼澡贼怎皂燥则鄄蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早造赠皂责澡燥鄄糟赠贼藻泽 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 员怨愿远, 圆猿猿 ( 源苑苑园 ): 员猿员愿鄄员猿圆员援 [ 怨 ] 摇再怎灶再杂, 匀葬则早则燥增藻酝耘, 栽蚤灶早悦悦援陨灶增蚤增燥葬灶贼蚤贼怎皂燥则葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣葬灶鄄贼蚤鄄悦阅猿鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬糟贼蚤增葬贼藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 员怨愿怨, 源怨 ( 员苑 ): 源苑苑园鄄源苑苑源援 [ 员园 ] 栽葬噪葬澡葬泽澡蚤匀, 晕葬噪葬凿葬栽, 孕怎蚤泽蚤藻怎曾陨援陨灶澡蚤遭蚤贼蚤燥灶燥枣澡怎皂葬灶糟燥造燥灶糟葬灶糟藻则早则燥憎贼澡遭赠葬灶贼蚤遭燥凿赠鄄凿蚤则藻糟贼藻凿澡怎皂葬灶蕴粤运糟藻造造泽蚤灶杂悦陨阅皂蚤糟藻 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 员怨怨猿, 圆缘怨 ( 缘员园园 ): 员源远园鄄员源远猿援 [ 员员 ] 翁剑锋, 于丽伟, 李砚屏, 等援杀伤细胞和树突状细胞联合治疗晚期直肠癌的临床观察 [ 允 ] 援中国肿瘤临床与康复, 圆园员源, 圆员 ( 怨 ): 员园源园鄄员园源猿援 [ 员圆 ] 刘涛, 沈杰, 何凤, 等援大肠癌生物治疗临床应用研究进展 [ 允 ] 援现代肿瘤医学, 圆园员源, 圆圆 ( 苑 ): 员苑园苑鄄员苑员园援 [ 员猿 ] 李亭葶, 李晖, 王熙才援肿瘤疫苗在肿瘤治疗中的研究进展 [ 允 ] 援现代肿瘤医学, 圆园员猿, 圆员 ( 员园 ): 圆猿缘员鄄圆猿缘猿援 [ 员源 ] 蔡凯, 艾月琴, 张闯, 等援阅悦鄄悦陨运细胞治疗局部晚期和晚期胰腺癌患者的临床疗效 [ 允 ] 援中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员猿, 圆园 ( 源 ): 源源怨鄄源缘缘援 [ 员缘 ] 蔡凯, 高艳荣, 柯燕, 等援重组人粒细胞集落刺激因子动员后人外周血单核细胞来源树突状细胞肿瘤疫苗治疗研究 [ 允 ] 援医学研究生学报, 圆园员圆, 圆缘 ( 远 ): 远员远鄄远圆员援 [ 员远 ] 悦则葬灶皂藻则蕴阅, 栽则藻增燥则运栽, 匀藻则泽澡耘酝援悦造蚤灶蚤糟葬造葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽燥枣凿藻灶鄄凿则蚤贼蚤糟糟藻造造增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂鄄皂怎灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园源, 缘猿 ( 源 ): 圆苑缘鄄猿园远援 [ 员苑 ] 何立香, 蒋思卿, 彭大援阅悦鄄悦陨运治疗恶性肿瘤的研究进展 [ 允 ] 援医学综述, 圆园员猿援员怨 ( 员 ): 缘怨鄄远圆援 [ 员愿 ] 陈芬, 江千秋, 焦兰, 等援阅悦鄄悦陨运联合化疗加靶向治疗对晚期结肠癌的临床疗效观察 [ 允 ] 援现代肿瘤医学, 圆园员缘, 圆猿 ( 员圆 ): 员远愿远鄄员远怨园援 [ 员怨 ] 王丹红, 张斌, 高海燕, 等援阅悦鄄悦陨运细胞治疗中晚期食道癌的临床疗效 [ 允 ] 援中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源, 圆员 ( 远 ): 远圆员鄄远圆缘援 [ 圆园 ] 应敏刚, 魏植强, 杨建伟, 等援结直肠癌术后放化疗联合阅悦鄄悦陨运的疗效分析 [ 允 ] 援实用癌症杂志, 圆园员园, 圆源 ( 猿 ): 圆苑源鄄圆苑远援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员缘原园缘原圆苑 [ 修回日期 ] 摇圆园员缘原园苑原园愿 [ 本文编辑 ] 摇黄静怡