中国药师 年第 卷第 期 C P V N 技有限公司 熊去 氧 胆 酸 UDCA 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 含量 胆酸 CA 中 院 批号 含 国食 品 药 品 检 定 研 究 院 批 号 KLCA 东京化成工业 量 酮基胆石酸 鹅去氧胆 株式会社 批号 QGRH 含量 酸 CDCA

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1 www 五种粉碎工艺对熊去氧胆酸胶囊有关物质和 体 外 溶 出 度 的 影 响 丁倩 摘 唐柳 西安利君制药有限责任公司新药研究院 西安 目的 对比不同粉碎工艺制得的熊去氧胆酸原料有关物质及胶囊体外溶出度 筛选最佳粉碎方式 方法 采用 HPLC 要 法对不同粉碎工艺制得的原料进行有关物质考察 选择有关物质符合要求的原料制备成胶囊进行体外溶出度评价 确定最佳 粉碎工艺 并将此工艺下制得的自制品和市售品进行一致性评价 结果 通过粉碎原料有关物质考察及合格原料制得胶囊体 结合一致性评价结果 在水 H 盐酸溶液 H 外溶出度评价 得到原料最佳粉碎工艺 即采用球磨机粉碎原料 H 磷酸盐缓冲液四种溶出介质中溶出曲线相似因子 验证该粉碎工艺方法可行 结论 一致 磷酸盐缓冲液 均大于 原料制得的制剂与市售品体外溶出行为一致 说明该原料最佳粉碎方法合理 自制品 性评价结果表明 采用球磨机粉碎 与原研质量相当 关键词 熊去氧胆酸 粉碎工艺 有关物质 溶出度 一致性评价 文献标识码 A 中图分类号 R X 文章编号 E F D G P R S D U A C D Q T L N wd R I X L P C L X C ABSTRACT O T w M AHPLC w w T q w w w T w w R B w w w w w w T w w H H H w w C T w w w w q U KEYWORDS U G R D C 熊去氧胆酸胶囊为治疗固醇性胆囊结石 原发 性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 自身免疫性 低患者用药成本 本公司仿制优思弗 胶囊 本文 肝病 妊娠肝内胆汁淤积 胆汁反流性胃炎的常用药 外溶出度的影响 现报道如下 物 其用药人群广 由德国霍克药厂原研开发 年以商品名优思弗 U 上市 年 拟重点考察不同粉碎工艺对制得熊去氧胆酸胶囊体 仪器与试药 高速万 能 粉 碎 机 北 京 科 伟 永 兴 仪 器 有 限 公 司 锤式粉碎机 上海希睦机电设备有限公司 国家食品药品监督管理总局批准进口 剂型为胶囊 剂 国内熊去氧胆酸多为片剂 有关物质与原研制 S YF I I低 温 粉 碎 机 济 南 松 岳 机 器 有 限 责 任 公 剂相比差距较大 不良反应较多 适用范围小 生物 L行星式球磨机 江苏启东市科安防爆 司 KE 利用度差 但进口熊去氧胆酸胶囊售价较高 为降 电器通讯有限公司 气流粉碎机 南京纳达超微科 通讯作者 丁倩 T E 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 种中草药提取物的体外抗菌作用 傅瑞春 左国营 王根春 等 时珍国医国药 研究 张振巍 陈瑶 孙旭 等加校正因子的自身对照法测定淫羊藿饮 中国药师 片中 种成分含量 陈彦 贾晓斌 蔡根 等温度和受热时间 影响淫羊藿含量的两个 中成药 关键因素 张振巍 张娜娜 仇继玺 等乳疾灵颗粒辐照前后淫羊藿苷含量 中国药师 变化研究 易萌 王艳明 董德成 等淫羊藿内生真菌的分离及抑菌活性研 江苏农业科学 究 收稿 修回

2 中国药师 年第 卷第 期 C P V N 技有限公司 熊去 氧 胆 酸 UDCA 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 含量 胆酸 CA 中 院 批号 含 国食 品 药 品 检 定 研 究 院 批 号 KLCA 东京化成工业 量 酮基胆石酸 鹅去氧胆 株式会社 批号 QGRH 含量 酸 CDCA 中国食品药品检定研究院 批号 适量 加甲醇适量使溶解 用流动相稀释制成每 中含胆酸 的溶液 作为胆酸对照品溶液 酮基胆石酸对照品溶液 精密称取 酮基胆石酸对照品适量 加甲醇适量使溶解 用流动 相稀释制成每 中含 酮基胆石酸 的溶 液 作为 酮基胆石酸对照品溶液 胆石酸 LCA 中国食品药品 含量 鹅去氧胆酸对照品溶液 精密称取鹅去 氧胆酸对照品适量 加甲醇适量使溶解 用流动相稀 含量 熊 检定研究院 批号 去氧胆酸胶囊 自制 西安利君制药有限责任公司 释成每 中含鹅去氧胆酸 的溶液 作为鹅 去氧胆酸对照品溶液 批号 熊去氧胆酸胶囊 优 规格 批 号 思 弗 德 国 霍 克 药 厂 规 格 胆石酸对照品溶液 精密称取胆石酸对 照品适量 加甲醇适量使溶解 用流动相稀释制成每 E L 其余试剂均为分析纯 水为纯化水 中含胆石酸 的溶液 作为胆石酸对照品 方法与结果 处方设计 溶液 其他杂质对照溶液 精密称取熊去氧胆 酸对照品适量 加甲醇适量使溶解 用流动相稀释制 参照原研处方 通过原辅料相容性试验基本确 定辅料种类 润滑剂比例相对固定 根据粒重 适度 改变填充剂比例 处方最初设计采用粉末直接灌 装 可减少因制粒剪切 干燥等因素引起的有关物质 增加现象 但粉末流动性较差 装量差异不合格 制 粒后流动性得到改善 但溶出曲线与原研制剂不一 致 通过对原料粉末采用五种不同方法进行粉碎 改变粒径 以有关物质筛选粉碎工艺 合格原料与处 方中其他辅料混合 制粒后灌装 用溶出度筛选最佳 成每 中含熊去氧胆酸 的溶液 作为其他 杂质对照品溶液 供试品溶液 取粉碎后原料适量 加甲醇 溶解 再用流动相稀释成每 含熊去氧胆酸 的供试品溶液 色谱条件及系统适用性试验 采用 L μ 以 乙 腈 C色 谱 柱 L磷酸二氢钾溶液 用磷酸调 原料药粉碎工艺 处方工艺 为流动相 流速为 柱温 节 H至 理论 为 检测波长为 进样量为 μ 共 份 经高速万能粉碎机 锤 将原料 式粉碎机 低温粉碎机 行星式球磨机 气流粉碎机 取系统适 板数按熊去氧胆酸计算应不低于 用性溶液按上述色谱条件进样 记录色谱图 图 五种不同方式粉碎处理后 将有关物质合格的原料 干燥 与处方量填充剂混合 加入粘合剂制粒 各相邻色谱峰 熊去氧胆酸的保留时间为 间的分离度应符合要求 其余峰对测定无干扰 目整粒 外加润滑剂总混 灌装胶囊 包装 有关物质考察 检测波长确定 精密称取熊去氧胆酸对照 的溶液 在 品适量 用甲醇溶解制成 波长范围内进行 UV扫描 熊去氧胆酸在 CA UDCA KLCA CDCA LCA 处有最大吸收 故将该波长作为 HPLC法的 图 HPLC色谱图 检测波长 溶液的配制 系统适用性溶液 有关物质的测定 取供试品溶液和各有关 物质的对照品溶液 按上述色谱条件进样测定 按外 称取熊去氧胆酸 胆 标法以峰面积计算 有关物质应符合下述各项规定 胆酸含量不得过 酮基胆石酸含量不超过 酸 酮基胆石酸 鹅去氧胆酸和胆石酸对照品适 量 加甲醇适量使溶解 用流动相稀释制成每 鹅去氧胆酸含量不得超过 胆石酸含量 胆酸 中含熊去氧胆酸 酮基胆石酸 鹅去氧胆酸 胆石酸 的系统 供试品溶液中除胆酸 不得超过 酮基胆石 酸 鹅去氧胆酸和胆石酸外的其他杂质总量不得过 适用性溶液 胆酸对照品溶液 结果见表 精密称取胆酸对照品 结果表明 采用以上方式处理原料 胆酸 酮

3 www 结 果 表 明 熊 去 氧 胆 酸 在 表 不同粉碎工艺原料的有关物质结果 有关物质 KLCA CDCA LCA 浓度范围内线性关系良好 处理方式 时间 未处理 未检出 万能粉碎机 未检出 锤式粉碎机 未检出 低温粉碎机 未检出 未检出 未检出 重复性试验 精密称取自制熊去氧胆酸胶 共 份 置 囊内容物适量 约含熊去氧胆酸 未检出 量瓶中 加溶出介质溶解并稀释至刻度 混 未检出 未检出 匀 过滤 取续滤液 按上述色谱条件进样测定 计算 RSD 为 得熊 去 氧 胆 酸 的 平 均 标 示 含 量 为 未检出 球磨机 气流粉碎机 CA 其他杂质 基胆石酸 鹅去氧胆酸 胆石酸均小于杂质限度 而 其他杂质项区别较大 其中通过万能粉碎机 锤式 粉碎的原料其他杂 粉碎机 低温粉碎机 质项均超过标准 说明这三种粉碎方式对于熊去氧 胆酸原料过于剧烈或粉碎时间过长 导致有关物质 急剧增加 而行星式球磨机及气流粉碎机粉碎方式 较柔和 采用这两种粉碎方式处理的原料有关物质 符合规定 故采用行星式球磨机及气流粉碎机处理 的原料制备成胶囊进行体外溶出度评价 溶出度考察 精密度试验 精密量取熊去氧胆酸对照品 按上述色谱条件连 溶液 浓度为 续进样 次 计算得熊去氧胆酸峰面积的 RSD 为 结果表明本仪器精密度良好 结果表明该法的重复性良好 稳定性试验 精密称取自制熊去氧胆酸胶 囊内容物适量 用溶出介质制成熊去氧胆酸浓度为 取 供试品溶液 于 样 过滤 取续滤液 按上述色谱条件进样测定 计算 D为 结 得熊去氧胆酸峰面积的 RS 基本稳定 果表明供试品溶液放置 回收率试验 按熊去氧胆酸胶囊处方称取 空白辅料 并按本品处方量加入熊去氧胆酸对照品 适量 用溶出介质稀释制成低 中 高 种浓度溶液 色谱条件 处方量的 作为供试品溶液 另 取熊去氧胆酸对照品适量 精密称定 用溶出介质制 谱图 图 介质对测定无干扰 的溶液 作为对照品 溶 液 成每 约含 分别取上述供试品及对照品溶液 按上述色谱条件 项 取空白溶出介 同 质和自制熊去氧胆酸胶囊溶出液分别进样 记录色 进 样 测 定 计 算 得 熊 去 氧 胆 酸 的 平 均 回 收 率 为 RSD为 结果表明熊去氧胆 酸回收率良好 溶出介质的选择 熊去氧胆酸在碱性溶液 中易溶 在中性的水介质中微溶 参照优思弗 质 H 磷酸盐缓冲液为溶出介质 溶 量标准 选用 熊去氧胆 出试验温度为 转速为 磷酸盐缓冲液中的溶解度为 酸在 H 溶出介质体积为 能够满足熊去氧胆 酸的漏槽条件 溶出度测定 取本品 照溶出度测定法 中 国药典 年版四部溶出度与释放度测定法第二 法 以 H 磷酸盐缓冲液 PBS 为溶 图 溶出试验 HPLC色谱图 依法操作 于 出介质 转速为 时 分别取 溶液经 μ滤 线性范围 取熊去氧胆酸对照品 用溶出介 质溶解制成 膜滤过 同时补加同体积等温溶出介质 续滤液作 为供试品溶液 取熊去氧胆酸对照品适量 精密称 的溶液 按上述色谱条件进样测定 以熊去氧胆 酸浓度为横坐标 C 峰面积为纵坐标 A L氢氧化钠溶液 定 加 溶解 用 H 的对 磷酸盐缓冲液稀释成每 中含 C 进行线性回归 得标准曲线方程 A 照品溶液 以下简称 溶出度对照品溶液 分别 A空白溶出介质 B样品溶出液 熊去氧胆酸

4 中国药师 年第 卷第 期 C P V N 表 不同粉碎工艺制剂溶出度结果比较 原料粒径 平均粒径 分布宽度 处理方式 时间 未处理 球磨机 气流粉碎机 原研制剂 累积溶出度 结果见表 结果表明 不同粉碎方式得到的原料粒径差异 较大 并不是粉碎方式越剧烈 粉碎时间越长越好 粉碎方式柔和 时间短 粒径较大 溶出度与原研制 剂相比越慢 反之 粒径较小 溶出度快 粉碎方式 表 自制品与市售品优思弗 在四种介质中 μ注入液相色谱仪中 按上 量取上述两种溶液 述色谱条件进样测定 采用外标法以峰面积计算累 积溶出度 并与市售品比较 计算溶出曲线相似因子 溶出度测定结果 溶出介质及样品 累积溶出度 自制品 优思弗 H 自制品 H 自制品 H 自制品 水 剧烈或柔和 粉碎时间过长或过短所得原料制得的 制剂均无法与原研制剂有较好地拟合 通过球磨机 讨论 和 和气流粉碎机粉碎的原料制 粉碎 熊去氧胆酸原料粉碎方法的摸索是仿制原研药 品优思弗 的重要制剂工艺步骤 相同原料采用 溶出度与原研制 成的胶囊 因子均大于或等于 原料制得的胶 剂基本相似 其中球磨机粉碎 囊与原研制剂溶出拟合度最高 故采用球磨机粉碎 作为原料工艺的最佳处理方式 一致性评价 参照日本橙皮书 熊去氧胆酸溶出条 件 BP 熊去氧胆酸胶囊质量标准及优思弗 质量标准 中的溶出条件 得到以下介质条件 十二烷基 溶出介质 分别以 ①水 ② H 盐酸溶液 十二烷基 硫酸钠 w ③ H 磷酸盐缓冲液 十二 硫酸钠 w ④ H 磷酸盐缓冲液作为溶 烷基硫酸钠 w 年版四部溶出度与释 出介质 方法 中国药典 放度测定 法 第 二 法 转 速 介 质 ① ③ 为 种不同的粉碎方法 有关物质差别较大 有的粉碎 方式比较温和 如行星式球磨机和气流粉碎机 有关 物质增加幅度不大 有的粉碎方式比较剧烈 如高速 万能粉碎机 锤式粉碎机 低温粉碎机等 使得有关 物质超限 相同的粉碎方法 如行星式球磨机 粉碎时间不 平均粒径及分布宽度有显著区别 原料处理时 同 间及方式是否合适 需要通过制成胶囊与原研制剂 进行体外溶出度拟合来决定 一致性评价结果表明 采用球磨机粉碎 原料制得的胶囊与原研药品优思弗 体外溶出行为 一致 说明该原料最佳粉碎方法合理 自制品与原研 质量相当 介质④为 参 考 文 献 经 μ 取样时间点 见表 取溶出液 滤膜滤过 同时补加等量同温溶剂 C C C F B AM T 测定方法 取上述续滤液作为供试品溶液 另取 熊去氧胆酸对照品适量 精密称定 用相对应的溶出 P GV H ES D M U 项 介质配制溶出度对照品溶液 方法同 μ注入液相色谱仪中 分别量取上述两种溶液 按上述色谱条件进样测定 按外标法以峰面积计算 出每粒的溶出量 结果见表 自制品与优思弗 在四种不同溶出介质中的 因子均大于 表明自制品与优思弗 溶出曲线具 有相似性 体外溶出行为基本一致 H AJG w J D AL U V A M O I S A R G K P D w w JH

5 www 多西他赛长循环脂质体的制备与大鼠体内药动学评价 崔强 摘 要 侯明明 大连市妇女儿童医疗中心药剂科 大连市旅顺口区人民医院药剂科 辽宁大连 目的 制备多西他赛长循环脂质体 并评价大鼠尾静脉给药的药动学特性 方法 采用薄膜分散 挤出法制备多西他 电位和微观形态进行表征 将 只 W 大鼠随机分为多西他赛注射液组和多西他 赛长循环脂质体 并对其粒径分布 Z 采用 HPLC法测定大鼠血中多西他赛的药物浓度 采用 P 程序计 赛长循环脂质体组 尾静脉给药剂量均为 ± Z 电位为 ± 算多西他赛大鼠体内药动学参数 结果 多西他赛长循环脂质体平均粒径为 V 多西他赛注射液和多西他赛长循环脂质体在大鼠体内的 ± 和 ± α 分别为 β 分别为 ± 和 ± AUC分别为 ± μ 和 ± μ 结论 多 西他赛长循环脂质体与市售多西他赛注射液相比 延长了药物在血浆中的滞留时间 能达到长循环目的 关键词 多西他赛 长循环 脂质体 薄膜分散 挤出法 药动学 R 文献标识码 A 中图分类号 R X 文章编号 P P R D L L C Q H M D P D M W C M C L D C D P L P H D ABSTRACT O T M T w w T W w T w w T w HPLCT w P w R T w ± ± V T w ± ± α ± ± AUCw ± μ ± μ β w C C w KEYWORDS D L M w P 是在紫杉醇 结 多西他赛 构基础上改造合成出来的新型紫杉醇类似物 其作 本研究将多西 剂一直是多西他赛研究的热点 他赛制备成聚乙二醇 PEG 衍生物修饰的长循环脂 用机制与紫杉醇相同 都是通过抑制微管蛋白解聚 促进微管双聚体装配成微管 阻滞细胞进入 G和 M 质体 并考察大鼠尾静脉给药的药动学行为 为后续 临床应用奠定理论基础 现报道如下 期 从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂 临床上主要 用于治疗晚期乳腺癌 卵巢癌 非小细胞肺癌 多西 仪器与材料 LF 脂质体挤出器 加拿大 ATS工业系统有限 他赛抗癌效果明显 其产品多西他赛注射液 商品 名 艾素 已上市多年 但是 由于多西他赛溶解 型高效液相色谱仪 沃特世公 公司 W 激光粒度分析仪 英国马尔文 司 M 对体内正常组织毒性较大 严重影响了 其应用范围和临床疗效 因此开发新的高效 低毒制 度较低 通讯作者 崔强 N 电 位 分 析 仪 英 国 马 尔 文 公 公司 Z EM 透射电镜 日本电子公司 GL M 司 J T E qq 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 XB B U E BG H q w CD G C J SM P w A CJG 中国药典 S 年版四部 日本厚 生 省医 药 安 全 局熊 去 氧 胆 酸 DB OL www w 收稿 修回

在线过滤器 ( 孔径 10 μm) 水为蒸馏水 ; 乙腈为色谱纯 ; 磷酸二氢钠 戊烷磺酸钠均为分析纯 ; 芦丁对照品 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 : , 含量 :91.1); 二维芦丁片及空白辅料 ( 杭州华东医药集团五丰制药厂, 规格 :10, 批号 :160620

在线过滤器 ( 孔径 10 μm) 水为蒸馏水 ; 乙腈为色谱纯 ; 磷酸二氢钠 戊烷磺酸钠均为分析纯 ; 芦丁对照品 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 : , 含量 :91.1); 二维芦丁片及空白辅料 ( 杭州华东医药集团五丰制药厂, 规格 :10, 批号 :160620 HPLC 测定二维芦丁片复方制剂中芦丁的溶出度和含量 文春梅 1, 郑舒娴 1, 王建 2* (1. 浙江工业大学, 杭州 310014;2. 浙江省食品药品检验研究院, 杭州 310052) 摘要 : 目的建立 HPLC 测定二维芦丁片中芦丁溶出度和含量的方法 方法溶出度测定以水 ( 含 0.5 SDS) 为溶出介质, 浆法, 转速为 75 r min 1,45 min 取样, 取样后采用 HPLC

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