中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期 933 验品种, 我所对来源于 31 个省 ( 区市 ) 的克拉霉素制剂共 277 批次样品 ( 112 批片剂 1 批胶囊 57 批分散片和 8 批颗粒 ) 按照现行质量标准进行了全项检验对检验数据进行统计分析, 对有关物质溶出度等重点项目

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准袖靳
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1 932 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期克拉霉素制剂质量评价与分析肖甜甜, 毛新, 隋思博 ( 吉林省药品检验所, 长春 1333) 摘要目的 : 对克拉霉素制剂的内在质量进行评价分析, 为其生产质控监管提供参考方法 : 对 277 批样品按照现行法定标准进行检验, 并对检验结果进行统计分析 ; 采用自行建立的方法对 117 批样品进行有关物质研究 ; 考察了克拉霉素片在 4 种溶出介质中的溶出行为结果 : 按法定标准检验,277 批样品结果全部符合规定 ; 自行建立的有关物质检查方法优于药典标准方法, 共检出 13 种有关物质, 杂质 E F 是主要杂质, 均来自原料 ; 国产克拉霉素片的溶出行为各异, 多数厂家产品与参比制剂的溶出曲线存在一定的差异结论 : 虽然克拉霉素制剂按法定标准检验结果全部符合规定, 但探索性研究结果表明, 克拉霉素制剂质量还有进一步提高的空间, 质量还有待于进一步优化提高关键词 : 药品监测 ; 克拉霉素制剂 ; 国家评价性抽验 ; 质量分析 ; 有关物质检查 ; 杂质谱 ; 溶出曲线中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (215) doi: /j Quality Evaluation and Analysis of Clarithromycin Preparations Xiao Tiantian, Mao Xin, Sui Sibo (Jilin Institute for Drug Control, Changchun 1333, China) Abstract Objective: To evaluate and analyze the quality of Clarithromycin preparations, so as to provide references for manufacturing, quality control and inspection. Methods: A total of 277 samples were tested according to the current official standards and data were collected for statistical analysis. Totally 117 samples were evaluated with self-developed methodology. The dissolution of Clarithromycin tablets in four kinds of solutions was inspected. Results: All the 277 samples tested by official standards were in accordance with the provisions. Self-developed method was superior to the official standards, which was able to detect 13 substances including the major impurities E and F from raw material. Clarithromycin tablets from domestic manufacturers had various dissolutional behaviors that mostly deviated from the reference sample to various extents. Conclusion: Although all samples fulfill the demands by official standards, our pioneer study suggests that there is much more we can do to improve the quality of clarithromycin. Keywords: drug monitoring; clarithromycin preparations; national assessment programs; quality analysis; determination of related substances; impurity profile; the dissolution curve 克拉霉素为 14 元环的半合成大环内酯类抗生素, 通过抑制细菌蛋白合成发挥作用抗菌谱与红霉素相同, 而对军团菌支原衣原体作用强于红霉素用于呼吸泌尿生殖皮肤软组织幽门螺杆菌性胃炎等感染 [1] 不良反应较少, 一般为胃肠道反应, 头痛, 偶见皮疹皮痒 [2-3] 目前, 国内有片剂胶囊分散片颗粒 4 种剂型, 共有批准文号 184 个片剂胶囊颗粒执行中国药典 21 年版标准,213 年 12 月 1 日之前生产的分散片执行各自国家食品药品监督管理局标准, 之后生产的执行中国药典 21 年版第二增补本标准克拉霉素制剂系 213 年国家药品评价性抽作者简介 : 肖甜甜, 主管药师 ; 研究方向 : 药品检验及标准研究 ;Tel:(431) ; @qq.com

2 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期 933 验品种, 我所对来源于 31 个省 ( 区市 ) 的克拉霉素制剂共 277 批次样品 ( 112 批片剂 1 批胶囊 57 批分散片和 8 批颗粒 ) 按照现行质量标准进行了全项检验对检验数据进行统计分析, 对有关物质溶出度等重点项目进行探索性研究, 对克拉霉素制剂的内在质量进行研究评价, 并为生产质控监管提供参考 [4-7] 1 抽样情况此次抽取 4 种剂型共 277 批样品, 其中, 片剂 112 批, 涉及生产企业 25 家, 占 73.5%, 批准文号 28 个, 占 6.9%; 胶囊 1 批, 涉及生产企业 32 家, 占 48.5%, 批准文号 35 个, 占 41.2%; 分散片 57 批, 涉及生产企业 15 家, 占 75.%, 批准文号 16 个, 占 53.3%; 颗粒 8 批, 涉及生产企业 4 家, 占 25.%; 批准文号 4 个, 占 17.4% 抽自生产企业 98 批 (35.4%), 经营企业 138 批 (49.8%), 使用单位 41 批次 (14.8%) 样品来源于 31 个省 ( 区市 ), 最多的江苏省为 27 批次, 最少的广西壮族自治区为 4 批本次评价性抽验, 抽样范围大剂型广, 涉及到药品生产经营使用各个环节, 具有评价意义 2 法定检验结果及分析 2.1 检验结果克拉霉素片胶囊颗粒依据中国药典 [8] 21 版二部标准进行全项检验 ; 克拉霉素分散片依据国家食品药品监督管理局国家药品标准 WS1-(X-329)-23Z-26 [9] 进行全项检验 277 批样品检验结果均符合规定, 合格率为 1.% 2.2 检验结果分析为了进一步分析药品的内在质量差异, 通过对检验数据进行统计分析, 结果表明不同厂家样品的检验数据有显著性差异以克拉霉素片为例, 选择抽样量大于等于 6 批的 8 个厂家样品检验结果, 对含量溶出度均值单个最大杂质量 3 个指标进行方差分析, 结果见表 1 表明不同厂家间的样品其含量溶出度均值单个最大杂质含量有显著性差异 (P <.5) 说明在满足标准的合格范围内, 各个厂家的样品质量有不同程度的区别, 不同的生产工艺是造成样品质量差异的主要原因表 1 不同厂家的检验结果方差分析离差平方和自由度 /df 均方 F 值 P 值含量组间组内总数单个最大杂质组间组内 61 总数.1 68 溶出度组间组内总数探索性研究试验 3.1 有关物质克拉霉素片剂和胶囊剂的现行标准 ( 药典标准 ) 中规定了有关物质检查项, 但是此法为等度洗脱我们通过比较中国药典标准方法和欧州药典 (EP7.) 克拉霉素原料项下的有关物质检查, 发现梯度洗脱法比等度洗脱法对杂质的检出更加全面我们进一步优化了 EP7. 标准方法的条件, 建立了非标方法仪器和试剂 [1-12] 岛津 LC-2A 液相色谱仪 ; 色谱柱为 Kromasil C18 柱 (3.5 μm,1 mm 4.6 mm); 进样量 : 柱温 :4 ; 检测波长 :25 nm; 流速 : 1.1 ml min -1 ; 流动相 :A 相为磷酸盐缓冲液 ( 取

3 934 磷酸二氢钾 9.11 g, 加水溶解并稀释至 1 ml, 加三乙胺 2 ml, 用磷酸调节 ph 值至 5.5),B 相为乙腈, 按照表 2 梯度洗脱 : 乙腈为色谱纯, 其余试剂试药均为分析纯克拉霉素对照品来源于中国食品药品检定研究院, 杂质对照品来源于欧洲药典委员会表 2 梯度洗脱表时间 /min A 相 /% B 相 /% 供试品溶液对照溶液的制备精密称取样品 ( 相当于克拉霉素 75 mg) 置量瓶, 用 25 ml 乙腈溶解, 再加水稀释至刻度 (1.5 mg ml -1 ), 滤过, 取续滤液作为供中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期试品溶液精密吸取供试品溶液 5 ml 置 1 ml 量瓶, 加乙腈 - 水 (1 1) 稀释至刻度作为对照溶液系统适用性试验取杂质 D 与克拉霉素对照品, 用乙腈 - 水 (1 1) 溶解并稀释制成含杂质 D.15 mg ml -1 含克拉霉素 1.5 mg ml -1 的混合溶液作为系统适用性溶液杂质 D 与克拉霉素的峰谷比最低为结果方法的优越性非标方法与药典方法相比, 药典方法检出杂质 6 个, 在主峰前面的杂质 C 与 D 包裹在一起, 溶剂峰辅料峰与杂质峰位很近, 干扰较大非标方法检出杂质 12 个, 杂质 C 与 D 完全分离 (R=4.8), 见图 1; 非标方法与 EP7. 方法相比, 均能检出杂质 12 个, 杂质的出峰顺序一致, 但是非标方法对杂质 D 与主峰的分离 (R=3.2) 更加优于 EP7. 方法 (R=1.5) 主峰的理论塔板数与拖尾因子也优于 EP7. 方法, 见图 2 故采用非标方法对样品进行探索性分析 mau 年版药典方法 min mau 非标方法 min 图 1 药典方法与非标方法比较

4 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期 935 色普图 mau EP 方法色普图 mau 非标方法图 2 EP 方法与非标方法比较杂质谱在法定检验的数据上, 挑选有关物质种类和含量具有代表性的, 覆盖所有生产厂家包含胶囊 (58 批 ) 和片剂 (59 批 ) 两种剂型的 117 批样品, 按本文方法检验, 均检出杂质, 其中最多的 13 个最少的 4 个, 美国药典欧洲药典中共收载 16 种杂质, 每种杂质都给出了明确的杂质结构式, 采用欧洲药典中杂质对照品定位, 结合 EP7. 方法的相对保留时间, 对克拉霉素中的杂质进行确认, 样品中检出的 13 种杂质均在欧洲药典的杂质谱范围内, 分别是杂质 A J L B C D E F P O K G H, 见图批样品有关物质 mau min 图 3 杂质类型图

5 936 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期总量最大值为4.4% 最小值为1.2% 均值为2.6%.7% 其次是杂质F.4% 见图4 通过比较117批最大单个杂质最大值为1.6% 最小值为.4% 均次13种杂质各自的检出率可知杂质E F检出率值为.7% 杂质E为平均含量最高的杂质达到 1% 其次为杂质D 检出率98% 见图平均含量 % 杂质 E 杂质 A.22 杂质 C.14 杂质 L.44 杂质 F 杂质 P 杂质 O.6 杂质 J.5.33 杂质 G.3 杂质 D.12 杂质 H.9 杂质 K.5 杂质 B 杂质 A 杂质 J 杂质 L 杂质 B 杂质 C 杂质 D 杂质 E 杂质 F 杂质 P 杂质 O 杂质 K 杂质 G 杂质 H 杂质种类图 4 样品中杂质平均含量比较图检出率 % 杂质 A 杂质 J 杂质 L 杂质 B 杂质 C 杂质 D 杂质 E 杂质 F 杂质 P 杂质 O 杂质 K 杂质 G 杂质 H 图 5 13 种杂质检出率杂质来源归属通过杂质结构式结合原料药的合成过 A B D 占所有来源途径的 16% 三是来源于醚化反应过程的杂质有杂质 O K G 占所有来源进行杂质来源归属可知杂质均来源于克拉霉素途径的 18% 四是来源于水解还原反应过程的杂质原料药具体来源于 4 条途径一是来源于甲基化有杂质 L C H 占所有来源途径的 17% 错误的杂质有杂质 E F P J 占所有来源途径 3.2 克拉霉素片溶出曲线考察的 48% 二是来源于原料红霉素的杂质引入有杂质仪器与试药

6 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期 937 天大天发 RC-86 溶出试验仪, 岛津 LC- 21A 全自动高效液相色谱仪, 克拉霉素对照品购自中国药品生物制品检定所, 批号 , 克拉霉素片受试制剂 13 批 ( 分别来源于 13 个厂家 ), 克拉霉素片参比制剂来源于上海雅培制药有限公司, 批号 , 规格.25 g 实验方法借鉴日本橙皮书 [16], 同时借鉴克拉霉素溶液 [17] 稳定性的考察结果和 ph 值 - 溶解度曲线中国药典和美国药典方法, 选择水及 ph1.2 ph5. ph6.8 4 种溶出介质, 分别测定 13 家生产企业 13 批克拉霉素片的溶出曲线溶出介质的配制方法见表 3, 采用第二法浆法, 溶出介质体积 9 ml, 转速 5 r min -1, 分别于 min 取样, 滤过, 取续滤液作为供试品溶液, 采用 2.1 节下的 HPLC 法测定溶出量选取原研生产厂家雅培公司的克拉霉素片为参比制剂, 计算 AV 值, 比较溶出曲线的相似性 [18-2] 溶出介质水 ph1.2 表 3 溶出介质的配制方法配制方法水取盐酸 6.75 ml, 加水稀释至 1 ml ph5. 取.1 mol L -1 醋酸钠溶液, 用冰醋酸调节 ph 值至 5. ph6.8 取.2 mol L -1 磷酸二氢钾溶液 25 ml, 加.2 mol L -1 氢氧化钠溶液 118 ml, 加水稀释至 1 ml, 摇匀, 即得 AV 值的计算方法如下 : AV= Dr-Dt k S 2 r+st 2 e Dr-Dt 式中,Dr Dt 分别为该时间点参比制剂与受试制剂的平均溶出值,Sr St 分别为该时间点参比制剂与受试制剂的标准差,k 为 1.86(n=6) 舍去溶出小于 1% 或大于 9% 的时间点, 由于克拉霉素制剂在水中和在 ph1.2 溶液中溶出度小于 1%, 不计算 AV 值, 直接比较曲线, 所有有效时间点的 AV 值小于等于 15, 则认为两个产品溶出曲线整体相似 ; 如果 AV 均值大于 15, 则认为两个产品溶出曲线不相似实验结果参比制剂在 4 种溶出介质的溶出曲线差别较大在 ph5. 介质中 15 min 内溶出量均达 85% 以上, 为极快速溶出 ; 在 ph6.8 介质中溶出较缓, 无明显拐点 ; 在介质水中的溶出非常缓慢, 整个过程不超过 1%; 在 ph1.2 介质溶出较小, 为一条不明显的抛物线, 并伴随着降解据彭建和涂家生等分析研究, 降解产物为水解去除克拉啶糖的产物 [21] 13 家国产片剂的溶出行为各异生产厂家 A1 生产的克拉霉素片较好, 有 3 条曲线与原研产品基本相似, 设为 Ⅰ 级 ; 有 2 个厂家的产品有 2 条曲线与原研产品基本相似, 设为 Ⅱ 级 ; 其他 1 个厂家产品有 ~1 条曲线与原研产品相似, 设为 Ⅲ 级见表 4, 图 6 由此可见, 国内多数企业产品体外溶出曲线与国外参比制剂差异显著, 可能会影响体内生物等效性, 进而影响临床疗效 4 讨论 4.1 克拉霉素质量总体评价本次抽取 277 批次样品, 按照标准检验, 合格率均为 1%; 探索性研究中有关物质按照非标方法检验, 检出种类更多含量更高的杂质, 溶出曲线探索性研究中发现国内大多数企业产品与原研药溶出曲线相似性差 4.2 发现的问题与建议通过溶出度曲线研究发现, 克拉霉素片国产仿制药与国外原研药的一致性差不同生产企业之间的产品溶出行为也各不相同通过 X 粉末衍射法对克拉霉素原料药进行晶型分析, 得到市场上所有来源的克拉霉素均为稳定的 Ⅱ 晶型, 制剂生产储存的过程中晶型不发生变化 [22] 说明本品种的溶出差异不源于晶型, 而源于制剂工艺建议药厂对片剂胶囊等制剂进行溶出度一致性评价, 优化处方和工艺, 尽量做到与原研药体外溶出的一致性有关物质杂质谱研究发现, 杂质均来自于原料合成过程的中间体与副产物, 对 277 批次样品所有来源的生产厂家的原料药进行有关物质检查, 其杂质的种类与制剂一致, 说明在制剂生产运输储存过程中无新种类的杂质产生, 杂质谱清楚, 未查到文献报道的杂质毒性, 建议将有关物质的控制重点放在原料上也提示原料厂家须通过优化合成工艺参数, 使克拉霉素原料中的有关物质含量降至最小 [23-24]

7 938 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期表 4 溶出曲线相似度比较统计生产厂家 AV 均值 ph5. ph6.8 Water ph1.2 A1 14.3( 相似 ) 相似相似不相似 A ( 不相似 ) 18.66( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 16.8( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 32.16( 不相似 ) 相似不相似 A5 4.( 不相似 ) 38.57( 不相似 ) 相似不相似 A6 4.( 不相似 ) 29.84( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 18.54( 不相似 ) 相似不相似 A8 5.18( 不相似 ) 29.31( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 37.9( 不相似 ) 相似不相似 A1 8.79( 相似 ) 39.17( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 27.45( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 18.92( 不相似 ) 相似不相似 A ( 不相似 ) 13.81( 相似 ) 相似不相似 A. 参比制剂的溶出曲线 ;B. Ⅰ 级样品的溶出曲线 ;C. Ⅱ 级样品的溶出曲线 ;D. Ⅲ 级样品的溶出曲线图 6 四种介质中的溶出曲线

8 中国药事 215 年 9 月第 29 卷第 9 期 939 总之, 按照现行标准检验, 样品合格率 1%, 而根据探索性研究结果, 溶出曲线与原研厂家差异大, 各厂家间差异大, 检出了更多种类和数量的有关物质, 说明现行质量标准不足以区分药物的质量优劣, 有进一步提升的必要性参考文献 : [1] 苗爱东, 李永申, 杨静, 等. 211 年军队评价性抽验克拉霉素片质量分析 [J]. 解放军医药杂志,212,24 (9): [2] 徐春静. 克拉霉素不良反应文献分析 [J]. 临床论著, 28,5(6): [3] 车瑞琴. 罗红霉素克拉霉素药物不良反应回顾性分析 [J]. 药物与临床,21,48(4): [4] 李少杰, 姚永青, 刘英, 等. 硫酸庆大霉素注射液质量评价 [J]. 中国药事,214,28(11): [5] 张莉, 哈永红, 尹丽华, 等. 国家评价性抽验联苯双酯制剂质量分析 [J]. 中国药事,212,26(4): [6] 符策奕, 鲁秋红, 蔡姗英, 等. 葡萄糖酸依诺沙星注射剂质量分析 [J]. 中国药事,214,28(2): [7] 吕玉奇, 李茜, 王欣, 等. 29 年我省诺氟沙星胶囊监督抽验结果与质量评价 [J]. 中国药事,21,24 (12): [8] 国家药典委员会. 中国药典 : 二部 [S]. 21: [9] 国家食品药品监督管理局. 国家药品标准新药转正标准 [S]. 24: [1] 陈仙, 方杨林, 陈国英, 等. 克拉霉素原料中有关物质检查方法研究 [J]. 药物鉴定,28,17(14): [11] USP36[S]. 213: [12] EP7.[S]. 211: [13] 梁建华, 姚国伟. 克拉霉素的合成新方法 [J]. 有机化学,25,25(4): [14] 梁建华, 姚国伟. 反相高效液相色谱分离红霉素肟的醚化产物的构型异构体 [J]. 分析化学,23,31 (9): [15] 梁建华, 姚国伟. 克拉霉素合成中的肟醚异构化现象研究 [J]. 中国药物化学杂志,25,15(3): [16] 国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 药品体外溶出试验信息库 [DB/OL].( ) [ ]. do?method=view&id=362. [17] 张洁玫, 陈丹瑾, 苏佩红. 克拉霉素胶囊的稳定性研究 [J]. 中国医药工业杂志,2,31(8): [18] 姜雄平, 魏立平. 一种新的溶出曲线比较方案 [J]. 药物分析杂志,21,3(6): [19] 张启明, 谢沐风. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量 [J]. 中国医药工业杂志,29,4 (12): [2] 姜雄平, 魏立平. 受试制剂多个剂量溶出曲线与单条参考曲线的比较 [J]. 中国药学杂志,212,47(17): [21] 彭建和, 涂家生, 盛龙生. LC/MS 分析克拉霉素降解产物 [J]. 中国药科大学学报,1998,29(5): [22] 梁建华, 单春燕, 甘强, 等. 克拉霉素的晶型及其转换 [J]. 北京理工大学学报,27,27(4): [23] 周艳, 高旭光, 王德霞, 等. 克拉霉素片处方及工艺研究 [J]. 中国药业,212,21(4): [24] 李春艳, 杨立娟. 克拉霉素胶囊处方的优选 [J]. 黑龙江医药,23,16(4): ( 投稿日期 215 年 3 月 21 日编辑钟建国 )

总经理工作报告

总经理工作报告关于广东华南药业集团有限公司胶囊剂药品铬限量检验合格的公示按照国家食品药品监督管理局要求, 我公司已完成 2012 年 6 月 19 日前生产的 9 个品种,330 批次胶囊剂药品的铬限量检验, 我公司产品全部符合规定现将检验结果公示如下 : 序号药品名称批准文号产品批号铬含量检验结果检验报告书编号检验机构 1 利福平胶囊国药准字 H44020771 100302 符合规定 12051527(S)