捷诺维(西格列汀) 2型糖尿病治疗的新突破

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1 糖尿病的药物治疗新进展 上海中医药大学附属普陀医院 普陀区中心医院 内分泌科 雷涛

2 中国 3B 研究调查了 25,817 糖尿病患者, 平均年龄 62.6 岁 GLU-SL LN Ji et al. AJM,2013,126(10):925.e11-22.

3 高血糖治疗 - 理想与现实的巨大差距 病因的复杂性 疾病的进展性 手段的局限性 行为的局限性

4 肾脏 SGLT

5 主要内容 ( 一 ) 常用口服降糖药物治疗 1. 口服降糖药的分类 2. 各药物作用特点 ( 二 ) 胰岛素治疗 1. 按作用时间分类 2. 胰岛素分泌的正常生理模式 3. 胰岛素的常用给药方案 ( 三 ) 指南 : 高血糖治疗路径

6 糖尿病的发病机制 经典二重奏 : 胰岛素分泌异常和胰岛素抵抗 三剑客 : 胰岛 β 细胞的胰岛素分泌缺陷 肌肉葡萄糖摄取和利用能力下降肝糖原输出增加 八重奏 :2008 年度 ADA 最高科学奖项 班廷 (Banting) 奖得主, 美国得克萨斯大学健康科学中心德弗龙佐 (DeFronzo) 教授提出 脂代谢紊乱 ; 肠促胰岛素效应减弱 ; 基础胰高血糖素水平升高 ; 肾脏对葡萄糖的处理失调 ; 大脑神经递质功能紊乱

7 肾脏 SGLT

8 糖尿病的药物治疗 口服降糖药 口服降糖药按机制分类 磺脲类 (SU) 具体药物 ( 通用名及商品名 ) 第 1 代 : 甲苯磺丁脲 (D860) 氯磺丙脲 第 2 代 : 格列苯脲 ( 优降糖 ) 格列齐特 ( 达美康 ) 格列吡嗪 ( 美吡哒 灭特尼迪沙瑞易宁 ) 格列喹酮 ( 糖适平 ) 格列波脲 第 3 代 : 格列美脲 ( 亚莫利 ) 双胍类苯乙双胍 二甲双胍 ( 格华止 ) α- 糖苷酶抑制剂阿卡波糖 ( 拜糖平 ) 伏格列波糖 ( 倍欣 ) 胰岛素增敏剂 罗格列酮 ( 文迪雅 ) 曲格列酮 吡格列酮( 艾可拓 ) 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 ( 诺和龙 ) 那格列奈( 唐力 )

9 糖尿病的药物治疗 口服降糖药 二肽基肽酶 -Ⅳ 抑制剂 (DPP-Ⅳ 抑制剂 ) 西格列汀 ( 捷诺维 ) 利格列汀 ( 欧唐宁 ) 沙格列汀 ( 安立泽 ) 阿格列汀 ( 尼欣那 ) 维格列汀 ( 佳维乐 ) GLP-1 受体激动剂 ( 非口服 ) 艾塞那肽 ( 百泌达 ) 利拉鲁肽 ( 诺和力 ) SGLT-2 抑制剂 ( 果树根皮 葡萄糖苷衍生物达格列净 依帕列净钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 )

10 各类药物降糖疗效比较 降糖药物 HbA 1C 下降幅度 (%) 磺脲类药物 双胍类药物 格列酮类药物 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素 不等 GLP-1 受体激动剂 DPP-Ⅳ 抑制剂 糖化血红蛋白 (HbA1C): 是长期控制血糖最重要的评估指标, 是指导临床治疗方案调整的重要依据之一 ( 治疗初期, 三个月测 )

11 各类传统降糖药物的特点 分类 磺脲类 (SU) 指南推荐 : T2DM 主要用药 双胍类 指南推荐 : T2DM 基础用药 主要机制 特点及不良反应 主要机制 : 促进胰岛 B 细胞分泌胰岛素 主要特点 : 适用于 β 细胞功能尚存 饮食控制失效的患者 同时降低餐后及空腹血糖, 对正常人及高血糖病人均有降糖作用 主要不良反应 : 低血糖反应 体重增加 继发性失效 (5%- 10%) 胃肠道反应 磺胺过敏禁用 主要机制 : 减少 G 来源, 增加 G 去路 主要特点 : 与胰岛 β 细胞功能无关 单用不导致低血糖, 联用 INS 可增加低血糖发生风险 同时降餐后及空腹血糖 ; 可减少心血管事件和死亡 不增加体重, 改善血脂 主要不良反应 : 胃肠道反应 ( 二甲双胍 20%)

12 药物分类 主要机制 特点及不良反应 α- 糖苷酶抑制剂主要机制 : 减少葡萄糖的来源 ( 适用主食为糖类的患者 ) 胰岛素增敏剂 安全性尚存争议, 仅其它降糖药无效时, 才考虑使用 餐时血糖调节剂 主要特点 : 与胰岛 β 细胞功能无关 降餐后血糖, 不增加体重 不吸收, 无全身副作用 主要不良反应 : 胃肠道反应 主要机制 : 增加胰岛素敏感性 主要特点 : 必须在有胰岛素的情况下使用 主要不良反应 : 水肿 体重增加, 联合胰岛素时更明显, 骨折 心衰风险增加 主要机制 : 促进胰岛 β 细胞分泌胰岛素 ( 类似磺脲类药物, 但作用于胰岛细胞膜上不同受体 ) 主要特点 : 吸收快, 起效快 ( h), 作用时间短 (1-1.5h) 餐前即刻服 主要不良反应 : 低血糖 (16%), 体重增加

13 新型降糖药物的特点 DPP-Ⅳ 抑制剂 GLP-1 受体激动剂

14 中国 3B 研究调查了 25,817 糖尿病患者, 平均年龄 62.6 岁 GLU-SL LN Ji et al. AJM,2013,126(10):925.e11-22.

15 高血糖治疗 - 理想与现实的巨大差距 病因的复杂性 疾病的进展性 手段的局限性 行为的局限性

16 肾脏 SGLT

17 新型降糖药物的特点 DPP-Ⅳ 抑制剂 B. GLP-1 受体激动剂 C. SGLT2 抑制剂

18 血浆葡萄糖 (mmol/l) 血浆葡萄糖 (mg/dl) IR- 胰岛素 (mu/l) 特殊的肠促胰岛激素效应 口服糖负荷 (50 g/400 ml) 静脉葡萄糖输注 15 血浆葡萄糖 胰岛素效应 肠促胰岛激素作用 * * * * * * * 时间 ( 分 ) 时间 ( 分 ) 结论 : 虽然血浆葡萄糖浓度相同, 但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输出 *p 例健康志愿者 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52,

19 肠促胰岛激素 : GLP-1 和 GIP 胰高糖素样多肽 1 (GLP-1) 由远端消化道 L 细胞分泌 ( 回肠和结肠 ) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌, 从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活 由近端消化道 K 细胞分泌 ( 十二指 肠 ) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释 放 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和 存活 GLP-1= 胰高糖素样肽 1; GIP= 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: ; Farilla L et al Endocrinology 2003;144: ; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15: ; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:

20 GLP-1 在人体中作用 当摄取食物时 刺激胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 减缓胃排空 改善胰岛素敏感性 减少食物摄取 长期影响 : 动物实验证明 : 促进 ß 细胞增殖和维持 ß 细胞功能

21 GLP-1 的体内过程 进餐 肠道 GLP-1 GIP 释放 活性 GLP-1 GIP DPP-4 酶 DPP-4 酶 抑制剂 GLP-1 t 1/2 =1-2 分钟 GIP t 1/2 =5-7 分钟 无活性 GLP-1 GIP DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87 100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:

22 增加 GLP-1 的方法 A. 减少 GLP-1 的灭活 二肽基肽酶 -Ⅳ 抑制剂 (DPP-4 抑制剂 ) B. 激活 GLP-1 的受体 GLP-1 的受体激动剂 C. 补充 GLP-1 的类似物 ( 暂无 )

23 小结 药物分类 DPP-Ⅳ 抑制剂 GLP-1 受体激动剂 主要机制 特点及不良反应 主要机制 : 通过抑制 DPP-Ⅳ, 减少 GLP-1 失活, 增加 GLP-1 在体内的水平 主要特点 : 葡萄糖浓度依赖方式增加 INS 分泌, 抑制胰高血糖素分泌 ; 不增加低血糖发生风险 ; 不增加体重 主要机制 : 通过激动 GLP-1 受体而发挥降糖的作用 主要特点 : 葡萄糖浓度依赖方式增加 INS 分泌, 抑制胰高血糖素分泌 ; 延缓胃排空, 中枢性食欲抑制减少进食 ; 有显著的减轻体重作用 ; 无明显的低血糖风险 ; 可单用也可联用 ; 给药方式 : 皮下注射 主要不良反应 : 胃肠道反应

24 新型降糖药物的特点 DPP-Ⅳ 抑制剂 B. GLP-1 受体激动剂 C. SGLT2 抑制剂

25 肾脏在糖代谢中的作用

26 肾小管葡萄糖重吸收 (SGLT) 抑制剂

27 尿糖不能很好监测 <180 mg/dl 的高血糖情况的原因

28 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 SGLT 有两种亚型, 即 SGLT1 和 SGLT2 小肠黏膜上的 SGLT 被命名为 SGLT1; 肾小管细胞上的被命名为 SGLT2

29 药物起源 德国医学博士 Nauck 发现,SGLT2 抑制剂源于根皮苷, 这是果树根皮自然产生 SGLT2 抑制剂仅能阻止 30%-50% 的葡萄糖滤过负荷, 或每天滤过的大约 180mg 葡萄糖中的 50-80mg

30 肾小管葡萄糖重吸收抑制剂 - 达格列净 1. 肾脏葡萄糖重吸收在肾小管, 需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用, 即钠 - 葡萄糖转运子 (SGLTAs) 和葡萄糖转运子 (glutamate transporters,gluts) 2.SGLTs 家族包括 SGLT1 和 SGLT2 SGLT2 转运肾重吸收葡萄糖的 90%, 而 SGLT1 只占其余的 10% 因此抑制 SGLT2 活性, 从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收

31 特点 这类药物与安慰剂相比, 提供了更好的降 HbA1c 更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果 但这些收益似乎也是有代价的, 包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用, 如尿路感染生殖道感染

32 未来研发中的药物 1. 勃林格殷格翰和礼来合作开发 Empagliflozin 2. 日本大正制药的 SGLT2 抑制剂 Luseogliflozin hydrate 默沙东的 SGLT2 抑制剂 Ertugliflozin 3. 安斯泰来 默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的 SGLT2 抑制剂 Ipragliflozin 和 L-proline

33 治疗 2 型糖尿病患者高血糖的非胰岛素药物 类别作用益处副作用 双胍类 磺脲类 格列奈类 减少肝糖输出肠内葡萄糖吸收降低增强胰岛素作用 增加胰岛素分泌 增加胰岛素分泌 无体重增加无低血糖心血管事件发生率和死亡率降低 (UKPDS) 空腹血糖 耐受性良好心血管事件发生率和死亡率降低 (UKPDS) 降低餐后高血糖 噻唑烷二酮类 外周胰岛素敏感性增加 低血糖风险小 HDL-C 水平增加 TG 水平升高 胃肠道反应乳酸性酸中毒维生素 B 12 缺乏禁忌 : 肾功能不全 低血糖风险体重增加潜在的心血管风险继发性失效 低血糖体重增加潜在的心血管风险 体重增加水肿 心衰 骨折 α - 糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物吸收降低餐后高血糖胃肠道反应 GLP-1 受体激动剂 胰岛素分泌增加延缓胃排空饱腹感增加 体重降低潜在改善 β 细胞功能 胃肠道反应可能和胰腺炎有关长期安全性不确定 DPP-4 抑制剂 增加活化的 GLP-1 水平增加活化的 GIP 水平胰岛素分泌增加 低血糖风险小对体重影响小 长期安全性不确定可能和胰腺炎有关

34 糖尿病口服降糖药应用原则 A.1 型糖尿病患者 : 胰岛素治疗基础, 不用胰岛素促泌剂 + 双胍类,α- 葡萄糖苷酶抑制剂, 或胰岛素增敏剂 B.2 型糖尿病单药起始 : 肥胖 超重或体重正常患者 : 首选双胍类消瘦者 : 首选促胰岛素分泌剂 ; 单药降糖效果以磺脲类和二甲双胍最强, 可使 HbAc 下降 1.5% 联合用药 : 同类降糖药不合用 联合用药不宜多于 3 种, 用 3 种时各剂量一般不用全量 ; 在使用 2 种以上 剂量中等以上口服降糖药后血糖仍难以达标时, 应考虑联合胰岛素治疗 ( 详见 2 型糖尿病高血糖药物治疗路径 )

35 糖尿病的药物治疗 胰岛素 胰岛素按作用时间分类 具体药物 超短效胰岛素类似物短效胰岛素 ( 可溶性人胰岛素 ) 中效胰岛素 ( 低精蛋白锌胰岛素 ) 长效胰岛素 ( 鱼精蛋白锌胰岛素 ) 门冬胰岛素 ( 诺和锐 ) 赖脯胰岛素 ( 优泌乐 ) 诺和灵 R 优泌林 R 甘舒霖 R 重和林 R 诺和灵 NPH 优泌林 NPH 甘舒霖 NPH 重和林 NPH 精蛋白胰岛素 PZI 预混胰岛素 诺和灵 30R 50R 甘舒霖 30R 50R 优泌林 30R 50R 重和林 30R 50R 长效胰岛素类似物诺和平 ( 地特胰岛素 ) 来得时 ( 甘精胰岛素 )

36 75 人体正常胰岛素分泌模式 胰岛素 (mu/l) 餐时胰岛素分泌 0 基础胰岛素 血糖 (mmol/l) A.M. P.M. 餐后血糖 基础血糖 持续的基础胰岛素分泌, 抑制肝糖原的输出, 抑制两餐间和夜间高血糖的产生 ; 水平几乎保持不变 ; 全天约占总量的 50% ; 餐时胰岛素分泌, 促进葡萄糖的利用和储存, 并抑制肝糖原输出, 控制餐后高血 糖 ; 进餐后 1 小时出现胰岛素尖锐峰值 ; 每餐剂量占全天总量的 10%~ 20% 时 间

37 胰岛素水平 (mu/l) 符合生理的胰岛素治疗方案 胰岛素的治疗目的在于模拟生理性胰岛素释放基础加餐时胰岛素 餐时餐时餐时 餐时胰岛素需求基础胰岛素需求 时间 (h) McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002: Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

38 各种胰岛素的药物动力学

39 胰岛素的选择 A. 基础胰岛素 ( 主要用于控制空腹血糖 ) 中效胰岛素 长效胰岛素 长效胰岛素类似物要求 : 长效 平稳 B. 餐后胰岛素 ( 主要用于控制餐后血糖 ) 短效胰岛素类似物, 短效胰胰岛素要求 : 起效快, 持续时间短 C. 基础胰岛素混合餐后胰岛素 ( 同时控制基础和餐后血糖 ) 预混胰岛素 (30R,50R) 注 :NPH 控制空腹血糖,R 控制餐后血糖

40 胰岛素泵 胰岛素泵治疗指的是采用人工智能控制的胰岛素输入装置, 通过持续皮下输注胰岛素的方式, 最大程度模拟胰岛素的生理性分泌模式, 从而达到更好控制血糖的一种胰岛素治疗方法

41 正常胰腺胰的胰岛素分泌曲线 胰岛素的释放依据不同的血糖水平 Insulin.6 0 Time

42 每天 2 次注射胰岛素 中效和常规胰岛素的使用 Injections 两次胰岛素作用之间缺乏连贯性而使得空腹血糖难以控制 灵活性是一个困难的挑战

43 每天 4 次注射胰岛素 长效和速效胰岛素的使用 Injections 如果胰岛素, 运动, 用餐量事先预测, 可以把血糖控制接近正常 但生活自由度受到很大限制

44 胰岛素泵注射胰岛素 - 基础率和餐前大剂量 -- 结合测血糖, 几乎可以达到接近生理需要的胰岛素量 -- 生活自由

45 泵 常见的胰岛素泵系统 动态血糖仪 植入式泵 药物 Com-Station

46 2 型糖尿病治疗路径 生活方式干预作为基础治疗措施, 应贯穿始终 一线治疗 : 二甲双胍是 2 型糖尿病首选药物, 如无禁忌症, 应一致保留在治疗方案中 二线治疗 : 如单独使用二甲双胍血糖仍未达标, 可加用胰岛素促分泌剂或 α- 糖苷酶抑制剂 三线治疗 : 如两种口服药联合治疗血糖仍不达标, 则可加用基础胰岛素或每日 1 次 ~2 次预混胰岛素治疗, 或采用 3 种口服药联合治疗 强化治疗 : 如采用上述方法血糖仍未达标, 则应采用 3R1L 等治疗

47 2 型糖尿病高血糖治疗路径图 生活方式干预 如 HBA1C 7.0%, 进入下一步治疗主要治疗徐径 次要治疗徐径 一线药物治疗 生活方式干预防 二线药物治疗 三线药物治疗 二甲双胍 胰岛素促泌剂或 α 糖甘酶抑制剂 噻唑烷酮类或 DPP-Ⅳ 抑制剂 基础胰岛素或预混胰岛素 或 胰岛素促泌剂或 α 糖甘酶抑制剂或噻唑烷酮类或 DPP-Ⅳ 抑制剂 或 GLP-1 受体激动剂 四线药物治疗 基础胰岛素或餐时胰岛素或每日 3 次预混胰岛素 基础胰岛素或预混胰岛素

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