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恬池效巫
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6 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) 243 定量吸入气雾剂释药剂量与递送剂量的比较王志军 1, 李慧义 1, 栾瀚森 2, 王浩 2 2, 赵虹 (1. 国家药典委员会, 北京 ;2. 药物制剂国家工程研究中心, 上海 ) 摘要 : 以硫酸沙丁胺醇气雾剂和异丙托溴铵气雾剂为模型, 分别采用 DUSA 管法和倒置溶剂的每揿主药含量测定法测定了递送剂量与释药剂量, 结果递送剂量约为释药剂量的 80%~ 85%, 递送剂量更接近气雾剂实际进入体内的药量, 表明采用 DUSA 管法更有利于控制气雾剂产品质量关键词 : 硫酸沙丁胺醇气雾剂 ; 异丙托溴铵气雾剂 ; 释药剂量 ; 递送剂量中图分类号 :R944.7;R917 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.cnki.cjph Comparison of the Aerosol Dosage from the Valve and the Mouthpiece WANG Zhijun 1, LI Huiyi 1, LUAN Hansen 2, WANG Hao 2, ZHAO Hong 2 (1. Chinese Pharmacopeia Commission, Beijing ; 2. National Pharmaceutical Engineering Research Center, Shanghai ) ABSTRACT: The aerosol dosages from the valve and the mouthpiece were determined in salbutamol sulphate aerosol and ipratropium bromide aerosol according to DUSA method and the method inverted in solvent(the content per actuation). The dosage from the mouthpiece was approximately 80% 85% of that from the valve. The dosage from the mouthpiece was similar to the actual dose administrated to patients. The results demonstrated that the DUSA method might be more suitable for the control of the quality of aerosol products. Key Words: salbutamol sulphate aerosol; ipratropium bromide aerosol; the dosage from the valve; the dosage from the mouthpiece 药用定量吸入气雾剂一经问世, 便在临床上得到广泛应用, 尤其是在治疗哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 等呼吸系统疾病方面对于定量吸入气雾剂, 每揿主药含量雾滴 ( 粒 ) 分布以及递送剂量均一性等都是重要的质量评价指标中国药典 2015 年版二部收载的评价方法已与国外药典收载的方法逐步接轨但我国批准的气雾剂品种的标示含量仍采用倒置溶剂的每揿主药含量测定法测定 ( 以下简称倒置法 ), 即将供试品浸没于接收液中, 收集并测定接收液中的药量而现行版的中国药典递送剂量均一性与美国药典采用 DUSA 管 (dosage unit sampling apparatus, 单位剂量取样装置 ) 法是一致收稿日期 : 作者简介 : 王志军 (1979 ), 男, 主管药师, 从事药品质量分析与控制 Tel: wzjforever@126.com 的, 即将供试品与 DUSA 管相连, 仅收集并测定 DUSA 管内的药量据报道 [1], 在测定利巴韦林气雾剂每揿主药含量时, 采用倒置法测得的结果高于 DUSA 管法结果邵奇等在研究驱动器对定量吸入气雾剂质量影响时也发现,DUSA 管法与倒置法之间存在差异 [2], 并且不同驱动器规格对雾滴 ( 粒 ) 分布也会产生影响对比硫酸沙丁胺醇 (salbutamol sulfate,1) 气雾剂和异丙托溴铵 (ipratropium bromide,2) 气雾剂的产品说明书可知, 国外上市产品的说明书中均明确标出了从定量阀中喷出的药量 ( 即释药剂量 ) 和从驱动器接口喷出的药量 ( 即递送剂量 ); 而在我国上市的同样产品仅标出了每揿药量, 即释药剂量如葛兰素史克公司生产的 1 气雾剂 ( 万托林 ), 规格为 100 µg/ 揿 ( 以沙丁胺醇计 ); 在国外的商品名为 Ventolin HFA, 规格是从定量阀中释出

7 244 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) 120 µg( 以 1 计 ), 从驱动器接口中释出 108 µg( 以 1 计 ) 可见同一产品在国内外的剂量表示方法存在差异为了更好地认识产生差异的原因, 科学地评判产品质量, 提高我国定量吸入气雾剂的研发水平, 本研究选取临床上常用的定量吸入气雾剂 ( 1 气雾剂和 2 气雾剂 ) 为研究对象, 对 2 种测定每揿主药标示含量的方法进行系统比较, 建议在定量吸入气雾剂的说明书中增加释药剂量和递送剂量的表述, 为今后制定更为合理的检测项目与方法打下基础 1 仪器与试药 LC-20A 型高效液相色谱仪 ( 日本 Shimadzu 公司 ); DUSA 管 HCP5 型真空泵和 DMF2000 型流量计 ( 英国 Copley 公司 ) 1( 批号 ) 和 2( 批号 ) 对照品均购自中国食品药品检定研究院 1 气雾剂 [ 葛兰素史克制药 ( 苏州 ) 有限公司, 规格 200 揿 / 瓶, 每揿 100 µg ( 以沙丁胺醇计 ), 批号 BB0024];2 气雾剂 ( 上海勃林格殷格翰药业有限公司, 规格每揿 20 µg( 以无水物计 ), 13 g 4.86 mg( 以一水物计 ), 批号 ); 其他试剂均为分析纯 2 方法与结果 2.1 释药剂量测定法 ( 倒置法 ) 取 1 2 气雾剂各 1 瓶, 充分振摇, 试揿 5 次, 用流动相洗净阀门和驱动器, 充分干燥, 振摇 30 s, 倒置于已盛有流动相 75 ml( 即吸收液 ) 的烧杯中, 将驱动器口浸入吸收液的液面下 ( 至少 25 mm), 揿压喷射 10 次 ( 注意每揿间隔 5 s 并充分振摇 ), 取出, 用流动相洗净驱动器内外, 合并洗液与吸收液, 转移至 100 ml 量瓶中, 用流动相定容, 摇匀, 作为供试品溶液同法操作, 测定第 96 ~ 105 揿和 190 ~ 200 揿的药量 2.2 递送剂量测定法 (DUSA 管法 ) 以及驱动器内和耐压容器阀门外残留药量的测定取 1 2 气雾剂各 1 瓶, 充分振摇, 试揿 5 次, 用流动相洗净阀门和驱动器, 充分干燥后采用 DUSA 管装置测定 ( 美国药典 35 版 <601>MDI 递送剂量采集装置 A) 连接好 DUSA 管, 开启真空泵, 调节流量计节流阀使流量达到 28.3 L/min(±5% ) 驱动器采用合适的橡胶接口与 DUSA 管相连, 以保证连接处密封, 向 DUSA 管内喷射 10 次, 每次揿压间隔 30 s 并充分振摇取下驱动器, 用流动相洗净 DUSA 管和橡胶接口, 并将清洗液合并至 50 ml 量瓶中, 用流动相定容, 摇匀, 过滤, 取续滤液作为驱动器外药量测定的供试品溶液 ; 用流动相洗净驱动器内和铝罐阀门外药物, 将清洗液合并至 25 ml 量瓶中, 用流动相定容, 摇匀, 过滤, 取续滤液作为驱动器内和耐压容器阀门外药量测定的供试品溶液同法操作, 测定第 96 ~ 105 揿和 190 ~ 200 揿的药量 2.3 HPLC 法测定 1 和 2 的色谱条件气雾剂的色谱条件与系统适用性试验色谱柱 Inertsil ODS-SP C 18 色谱柱 (4.6 mm 150 mm,5 µm); 流动相 0.08 mol/l 磷酸二氢钠溶液 [ 用磷酸调至 ph (3.10±0.05)] 甲醇 (85 15); 检测波长 276 nm; 进样量 20 µl 理论板数按 1 峰计应不低于气雾剂的色谱条件与系统适用性试验色谱柱 Waters Sunfire C 18 色谱柱 ( 4.6 mm 250 mm,5 µm); 流动相乙腈 0.25% 庚烷磺酸钠溶液三乙胺 ( , 用磷酸调至 ph 3.2); 检测波长 210 nm; 进样量 20 µl 理论板数按 2 峰计应不低于对照品溶液的配制 1 对照品溶液 : 精密称取 1 对照品适量, 加流动相溶解并定量稀释制成 12 µg/ml 的溶液, 作为 1 对照品溶液 2 对照品溶液 : 精密称取 2 对照品适量, 加流动相溶解并定量稀释制成 3 µg/ml 的溶液, 作为 2 对照品溶液 2.5 供试品溶液的测定气雾剂供试品溶液的测定取 2.1 或 2.2 项下的供试品溶液, 照项下色谱条件进样, 记录色谱图 ; 另取项 [3]

8 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) 245 下的对照品溶液, 同法测定按外标法以峰面积 (A) A 计算, 并按计算, 即得沙丁胺醇的药量气雾剂供试品溶液的测定取 2.1 或 2.2 项下的供试品溶液, 照项下色谱条件进样, 记录色谱图 ; 另取项下的对照品溶液, 同法测定按外标法以峰面积 (A) 计算, 将所得结果除以 10, 即得 2 的药量 2.6 方法学考察结果 1 在 0.40 ~ µg/ml 范围内与峰面积线性关系良好 (r>0.999,n=8); 当 1 浓度为 1.20 µg/ml 时, 重复进样 6 次,RSD 为 0.45%; 平均回收率为 (100.3±1.0)% (n=15) 2 在 0.20 ~ µg/ml 范围内与峰面积线性关系良好 (r>0.999,n=7); 当 2 浓度为 2.0 µg/ml 时, 重复进样 6 次,RSD 为 0.26%; 平均回收率为 (100.7±1.3)% (n=24) 2.7 样品测定结果 1 2 气雾剂的释药剂量递送剂量和驱动器内及阀门外总剂量的测定结果见表 1 表 1 1( 以沙丁胺醇计 ) 2 气雾剂各组成部分的药量 1) /µg(n=3) Tab.1 Dosage from the Valve and the Mouthpiece of 1 (Calculated as Salbutamol) and 2 Aerosol 1) /µg(n=3) 驱动器内及阀门药 DUSA 内药量样品释药剂量量 ( 递送剂量 ) /12.74/ /87.86/ /101.87/ /3.29/ /16.18/ /19.12/19.07 注 : 1) / 前后依次为前中和后 10 揿的结果结果表明, 驱动器内及阀门残留药量与 DUSA 内药量的和与释药剂量基本一致, 递送剂量均约为释药剂量的 80%~ 85% 3 讨论由表 1 结果可知, 递送剂量一般低于释药剂量, 释药剂量为递送剂量和驱动器内及阀门残留剂量之和 1 气雾剂和 2 气雾剂的释药剂量均与标示剂量一致, 因此, 国内产品说明书中标示的剂量即为释药剂量 1 气雾剂的标示规格为每揿 100 µg( 以沙丁胺醇计 ),2 气雾剂的标示规格为每揿 20 µg( 以无水物计 ), 表 1 中释药剂量测定结果与标示量略有差异, 但都在规定的限度范围内对于 1 和 2 气雾剂, 在驱动器内和阀门处均可测得药物残留由于在实际用药过程中残留在驱动器和阀门内的药物是不能进入患者体内的, 该部分药物不能发挥药效, 因而仅采用释药剂量来表示有一定局限性由于同一铝罐气雾剂采用不同驱动器进行给药会造成不同的残留, 因此在仿制药的研究过程中不仅需要考察释药剂量, 更应关注递送剂量, 为提高国内研发水平和药品质量, 建议在药品使用说明书中增加递送剂量的表述对于递送剂量的测定方法刚被中国药典收载, 它能很好地反映给予患者体内的药物量, 包括在患者口腔咽喉部沉积的药物和在呼吸道沉积的药物采用 DUSA 管法测定递送剂量, 该法一般受外界的影响较小, 与患者实际使用的情形相似, 其药量即为实际进入体内的药量, 本法能更科学合理地反映气雾剂的品质, 也更有利于产品质量控制因此建议采用递送剂量来对产品进行质量控制, 并对递送剂量均一性进行评价参考文献 : [1] 郑璐侠, 王传超, 邵泓, 等. 利巴韦林气雾剂每揿主药含量的 DUSA 管法测定 [ J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(10): [2] 邵奇, 王敏娟, 廉云飞, 等. 驱动器对定量吸入式气雾剂质量的影响 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(10): [3] 国家标准化管理委员会. 进口药品注册标准 JX [S]. 北京 : 中国标准出版社, 2003.

g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min

g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min 25 4 2013 8 监测技术 5 1 2 1 ( 1. 江苏省疾病预防控制中心, 江苏南京 210009; 2. 南京医科大学第二附属医院, 江苏南京 210029) 5 Phenomenex kinetex C 18 2. 6 μm 4. 6 mm 150 mm 10 mmol /L ph 2. 5 + 60 40 DAD 280 nm 5 20. 0 mg /L ~ 100 mg /L 0.