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1 1272 复方醋酸甲地孕酮片溶出度检测 李洁 ( 河南省食品药品检验所, 郑州 ) 摘要 : 目的对复方醋酸甲地孕酮片溶出过程进行评价. 方法采用桨法, 转速 75r min G1, 以 ph1 2 盐酸溶液 ph4 0 醋酸盐缓冲液 ph6 8 磷酸盐缓冲液和 0 5% 十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质 ; 采用 HPLC 法测定,Agela VenusilXBP C18 (L) 色谱柱 (4 6 mm 250 mm,5μm), 流动相 : 乙腈 G 水 (57 43), 流速 :1 0mL min G1, 柱温 :30, 进样量 :100μL. 醋酸甲地孕酮采用紫外检测器, 检测波长 :288nm; 炔雌醇采用荧光检测器, 激发波长 :285nm, 发射波长 :310nm. 结果与结论 3 批次制剂中低组分炔雌醇溶出曲线与参比制剂不相似, 醋酸甲地孕酮溶出曲线相似. 关键词 : 复方醋酸甲地孕酮片 ; 溶出曲线 ; 高效液相色谱法 ; 检测 中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 :1002G7777 (2013)12G1272G05 DetectionofDisolutionofCompound MegestrolAcetateTablets LiJie (HenanInstituteforFoodandDrugControl,Zhengzhou450003) ABSTRACT: Objective Toevaluatethedissolution processofcompound megestrolacetatetablets. MethodsThedissolutionprocessofcompound megestrolacetatetablets wasdeterminedby HPLC with paddlemethod.theph 1 2hydrochloricacidsolution,thepH 4 0acetatebufersolution,thepH 6 8 phosphatebuferandthe0 5% sodiumlaurylsulfatesolution wereusedasdissolution mediums.the rotationrateofpaddlewas75r min G1.TheAgelaVenusilXBPC18 (L)column (4 6 mm 250 mm, 5μm)andthemobilephaseofacetonitrileGwater(57 43)wereusedattheflowrateof1 0 ml min G1. Thedetection wavelength was288nmfor UV detectorfor megestrolacetate,anexcitation wavelength 285nmandanemission wavelength310nmforspectrofluorometricdetectorforethinylestradiol.the columntemperaturewas30 andtheinjectionvolumewas100μl.resultsandconclusionamongthe3 batchesofpreparations,thedissolutioncurvesofethinylestradiolandreferencepreparations werenot similar,whilethoseofmegestrolacetatetabletsandreferencepreparationsweresimilar. KEY WORDS: compoundmegestrolacetatetablets;dissolutioncurves;hplc;detection 复方醋酸甲地孕酮片为女性口服短效避孕药, 每片含主要成分醋酸甲地孕酮 1mg 炔雌醇 mg. 孕激素的衍生物醋酸甲地孕酮能阻止孕卵着 床, 并使宫颈黏液粘稠度增加, 阻止精子穿透. 雌 激素的衍生物炔雌醇能抑制促性腺素分泌, 从而抑 制卵巢排卵.2 种成分配伍, 既增强避孕效果, 又 减少了不良反应. 复方醋酸甲地孕酮片为我所承担的 2012 年国 家评价性抽验品种. 处方中两组分均为难溶性药 [1] 物, 本研究参照现行标准和日本橙皮书的方法, 对 3 批次制剂中两组分与参比制剂进行了 4 种溶出介质的溶出曲线考察, 并参考相关文献对其进行评价. 1 仪器与试药瑞士 Sotax AT7Smartofline 自动取样溶出仪,Waters2695G2996 二极管阵列检测器 G2475 荧光检测器. 醋酸甲地孕酮对照品 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 :100171G200503), 炔雌醇对照品 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 :10182G0103), 复方 作者简介 : 李洁, 副主任药师 ; 研究方向 : 药品质量控制 ;Tel:(0371) ;EGmail:zhanglujieliying@sina com

2 醋酸甲地孕酮片 ( 国内某企业生产, 批号 : ), 屈螺酮炔雌醇片 ( 商品名 : 优思明, 规格 : 含屈螺酮 3 mg 和炔雌醇 0 03mg; 生产企业 : 德国 ScheringGmbH & Co. ProGduktionsKG; 批号 :510B). 十二烷基硫酸钠 ( 供溶出介质配制用, 中国食品药品检定研究院 ), 盐酸 氯化钠 磷酸二氢钾 无水磷酸氢二钠 无水醋酸钠均为分析纯 ; 乙腈为色谱纯, 水为超纯水. 2 方法与结果 2 1 色谱条件色谱柱 :AgelaVenusilXBPC18 (L) 色谱柱 (4 6 mm 250 mm,5 μm); 流动相 : 乙腈 G 水 (57 43); 流速 :1 0 ml min G1 ; 柱温 :30 ; 进样量 :100μL; 醋酸甲地孕酮采用紫外检测器, 检测波长 :288nm; 炔雌醇采用荧光检测器, 激发波长 :285nm, 发射波长 :310nm. 2 2 溶出介质的制备参照日本药典配制方法. 溶出介质 1:0 5%SDS. 溶出介质 2 (ph 1 2 盐酸溶液 ): 取氯化钠 2 0g, 加水适量溶解后, 加盐酸 7 ml, 再加 0 5%SDS 稀释至 1000mL, 混匀. 溶出介质 3 (ph 4 0 醋酸盐缓冲液 ): 将 0 05mol L G1 醋酸溶液与 0 05 mol L G1 醋酸钠溶液按 比例混合 ( 含 0 5%SDS). 溶出介质 4 (ph6 8 磷酸盐缓冲液 ): 取磷酸二氢钾 1 7g 和无水磷酸氢二钠 1 775g, 加 0 5% SDS 溶解并定容至 1000mL 对照品溶液的配制取醋酸甲地孕酮对照品, 精密称定, 加甲醇适量, 超声 ( 功率 :180 W, 频率 :40kHZ) 处理 15min 使溶解, 放冷并定量稀释制成每 1mL 中含 0 1mg 的溶液, 作为对照品贮备液 (1); 取炔雌醇对照品, 精密称定, 加甲醇适量, 超声 ( 功率 : 180 W, 频率 :40kHZ) 处理 15 min 使溶解, 放冷并定量稀释制成每 1mL 中含 3 5μg 的溶液, 作为对照品贮备液 (2). 精密量取对照品贮备液 (1) (2) 各 2mL, 置 100mL 量瓶中, 用溶出介质稀释至刻度, 摇匀. 2 4 供试品溶液的配制取本品 6 片, 照 «中国药典»2010 年版二部溶出度测定法 ( 第二法 ), 分别在 4 种溶出介质 (ph1 2 盐酸溶液 ph 4 0 醋酸盐缓冲液 ph 6 8 磷酸盐缓冲液和水, 均含有 0 5% 十二烷基硫酸钠 )500 ml 中, 转速为 75r min G1, 依法操作, 经 min 时, 取溶液 10 ml, 滤过, 取续滤液, 作为供试品溶液, 并即时补充相同体积 相同温度的溶出介质. 2 5 测定法以乙腈 G 水 (57 43) 为流动相, 醋酸甲地孕酮的检测波长为 288nm. 炔雌醇用荧光检测器测定, 激发波长为 285 nm, 发射波长为 310nm. 理论板数按醋酸甲地孕酮峰计算为 精密量取对照品溶液和供试品溶液各 100μL, 分别注入液相色谱仪, 记录色谱图, 见图 1, 按外标法以峰面积计算每片中两组分的累积溶出量. a b. 对照品溶液 ;c d. 供试品溶液 ;e f 0 5%SDS;1. 炔雌醇 ; 2. 醋酸甲地孕酮 ;a c e. 采用荧光检测器的 HPLC 色谱图 ;b d f. 采用紫外检测器的 HPLC 色谱图. 图 1 HPLC 色谱图 2 6 醋酸甲地孕酮在 4 种溶出介质中的溶出曲线 3 批次样品中醋酸甲地孕酮在 4 种溶出介质中的溶出曲线, 见图 炔雌醇及参比制剂在 4 种溶出介质中的溶出曲线 参比制剂和 3 批次样品中炔雌醇在 4 种溶出介质中的溶出曲线, 见图 3. 3 讨论 3 1 两组分参比制剂的选择

3 1274 查阅日本橙皮书, 未查到醋酸甲地孕酮和炔雌醇的标准溶出曲线. 本次抽取的复方醋酸甲地孕酮片样品国内仅 1 家生产, 国外未有此产品. 查阅国家食品药品监督管理局进口药品数据库, 进口单方制剂醋酸甲地孕酮片规格为 160 mg; 本次抽取样品中醋酸甲地孕酮规格为 1 mg,2 种制剂规格相 [2] 差悬殊.ChP2010 年版醋酸甲地孕酮片溶出 度项下规定 :160mg 溶出介质 SDS 浓度为 1%, 1 mg 溶出介质 SDS 浓度为 0 5%, 故认为 1 mg 规格不宜与 160 mg 规格进口制剂进行溶出曲线 比较. 由于国内醋酸甲地孕酮片规格为 1 mg 的 生产单位与本次抽取样品的生产单位为同一家, a 0 5%SDS;b.pH1 2 溶出介质 ;c.ph4 0 溶出介质 ;d.ph6 8 溶出介质. 图 2 3 批次样品中醋酸甲地孕酮在 4 种介质中的溶出曲线

4 1275 a 0 5%SDS;b.pH1 2 溶出介质 ;c.ph4 0 溶出介质 ;d.ph6 8 溶出介质. 图 3 参比制剂和 3 批次样品中炔雌醇在 4 种介质中的溶出曲线 因此, 认为醋酸甲地孕酮溶出曲线比较以批号 的样品为参比, 与批号 和 的样品比较较适宜. 未查到炔雌醇片进口药品, 仅查到与样品处方 中炔雌醇规格相近的进口药屈螺酮炔雌醇片, 规格为 0 03mg, 故炔雌醇溶出曲线以屈螺酮炔雌醇片中炔雌醇为参比, 与本次抽取的 3 批样品进行比较.

5 [3] 两组分 f2 因子计算 醋酸甲地孕酮 f2 因子计算以 批为参比 制剂, 其余 2 批与其相比较,f2 因子应不小于 65 [4]. 经计算,2 批 f2 因子在 4 种溶出介质中均大 于 65, 溶出行为基本相似. 炔雌醇 f2 因子计算以屈螺酮炔雌醇为参比制 剂, 与本次抽取的 3 批样品比较, 计算各批样品炔 雌醇的 f2 因子. 不同来源制剂间比较 f2 因子均应 不小于 50, 经计算,3 批样品 f2 因子均小于 50, 溶出行为不相似. 3 3 炔雌醇溶出曲线与参比制剂不相似原因分析 3 批样品中, 醋酸甲地孕酮的溶出曲线相似, 溶出行为较为一致, 每批 6 片的 RSD 值较小, 批 内均一性良好 ;3 批样品中, 炔雌醇的溶出曲线与 参比制剂比较, 在 4 种介质中均不相似, 在规定溶 出介质 0 5%SDS 中, 参比制剂在 10 min 的溶出 量已达到 96%, 而样品在 20min 的溶出量仅达到 规定限度 75%, 规定取样时间 60min 时溶出量仅 为 85% 左右, 表明样品崩解速率比参比制剂慢, 分析认为炔雌醇虽为难溶性药物, 但在 SDS 溶出 [5] 介质中为易溶, 药物溶出过程见图 4. 试验中发现样品虽然崩解, 但沉积在杯底不易溶 散, 产生堆积现象 ; 而参比制剂未有此现象. 结合上 图认为是解聚成细小粒子过程与参比制剂出现差异, 导致溶出量偏低. 提示企业应改进处方组成, 提高 样品释放速率, 缩小与进口制剂的差异 [6]. 图 4 固体制剂溶出过程参考文献 : [1] 中国药典 [S]. 第一增补本,2010:296G296. [2] 中国药典 [S]. 二部,2010:1115G1115. [3] 陈华. 磷酸可待因片包衣前后溶出曲线比较 [J]. 中国药事,2010,24 (10):985G988. [4] 张启明, 谢沐风, 宁保明, 等. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量 [J]. 中国医药工业杂志,2009,40 (12):946G950. [5] RajeshKrishnaLawrenceYu. 生物药剂学在药物研发中的应用 [M]. 宁保明等, 译. 北京 : 北京大学医学出版社, 2012:39G39. [6] 张迪, 岳青阳, 张丽. 光纤药物溶出度过程监测仪对 36 批卡托普利片溶出度的评价 [J]. 中国药事,2010,24 (10): 989G990. ( 本文编辑王雅雯 )

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