第 44 卷第 8 期中国测试 Vol.44 No 年 8 月 CHINA MEASUREMENT & TEST August, 2018 doi: /j.issn 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价陈星宇 1, 刘美玲

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第 44 卷第 8 期中国测试 Vol.44 No.8 218 年 8 月 CHINA MEASUREMENT & TEST August, 218 doi: 1.11857/j.issn.1674-5124.218.8.8 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价陈星宇 1, 刘美玲 1, 朱恒怡 2, 袁军 2, 徐小平 1 1, 钱广生 (1.

1 第 44 卷第 8 期中国测试 Vol.44 No 年 8 月 CHINA MEASUREMENT & TEST August, 218 doi: /j.issn 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价陈星宇 1, 刘美玲 1, 朱恒怡 2, 袁军 2, 徐小平 1 1, 钱广生 (1. 四川大学华西药学院, 四川成都 6141; 2. 四川省食品药品检验检测院, 四川成都 ) 摘要 : 为建立复方氨酚苯海拉明片溶出曲线 UPLC 检测方法, 并对市售产品及参照药品体外溶出过程进行考察, 分析影响溶出行为的处方工艺环境因素, 为复方氨酚苯海拉明片的质量和疗效一致性评价工作提供参考该文采用 Wters ACQUITY UPLC BEH C18(2.1 mm 5 mm, 1.7 μm) 色谱柱, 以水 ( 磷酸调 ph 至 2.5) 与乙腈为流动相梯度洗脱, 流量.5 ml/min, 检测波长 216 nm( 对乙酰氨基酚和盐酸苯海拉明 ) 和 25 nm( 咖啡因和盐酸麻黄碱 ); 溶出曲线试验采用桨法, 选用 4 种溶出介质各 9 ml/5 ml, 转速 5 r/min 结果表明各生产企业样品批内溶出曲线相似度均较差, 同一介质中不同企业样品间溶出行为差异大该方法简便准确, 可用于复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线测定关键词 : 复方氨酚苯海拉明片 ; 溶出曲线 ; 超高效液相色谱法 ; 质量评价中图分类号 :R927.2 文献标志码 : A 文章编号 : (218) Qulity evlution of dissolution curves for compound prcetmol nd diphenhydrmine tlets CHEN Xingyu 1, LIU Meiling 1, ZHU Hengyi 2, YUAN Jun 2, XU Xioping 1, QIAN Gungsheng 1 (1. West Chin School of Phrmcy, Sichun University, Chengdu 6141, Chin; 2. Sichun Institute for Food nd Drug Control, Chengdu , Chin) Astrct: In order to estlish the dissolution detection method for compound prcetmol nd diphenhydrmine tlets y UPLC nd the process of the dissolution were investigted. Prescription process, environmentl fctors influencing the dissolution ehvior were studied nd nlyzed, providing reference for the evlution of qulity nd efficcy consistency of compound prcetmol nd diphenhydrmine tlets. In this pper, Wters ACQUITY UPLC BEH C18(2.1 mm 5 mm, 1.7 µm) ws dopted with the moile phse consisting of wter(justed ph 2.5 with phosphoric cid)-cetonitrile for grdient elution, the flow rte ws.5 ml/min, nd their detection wvelengths were 216 nm nd 25 nm; The dissolution ws tested with pddle method t 5 r/min with 9 ml(or 5 ml) in 4 dissolution mediums. The results show tht the similrity of the dissolution curves of smples in ll mnufcturers ws poor, nd the dissolution ehvior mong different mnufcturers in the sme medium ws quite different. This method is simple, ccurte nd cn e used for the determintion of dissolution curves of compound prcetmol nd diphenhydrmine tlets. 收稿日期 : ; 收到修改稿日期 : 作者简介 : 陈星宇 (1994-), 女, 四川南充市人, 硕士研究生, 专业方向为药物分析

2 42 中国测试 218 年 8 月 Keywords: compound prcetmol nd diphenhydrmine tlets; dissolution curve; UPLC; qulity evlution 引言复方氨酚苯海拉明片是由对乙酰氨基酚 ( BCS4 类 ) 咖啡因 ( BCS3 类 ) 盐酸苯海拉明 (BCS1 类 ) 和盐酸麻黄碱 (BCS3 类 )4 种成分组成的复方制剂, 共两个规格, 规格一中每片含对乙酰氨基酚 3 mg 咖啡因 3 mg 盐酸麻黄碱 7.5 mg 盐酸苯海拉明 7.5 mg, 规格二中各主成分量为规格一含量的一半该制剂具有良好的解热镇痛效果临床常用于治疗伤风感冒引起的发热头痛, 且伴有咳喘症状者 [1-2] 该品种的法定检验标准国家药品标准 ( 化学药品地方标准上升国家标准 ) 第十二册 [WS-11-(HD-1152)-22] 中未收载溶出度检查方法, 且未检索到该品种溶出曲线研究的文献报道体外溶出度试验现已作为评价固体制剂内在品质的重要手段之一 [3-4] 对不同厂家同一剂型溶出度的全面深入研究以及溶出曲线的准确客观绘制, 可揭示各制剂工艺的差别和内在品质的优劣, 也可初步为体内生物利用率和生物等效性提供参考 [5] 为了从体外试验探究该制剂的临床疗效, 本研究对 7 个企业生产的复方氨酚苯海拉明片中 4 种主成分的溶出曲线同时进行检测并比较, 对不同厂家药品的内在质量进行评价, 对影响溶出行为的处方环境包材因素进行研究分析, 为临床用药和药品质量稳定提供参考 1 仪器与试药 1.1 仪器 Agilent Technologies 78-DS Dissolution Apprtus, 配 8 Dissolution Smpling Sttion( 美国 Agilent 公司 );Wters Acquity UPLC 色谱仪 ( 美国 Wters 公司 );ZKT-18F 真空脱气仪 ( 天大天发科技有限公司 ) ; Srtorius CP225D 电子天平 ( 德国 Srtorius 公司 );SevenExcellece ph 计 ( 瑞士 Mettler- Toledo 公司 ); 超纯水机 (ULUP-IV-2T) 1.2 试剂对乙酰氨基酚 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 : , 含量 :99.9%), 咖啡因 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 : , 含量 : 99.9%), 盐酸麻黄碱 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 : , 含量 :99.7%), 盐酸苯海拉明 ( 中国食品药品检定研究院, 批号 : , 含量 :99.9%); 复方氨酚苯海拉明片, 规格一 : 每片含对乙酰氨基酚 3 mg 咖啡因 3 mg 盐酸麻黄碱 7.5 mg 盐酸苯海拉明 7.5 mg(a 厂, 黑龙江省, 批号 : ; B 厂, 吉林省, 批号 : ;C 厂, 吉林省, 批号 :21691;D 厂, 吉林省, 批号 : 21691; E 厂, 吉林省, 批号 : 21719;F 厂, 黑龙江省, 批号 :21721), 规格二 : 每片含对乙酰氨基酚 15 mg 咖啡因 15 mg 盐酸麻黄碱 3.75 mg 盐酸苯海拉明 3.75 mg(g 厂, 吉林省, 批号 : ) ; 参照制剂酚麻美敏片 (H 厂, 上海市, 批号 : ) 乙腈磷酸为色谱纯, 氯化钠盐酸冰醋酸乙酸钠磷酸氢二钠磷酸二氢钾均为分析纯 2 检测方法 2.1 溶出方法的确定溶出介质的选择选择 4 种不同 ph 值的溶出介质来模拟消化道内的体液 [6] (ph1.2 ph4. ph6.8 的缓冲液及水 ), 配制方法为 :1)pH 1.2 盐酸溶液 : 称取氯化钠 2. g, 加水适量溶解, 加盐酸 7 ml, 再加水稀释至 1 ml, 即得 ;2)pH4. 醋酸盐缓冲液 : 称取三水合醋酸钠 1.22 g, 加入冰醋酸溶液 ml, 加水溶解并稀释至 1 ml, 即得 ;3)pH6.8 磷酸盐缓冲液 : 称取磷酸二氢钾 3.4 g 和无水磷酸氢二钠 3.55 g, 加水适量溶解并定容至 1 ml, 再稀释一倍, 即得 ;4) 水 : 纯化水上述介质在使用前均采用真空脱气处理溶出方法的选择最常用的溶出方法为篮法或桨法, 对于片剂的溶出考察, 大多采用桨法 [7], 本方法采用桨法溶出参数的选择转速对制剂的溶出速率影响明显 [8], 通过预实验发现 5 r/min 较 75 r/min 更有区分力, 因此选择 5 r/min; 人体消化道内体液总体积接近于 9 ml [9], 因此溶出介质体积采用 9 ml, 为兼顾检测方法, 处方规格二采用 5 ml 溶出介质取样点的选择基于预实验结果, 选择各溶出介质中的取样点分别为 :1) ph1.2 盐酸溶液 : 5,1,2,3,45,6,

3 第 44 卷第 8 期陈星宇, 等 : 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价 43 9,12 min;2) ph4. 的醋酸盐缓冲液 :5,1,2, 3,45,6,9,12 min;3) ph6.8 的磷酸盐缓冲盐 : 5,1,2,3,45,6,9,12 min;4) 水 :5,1,2, 3,45,6,9,12 min 参照制剂的选择未查询到国外复方氨酚苯海拉明片上市制剂因此选择对乙酰氨基酚处方量相似的酚麻美敏片 ( 规格 : 乙酰氨基酚 325 mg, 盐酸伪麻黄碱 3 mg, 氢溴酸右美沙芬 1 mg, 马来酸氯苯那敏 2 mg) 作为参照制剂进行溶出曲线研究 2.2 测定方法的建立和验证对于复方制剂, 首选液相方法同时对几个有效成分进行溶出量的测定本文建立了 UPLC 检测方法, 实现了快速分析测定 4 个主成分色谱条件色谱柱 :Wters ACQUITY UPLC BEH C18 柱 (2.1 mm 5 mm, 1.7 μm); 流动相 : 水 (A)( 磷酸调 ph 至 2.5)- 乙腈 (B), 梯度洗脱 (~1 min,5%b;1~2 min, 5%~7%B;2~2.5 min,7%~5%b;2.5~3 min,5%b); 流量.5 ml/min; 检测波长分别为 216 nm( 对乙酰氨基酚和盐酸苯海拉明 ) 和 25 nm( 咖啡因和盐酸麻黄碱 ); 进样量分别为 2 μl( 对乙酰氨基酚和咖啡因 ) 和 2 μl( 盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明 ); 柱温为 3 该色谱条件下各成分的分离度良好, 如图 1 所示 () 对照品溶液色谱图. 216 nm. 25 nm () 供试品溶液色谱图. 216 nm, 2 μl. 25 nm, 2 μl c. 216 nm, 2 μl d. 25 nm, 2 μl 1. 对乙酰氨基酚 ( 约.33 mg/ml);2. 盐酸麻黄碱 ( 约.83 mg/ml);3. 咖啡因 ( 约.33 mg/ml);4. 盐酸苯海拉明 ( 约.83 mg/ml) 图 1 复方氨酚苯海拉明片中 4 种成分的 UPLC 分离色谱图 d c 对照品溶液的制备分别精密称取对乙酰氨基酚咖啡因盐酸麻黄碱盐酸苯海拉明对照品适量, 用溶出介质溶解并稀释制成含上述各成分约.33 mg/ml,.33 mg/ml,.83 mg/ml,.83 mg/ml 的混合对照品溶液供试品溶液的制备取各时间点下的溶出液用.45 μm 的滤膜过滤, 弃去 3mL 初滤液后, 取续滤液即得方法学验证 1) 专属性试验分别取空白溶剂空白辅料对照品溶液和供试品溶液各 2 μl, 按项下色谱条件进样测定, 结果如图 2 所示, 表明各介质及空白辅料均不干扰主成分的检出, 专属性强 2) 滤膜吸附试验于同一溶出杯中取两份样品, 一份溶液用.45 μm 微孔滤膜依次弃去初滤液,1,2,3,4,5,6,7 ml, [1] 取续滤液进样测定另一份溶液离心 (1 r/min, 1 min) 后取上清液进样测定结果表明, 弃去 3 ml 初滤液后, 滤膜的吸附率均小于 2.%, 对各有效成分的测定无影响 3) 线性范围分别精密称取对乙酰氨基酚对照品 mg 置于 1 ml 量瓶中, 咖啡因对照品 mg 置于 5 ml 量瓶中, 盐酸麻黄碱对照品 2.75 mg 置于 25 ml 量瓶中, 盐酸苯海拉明对照品 2.75 mg 置于 25 ml 量瓶中, 加入项下的 4 种溶出介质使溶解并稀释至刻度, 摇匀, 作为混合对照品贮备液 ; 分别精密量取对照品贮备液适量, 用相应的溶出介质稀释制成 5% 1% 2% 5% 7% 1% 12% 系列浓度的混合对照品溶液, 照项下色谱条件进样检测, 以 4 种主药成分的浓度 (mg/ml) 对峰面积

4 44 中国测试 218 年 8 月 λ 1 :25 nm 2.5 λ 2 : 216 nm c.5 c 图 2 专属性试验色谱图 (. 对照品溶液 ;. 溶剂 ;c. 空白辅料 ) 进行最小二乘法线性回归拟合结果表明, 在 4 种溶出介质中, 对乙酰氨基酚咖啡因盐酸麻黄碱盐酸苯海拉明分别在 16.5~4. μg/ml 1.65~ 4. μg/ml 4.15~99.6 μg/ml 和 4.15~99.6 μg/ml 浓度范围内与峰面积线性关系良好 4) 精密度试验分别取 4 种溶出介质中对乙酰氨基酚咖啡因盐酸麻黄碱盐酸苯海拉明浓度分别为.33 mg/ml,.33 mg/ml,.83 mg/ml,.83 mg/ml 的混合对照品溶液, 照项下色谱条件连续进样 6 次, 记录峰面积, 计算 RSD 值结果 4 种溶出介质中各主药成分峰面积的 RSD 值均小于 2.%, 表明本方法精密度良好 5) 回收率试验按处方量比例的 5% 5% 12% 精密称取 4 种主药成分对照品各 3 份, 加入处方量的辅料, 加 4 种溶出介质配制成低中高浓度的回收率试验溶液, 照项下色谱条件进样检测, 记录峰面积 4 种主成分在 ph1.2 ph4. ph6.8 介质中回收率均在 95.%~15% 范围内在介质水中, 含羧甲基淀粉钠辅料的厂家, 盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明的回收率只有 72.2% 和 62.5%( 远小于 95%), 所以, 介质水中只考察了不含羧甲基淀粉钠辅料的厂家样品的溶出曲线 6) 重复性试验精密称取复方氨酚苯海拉明片粉末 6 份, 加 4 种溶出介质溶解, 过滤, 取续滤液进样检测, 记录峰面积结果 4 种主成分含量 RSD 值均小于 2.%, 表明方法的重复性良好 7) 稳定性试验取项下对照品溶液和项下供试品溶液, 分别于,2,4,6,8,12,18 h 按项下色谱条件测定, 结果在 18 h 内 4 种主成分在 4 种溶出介质中峰面积的 RSD 均小于 2%, 表明对照品溶液和供试品溶液在 18 h 内稳定 3 溶出曲线测定结果按照第 2 节中确定的溶出曲线检测方法, 检测了参照制剂和 7 个厂家生产的复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线现将检测结果汇总如图 3 图 4 所示 ( 因数据较多, 此处仅列出 BCS 分类 4 类且所占比重最大的对乙酰氨基酚的典型溶出曲线 ) 3.1 各企业样品在不同介质中溶出曲线的典型图谱 ( 溶出量为 6 片的均值 ) 从图 3 可以看出, 在 4 种介质中参照制剂中对乙酰氨基酚的溶出行为相似, 溶出速率快, 批内差异小而厂家 E 的样品溶出行为差异较大, 溶出速率慢由于复方氨酚苯海拉明片各生产企业的样品中 4 种主成分在 ph1.2 ph4. ph6.8 水中 6 片样品溶出量 RSD 值不满足第一个时间点组内 RSD 小于 2%, 以后时间点组内均小于 1% 的要求 [11], 批内差异大, 所以不再进行批间溶出行为比较 3.2 相同溶出介质中各企业样品溶出曲线比较由图 4 可以看出, 各生产企业的复方氨酚苯海拉明片在相同介质中的溶出行为差异很大, 如在 ph1.2 介质中 B 厂家 3 min 达到完全溶出, 而 E 厂家 12 min 才能达到完全溶出提示各生产企业的样品在人体内吸收可能会有差异, 疗效也不同, 不同生产企业的产品效果不能保证一致 4 影响溶出行为的因素分析针对复方氨酚苯海拉明片批内溶出速率差异大, 溶出较参照制剂缓慢, 各生产企业样品之间溶出行为差异大的现状, 本研究对影响本品溶出行为的因素进行了考察

第 44 卷第 8 期陈星宇, 等 : 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价 45 12 12 1 1 8 6 4 2 ph1.2 ph4. ph6.8 8 6 4 2 ph1.2 ph4. ph6.8 水 5 1 15 3 6 9 12 () 试剂 E 厂 () 参照制剂图 3 不同介质中对乙酰氨基酚的溶出曲线 12 12 1 8 6 4 2 A 厂家 B 厂家 D 厂家 E 厂家 F 厂家 G 厂家 5 1 15 () ph=1.

1 高湿影响因素考察选择区分力较强的 ph1.2 溶出介质, 考察样品 (G 厂家 ) 在高湿 (RH9%,25 ) 条件下, 不同包装程度放置一段时间后, 样品中各主成分溶出行为的变化情况如图 5 所示结果表明, 水分对样品溶出有一定的影响, 会使 4 个主成分的溶出速率和程度变缓, 溶出行为差异变大 4.

5 第 44 卷第 8 期陈星宇, 等 : 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价 ph1.2 ph4. ph ph1.2 ph4. ph6.8 水 () 试剂 E 厂 () 参照制剂图 3 不同介质中对乙酰氨基酚的溶出曲线 A 厂家 B 厂家 D 厂家 E 厂家 F 厂家 G 厂家 () ph=1.2 的盐酸溶液 () ph=4. 的醋酸盐缓冲液 A 厂家 B 厂家 D 厂家 E 厂家 F 厂家 G 厂家 A 厂家 1 8 B 厂家 8 6 D 厂家 6 4 E 厂家 F 厂家 4 2 G 厂家 (c) ph=6.8 的磷酸盐缓冲液 (d) 水图 4 相同介质中各企业样品中对乙酰氨基酚的溶出曲线高湿影响因素考察选择区分力较强的 ph1.2 溶出介质, 考察样品 (G 厂家 ) 在高湿 (RH9%,25 ) 条件下, 不同包装程度放置一段时间后, 样品中各主成分溶出行为的变化情况如图 5 所示结果表明, 水分对样品溶出有一定的影响, 会使 4 个主成分的溶出速率和程度变缓, 溶出行为差异变大 4.2 片剂硬度考察采用 YPD-3C 型智能片剂硬度测定仪对样品硬度进行了测定, 考察产品工艺稳定性和与样品溶出速率的关系结果表明, 各厂家生产的样品硬度从 12.56~13.22 N 不等, 差异较大, 其中 D 厂家批间差异大 (52.11~83.73 N), 其可能也是导致该企业样品溶出行为差异较大的原因 4.3 制剂处方考察经调研,7 个生产厂家所使用的辅料种类相近, 都使用了淀粉蔗糖硬脂酸镁, 仅在崩解剂的使用上存在差异 D E B F 4 个厂家都使用了羧甲基淀粉钠, 另外 F 厂家还使用了羟丙甲纤维素,A 厂家使用了低取代羟丙纤维素,使用了预胶化淀粉,G 厂家未使用任何崩解剂, 该厂家样品的溶出速率相比其他厂家较为缓慢

6 46 中国测试 218 年 8 月 () 高湿天带包装对咖麻苯 () 高湿 5 天带包装对咖麻苯对 4 对咖咖麻 2 麻苯苯 (c) 高湿 5 天不带包装 (d) 高湿 1 天带包装图 5 高湿条件下市售厂家 G 溶出曲线变化趋势图结束语本文对复方氨酚苯海拉明中片中的 4 种成分进行 UPLC 检测, 通过对复方氨酚苯海拉明片溶出方法检测方法溶出曲线的考察, 该方法的精密度和重复性的相对标准偏差均小于 2.%, 对乙酰基氨酚咖啡因盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明的分离度和线性关系良好回收率实验中, 含羧甲基淀粉钠辅料的厂家, 盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明在水中的回收率较低, 说明了介质水不适用于含羧甲基淀粉钠样品溶出行为的考察, 同时药品片与片之间在体内的吸收速度和程度也会存在差异, 高湿实验也揭示了生产企业应关注药品包装材料的质量, 从而确保药品的稳定性参考文献 [1] 郭瑞锋, 郄冰冰, 曹凤习. HPLC 法同时测定复方氨酚苯海拉明片中 4 种成分的含量 [J]. 药物分析杂志, 28(1): [2] 高广慧, 王晓黎, 董宇, 等. HPLC 法测定复方氨酚苯海拉明片中对乙酰氨基酚咖啡因盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明的含量 [J]. 沈阳药科大学学报, 28, 25(5): [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [1] [11] 谢沐风. 解读口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段多条溶出曲线 [J]. 中国医药工业杂志, 213, 44(4): CRUZ A P, BERTOL C D, MURAKAMI F S, et l. Development nd vlidtion of dissolution test for primquine/olyethylene oxide mtrix tlets[j]. Químic Nov, 213, 36(3): 杨晓菊, 谢沐风. 不同厂家格列美脲片溶出度的比较 [J]. 中国医药工业杂志, 28, 39(1): 谢沐风. 如何科学客观地制订溶出度试验质量标准 [J]. 中国医药工业杂志, 212, 43(3): 国家药典委员会. 中华人民共和国药典 : 四部 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社, 215: 魏农农, 王霞, 苏敏. 药物溶出度试验方法研究进展 [J]. 中国新药杂志, 213(1): 谢沐风. 溶出曲线相似性的评价方法 [J]. 中国医药工业杂志, 29, 4(4): 郭春, 陈民辉, 忠红, 等. 奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价 [J]. 中国药师, 216, 19(1): 张启明, 谢沐风, 宁保明, 等. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量 [J]. 中国医药工业杂志, 29, 4(12): ( 编辑 : 徐柳 )

70 陈伟珠, 等 : 超高压液相色谱法测定鱼油中的和 DHP-EE % (RSD 1.05 %) respectively. The RSD of repetition was 1.54 %(n=6) for and 1.25 %(n=6) for. This method was

70 陈伟珠, 等 : 超高压液相色谱法测定鱼油中的和 DHP-EE % (RSD 1.05 %) respectively. The RSD of repetition was 1.54 %(n=6) for and 1.25 %(n=6) for. This method was DOI 10.3969/j.issn.1005-6521.2013.08.019 Food Research And Development 2013 3 34 6 69 1 2 1 1 * 1 1 1 1. 361005 2. 361005 : 采用超高压液相方法检测鱼油中的二十碳五烯酸乙酯 () 和二十二碳六烯酸乙酯 (), 采用 UPLC BEH C18(2.1 mm 50 mm,1.7 μm)

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第 44 卷第 8 期中国测试 Vol.44 No 年 8 月 CHINA MEASUREMENT & TEST August, 2018 doi: /j.issn 复方氨酚苯海拉明片的溶出曲线质量评价陈星宇 1, 刘美玲