李圣杰, 等援循环肿瘤微栓的生物学特性和临床意义 [ 员园 ] 成, 并且发挥类似微环境的作用 阅怎凿葬等巧妙地构建了一个体内模型, 证明肿瘤间质 ( 特别是成纤维细胞 ) 可增加悦栽酝中肿瘤细胞的生存能力, 为转移灶提供早期生长优势 ; 而部分肿瘤相关成纤维 [ 员员 ] 细胞的损耗则能降低肿瘤转

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1 缘远园 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤怎早援圆园员远, 灾燥造援圆猿, 晕燥援源 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员远援园源援园员愿 综摇述 循环肿瘤微栓的生物学特性和临床意义 栽澡藻遭蚤燥造燥早蚤糟葬造糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻皂遭燥造蚤 圆员圆李圣杰, 综述 ; 杨之斌, 殷正丰审阅 ( 员援昆明医科大学第三附属医院大肠癌科, 云南昆明远缘园员员愿 ; 圆援第二军医大学东方肝胆外科医院分子肿瘤实验室, 上海圆园园源猿愿 ) [ 摘摇要 ] 摇恶性肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的重要原因 现有资料表明, 循环肿瘤细胞 ( 糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽, 悦栽悦泽 ) 是肿瘤通过血道转移的根源, 其中由两个或两个以上的悦栽悦泽聚集成团的循环肿瘤微栓 ( 糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻皂遭燥造蚤, 悦栽酝 ) 作为一种特殊类型的悦栽悦泽更容易在血循环中生存, 比悦栽悦泽具有更强的远处转移倾向, 是不良预后和化疗抵抗的一个重要因素 本文从悦栽酝的分离方法 构成成分 形成机制 生物学特性及其临床意义等方面综述悦栽酝相关的研究进展, 并指出有待解决的科学问题和今后的研究方向 [ 关键词 ] 摇循环肿瘤细胞 ; 循环肿瘤微栓 ; 转移 ; 临床意义 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园援圆 ; 砸苑猿园援源 ; 砸苑猿园援缘摇摇摇 [ 文献标识码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员远 ) 园源鄄园缘远园鄄园远 摇摇转移是恶性肿瘤的主要特征, 也是恶性肿瘤致死的主要原因 肿瘤细胞从原发部位侵入血管 淋巴管或体腔, 迁移到其他部位而继续生长, 形成与原发瘤同一类型的肿瘤, 这个过程称为转移, 其中血道是肿瘤转移的主要途径之一 肿瘤细胞从原发灶脱落, 通过侵袭 迁移和入侵血管等一系列复杂过程进入外周血循环, 被称为循环肿瘤细胞 ( 糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽, 悦栽悦泽 ) 现有资料表明, 悦栽悦泽检测对于预后预测 复发风险评估和疗效监测具有重要临床意义 近年来, 由两个或两个以上的悦栽悦泽聚集成团的循环肿瘤微栓 ( 糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻皂遭燥造蚤, 悦栽酝 ) 作为一种特殊类型的悦栽悦泽受到特别重视 越来越多研究认为, 悦栽酝中的癌细胞容易在血循环中生存, 比悦栽悦泽具有更强的远处转移倾向, 是不良预后和化疗抵抗的一个重要因素 员摇 员援员摇 悦栽酝分离方法和构成成分 悦栽酝分离方法 尽管已有一些实验方法能可靠地分离悦栽酝, 由于其含量非常少且缺乏有效的特异性标志物, 现有的分离和检测方法各有利弊, 并且敏感性差异较大 在这些方法中, 基于上皮性肿瘤细胞大小的过滤法 ( 蚤泽燥造葬贼蚤燥灶遭赠泽蚤扎藻燥枣藻责蚤贼澡藻造蚤葬造贼怎皂燥则糟藻造造泽, 陨杂耘栽 ) 被认为较容易分离到悦栽酝, 该方法利用愿 μ 皂孔径的聚碳酸脂膜过滤, 直径较小的血细胞可通过滤孔被滤去, 而悦栽悦泽和悦栽酝因体积较大被阻滞留在膜 [ 员上 ] [ 圆 ] 除了陨杂耘栽, 目前已报道采用免疫磁性分离 ( 蚤皂皂怎灶燥皂葬早灶藻贼蚤糟泽藻责葬则葬贼蚤燥灶 ) 悦藻造造杂藻葬则糟澡系统和血平 板联合免疫荧光 ( 遭造燥燥凿责造葬贼藻葬灶凿蚤皂皂怎灶燥枣造怎燥则藻泽鄄糟藻灶糟藻 ) 等方法在肺癌 大肠癌 乳腺癌 前列腺癌 胰腺癌等患者外周血中均分离到悦栽酝 有研究者用 [ 猿 ] [ 源 ] 免疫磁性分选方法分别在前列腺癌和大肠癌 患者外周血分离到悦栽酝 也有研究者用免疫磁性 [ 缘 ] 分选法的专业产品悦藻造造杂藻葬则糟澡系统在肺癌患者外 [ 远 ] 周血分离到悦栽酝 悦澡燥等采用血平板联合免疫荧光方法在乳腺癌 非小细胞肺癌 胰腺癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤患者外周血分离到悦栽酝 此外 [ 苑 ] 杂贼燥贼贼等利用悦栽悦芯片 ( 悦栽悦鄄悦澡蚤责 ) 技术分离到前 [ 愿 ] 列腺癌患者外周血悦栽酝 最近杂葬则蚤燥早造怎等基于微流体原理独创了能专门捕获悦栽酝的芯片 ( 悦造怎泽贼藻则鄄悦澡蚤责 ) 技术, 并用于分离乳腺癌 前列腺癌和恶性黑素瘤患者外周血悦栽酝 员援圆摇 悦栽酝构成成分 现有研究证实悦栽酝构成成分较为复杂, 其组分间具有一定的异质性, 体现出较高的转移潜能 悦栽酝至少由两个肿瘤细胞聚集而成, 偶有正常细胞 [ 怨 ] 参与构成 已经有研究证明悦栽酝可以仅由肿瘤细胞组成, 其他细胞如成纤维细胞 白细胞 内皮细胞 壁细胞和血小板也可以与肿瘤细胞一起参与构 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援愿员圆苑圆远远怨, 晕燥援愿员缘远园源苑圆 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援愿员圆苑圆远远怨, 晕燥援愿员缘远园源苑圆 ) [ 作者简介 ] 摇李圣杰 ( 员怨愿怨原 ), 男, 湖北省宜昌市人, 硕士生, 主要从事肝癌临床与基础研究 耘鄄皂葬蚤造 : 造藻藻泽澡藻灶早躁蚤藻岳员圆远援糟燥皂 [ 通信作者 ] 摇殷正丰 ( 再陨晕在澡藻灶早枣藻灶早, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 赠蚤灶扎枣噪岳葬造蚤赠怎灶援糟燥皂 ; 杨之斌 ( 再粤晕郧在澡蚤遭蚤灶早, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 赠扎遭造遭葬遭岳增蚤责援泽蚤灶葬援糟燥皂

2 李圣杰, 等援循环肿瘤微栓的生物学特性和临床意义 [ 员园 ] 成, 并且发挥类似微环境的作用 阅怎凿葬等巧妙地构建了一个体内模型, 证明肿瘤间质 ( 特别是成纤维细胞 ) 可增加悦栽酝中肿瘤细胞的生存能力, 为转移灶提供早期生长优势 ; 而部分肿瘤相关成纤维 [ 员员 ] 细胞的损耗则能降低肿瘤转移能力 哉责则藻贼蚤等 构建了乳腺癌裸鼠悦栽酝模型, 发现其中的内皮细胞可以导致乳腺癌细胞对紫杉醇化疗及放疗产生抵抗, 而且上调血管生成相关因子白介素员 α 及基质金属酶愿 基质金属酶怨表达, 促进肿瘤新生血管形成, 加快移植瘤生长速度, 更容易出现肺转移 之前也有研究者镜下观察到悦栽酝被内皮细胞和壁细胞 [ 员圆包被 ] [ 员猿, 以及白细胞 ] [ 员源 ] 血小板参与形成悦栽酝, 是促进肿瘤转移的相关因素 悦栽酝形态不一, 呈现 [ 员缘不规则形状, 包括团状 圆圈状和索状等 ] 总之, 悦栽酝构成成分较复杂 形态不一, 组分之间具有异质性, 不同组分在悦栽酝形成过程中可能发挥不同作用, 甚至决定悦栽酝的生物学特性 因此, 深入研究这些组成成分将有助于理解悦栽酝在肿瘤发展过程中的重要作用 圆摇 悦栽酝形成机制 肿瘤细胞从原发灶脱落后播散进入外周血形成 悦栽悦泽是一个复杂的过程 在血液循环中, 悦栽悦泽大多以单个细胞形式游走, 少数以聚集成簇的悦栽酝存 [ 员远在 ] 目前关于悦栽酝形成机制主要有两种理论 : 一是从原发灶脱落的单个肿瘤细胞侵袭间质, 通过血管间隙内渗侵入血管, 进入血循环后聚集成团形成悦栽酝, 即悦栽酝是悦栽悦泽黏附能力增加的产物 有 [ 员缘 ] 研究者认为死亡细胞释放的阅晕粤分子具有黏性, 在血流剪切力较低情况下悦栽悦泽发生互相碰撞, 聚集形成悦栽酝 二是肿瘤细胞在原发灶中直接簇 [ 员苑集成团, 脱落后侵入血管 ] [ 员愿 ] 例如, 粤糟藻贼燥等研究发现, 悦栽酝的形成并非归因于血管内悦栽悦泽聚集, 而是由黏附相关基因允哉孕编码的盘状球蛋白 ( 责造葬噪燥早造燥遭蚤灶 ) 介导细胞间黏附而形成, 随后脱离原发灶侵入血管 他们发现, 从乳腺癌患者体内分离出的悦栽酝中盘状球蛋白的表达量约是单个悦栽悦泽的 圆员怨倍, 而在敲除责造葬噪燥早造燥遭蚤灶的小鼠模型中, 经尾静脉注射的细胞团块均解离成为单个细胞 此前已有 [ 员怨鄄圆园 ] 研究认为责造葬噪燥早造燥遭蚤灶不仅能与耘钙黏蛋白 ( 耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶 ) 胞内悦端结合, 经 α 连环蛋白 (α 鄄糟葬贼藻灶蚤灶 ) 介导与细胞骨架蛋白即肌动蛋白 ( 葬糟贼蚤灶 ) 结合, 参与介导细胞连接, 而且能与桥粒核心蛋白 ( 凿藻泽皂燥鄄早造藻蚤灶 ) 及桥粒核心蛋白黏着蛋白 ( 凿藻泽皂燥糟燥造蚤灶 ) 结合参与介导桥粒连接 因此认为责造葬噪燥早造燥遭蚤灶是悦栽酝 形成的一个决定性因素 由于少部分悦栽酝体积相对较大, 可由几十个细胞构成, 那么它们如何侵入并通过微血管进入血循环? 对于这个疑问, 一个似乎合理的解释是 : 悦栽酝中的细胞具有一定的可塑性变形能力, 加上血管旁路的存在, 即使体积较大的 [ 员愿悦栽酝也能进入血循环 ] 曾经有人认为, 不能完全排除因血液样本处理过程操作不当可能导致肿瘤细胞成 团 的可能性 然而后来的研究发现, 并不是每一个肿瘤患者都能 [ 圆员检测到悦栽酝 ] ; 在血液中掺入肿瘤细胞也并未聚集 [ 圆, 圆圆成团 ] ; 受检的悦栽酝呈现出与对应的肿瘤活检标 [ 圆猿本高度相似的形态学特征 ] ; 并且在多种肿瘤切除标本中, 原发肿瘤周围脉管结构中易检测到 [ 圆源鄄圆远悦栽酝 ] 这些证据提示悦栽酝确实是在体内形成, 并非处理血液样本过程中操作因素的产物 猿摇 悦栽酝生物学特性 悦栽酝是肿瘤细胞的 集体迁移 行为, 因其能抵抗失巢凋亡 保持增殖能力和逃避免疫杀伤而具有更高的转移潜能 已有不少悦栽酝相关研究阐明 悦栽酝具有较高的转移潜能, 相关临床研究证实悦栽酝 与恶性肿瘤的不良预后相关, 而关于悦栽酝中不同肿瘤细胞异质性的研究则能提供更准确的肿瘤信息 猿援员摇 悦栽酝具有高转移潜能 缘远员 与单个悦栽悦泽相比, 尽管悦栽酝含量更少, 然而越来越多的证据表明悦栽酝可能具有更高的转移潜能, [ 圆苑与不良预后关系密切 ] 一些研究者在小鼠实验中发现, 皮下接种肿瘤细胞团块比接种单个肿瘤细胞能产生更多的转移灶 ; 而体积较大的肿瘤细胞团块比体积较小的肿瘤细胞团块能产生更多的转移 [ 员苑, 圆愿灶 ] [ 员愿 ] 最近, 粤糟藻贼燥等建立的小鼠实验模型也得到了类似的结果, 给予免疫缺陷小鼠尾静脉接种两种不同荧光标记的乳腺癌细胞系, 缘周后小鼠肺部形成了转移灶, 在检测到的猿圆猿个微小转移灶中, 有缘猿豫 ( 员苑员辕猿圆猿 ) 来源于悦栽酝, 加上在小鼠末梢血检测到的悦栽悦泽数目远远多于悦栽酝 ( 圆源圆员个增泽远缘 个 ), 因此估算悦栽酝转移潜能约为悦栽悦泽的缘园倍 [ 圆怨 ] 匀燥怎等的另外一项研究发现, 与悦栽悦泽不同, 悦栽酝 中所有细胞核形态学均未呈现凋亡特征 ; 同时悦栽酝 中抗凋亡指标月悦蕴鄄圆高表达, 提示悦栽酝的抗凋亡能 [ 圆猿 ] 力为转移灶形成提供了决定性优势 运则藻遭泽等用 陨杂耘栽从非小细胞肺癌患者血液中分离悦栽悦泽和 悦栽酝, 并检测细胞增殖指标运蚤远苑表达情况, 发现在不同患者中, 运蚤远苑阳性表达悦栽悦泽的比例从园到 远圆豫不等, 而悦栽酝中所有细胞均不表达运蚤远苑, 提示

3 缘远圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员远年愿月, 圆猿 ( 源 ) 悦栽酝中的细胞处于非增殖状态, 这或许更有利于其从原发肿瘤脱落, 侵袭间质和内渗进入血管的集体迁徙行为 另一方面, 悦栽酝中细胞的这种 静息 状态或许是导致化疗抵抗的重要原因 研究者应用上皮间质转化 ( 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶, 耘酝栽 ) 和间质上皮转化 ( 皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造鄄藻责蚤贼澡藻造蚤葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶, 酝耘栽 ) 的可塑性对此提出了一个似乎合理的解释 : 悦栽酝在迁徙过程中表现出更多的间质特征, 帮助上皮性细胞侵袭, 而在转移至新的 栖息地 之后表现出更多的上皮特征, 启动增殖程序, 形成转移灶 在此过程中耘酝栽和酝耘栽之间的相互转化发挥了重要作用 悦栽酝具有更高转移潜能可能归因于两点 : 一是 悦栽酝体积大, 在通过狭窄的脉管系统容易被截 [ 员愿, 圆愿留 ], 截留后便 定居 于此 在随后的增殖过程中, 悦栽酝增长到一定体积后能 撑破 毛细血管网, 继续向组织实质侵袭, 进而在局部形成转移灶 与单个悦栽悦泽相比, 血管外渗这一环节对于悦栽酝便不 [ 猿园是不可或缺 ] 另一个原因是悦栽酝不仅表现为肿瘤细胞 集体迁移, 而且能提供更有利于肿瘤细胞存活的微环境, 由细胞外基质 实质细胞与间质细胞相互作用以及多肽类生长因子等构成的微环境能促 [ 猿员进肿瘤细胞增殖并抵抗凋亡 ], 而外周血中的绝大 [ 猿圆多数单个悦栽悦泽因失巢凋亡则无法存活 ] 悦栽酝 中的非肿瘤细胞组分在促进悦栽酝发生转移过程中起重要作用, 例如, 血小板能介导悦栽酝黏附于血管内皮, 促进其发生血管外渗, 且能释放转化生长因子 β( 贼则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 β, 栽郧云鄄 β) 诱导耘酝栽的 [ 猿猿发生 ] ; 其中白细胞能够分泌血管内皮生长因子粤 ( 增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则鄄粤, 灾耘郧云粤 ), 增加血管内皮细胞通透性, 有利于悦栽酝的外渗血管过 [ 猿源程 ] 此外, 悦栽酝能保护被包裹的肿瘤细胞免受淋 [ 员缘巴细胞和自然杀伤细胞的免疫攻击 ] 猿援圆摇 悦栽酝中肿瘤细胞具有异质性 肿瘤异质性是指肿瘤在生长分化过程中, 经过多次分裂增殖, 其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变, 从而使肿瘤生长速度 侵袭转移能力 [ 猿缘对药物敏感性 预后等各方面产生差异 ] 已有一些证据佐证悦栽酝中不同肿瘤细胞之间存在异质性, 但尚不确定这些肿瘤细胞转移潜能是否相同 [ 猿远 ] 云蚤凿造藻则等的较早研究将两种具有不同转移潜能的细胞系混合, 接种于裸鼠侧腹壁皮下, 发现在原始接种部位形成了多克隆肿瘤 而血液中检测到的 悦栽酝以及怨园豫的肺转移肿瘤也是多克隆组成 当把两种细胞系分别接种于对侧腹壁皮下时, 和较高 转移潜能的细胞系相比, 仅有不到员园豫的微小转移灶是由较低转移潜能的细胞系形成 随后运怎泽贼藻则泽 [ 猿苑 ] 等给两组同源小鼠尾静脉注射两种转移潜力相似的细胞系形成细胞团块, 有趣的是, 在肺毛细血管内形成的微小转移灶仅有一种核型的细胞系, 这可以用克隆进化的理论来解释 原发肿瘤细胞一般较少同时表达上皮指标和间质指标, 然而在悦栽悦泽或 悦栽酝中却经常出现这种情况 [ 员缘 ] 匀燥怎等用陨杂耘栽从同一非小细胞肺癌患者血液中分离到两种不同上皮黏附分子表型的悦栽酝 在另一例小细胞肺癌患者血液中分离到表达耘钙黏蛋白的悦栽酝, 而且耘钙黏蛋白在核内表达, 但其中部分肿瘤细胞并不表达耘钙黏蛋白 此外还在一例小细胞肺癌患者血液中同时分离到细胞角蛋白 ( 糟赠贼燥噪藻则葬贼蚤灶, 悦运 ) 阳性和悦运阴性的悦栽悦泽辕悦栽酝 值得注意的是, 部分悦栽酝高表达耘酝栽间质指标波形蛋白 ( 增蚤皂藻灶贼蚤灶 ), 而这些细胞紧密相连 这似乎有悖于发生耘酝栽的细胞通常黏附降低的观点 [ 猿愿 ] 再怎等另一项研究在受检的源员例患者中, 员苑例患者检测出悦栽悦泽, 并呈现上皮表型 间质表型及混合表型 其中雌激素 孕激素受体阳性乳腺癌患者的悦栽悦泽主要呈上皮表型, 匀耘砸圆阳性及三阴性乳腺癌 ( 贼则蚤责造藻灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则, 栽晕月悦 ) 患者悦栽悦泽大多呈现间质表型 在接受酝耘栽诱导治疗的员园例患者中, 缘例患者接受诱导治疗后 悦栽悦泽数目降低, 并且大多数悦栽悦泽表现出上皮表型, 而另外缘例患者悦栽悦泽数目增多, 更多表现为间质表型, 但疾病出现进展 这些结果提示 悦栽悦泽可发生耘酝栽, 并且呈现出上皮指标与间质指标的动态表达差异 研究者在不同时间点对一例雌激素 孕激素受体阳性乳腺癌患者的 悦栽悦泽表型进行了多次检测, 最初大部分悦栽悦泽表达间质指标, 接受诱导治疗后悦栽悦泽数目减少并转变为上皮表型 苑个月后大多数悦栽悦泽重新发生间质转变, 患者出现疾病进展 此时该患者表现出短暂的化疗敏感反应, 经过常规化疗后 悦栽悦泽向上皮表型转变, 但在猿个月后再次发生 悦栽悦泽表型反转及疾病进展 同时还检测到一些 悦栽酝, 大多为间质表型, 并且存在着大量血小板组分 鉴于血小板在介导肿瘤发生转移过程扮演重要角色, 研究者认为血小板不仅能与肿瘤细胞紧密结合, 而且能释放栽郧云鄄 β 促进耘酝栽进程 这或许可以解释悦栽酝中间质指标高表达却能够紧密结合成团的现象

4 李圣杰, 等援循环肿瘤微栓的生物学特性和临床意义 源悦栽酝的临床意义 源援员摇 悦栽酝与肿瘤转移相关 目前研究结果认为, 悦栽悦泽可能是肿瘤转移的根源, 悦栽酝作为悦栽悦泽的特例也跟肿瘤转移息息相关, 一方面悦栽悦泽或者悦栽酝的出现更易导致肿瘤转移, 另一方面相比于检出悦栽悦泽的肿瘤患者, 检测到 [ 猿怨 ] 悦栽酝的患者具有更高的转移倾向 灾燥灶葬等发现, 检测到肝癌悦栽酝的患者比仅检出单个悦栽悦泽的 [ 员愿 ] 患者具有更高的转移风险 粤糟藻贼燥等研究表明, 尽管悦栽酝仅占悦栽悦泽的圆豫耀耀耀耀耀缘豫, 但是悦栽酝引起肿瘤转移的风险却是悦栽悦泽的圆猿耀耀耀耀耀缘园倍 因此估计大约缘园豫的乳腺癌转移来源于悦栽酝 源援圆摇 悦栽酝与不良预后相关 一些临床研究结果提示悦栽酝往往与不良预后 [ 员愿 ] 相关 粤糟藻贼燥等发现, 与仅检测到悦栽悦泽或只在员 耀耀耀耀耀猿个时间点检测到悦栽酝的乳腺癌患者相比, 在超过猿个时间点检测到悦栽酝的患者具有明显较短的无进展生存期 ( 责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造, 孕云杂 ) 时间 ( 猿圆援远增泽员远园援缘, 员猿源援愿凿, 孕越园援园园园圆 ) 与仅检测到 悦栽悦泽的前列腺癌患者相比, 检出悦栽酝的患者有着更短的总生存 ( 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造, 韵杂 ) 时间 ( 员员缘援愿增泽 [ 猿怨 ] 怨猿园援员凿, 孕越园援园园园园员 ) 灾燥灶葬等发现, 检测到 悦栽酝或者源个以上悦栽悦泽的肝癌患者的预后显著差于未检出悦栽酝或检出少于源个悦栽悦泽的患者 酝怎 [ 源园 ] 等发现, 在纳入的员员缘例未接受一线治疗的晚期 (Ⅲ 期 Ⅳ 期 ) 乳腺癌患者中, 有圆园例患者检测到至少员个悦栽酝, 其中检出悦栽酝组的中位无进展生存期明显低于未检出悦栽酝组 ( 愿援猿增泽员愿援缘周 ) 同样, 在栽晕月悦患者中也得到类似的结论, 即悦栽酝是不良 [ 源员预后的一个独立危险因素 ] 源援猿摇 悦栽酝与肿瘤分期相关 [ 源园 ] 悦栽酝的数目可能与肿瘤分期相关 酝怎等 采用悦藻造造杂藻葬则糟澡系统检测晚期乳腺癌患者苑援缘皂造外周血中悦栽酝数目 检出猿个以上悦栽酝的患者绝大多数为炎性乳腺癌 ( 蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则, 陨月悦 ), 提示恶性肿瘤侵袭性越强, 越容易形成悦栽酝 [ 源圆 ] 悦葬则造泽泽燥灶等发现, 在员援缘皂造血液中, 晚期肺癌患者外周血悦栽酝数目远远多于早期肺癌患者 ( 园耀耀耀耀耀员愿源 [ 源猿 ] 增泽园耀耀耀耀耀圆个 ) 然而, 酝葬泽糟葬造糟澡蚤等发现, 非小细胞肺癌患者外周血悦栽酝数目与临床分期并没有相关性 这种差异可能是检测及鉴定方法不同所致, 因此仍需进一步研究 最近一些研究揭示悦栽酝的异质性与临床肿瘤 [ 源源 ] 病理分级相关 宰怎等运用砸晕粤免疫荧光原位 杂交技术, 检测员远源例肝癌 鼻咽癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌和非小细胞肺癌患者悦栽酝的耘酝栽相关标记物表达情况, 并将悦栽酝分为上皮表型 上皮鄄间质复合表型 间质表型三组 相比于早期肿瘤患者, 晚期肿瘤患者的悦栽酝更多表现为间质表型, 预示检测到耘酝栽的悦栽酝患者可能属于晚期肿瘤 因此, 鉴于悦栽酝往往提示不良预后, 不同分期肿瘤患者悦栽酝数目差异明显, 而且不同表型的悦栽酝 可能代表不同分期肿瘤信息, 悦栽酝检测可能为临床治疗提供更准确的病情信息, 成为辅助诊断或评估疗效的标志物 源援源摇 悦栽酝与化疗效应相关 [ 源缘 ] 允蚤葬灶早等也采用砸晕粤免疫荧光原位杂交技术检测小鼠模型中悦栽悦泽辕悦栽酝的悦运员愿表达情况, 检测到悦运阴性二倍体 悦运阳性二倍体和悦运阳性多倍体等三种表型辕核型的悦栽悦泽 药物敏感试验发现, 所有的悦运阴性二倍体和苑缘豫的悦运阳性二倍体悦栽悦泽对顺铂化疗敏感性较好, 而高达远猿豫的悦运 阳性多倍体悦栽悦泽则表现出对顺铂化疗抵抗 悦栽酝 中不同细胞除了以上表型辕核型, 还有悦运阴性单倍体 悦运阴性多倍体的表型辕核型 这些不同表型辕核型的肿瘤细胞表现出对顺铂化疗不同的反应, 因此可以预测, 由不同表型辕核型肿瘤细胞构成的悦栽酝 对顺铂化疗会产生不一样的效应 悦栽酝中不同肿瘤细胞确实存在异质性, 悦栽酝分子表型及核型鉴定能够让我们更清楚地辨识悦栽酝中不同肿瘤细胞的精确信息, 而这些不同表型或核型或许决定着肿瘤细胞不同的生物学特性, 可能成为肿瘤分子靶向治疗的靶标 缘摇结摇语 缘远猿 已有的研究已证实, 悦栽酝由肿瘤细胞及其他不同细胞组分构成, 然而其具体形成机制仍有待进一步阐明 悦栽酝抗凋亡 逃避免疫杀伤能力以及微环境因素均为其带来生存优势, 而且由于体积大, 更易形成肿瘤转移, 以及引起化疗抵抗, 从而导致不良预后 悦栽酝甚至悦栽酝内悦栽悦泽存在的异质性可能为筛选更合适的分子靶标, 指导肿瘤个体化精准治疗提供依据 尽管随着悦栽悦泽分离检测技术的不断优化, 悦栽酝开阔了抗肿瘤研究的视野 然而, 事实上检测到的悦栽酝数量非常少, 或者因为现有分离检测技术的局限而漏检, 这无疑阻碍了对悦栽酝的进一步研究和认识 因此, 需要加强研究, 优化分选策略和技术, 筛选更好的分子标志物, 提高检出率及准确率, 深入探索肿瘤转移相关分子表型 此外, 优化

5 缘远源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员远年愿月, 圆猿 ( 源 ) 悦栽酝体外培养技术便于研究者用更多的技术手段研究悦栽酝, 获得有关悦栽酝的精确信息, 也许可以将悦栽酝纳入肿瘤疾病的分层, 指导肿瘤靶向化 个体化治疗 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇酝粤再悦, 宰粤晕郧蕴, 再哉云蕴援砸藻糟藻灶贼葬凿增葬灶糟藻泽葬灶凿责则燥泽责藻糟贼泽蚤灶贼澡藻蚤泽燥造葬贼蚤燥灶遭赠泽蚤扎藻燥枣藻责蚤贼澡藻造蚤葬造贼怎皂燥则糟藻造造泽 ( 陨杂耘栽 ) 皂藻贼澡燥凿燥造燥早赠 [ 允 ] 援栽藻糟澡灶燥造悦葬灶糟藻则砸藻泽栽则藻葬贼, 圆园员猿, 员圆 ( 源 ): 圆怨缘鄄猿园怨援阅韵陨 : 员园援苑苑愿缘辕贼糟则贼援圆园员圆援缘园园猿圆愿援 [ 圆 ] 摇运砸耘月杂酝郧, 酝耘栽悦粤蕴云砸蕴, 悦粤砸栽耘砸蕴, 藻贼葬造援酝燥造藻糟怎造葬则葬鄄灶葬造赠泽蚤泽燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥怎则糟藻造造泽鄄遭蚤燥造燥早赠葬灶凿遭蚤燥皂葬则噪藻则泽 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员源, 员员 ( 猿 ): 员圆怨鄄员源源援阅韵陨 : 员园援员园猿愿辕灶则糟造蚤鄄灶燥灶糟援圆园员猿援圆缘猿援 [ 猿 ] 摇月砸粤晕阅栽月, 允哉晕运耘砸砸, 郧砸陨宰粤栽在悦, 藻贼葬造援陨泽燥造葬贼蚤燥灶燥枣责则燥泽鄄贼葬贼藻鄄凿藻则蚤增藻凿泽蚤灶早造藻糟藻造造泽葬灶凿糟藻造造糟造怎泽贼藻则泽枣则燥皂澡怎皂葬灶责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 员怨怨远, 缘远 ( 圆园 ): 源缘缘远鄄源缘远员援 [ 源 ] 摇酝韵蕴晕粤砸月, 蕴粤阅粤晕再陨粤, 栽粤晕运韵蕴, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造糟造怎泽贼藻则泽蚤灶贼澡藻责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿燥枣糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园员, 苑 ( 员圆 ): 源园愿园鄄源园愿缘援阅韵陨 : 员园援员园员远辕泽园园员远鄄缘园愿缘 ( 园园 ) 愿猿员怨源鄄苑援 [ 缘 ] 摇运砸耘月杂酝郧, 杂蕴韵粤晕耘砸, 孕砸陨耘杂栽蕴, 藻贼葬造援耘增葬造怎葬贼蚤燥灶葬灶凿责则燥早灶燥泽贼蚤糟泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡灶燥灶鄄泽皂葬造造鄄糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员员, 圆怨 ( 员圆 ): 员缘缘远鄄员缘远猿援阅韵陨 : 员园援员圆园园辕躁糟燥援圆园员园援圆愿援苑园源缘援 [ 远 ] 摇悦匀韵耘匀, 宰耘晕阅耘蕴酝, 蕴哉栽栽郧耘晕酝, 藻贼葬造援悦澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造葬早早则藻早葬贼藻泽蚤凿藻灶贼蚤枣蚤藻凿蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡藻责蚤贼澡藻造蚤鄄葬造贼怎皂燥则泽 [ 允辕韵蕴 ] 援孕澡赠泽月蚤燥造, 圆园员圆, 怨 ( 员 ): 园员远园园员 [ 圆园员远鄄园圆鄄圆员 ] 援澡贼贼责 : 辕辕蚤燥责泽糟蚤藻灶糟藻援蚤燥责援燥则早辕葬则贼蚤糟造藻辕员园援员园愿愿辕员源苑愿鄄猿怨苑缘辕怨辕员辕园员远园园员辕皂藻贼葬 ; 躁泽藻泽泽蚤燥灶蚤凿越猿园愿圆阅苑怨阅园愿愿阅源圆悦员猿圆源愿源源愿阅圆怨耘苑月园云圆援糟源援蚤燥责泽糟蚤藻灶糟藻援糟造凿援蚤燥责援燥则早援阅韵陨 : 员园援员园愿愿辕员源苑愿鄄猿怨苑缘辕怨辕员辕园员远园园员援 [ 苑 ] 摇杂栽韵栽栽杂蕴, 匀杂哉悦匀, 栽杂哉运砸韵宰阅陨, 藻贼葬造援陨泽燥造葬贼蚤燥灶燥枣糟蚤则糟怎鄄造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽怎泽蚤灶早葬皂蚤糟则燥增燥则贼藻曾鄄早藻灶藻则葬贼蚤灶早澡藻则则蚤灶早遭燥灶藻鄄糟澡蚤责 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员园, 员园苑 ( 源猿 ): 员愿猿怨圆鄄员愿猿怨苑援阅韵陨 : 员园援员园苑猿辕责灶葬泽援员园员圆缘猿怨员园苑援 [ 愿 ] 摇杂粤砸陨韵郧蕴哉粤云, 粤悦耘栽韵晕, 运韵允陨悦晕, 藻贼葬造援粤皂蚤糟则燥枣造怎蚤凿蚤糟凿藻鄄增蚤糟藻枣燥则造葬遭藻造鄄枣则藻藻, 责澡赠泽蚤糟葬造糟葬责贼怎则藻燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造糟造怎泽鄄贼藻则泽 [ 允 ] 援晕葬贼酝藻贼澡燥凿泽, 圆园员缘, 员圆 ( 苑 ): 远愿缘鄄远怨员援阅韵陨 : 员园援员园猿愿辕灶皂藻贼澡援猿源园源援 [ 怨 ] 摇匀韵晕郧月, 在哉再援阅藻贼藻糟贼蚤灶早糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽 : 糟怎则则藻灶贼糟澡葬造鄄造藻灶早藻泽葬灶凿灶藻憎贼则藻灶凿泽 [ 允 ] 援栽澡藻则葬灶燥泽贼蚤糟泽, 圆园员猿, 猿 ( 远 ): 猿苑苑鄄猿怨源援阅韵陨 : 员园援苑员缘园辕贼澡灶燥援缘员怨缘援 [ 员园 ] 阅哉阅粤阅郧, 阅哉再灾耘砸酝粤晕粤酝, 运韵匀晕韵酝, 藻贼葬造援酝葬造蚤早灶葬灶贼糟藻造造泽枣葬糟蚤造蚤贼葬贼藻造怎灶早皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽遭赠遭则蚤灶早蚤灶早贼澡藻蚤则燥憎灶泽燥蚤造 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员园, 员园苑 ( 缘园 ): 圆员远苑苑鄄圆员远愿圆援阅韵陨 : 员园援员园苑猿辕责灶葬泽援员园员远圆猿源员园苑援 [ 员员 ] 哉孕砸耘栽陨酝, 允粤酝杂匀陨阅陨鄄孕粤砸杂陨粤晕粤, 运韵韵晕悦耘晕粤, 藻贼葬造援栽怎皂燥则鄄藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造糟藻造造贼澡则藻藻鄄凿蚤皂藻灶泽蚤燥灶葬造泽责澡藻则燥蚤凿泽 : 灶藻憎葬泽责藻糟贼泽贼燥藻灶澡葬灶糟藻则葬凿蚤葬贼蚤燥灶葬灶凿凿则怎早贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟泽 [ 允 ] 援栽则葬灶泽造韵灶糟燥造, 圆园员员, 源 ( 远 ): 猿远缘鄄猿苑远援阅韵陨 : 员园援员缘怨猿辕贼造燥援员员员愿苑援 [ 员圆 ] 运粤栽哉杂鄄哉郧哉砸蕴哉郧, 砸韵韵阅陨晕运陨, 阅耘宰耘陨允耘砸栽酝, 藻贼葬造援悦蚤则鄄糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥怎则贼蚤泽泽怎藻枣则葬早皂藻灶贼泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡责怎造皂燥灶葬则赠皂藻贼葬泽鄄贼葬泽蚤泽燥枣糟造藻葬则糟藻造造则藻灶葬造糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援允孕葬贼澡燥造, 圆园园怨, 圆员怨 ( 猿 ): 圆愿苑鄄圆怨猿援阅韵陨 : 员园援员园园圆辕责葬贼澡援圆远员猿援 [ 员猿 ] 月韵砸杂陨郧蕴, 宰韵晕郧砸, 匀再晕耘杂砸韵, 藻贼葬造援杂赠灶藻则早蚤泽贼蚤糟藻枣枣藻糟贼泽燥枣蕴鄄葬灶凿孕鄄泽藻造藻糟贼蚤灶蚤灶枣葬糟蚤造蚤贼葬贼蚤灶早贼怎皂燥则皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽糟葬灶蚤灶增燥造增藻灶燥灶鄄皂怎糟蚤灶造蚤早葬灶凿泽葬灶凿蚤皂责造蚤糟葬贼藻造藻怎噪燥糟赠贼藻泽葬泽藻灶澡葬灶糟藻则泽燥枣皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园园圆, 怨怨 ( 源 ): 圆员怨猿鄄圆员怨愿援阅韵陨 : 员园援员园苑猿辕责灶葬泽援圆远员苑园源园怨愿援 [ 员源 ] 蕴粤哉月蕴陨匀, 杂栽耘灾耘晕杂韵晕允蕴, 灾粤砸运陨粤, 藻贼葬造援蕴鄄泽藻造藻糟贼蚤灶枣葬糟蚤造蚤鄄贼葬贼蚤燥灶燥枣皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽蚤灶增燥造增藻泽贼藻皂责燥则葬造蚤灶凿怎糟贼蚤燥灶燥枣云怎贼苑鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼造蚤早葬灶凿泽葬贼泽蚤贼藻泽燥枣贼怎皂燥则糟藻造造葬则则藻泽贼 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 猿 ): 员缘猿远鄄员缘源圆援阅韵陨 : 员园援员员缘愿辕园园园愿鄄缘源苑圆援糟葬灶鄄园缘鄄猿员圆员援 [ 员缘 ] 匀韵哉允酝, 运砸耘月杂酝, 宰粤砸阅栽, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽葬泽葬憎蚤灶凿燥憎燥灶皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽遭蚤燥造燥早赠蚤灶造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤皂允孕葬贼澡燥造, 圆园员员, 员苑愿 ( 猿 ): 怨愿怨鄄怨怨远援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援葬躁责葬贼澡援圆园员园援员圆援园园猿援 [ 员远 ] 宰陨蕴蕴陨粤酝杂杂悦援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员猿, 员员园 ( 员猿 ): 源愿远员援阅韵陨 : 员园援员园苑猿辕责灶葬泽援员猿园源员愿远员员园援 [ 员苑 ] 韵在运哉酝哉砸耘, 杂匀粤匀粤酝, 悦陨悦陨蕴陨粤晕韵允悦, 藻贼葬造援陨灶藻则贼蚤葬造枣燥糟怎鄄泽蚤灶早枣燥则贼怎皂燥则葬灶贼蚤早藻灶鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼葬灶凿鄄蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼泽燥则贼蚤灶早燥枣则葬则藻糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽 [ 允辕韵蕴 ] 援杂糟蚤栽则葬灶泽造酝藻凿, 圆园员猿, 缘 ( 员苑怨 ): 员苑怨则葬源苑 [ 圆园员远鄄园圆鄄圆员 ] 援澡贼贼责 : 辕辕泽贼皂援泽糟蚤藻灶糟藻皂葬早援燥则早辕糟燥灶贼藻灶贼辕缘辕员苑怨辕员苑怨则葬源苑援造燥灶早援阅韵陨 : 员园援员员圆远辕泽糟蚤贼则葬灶泽造皂藻凿援猿园园缘远员远援 [ 员愿 ] 粤悦耘栽韵晕, 月粤砸阅陨粤粤, 酝陨再粤酝韵栽韵阅栽, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造糟造怎泽贼藻则泽葬则藻燥造蚤早燥糟造燥灶葬造责则藻糟怎则泽燥则泽燥枣遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则皂藻贼葬泽鄄贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园员源, 员缘愿 ( 缘 ): 员员员园鄄员员圆圆援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援糟藻造造援圆园员源援园苑援园员猿援 [ 员怨 ] 粤运栽粤砸再在, 孕粤杂阅粤砸酝援孕造葬噪燥早造燥遭蚤灶则藻责则藻泽泽藻泽杂粤栽月员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶葬灶凿凿藻糟则藻葬泽藻泽蚤灶增蚤贼则燥责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶, 皂蚤早则葬贼蚤燥灶葬灶凿蚤灶增葬泽蚤燥灶 [ 允辕韵蕴 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员猿, 愿 ( 员员 ): 藻苑愿猿愿愿 [ 圆园员远鄄园圆鄄圆员 ] 援澡贼贼责 : 辕辕躁燥怎则灶葬造泽援责造燥泽援燥则早辕责造燥泽燥灶藻辕葬则贼蚤糟造藻? 蚤凿越员园援员猿苑员辕躁燥怎则灶葬造援责燥灶藻援园园苑愿猿愿愿援阅韵陨 : 员园援员猿苑员辕躁燥怎则灶葬造援责燥灶藻援园园苑愿猿愿愿援 [ 圆园 ] 匀粤栽在云耘蕴阅酝, 宰韵蕴云粤, 运耘陨蕴砸援孕造葬噪燥责澡蚤造蚤灶泽蚤灶凿藻泽皂燥泽燥皂葬造葬凿澡藻泽蚤燥灶葬灶凿泽蚤早灶葬造蚤灶早 [ 允 ] 援悦藻造造悦燥皂皂怎灶粤凿澡藻泽, 圆园员源, 圆员 ( 员 ): 圆缘鄄源圆援阅韵陨 : 员园援猿员园怨辕员缘源员怨园远员援圆园员猿援愿苑远园员苑援 [ 圆员 ] 匀韵哉允酝, 郧砸耘再杂栽韵运耘粤, 蕴粤晕悦粤杂匀陨砸耘蕴, 藻贼葬造援耘增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽葬灶凿泽藻则燥造燥早蚤糟葬造糟藻造造凿藻葬贼澡遭蚤燥皂葬则噪藻则泽蚤灶泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽怎灶凿藻则早燥蚤灶早糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援粤皂允孕葬贼澡燥造, 圆园园怨, 员苑缘 ( 圆 ): 愿园愿鄄愿员远援阅韵陨 : 员园援圆猿缘猿辕葬躁责葬贼澡援圆园园怨援园怨园园苑愿援 [ 圆圆 ] 匀韵哉允酝, 运砸耘月杂酝, 宰粤砸阅栽, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽, 藻灶怎皂藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿遭藻赠燥灶凿 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则泽 ( 月葬泽藻造 ), 圆园员园, 圆 ( 圆 ): 员圆猿远鄄员圆缘园援阅韵陨 : 员园援猿猿怨园辕糟葬灶糟藻则泽援圆园圆员圆猿远援 [ 圆猿 ] 运砸耘月杂酝郧, 匀韵哉允酝, 杂蕴韵粤晕耘砸, 藻贼葬造援粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣糟蚤则糟怎造葬贼鄄蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡灶燥灶鄄泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则怎泽蚤灶早藻责鄄蚤贼澡藻造蚤葬造皂葬则噪藻则鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼葬灶凿鄄蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼葬责责则燥葬糟澡藻泽 [ 允 ] 援允栽澡燥则葬糟韵灶糟燥造, 圆园员圆, 苑 ( 圆 ): 猿园远鄄猿员缘援阅韵陨 : 员园援员园怨苑辕躁贼燥援园遭园员猿藻猿员愿圆猿糟缘糟员远援 [ 圆源 ] 栽韵酝蕴陨晕杂韵晕允杂, 粤蕴孕粤哉郧匀酝蕴, 月粤砸杂运再杂匀援粤灶蚤灶贼葬糟贼

6 李圣杰, 等援循环肿瘤微栓的生物学特性和临床意义 缘远缘 燥增藻则藻曾责则藻泽泽藻凿耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶辕葬造责澡葬, 遭藻贼葬鄄糟葬贼藻灶蚤灶葬曾蚤泽糟澡葬则葬糟贼藻则蚤扎藻泽贼澡藻造赠皂责澡燥增葬泽糟怎造葬则藻皂遭燥造蚤燥枣蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠遭则藻葬泽贼糟葬则糟蚤灶燥皂葬 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园员, 远员 ( 员猿 ): 缘圆猿员鄄缘圆源员援 [ 圆缘 ] 杂哉郧陨晕韵栽, 再粤酝粤郧哉悦匀陨栽, 韵郧哉砸粤郧, 藻贼葬造援酝燥则责澡燥造燥早蚤糟葬造藻增蚤凿藻灶糟藻枣燥则葬灶蚤灶增葬泽蚤燥灶鄄蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽责葬贼澡憎葬赠藻曾蚤泽贼泽蚤灶皂怎造贼蚤责造藻澡怎皂葬灶糟葬灶糟藻则泽 [ 允辕韵蕴 ] 援月酝悦酝藻凿, 圆园园源, 圆 : 怨 [ 圆园员远鄄园圆鄄圆员 ] 援澡贼贼责 : 辕辕遭皂糟皂藻凿蚤糟蚤灶藻援遭蚤燥皂藻凿糟藻灶贼则葬造援糟燥皂辕葬则贼蚤糟造藻泽辕员园援员员愿远辕员苑源员鄄苑园员缘鄄圆鄄怨援阅韵陨 : 员园援员员愿远辕员苑源员鄄苑园员缘鄄圆鄄怨援 [ 圆远 ] 运蕴耘耘砸悦郧, 灾粤晕郧韵蕴耘晕运蕴, 月砸粤哉晕栽, 藻贼葬造援孕藻则泽蚤泽贼藻灶贼耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援酝燥凿孕葬贼澡燥造, 圆园园员, 员源 ( 缘 ): 源缘愿鄄源远源援阅韵陨 : 员园援员园猿愿辕皂燥凿责葬贼澡燥造援猿愿愿园猿猿源援 [ 圆苑 ] 月韵栽栽韵杂粤, 匀再晕耘杂晕耘援悦葬灶糟藻则 : 泽贼葬赠蚤灶早贼燥早藻贼澡藻则燥灶贼澡藻则燥葬凿贼燥皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园员源, 缘员源 ( 苑缘圆圆 ): 猿园怨鄄猿员园援阅韵陨 : 员园援员园猿愿辕缘员源猿园怨葬援 [ 圆愿 ] 蕴陨韵栽栽粤蕴粤, 杂粤陨阅耘蕴酝郧, 运蕴耘陨晕耘砸酝粤晕允援栽澡藻泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣澡藻皂葬贼燥早藻灶燥怎泽贼怎皂燥则糟藻造造糟造怎皂责泽蚤灶贼澡藻皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟责则燥糟藻泽泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 员怨苑远, 猿远 ( 猿 ): 愿愿怨鄄愿怨源援 [ 圆怨 ] 匀韵哉允酝, 运砸耘月杂酝郧, 蕴粤晕悦粤杂匀陨砸耘蕴, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤糟葬造泽蚤早灶蚤枣蚤鄄糟葬灶糟藻葬灶凿皂燥造藻糟怎造葬则糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽葬灶凿糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻皂遭燥造蚤蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽皂葬造造鄄糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟鄄藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员圆, 猿园 ( 缘 ): 缘圆缘鄄缘猿圆援阅韵陨 : 员园援员圆园园辕躁糟燥援圆园员园援猿猿援猿苑员远援 [ 猿园 ] 孕粤栽耘砸蕴陨晕陨鄄月砸耘悦匀韵栽孕, 月耘晕粤蕴陨晕蕴援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽 ( 悦栽悦 ) 凿藻贼藻糟贼蚤燥灶 : 糟造蚤灶蚤糟葬造蚤皂责葬糟贼葬灶凿枣怎贼怎则藻凿蚤则藻糟贼蚤燥灶泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则蕴藻贼贼, 圆园园苑, 圆缘猿 ( 圆 ): 员愿园鄄圆园源援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援糟葬灶造藻贼援圆园园远援员圆援园员源援 [ 猿员 ] 在匀粤晕郧载, 晕陨耘阅, 悦匀粤运砸粤月粤砸栽再杂援郧则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则泽蚤灶贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼 [ 允 ] 援云则燥灶贼月蚤燥泽糟蚤 ( 蕴葬灶凿皂葬则噪耘凿 ), 圆园员园, 员缘 : 员缘员鄄员远缘援阅韵陨 : 员园援圆苑源员辕猿远员圆援 [ 猿圆 ] 云砸陨耘阅蕴孕, 郧陨蕴酝韵哉砸阅援悦燥造造藻糟贼蚤增藻糟藻造造皂蚤早则葬贼蚤燥灶蚤灶皂燥则责澡燥早藻灶藻鄄泽蚤泽, 则藻早藻灶藻则葬贼蚤燥灶葬灶凿糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增酝燥造悦藻造造月蚤燥造, 圆园园怨, 员园 ( 苑 ): 源源缘鄄源缘苑援阅韵陨 : 员园援员园猿愿辕灶则皂圆苑圆园援 [ 猿猿 ] 蕴粤月耘蕴蕴耘酝, 月耘郧哉酝杂, 匀再晕耘杂砸韵援孕造葬贼藻造藻贼泽早怎蚤凿藻贼澡藻枣燥则皂葬鄄贼蚤燥灶燥枣藻葬则造赠皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟灶蚤糟澡藻泽 [ 允辕韵蕴 ] 援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤, 圆园员源, 员员员 ( 猿园 ): 耘猿园缘猿鄄耘猿园远员 [ 圆园员远鄄园圆鄄圆员 ] 援澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援责灶葬泽援燥则早辕糟燥灶贼藻灶贼辕员员员辕猿园辕耘猿园缘猿援造燥灶早援阅韵陨 : 员园援员园苑猿辕责灶葬泽援员源员员园愿圆员员员援 [ 猿源 ] 砸陨粤月韵灾灾, 郧哉阅陨酝粤粤, 宰粤晕郧晕, 藻贼葬造援砸燥造藻燥枣贼怎皂燥则葬泽泽燥糟蚤葬贼鄄藻凿皂葬糟则燥责澡葬早藻泽蚤灶贼怎皂燥则葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽葬灶凿造赠皂责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 [ 允辕韵蕴 ] 援云则燥灶贼孕澡赠泽蚤燥造, 圆园员源, 缘 : 苑缘 [ 圆园员远鄄园圆鄄圆员 ] 援澡贼贼责 : 辕辕躁燥怎则灶葬造援枣则燥灶贼蚤藻则泽蚤灶援燥则早辕葬则贼蚤糟造藻辕员园援猿猿愿怨辕枣责澡赠泽援圆园员源援园园园苑缘辕枣怎造造援阅韵陨 : 员园援猿猿愿怨辕枣责澡赠泽援圆园员源援园园园苑缘援 [ 猿缘 ] 运韵砸耘晕杂, 月耘晕栽陨砸耘杂鄄粤蕴允酝援月则藻葬泽贼贼怎皂燥则澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠 : 泽燥怎则糟藻燥枣枣蚤贼灶藻泽泽, 澡怎则凿造藻枣燥则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援酝燥造悦藻造造, 圆园员缘, 远园 ( 源 ): 缘猿苑鄄缘源远援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援皂燥造糟藻造援圆园员缘援员园援园猿员援 [ 猿远 ] 云陨阅蕴耘砸陨允, 栽粤蕴酝粤阅郧耘允耘援耘增蚤凿藻灶糟藻贼澡葬贼蚤灶贼则葬增藻灶燥怎泽造赠凿藻则蚤增藻凿皂怎则蚤灶藻责怎造皂燥灶葬则赠皂藻造葬灶燥皂葬皂藻贼葬泽贼葬泽藻泽糟葬灶燥则蚤早蚤灶葬贼藻枣则燥皂贼澡藻藻曾鄄责葬灶泽蚤燥灶燥枣葬泽蚤灶早造藻贼怎皂燥则糟藻造造 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 员怨愿远, 源远 ( 员园 ): 缘员远苑鄄缘员苑员援 [ 猿苑 ] 运哉杂栽耘砸杂月, 运粤栽杂郧, 砸韵韵阅陨晕运陨, 藻贼葬造援酝蚤糟则燥灶燥凿怎造葬则贼则葬灶泽枣燥则鄄皂葬贼蚤燥灶葬泽葬灶燥增藻造皂藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣灾耘郧云鄄粤鄄蚤灶凿怎糟藻凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 [ 允 ] 援韵灶糟燥早藻灶藻, 圆园园苑, 圆远 ( 猿怨 ): 缘愿园愿鄄缘愿员缘援阅韵陨 : 员园援员园猿愿辕泽躁援燥灶糟援员圆员园猿远园援 [ 猿愿 ] 再哉酝, 月粤砸阅陨粤粤, 宰陨栽栽晕耘砸月杂, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早遭则藻葬泽贼贼怎皂燥则糟藻造造泽藻曾澡蚤遭蚤贼凿赠灶葬皂蚤糟糟澡葬灶早藻泽蚤灶藻责蚤贼澡藻造蚤葬造葬灶凿皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造糟燥皂责燥泽蚤贼蚤燥灶 [ 允 ] 援杂糟蚤藻灶糟藻, 圆园员猿, 猿猿怨 ( 远员员怨 ): 缘愿园鄄缘愿源援阅韵陨 : 员园援员园员远辕躁援遭则藻葬泽贼凿蚤泽援圆园员猿援园苑援园圆员援 [ 猿怨 ] 灾韵晕粤郧, 耘杂栽耘孕粤蕴, 月耘砸韵哉阅悦, 藻贼葬造援陨皂责葬糟贼燥枣糟赠贼燥皂燥则责澡燥鄄造燥早蚤糟葬造凿藻贼藻糟贼蚤燥灶燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡造蚤增藻则糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援匀藻责葬贼燥造燥早赠, 圆园园源, 猿怨 ( 猿 ): 苑怨圆鄄苑怨苑援阅韵陨 : 员园援员园园圆辕澡藻责援圆园园怨员援 [ 源园 ] 酝哉在, 宰粤晕郧悦, 再耘在, 藻贼葬造援孕则燥泽责藻糟贼蚤增藻葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼燥枣贼澡藻责则燥早鄄灶燥泽贼蚤糟增葬造怎藻燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽葬灶凿贼澡藻蚤则糟造怎泽贼藻则泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡葬凿增葬灶糟藻凿鄄泽贼葬早藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援月则藻葬泽贼悦葬灶糟藻则砸藻泽栽则藻葬贼, 圆园员缘, 员缘源 ( 猿 ): 缘远猿鄄缘苑员援阅韵陨 : 员园援员园园苑辕泽员园缘源怨鄄园员缘鄄猿远猿远鄄源援 [ 源员 ] 孕粤韵蕴耘栽栽陨悦, 蕴陨再, 酝哉晕陨在酝悦, 藻贼葬造援杂蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣糟蚤则糟怎造葬贼鄄蚤灶早贼怎皂燥则糟藻造造泽蚤灶皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟贼则蚤责造藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻遭则藻葬泽贼糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡蚤灶葬则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿, 责澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造 : 栽月悦砸悦园员怨 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员缘, 圆员 ( 员圆 ): 圆苑苑员鄄圆苑苑怨援阅韵陨 : 员园援员员缘愿辕员园苑愿鄄园源猿圆援糟糟则鄄员源鄄圆苑愿员援 [ 源圆 ] 悦粤砸蕴杂杂韵晕粤, 晕粤陨砸灾杂, 蕴哉栽栽郧耘晕酝杂, 藻贼葬造援悦蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则皂蚤糟则燥藻皂遭燥造蚤凿蚤葬早灶燥泽贼蚤糟泽枣燥则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡灶燥灶鄄泽皂葬造造鄄糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允栽澡燥则葬糟韵灶糟燥造, 圆园员源, 怨 ( 愿 ): 员员员员鄄员员员怨援阅韵陨 : 员园援员园怨苑辕躁贼燥援园园园园园园园园园园园园园圆猿缘援 [ 源猿 ] 酝粤杂悦粤蕴悦匀陨酝, 云粤蕴悦匀陨晕陨酝, 酝粤阅阅粤哉悦, 藻贼葬造援孕则藻增葬造藻灶糟藻葬灶凿灶怎皂遭藻则燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥怎则糟藻造造泽葬灶凿皂蚤糟则燥藻皂遭燥造蚤葬贼凿蚤葬早灶燥鄄泽蚤泽燥枣葬凿增葬灶糟藻凿晕杂悦蕴悦 [ 允 ] 援允悦葬灶糟藻则砸藻泽悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员远, 员源圆 ( 员 ): 员怨缘鄄圆园园援阅韵陨 : 员园援员园园苑辕泽园园源猿圆鄄园员缘鄄圆园圆员鄄猿援 [ 源源 ] 宰哉杂, 蕴陨哉杂, 蕴陨哉在, 藻贼葬造援悦造葬泽泽蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣糟蚤则糟怎造葬贼蚤灶早贼怎皂燥则 糟藻造造泽遭赠藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶皂葬则噪藻则泽 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵灶藻, 圆园员缘, 员园 ( 源 ): 藻园员圆猿怨苑远援阅韵陨 : 员园援员猿苑员辕躁燥怎则灶葬造援责燥灶藻援园员圆猿怨苑远援 [ 源缘 ] 允陨粤晕郧允, 宰粤晕郧阅阅, 再粤晕郧酝, 藻贼葬造援悦燥皂责则藻澡藻灶泽蚤增藻糟澡葬则葬糟贼藻则鄄蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟藻枣枣蚤糟葬糟赠燥灶皂藻贼葬泽贼葬泽藻泽蚤灶贼澡藻藻泽贼葬遭造蚤泽澡藻凿早葬泽贼则蚤糟灶藻怎则燥藻灶凿燥糟则蚤灶藻糟葬灶糟藻则责葬贼蚤藻灶贼凿藻则蚤增藻凿曾藻灶燥早则葬枣贼皂燥凿藻造 [ 允 ] 援韵灶糟燥贼葬则早藻贼, 圆园员缘, 远 ( 员苑 ): 员缘远猿怨鄄员缘远缘员援阅韵陨 : 员园援员愿远猿圆辕燥灶糟燥鄄贼葬则早藻贼援猿苑员圆援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员远原园圆原圆猿 [ 修回日期 ] 摇圆园员远原园缘原圆源 [ 本文编辑 ] 摇宋关鸿