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禺游酒能
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1 药物流行病学杂志８年第卷第期临床用药与评价胰高血糖素样肽受体激动剂类降糖药致型糖尿病分析患者头疼和眩晕的网状Ｍ高乐李志霞杨俊武珊珊王巍巍杨智荣詹思延孙凤北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系北京首都医科大学附属北京友谊医院国家消化系统疾病临床研究中心首都医科大学附属北京安定医院国家精神心理疾病临床医学研究中心剑桥大学初级医疗中心摘要分析系统评价胰高血糖素样肽受体激动剂ＧＬＰＲＡ类降糖药对型糖尿病目的使用网状ＭＴＤＭ患者头疼和眩晕的影响方法ＥｍＣ和Ｃ数据库中截止年系统检索Ｍ日比较ＧＬＰＲＡ与传统降糖药或安慰剂对头疼和眩晕发生风险影响的随机对照试验ＲＣＴ采用贝叶斯网月分析对纳入的研究进行分析结果项ＲＣＴ种干预措施８种ＧＬＰＲＡ类降糖药艾塞状Ｍ共纳入包括种二肽基肽酶那肽艾塞那肽缓释剂利拉鲁肽利西拉来他司鲁肽阿必鲁肽杜拉鲁肽索玛鲁肽安慰剂ＤＰＰ抑制剂西格列汀和维格列汀和种传统降糖药胰岛素分二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮类网状ＭＣ利拉鲁肽ＯＲＣ析结果显示与胰岛素相比艾塞那肽ＯＲＣ和他司鲁肽ＯＲ８Ｃ致ＴＤＭ患者发生头疼的风利西拉来ＯＲ险增加与安慰剂胰岛素及噻唑烷二酮相比艾塞那肽和利拉鲁肽显著增加了眩晕发生的风险ＯＲ的取值范围为此外后验概率显示致ＴＤＭ患者发生头疼风险最高的前三位为艾塞那肽缓释剂二甲双胍他司鲁肽致ＴＤＭ患者发生眩晕风险最高的前三位为利拉鲁肽利西拉来和艾塞那肽结论艾塞那肽缓释剂和他司鲁肽利拉鲁肽显著增加了眩晕的发生风险但仍建议开展相应的大型前瞻性研究加以验证显著增加了头疼的发生风险关键词型糖尿病头疼眩晕网状Ｍ分析胰高血糖素样肽受体激动剂中图分类号Ｒ文献标识码Ａ８８文章编号ｍＧｋｐＲＡＨＤｍＴＤＡＮｗｋｍＧＬＬＺＹＪＷＳＷＷｗＹＺＺＳＳＦＤｍＥｍＢＰｋＵＳＰＨＢｊＣＮＣＲＣＤＤＢｊＦＨＣＭＵＮＣＲＣＭＤＢｊＡＨＣＭＵＰｍＣＵＵＣｍＡＢＳＴＲＡＣＴＯｊＴｍｗＧｋＧＬＰＲＡｍＴＤＭＭＭＥｍＣＣｗｍＪｍＲＣＴＧＬＰＲＡＴＤＭＮｗｋｍｗＢｍｗｋｗｍＲＲＣＴｗｍ８ＧＬＰＲＡｍｍｍｋＴＺＤＣｍｗｗＯＲＣＣＣ８ＣＳｗｗｗＴＺＤＯＲＴｍｗｋｍＢｋｍｗｗｋｗｍｍｍ基金项目国家自然科学基金项目编号８８Ｅｍｊｍ通讯作者孙凤Ｔ

2 4 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.1 riskonheadache,liraglutiderankedfirstwithmaximum riskondizines.conclusion:exenatide long release agentand taspoglutidewereasociatedwithsignificantlyincreasingefectonheadache,liraglutidewasasociatedwithsignificantlyin creasingefectondizines. KEYWORDS Glucagon likepeptide 1receptoragonists;Type2diabetesmelitus;Headache;Dizines;Network Meta analysis 国际糖尿病协会的数据表明, 截止到 2013 年, 全球共有多达 3.82 亿人被诊断为糖尿病患者, 预计到 2035 年这一数字会高达 5.92 亿 [1] 其中在高收入国家,2 型糖尿病 (T2DM) 占 85% ~95%; 在中等收入和低收入国家可能更高 [2] 随着糖尿病患者的增多, 越来越多的降糖药上市传统治疗 T2DM 的主要方法有口服降糖药和注射胰岛素, 但这两类药物在降低血糖的同时也会造成患者体重增加和低血糖等不良反应 [3], 近年来, 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (glucagon likepeptide 1 receptoragonists, GLP 1RAs) 应用于 T2DM 的治疗受到了广泛的关注目前有艾塞那肽艾塞那肽长效缓释剂利拉鲁肽利西拉来他司鲁肽阿必鲁泰和杜拉鲁肽 7 种 GLP 1RAs 获批上市, 索玛鲁肽也于 2016 年 12 月递交上市申请 GLP 1RAs 是一种肠促胰岛素, 通过刺激胰岛素分泌, 抑制胰高血糖素分泌, 增强胰岛素的敏感性, 进而改善胰岛素抵抗来降血糖 [4~6] ; 此外, 该类药物还能保护胰岛 B 细胞减慢胃排空控制体重 (LEAD 系列研究 ), 是一类标本兼治的皮下注射用新型降糖药物 [7], 因此使用人群日益增多但同时其安全性也得到了越来越多的关注 [8,9] 近几年也有越来越多研究 ( 基础研究临床研究等 ) 提出 GLP 1RAs 可能增加中枢神经系统的症状 [10], 患者频繁报告出现头疼眩晕等症状, 降低了患者的依从性和血糖控制效果 ; 但也有研究 (HARMONY 系列研究 ) 并未发现有阳性关联, 目前尚无定论为此, 本文拟 [11,12] 采用网状 Meta 分析综合直接和间接比较结果, 对比不同 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂对头疼和眩晕发生风险的影响, 为 T2DM 的临床安全用药提供更多参考 1 资料与方法 1.1 纳入排除标准纳入标准 :1 文献语言限定为中英文 ;2 研究类型为随机对照试验 (RCTs);3 研究对象为 T2DM 患者 ;4 干预措施为 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂等比较 ;5 疗程 4 周 ;6 研究结局为头疼和 ( 或 ) 眩晕排除标准 : 不符合上述标准的正在进行的或者 Clinicaltrial.org 网站上已完成但尚未发布研究结果的试验结局事件定义 : 头疼和眩晕两个结局事件均摘自文献报告的次要结局 1.2 检索策略本文基于二肽基肽酶 4(DPP 4) 抑制剂和 GLP 1RAs 在 T2DM 患者中的有效性和安全性系统评价项目, 该项目合并检索了 DPP 4 抑制剂与 GLP 1 RAs 两种药物, 以 GLP 1receptoragonists DPP 4 inhibitors 为关键词或主题词, 并辅以相关的自由词, 检索 Medline Embase Clinicaltrial.org 和 Co chrane 数据库中相关文献, 研究类型限定为随机对照试验 (RCT) 后又以胰高血糖素样肽 1 受体激动剂为主题词, 并辅以头痛眩晕作为自由词补充检索 SinoMed CNKI 万方数据库, 各数据库检索时间范围均为从该数据库最早收录的文献到 2017 年 6 月 23 日 1.3 文献信息摘录及方法学质量评价用 ADDIS 软件对作者发表年份对照类型背景用药结局事件样本量疗程平均年龄平均病程等信息进行摘录对每篇纳入的文献按照 [13] CochraneHandbook 推荐的风险评估标准进行方法学质量评价, 指标包括 :1 随机分组 ;2 分配隐藏 ; 3 研究对象盲法 ;4 结果评估的盲法 ;5 结果数据的完整性 ;6 选择性报告 ;7 是否有企业赞助 1.4 统计学分析利用 Stata 软件 ( 版本 13.0) 中 network 组命令进行数据预处理绘制网状结构图进行疗效排序等通过漏斗图识别发表偏倚, 用 I 2 判断合并结果的异质性大小, 并采用 networksidesplit 命令拟合 Dias 模型对网状 Meta 分析结果的不一致性进行检验

药物流行病学杂志８年第卷第期年围为结果纳入研究基本特征抑制剂和ＧＬＰＲＡ共检索到有关ＤＰＰ个临床试验和８篇中文文８篇英文文献篇均为英文文献根据纳入排除标准最终纳入献或临床试验筛选过程见图 A1 A2 图文献纳入排除流程图网状Ｍ分析证据网络图分析干预措施之间关系及漏斗图见网状Ｍ图图中有连线表示该两种药物之间存在可进行

利拉鲁肽Ｌ缓释剂ＥＬＲ利西拉来ＬＬＸ他司鲁ＴＡＳ阿必鲁肽Ａ肽ＴＡＬＢ杜拉鲁肽ＤＤＵＬ索玛鲁肽ＳｍＳＥＭ安慰剂ＰＬＡ种ＤＰＰ抑ＳＴ和维格列汀Ｖ制剂西格列汀ＳＶＬ和种传统降糖药胰岛素 B1 纳入研究对象数目最多的干预最多个ＲＣＴＡ头疼８个ＲＣＴ种干预措施ＡＡＡＬＢＢ

3 药物流行病学杂志８年第卷第期年围为结果纳入研究基本特征抑制剂和ＧＬＰＲＡ共检索到有关ＤＰＰ个临床试验和８篇中文文８篇英文文献篇均为英文文献根据纳入排除标准最终纳入献或临床试验筛选过程见图 A1 A2 图文献纳入排除流程图网状Ｍ分析证据网络图分析干预措施之间关系及漏斗图见网状Ｍ图图中有连线表示该两种药物之间存在可进行直接比较的ＲＣＴ研究线段越粗表示相连接的可进行直接比较的两种干预措施的研究数目越多反之分越少无连接线的两种干预措施可采用网状Ｍ析进行间接比较如他司鲁肽和利拉鲁肽目前无相关ＲＣＴ研究可借助安慰剂这个中间桥梁进行间接比较以评价两者的效应圆点大小表示该干预措种干预措施８种ＧＬＰ施的合计样本量共涉及 B1 ＲＡ类药艾塞那肽ＥＥＸＥ艾塞那肽ＬＡＲＥＸＥＬＡＲ利拉鲁肽Ｌ缓释剂ＥＬＲ利西拉来ＬＬＸ他司鲁ＴＡＳ阿必鲁肽Ａ肽ＴＡＬＢ杜拉鲁肽ＤＤＵＬ索玛鲁肽ＳｍＳＥＭ安慰剂ＰＬＡ种ＤＰＰ抑ＳＴ和维格列汀Ｖ制剂西格列汀ＳＶＬ和种传统降糖药胰岛素 B1 纳入研究对象数目最多的干预最多个ＲＣＴＡ头疼８个ＲＣＴ种干预措施ＡＡＡＬＢＢＤＵＬＣＥＸＥＤＥＥＸＬＡＲＥＮＳＦＬＲＧＬＸＨＭＳＵＪＳＥＭＫＳＴＬＴＺＤＭＴＡＳＮＰＬＡＢ眩晕个ＲＣＴ种干预措施８ＢＡＡＬＢＢＤＵＬＣＥＸＥＤＮＳＥＬＲＦＬＸＧＭＨＳＵＳＥＭＪＳＴＬＮＰＬＡＫＴＺＤＬＴＡＳＭＶ８８其中纳入研究的发表措施为安慰剂分析中各干预措施的关系图图网状ＭＮＳ二甲双胍Ｍ磺脲类ＳＵ噻唑烷二酮类ＴＺＤ其中艾塞那肽和安慰剂比较的研究数目年背景用药多为传统降年代的范围为Ｈｋ推荐的风险评估标准对按照Ｃ周糖药饮食运动等的组合疗程范围为纳入文献方法学质量进行评价结果分别有ＴＤＭ患者平均年龄范围为岁病程范的研究符合随机分

4 6 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.1 组分配隐藏研究对象盲法结果评估的盲法结果数据的完整性无选择性报告以及无企业赞助根据漏斗图可以看出, 发表偏倚较小此外, 异质性检验结果 ( 头疼结局中仅利西拉来与安慰剂相比 I 2 为 56%, 眩晕结局中仅度拉鲁肽与安慰剂相比的 I 2 为 66%, 其余头对头比较组的 I 2 均较小 ) 与不一致性检验结果 ( 绝大多数直接比较与间接比较,P >0.05) 表明, 异质性和不一致性均较低 2.3 GLP 1RAs 对 T2DM 患者发生两种不良事件的网状 Meta 分析 GLP 1RAs 致 T2DM 患者发生头疼 ( 左下角 ) 和眩晕 ( 右上角 ) 风险的网状 Meta 分析结果见图 3 最终, 对于头疼事件, 纳入了全部 8 种 GLP 1RAs 类药物 ; 对于眩晕事件, 只纳入了 7 种 GLP 1RAs 类药物进行分析对于头疼事件, 与安慰剂相比, 二甲双胍 (OR= 1.75,95%CI:1.16~2.65) 和他司鲁肽 (OR=1.51, 95%CI:1.14~2.02) 显著增加了头疼发生的风险 ; 阿必鲁肽 0.94 (0.70, 1.27) ) ) 1.16 (0.90, 1.48) ) 0.56 (0.36, 0.84 (0.62, 1.13) (0.54, 1.35) 0.83 (0.63, ) 0.65 (0.46, ) ) 杜拉鲁肽 (, ) 1.23 (, 1.56) (, ) 0.60 (0.40, 0.90) 1.21) 1.43) (0.68, 1.01 (0.69, 1.47) 0.69 (0.50, ) 1.25 (, 1.84) 1.50 (1.03, 2.18) 艾塞那肽 0.23 (0.03, 艾塞那肽 1.86) 缓释剂 (1.13, (, 1.60) 49.32) (0.83, 1.20) 1.12) 0.65 (0.44, 0.98) 1.25) 1.52) 1.10 (0.78, 1.55) 0.76 ) ) 3.76 (0.45, 31.43) 2.90 (0.34, 24.75) 4.31 (0.52, 35.95) 4.41 (0.51, 37.76) 4.29 (0.51, 35.72) ) 3.35 (0.40, 28.07) 0.57 (0.37, 0.69 (0.44, 1.06) 0.46 (0.32, 0.66) 1.46 (0.99, 2.16) 1.76 (1.14, 2.73) 1.17 (0.81, 1.69) 1.39 (0.82, 2.37) 1.67 (0.96, 2.90) ) (0.35, 2.27) ) 0.71 (0.29, 1.75) 与胰岛素相比, 艾塞那肽 (OR=1.35,95%CI:1.13 ~1.60) 利拉鲁肽 (OR=1.35,95% CI:1.12~ 1.62) 利西拉来 (OR=1.59,95%CI:1.22~2.06) 和他司鲁肽 (OR=1.78,95% CI:1.33~2.37) 致 T2DM 患者发生头疼的风险增加 ; 与二甲双胍相比, 除了索玛鲁肽和他司鲁肽之外, 其余 GLP 1RAs 头疼事件发生的风险 (OR 的取值范围为 0.49~0.66) 较低 ;GLP 1RAs 两两比较的结果显示, 与阿必鲁肽和度拉鲁肽相比, 他司鲁肽显著增加了头疼发生的风险,OR 分别为 1.54(95%CI:1.10~2.16) 和 1.44 (95%CI:1.03~2.02) 对于眩晕事件, 与安慰剂相比, 艾塞那肽利拉鲁肽和利西拉来显著增加了眩晕发生的风险 (OR 的取值范围为 1.56~1.82); 与胰岛素相比, 除了杜拉鲁肽和索玛鲁肽之外, 其余 GLP 1RAs 均显著增加了眩晕事件发生的风险 (OR 均 >1); 与噻唑烷二酮相比, 艾塞那肽 (OR=1.63,95%CI:1.04~2.56) 和利拉鲁肽 (OR=1.91,95%CI:1.13~3.20) 致 T2DM 患者发生 ) 1.35 (0.78, 2.34) ) 1.25 (0.30, 5.30) 1.51 (0.35, 6.45) (0.24, 4.20) (0.59, 1.39) 1.09 (0.71, 1.69) ) 0.92 (0.54, 1.59) 0.61 (0.39, ) 1.13 (0.74, 1.74) 1.36 (0.87, 2.13) 1.26) ) ) ) ) 1.41) ) 胰岛素 0.74 (0.62, ) ) 0.49 (0.32, 0.74) (0.56, 0.94) ) (0.56, 0.92) (0.42, 0.75) 2.56 (1.69, 3.88) 利拉鲁肽 0.66 (0.43, 0.99) 0.98 (, 1.51) (, 1.22) 1.10 (0.78, 1.57) 0.76 (0.56, 1.02) 2.43 (1.38, 4.28) ) 利西拉来 1.22) (0.83, 1.59) 1.17 (0.74, 1.86) 1.14 (0.84, 1.54) 1.30 (0.87, 1.94) (0.63, 1.27) 1.55 (0.61, 3.94) 0.61 (0.24, 1.54) 0.64 (0.24, 1.72) 二甲双胍 1.49 (0.95, 2.34) 1.52 (0.86, 2.68) 1.48 (, 2.25) 1.68 (1.05, 2.69) 1.16 (0.73, 1.84) 1.96 (1.12, 3.46) 0.81 (0.43, 1.52) ) 磺脲类药 1.02 (0.64, 1.62) 0.99 (0.75, 1.32) ) 0.78 (0.55, 2.19 (0.51, 9.36) 0.86 (0.21, 3.49) 0.90 (0.21, 3.94) 1.41 (0.27, 7.50) 1.12 (0.26, 4.87) 索玛鲁肽 (0.62, 1.53) ) (0.99, 2.54) 0.62 (0.41, 0.94) 0.65 (0.38, 1.11) 1.02 (0.40, 2.59) ) (0.17, 3.09) 西格列汀 1.14 (0.79, 1.64) ) 1.35 (0.80, 2.26) 0.52 (0.31, 0.55 (0.30, 1.03) 0.87 (0.32, 2.32) 0.68 (0.36, 1.29) 0.61 (0.14, 2.69) 1.45) 噻唑烷二酮类 0.69 ) 1.98 (1.30, 3.01) (0.50, 1.19) ) 1.28 (0.50, 3.25) ) 0.90 (0.21, 3.85) 1.25 (0.81, 1.93) 1.47 (, 2.23) 他司鲁肽 0.80 (0.03, 20.53) ) ) ) ) ) ) ) ) 维格列汀 0.98 (, 1.25) 1.05 (0.83, 1.32) (0.95, 1.38) 5.08 (0.61, 42.05) (0.70, 1.03) (0.98, 1.35) 1.35 (1.06, 1.72) 1.75 (1.16, 2.65) 1.18 (, 1.52) 1.74) 1.18 (0.93, 1.50) 1.04 (0.74, 1.47) 1.51 (1.14, 2.02) 图 3 GLP 1RAs 致 T2DM 患者发生头疼 ( 左下角 ) 和眩晕 ( 右上角 ) 风险的网状 Meta 分析结果 1.41 (0.95, 2.09) 0.55 (0.39, ) 0.58 (0.38, (0.37, 2.24) (0.43, 1.18) 0.64 (0.16, 2.65) (0.60, 1.31) ) ) 1.77 (0.07, 45.01) 安慰剂

5 药物流行病学杂志 2018 年第 27 卷第 1 期 7 眩晕的风险增加 ; 与西格列汀相比, 利拉鲁肽增加风险更加显著,OR 值为 1.61(95%CI:1.07~2.44); GLP 1RAs 两两比较的结果显示, 与杜拉鲁肽相比, 艾塞那肽和利拉鲁肽显著增加了眩晕发生的风险, OR 分别为 1.50(95%CI:1.03~2.18) 和 1.76(95% CI:1.14~2.73) 2.4 不良事件风险排序 15 种干预措施致 T2DM 患者头疼和眩晕发生风险排序见表 1, 后验概率显示, 致 T2DM 患者头疼发生风险最高的前三位为艾塞那肽缓释剂二甲双胍他司鲁肽 ; 致 T2DM 患者眩晕发生风险最高的前三位为利拉鲁肽利西拉来和艾塞那肽表 1 GLP 1RAs 致 T2DM 患者发生头疼和眩晕风险排序结果头疼眩晕干预措施发生风险发生风险 (SUCRA) 排序 (SUCRA) 排序阿必鲁肽杜拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽缓释剂胰岛素利拉鲁肽利西拉来二甲双胍磺脲类索玛鲁肽西格列汀噻唑烷二酮类讨论他司鲁肽维格列汀安慰剂随着 GLP 1RAs 的使用越来越广泛, 安全性问题也日益受到关注目前专家认为 GLP 1RAs 引起的不良事件涉及胃肠道心血管内分泌泌尿中枢神经系统骨骼肌肉肿瘤呼吸系统感染等 [10,14], 其中心血管 [15] 骨骼肌肉 [16] [17] 呼吸系统感染等领域已有系统综述对以往证据进行总结近几年, 一些原始研究对头疼及眩晕等不良结局频繁进行报道, 但头疼和眩晕通常是作为次要不良事件指标加以观察, 尚未引起临床上的重视然而, 目前尚未检索到主要针对 GLP 1RAs 的头疼及眩晕不良事件的系统综述, 因此本研究对这一临床问题进行回顾评价和总结本篇网状 Meta 分析重点关注了以上这两种不良事件, 共纳入 100 个 RCTs 研究, 结果显示, 艾塞那肽缓释剂致头疼的风险最高, 但因其研究仅有一个, 因此结果的可靠性还有待更多的研究加以证实其次与阿必鲁泰杜拉鲁肽胰岛素及安慰剂相比, 他司鲁肽显著增加了头疼发生的风险这一结果与 [18~24] T emerge 系列的 7 个临床研究的结果相一致 : 他司鲁肽致 T2DM 患者发生头疼的风险较胰岛素和安慰剂高, 但与 TZD 艾塞那肽西格列汀致头疼 OR 值近似同时本研究还发现, 对于眩晕事件, 与除二甲双胍和磺脲类之外的传统降糖药杜拉鲁肽和西格列汀相比, 艾塞那肽和利拉鲁肽增加了 T2DM 患者发生眩晕的风险 GLP 1RAs 引起头疼及眩晕的机制可以从两个方面解释首先糖尿病本身会引起头疼眩晕症状, 原因为糖尿病患者糖代谢紊乱, 进而会造成血管内皮损伤, 血管壁破坏, 成为脑动脉硬化的主要原因之一 [25~27], 脑动脉硬化会造成血管变硬变厚, 可以出现脑供血不足或毛细血管痉挛从而引起头痛 ; 同时脑动脉硬化会导致脑细胞缺血缺氧, 椎基底动脉供血不足会引起内听动脉供血不足, 影响内耳血液供应, 从而导致眩晕的产生 [28] 其次是 GLP 1RAs 使用过程中可能引起头疼及眩晕, 原因包括 :1 糖尿病患者血糖控制不佳时易发生糖尿病酮症酸中毒 [29,30], 当 ph<7.2 时呼吸深大, 中枢神经受抑制而出现头疼眩晕等症状 ;2 糖尿病患者在血糖控制过程中有时会出现低血糖的症状, 低血糖会通过使交感肾上腺系统兴奋, 释放肾上腺素, 使脑血管过度收缩从而引发头疼, 低血糖时也会有脑神经损害, [31] 可发生头晕症状 ;3Gutzwiler 等在对具有胰岛素抵抗的肥胖者及正常人的研究中发现,GLP 1 RAs 具有利尿排钠的作用, 且此作用可能与抗高血压相关 ; 此外还有研究表明,GLP 1RAs 如艾塞那肽利拉鲁肽等会使血压降低, 会引起脑供血不足, 也可能是造成头疼眩晕的原因之一 [32] 本研究的优势在于收集了目前所有有关 GLP 1 RAs 类药物安全性问题的 RCTs 研究, 并且使用了网状 Meta 分析方法对 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂进行了比较分析, 有效弥补了传统 Meta 分析的不足, 能给出证据体中的任意两者之间的效应关

6 8 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.1 系, 使得分析结果更细致其次, 所纳入的研究大多数都有较高的质量, 分别有 69%,59%,63%,60%, 60%,76% 的研究符合随机分组分配隐藏研究对象盲法结果评估的盲法结果数据的完整性以及无选择性报告, 同时本研究的发表偏倚异质性和不一致性较低, 这也使得整合结果更为可靠但本研究尚存在一些不足之处首先很多临床试验表明, 不同剂量的 GLP 1RAs 致 T2DM 患者发生头疼和眩晕的风险不一 [22,23] 本研究中, 由于 GLP 1RAs 类药的相关结局研究数目非常有限, 对于 GLP 1RAs 之间两两比较的研究更少之又少, 因此本研究未按照剂量进行亚组分析, 得出的结果也仅是一个探索性的结果, 要得到更稳定明确的结论, 还需纳入更多 GLP 1RAs 之间头对头直接比较研究对系统综述进行更新其次, 由于本研究的分析仍然是基于研究水平, 不同的研究对结局事件的判断标准可能不一, 因此存在一些不可避免的偏倚, 研究结果仍需要进一步探讨和补充此外, 虽然有研究表明 GLP 1RAs 类降糖药所引起的头疼等中枢神经系统的不良事件通常不会造成药物依从性降低 [10], 但大部分研究未考虑头疼及眩晕是否会对降糖药物的依从性额外医疗负担生活方式及心理状况等产生影响, 因此运用本研究结果指导真实世界临床实践时尚需谨慎综上所述, 与传统降糖药相比, 大部分的 GLP 1 RAs 类降糖药导致 T2DM 患者发生头疼和眩晕的风险较高, 其中, 他司鲁肽显著增加头疼发生的风险最高, 利拉鲁肽增加眩晕发生的风险最高该研究结果是否会对临床实践产生指导性意义, 仍有待专门的大型前瞻性研究加以验证参考文献 1 GuariguataL,WhitingDR,HambletonI,etal.Globalesti matesofdiabetesprevalencefor2013andprojectionsfor 2035[J].DiabetesResClinPract,2014,103(2): 汪会琴, 胡如英, 武海滨, 等.2 型糖尿病报告发病率研究进展 [J]. 浙江预防医学,2016,28(1): 林旋, 王俊玲, 李泰明, 等. 长效胰高血糖素样肽 1 受体激动剂的研究进展 [J]. 中国新药杂志,2015,24(15): WhiteWB,BakerWL.Cardiovascularefectsofincretin basedtherapies[j].annurevmed,2016,67: NauckM.Incretintherapies:highlightingcommonfeatures anddiferencesinthemodesofactionofglucagon likepep tide 1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase 4inhibitors [J].DiabetesObesMetab,2016,18(3): DruckerDJ,NauckMA.Theincretinsystem:glucagon like peptide 1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase 4inhibi torsintype2diabetes[j].lancet,2006,368(9548): 张婉珠, 梁斌鑫, 王维. 降糖药的研究现状及新进展 [J]. 医药导报,2013,32(11): KaragiannisT,LiakosA,BekiariE,etal.Eficacyand safetyofonce weeklyglucagon likepeptide1receptorago nistsforthemanagementoftype2diabetes:asystematicre viewandmeta analysisofrandomizedcontroledtrials[j]. DiabetesObesMetab,2015,17(11): PineliNR,HurenKM.Eficacyandsafetyoflong acting glucagon likepeptide 1receptoragonistscomparedwithex enatidetwicedailyandsitagliptinintype2diabetesmeli tus:asystematicreviewandmeta analysis[j].annphar macother,2011,45(7 8): FilippatosTD,PanagiotopoulouTV,ElisafMS.Adverse EfectsofGLP 1ReceptorAgonists[J].RevDiabetStud, 2014,11(3 4): AdesAE,SculpherM,SutonA,etal.Bayesianmethods forevidencesynthesisincost efectivenesanalysis[j]. Pharmacoeconomics,2006,24(1): LuG,AdesAE.Combinationofdirectandindirectevi denceinmixedtreatmentcomparisons[j].statmed,2004, 23(20): CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventions Version5.1.0[EB/OL].( )[ ]htp: handbook.org 14 Prasad ReddyL,IsaacsD.AclinicalreviewofGLP 1re ceptoragonists:eficacyandsafetyindiabetesandbeyond [J].DrugsContext,2015,4: SeshasaiSR,BennetRL,PetrieJR,etal.Cardiovascular safetyoftheglucagon likepeptide 1receptoragonisttaspo glutideinpeoplewithtype2diabetes:anindividualpartici pantdatameta analysisofrandomizedcontroledtrials[j]. DiabetesObesMetab,2015,17(5): SuB,ShengH,ZhangM,etal.Riskofbonefracturesas sociatedwithglucagon likepeptide 1receptoragonists'treat ment:ameta analysisofrandomizedcontroledtrials[j]. Endocrine,2015,48(1): LiZX,WuSS,YangZR,etal.[Impactofglucagon like peptide 1receptoragonistsonnasopharyngitisandupperre spiratorytractinfectionamongpatientswithtype2diabetes: anetworkmeta analysis][j].beijingdaxuexuebao,

7 药物流行病学杂志 2018 年第 27 卷第 1 期 ,48(3): RazI,FonsecaV,KipnesM,etal.Eficacyandsafetyof taspoglutidemonotherapyindrug naivetype2diabeticpa tientsafter24weeksoftreatment:resultsofarandomized, double blind,placebo controledphase3study(t emerge 1)[J].DiabetesCare,2012,35(3): RosenstockJ,BalasB,CharbonnelB,etal.Thefateofta spoglutide,aweeklyglp 1receptoragonist,versustwice dailyexenatidefortype2diabetes:thet emerge2trial[j]. DiabetesCare,2013,36(3): HenryRR,MudaliarS,KanitraL,etal.Eficacyandsafe tyoftaspoglutideinpatientswithtype2diabetesinadequate lycontroledwithmetforminpluspioglitazoneover24weeks: T Emerge3trial[J].JClinEndocrinolMetab,2012,97 (7): BergenstalRM,FortiA,ChiasonJL,etal.Eficacyand safetyoftaspoglutideversussitagliptinfortype2diabetes melitus(t emerge4trial)[j].diabetesther,2012,3 (1):13 22 NauckM,HortonE,AndjelkovicM,etal.Taspoglutide,a once weeklyglucagon likepeptide1analogue,vs.insulin glarginetitratedtotargetinpatientswithtype2diabetes:an open labelrandomizedtrial[j].diabetmed,2013,30 (1): PratleyRE,UrosevicD,BoldrinM,etal.Eficacyandtol erabilityoftaspoglutideversuspioglitazoneinsubjectswith type2diabetesuncontroledwithsulphonylureaorsulphony lurea metformintherapy:arandomized,double blindstudy (T emerge6)[j].diabetesobesmetab,2013,15(3): HolanderP,LaskoB,BarnetAH,etal.Efectsoftaspo glutideonglycemiccontrolandbodyweightinobesepatients withtype2diabetes(t emerge7study)[j].obesity(sil verspring),2013,21(2): 胡丽华, 陈文广, 吴雪莲. 老年糖尿病与脑动脉硬化的关系 [J]. 心血管康复医学杂志.2003,12(3): GerityRG,NatarajanR,NadlerJL,etal.Diabetes in ducedacceleratedatherosclerosisinswine[j].diabetes, 2001,50(7): RenardCB,KramerF,JohansonF,etal.Diabetesand diabetes asociatedlipidabnormalitieshavedistinctefects oninitiationandprogresionofatheroscleroticlesions[j].j ClinInvest,2004,114(5): 刘荣祯, 张天燕, 李欣, 等. 高压氧对脑动脉硬化性眩晕的临床疗效 [J]. 中国康复理论与实践,2013,19(7): UmpierezGE,KitabchiAE.Diabeticketoacidosis:risk factorsandmanagementstrategies[j].treatendocrinol, 2003,2(2): 尹延伟, 胡爱民, 刘宏利, 等. 糖尿病酮症酸中毒相关危险因素分析 [J]. 临床急诊杂志,2012,13(2): GutzwilerJP,TschoppS,BockA,etal.Glucagon like peptide1inducesnatriuresisinhealthysubjectsandininsu lin resistantobesemen[j].jclinendocrinolmetab,2004, 89(6): VilsbolT.Liraglutide:aonce dailyglp 1analogueforthe treatmentoftype2diabetesmelitus[j].expertopininves tigdrugs,2007,16(2): ( 收稿修回 )

李志霞, 等胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析 455 KEYWORDS Glucagon likepeptide 1receptor;Diabetesmelitus,type2;Nasopharyngitis;Respirato

李志霞, 等胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析 455 KEYWORDS Glucagon likepeptide 1receptor;Diabetesmelitus,type2;Nasopharyngitis;Respirato 454 北京大学学报 ( 医学版 ) JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES) Vol.48 No.3 Jun.2016 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析李志霞 1, 武珊珊 2, 杨智荣 3, 詹思延 1 1, 孙凤论著 (1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 北京 100191;2.