2014 年 10 月第 34 卷第 10 期中国实用内科杂志 生理作用, 可以有效控制血糖, 并改善了传统降糖药的低血糖 体重增加等不良反应, 为糖尿病的治疗带来了新希望 但天然 GLP 1 释放后可被 DPP 4 快速降解, 其在体内的半衰期仅为 1 ~ 2 min [2], 为了使 GLP 1

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1 942 专题笔谈 糖尿病药物治疗临床认识 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类药物的临床应用 朱延华, 翁建平 DOI: / nk 中图分类号 :R 文献标志码 :A 摘要 : 对肠促胰素在维持葡萄糖稳定作用的认识, 促进了对 2 型糖尿病患者以肠促胰素活性缺乏为靶向的药物研发 胰高血糖素样肽 1(GLP 1) 是在营养物质的刺激下由小肠 L 细胞分泌的一种肽类激素 由于天然 GLP 1 循环半衰期短, 需要开发新型 GLP 1 受体激动剂以便于临床应用 GLP 1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌, 还具有抑制胰高血糖素分泌和减慢胃排空, 抑制食欲等作用 GLP 1 受体激动剂作为治疗糖尿病的新型药物得到广泛应用 新的临床证据表明,GLP 1 受体激动剂除了良好的血糖控制作用外还具有较好的安全性和心血管益处 文章综述 GLP 1 受体激动剂的临床疗效和安全性, 剖析此类药物在 2 型糖尿病治疗中的地位 关键词 :GLP 1 受体激动剂 ; 糖尿病 The clinical experience of GLP 1 receptor agonist drugs. ZHU Yan hua,weng Jian ping. Department of Endocri nology and Metbolism,the Third Affiliated Hospital,Sun Yat Sen Univeristy,Guangzhou ,China Corresponding author:weng Jian ping,e mail:wjianp@ mail. sysu. edu. cn Abstract:Increased understanding of the role of incretin hormones in maintaining glucose homeostasis has enabled the de velopment of pharmacotherapy that target deficient incretin activity in type 2 diabetes mellitus. Glucagon like peptide 1 (GLP 1)is a peptide hormone secreted from the small intestine in response to nutrient ingestion. Because of the short circu lating half life of the native GLP 1,novel GLP 1 receptor (GLP 1R)agonists have been developed to facilitate clinical use. GLP 1R agonists stimulate insulin secretion in a glucose dependent manner. GLP 1R agonists can inhibit glucagon secretion and gastric emptying and reduce appetite. As new antidiabetic drugs,glp 1R agonists have been widely used. BEmerging evidence indicate that GLP 1 based therapy are safe and may provide cardiovascular benefits beyond glycemic control. This article reviews the clinical aspects of efficacy and safety of GLP 1R agonists and elucidates their roles in treating type 2 dia betes mellitus. Keywords:GLP 1 receptor agonists;diabetes 翁建平, 主任医师 二级教授 博士生导师 中山大学附属第三医院副院长, 国家重点学科和国家临床重点专科 ( 内分泌代谢病 ) 学科带头人, 教育部长江学者特聘教授 国家杰出青年基金获得者 ; 兼任中华医学会糖尿病学分会主任委员 亚洲分子糖尿病研究会副主席 2011 年获国家科技进步二等奖 先后承担科技部 卫生部 教育部多项课题, 在 Lancet New J Med Diabetes Diabe 作者单位 : 中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科, 广州 通信作者 : 翁建平, 电子信箱 :wjianp@ mail. sysu. edu. cn tes Care Diabetologia Endocrinology 等杂志发表 SCI 学术论文 70 余篇 随着科学研究的深入, 人类对糖尿病发病机制的不断探索, 认识到胃肠道是机体重要的内分泌器官, 肠道内分泌细胞在代谢调节中发挥了重要的作用, 肠道分泌的 肠促胰素 (incretin) 可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用 [1] 人体内主要有两种肠促胰素 : 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 (GIP) 和胰升糖素样肽 1(GLP 1), 因为 2 型糖尿病患者的循环 GIP 水平正常或升高, 同时 GIP 对 B 细胞的促胰岛素分泌作用显著降低, 对 α 细胞也没有作用, 因而限制了其临床应用 GLP 1 则具有多重

2 2014 年 10 月第 34 卷第 10 期中国实用内科杂志 生理作用, 可以有效控制血糖, 并改善了传统降糖药的低血糖 体重增加等不良反应, 为糖尿病的治疗带来了新希望 但天然 GLP 1 释放后可被 DPP 4 快速降解, 其在体内的半衰期仅为 1 ~ 2 min [2], 为了使 GLP 1 能够适用于临床应用, 对 GLP 1 进行结构修饰, 在保留其与 GLP 1 受体结合并发挥生物学效应的同时使其不易被 DPP 4 快速降解 ; 延长了半衰期, 增加了活性 GLP 1 在体内的浓度, 临床上称之为 GLP 1 受体激动剂 自从 2005 年国际上第一个肠促胰素类药上市以来, 此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展 目前在我国已经上市 2 种 GLP 1 受体激动剂, 艾塞那肽和利拉鲁肽 ; 待上市的有利司那肽 艾塞那肽周制剂 阿必鲁肽 他司鲁肽 利西拉来等 1 作用机制 GLP 1 是由位于胃肠道黏膜 L 细胞分泌的一种肠促胰素,GLP 1 通过与其广泛存在于器官上的特异受体相结合, 从而发挥相应的作用 目前明确存在 GLP 1 受体的器官包括胰岛 A 和 B 细胞 胃肠 肺 脑 肾脏 下丘脑 心血管系统等 ; 另外, 肝脏 脂肪组织和骨骼肌也可能存在 GLP 1 受体 [3-4] GLP 1 与 GLP 1 受体结合, 产生 GLP 1 受体激动后效应, 包括刺激胰岛素的合成和分泌, 抑制 B 细胞凋亡 促进 B 细胞增殖, 抑制胰高糖素的分泌, 减少食物摄取和延缓胃肠排空, 同时还能增强心脏功能等 2 临床作用临床实践证实 GLP 1 受体激动剂不但具有显著的降糖效果, 还同时兼有低血糖发生率低的优点 另外具有降低体重和收缩压, 改善血脂紊乱等的作用 中国一项为期 48 周的多中心 平行分组名为 confidence 的研究, 共 25 家大学附属医院参与, 共纳入 416 例新诊断 2 型糖尿病患者 [ 年龄 30 ~ 70 岁, 糖化血红蛋白 (HbA 1 c)7% ~ 10%, 体重指数 (BMI) 20 ~ 35], 按 的比例随机分配接受艾塞那肽 胰岛素或吡格列酮治疗 研究发现, 艾塞那肽治疗后 B 细胞功能改善幅度最大,B 细胞功能采用胰岛素第一时项分泌的急性胰岛素反应 (AIR) 空腹胰岛素原 : 胰岛素 (PI / I) 和处置指数 (DI) 进行评价, 且艾塞那肽组体重 血压和血脂的改善幅度也最大 提示在中国的 2 型糖尿病患者 GLP 1 受体激动剂也 具有良好的治疗作用 研究结果即将发表在 Jour nal of Internal Medicine 上 2 1 有效控制血糖 GLP 1 受体激动剂具有葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌, 不像其他胰岛素促泌剂通过 K ATP 通道释放胰岛素,GLP 1 还通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素 另外, GLP 1 也可以通过抑制胰岛 α 细胞释放胰高糖素而降低血糖 目前国内上市的 GLP 1 受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽, 均需皮下注射 包括我国 2 型糖尿病患者在内的临床试验显示艾塞那肽可以使 HbAlc 降低 0 8%, 利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当 2 2 保护 B 细胞虽然目前的治疗方法均不能遏制 2 型糖尿病患者 B 细胞功能的进行性衰退, 但研究发现 GLP 1 受体激动剂不仅有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌作用, 还有保护胰岛 B 细胞的作用, 表现为刺激 B 细胞增殖 抑制 B 细胞凋亡 AMIGO 研究提示 : 艾塞那肽治疗明显改善 2 型糖尿病患者的第一时相和第二时相葡萄糖刺激的 C 肽分泌, 分别增加了 1 53 倍和 2 85 倍,P < ( 用高糖钳夹技术测得的 B 细胞功能 ) [5] 也有临床研究表明利拉鲁肽单次给药能够恢复糖尿病患者 B 细胞对葡萄糖的敏感性, 显著增加第一时相的胰岛素分泌 [6] 在 LEAD 研究中, 通过稳态模型评估法 (HOMA), 显示经过利拉鲁肽 1 8 mg 治疗的患者, 其 B 细胞功能相对基线水平提高 28% ~ 34%; 即使在一些已经接受联合药物 ( 二甲双胍联用格列美脲或罗格列酮 ) 治疗的患者, 使用利拉鲁肽仍然可以使 B 细胞功能得到改善 [7-8] GLP 1 受体激动剂可以显著改善因病程进展而进行性下降的 B 细胞功能, 并增加其对葡萄糖的敏感性 由此可见, GLP l 类似物为保护 B 细胞功能提供了非常可喜的前景 2 3 减低体重 GLP 1 受体激动剂作用于胃肠道, 具有延缓胃排空和肠道蠕动的作用, 并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌, 从而减轻体重 ; 还作用于中枢神经系统, 发挥抑制食欲 增加饱腹感等作用, 从而达到减少摄食的目的来减轻体重 在 AMIGO 试验期间 [9], 艾塞那肽治疗使患者体重明显减轻, 在首次用药治疗的患者中最多减轻了 3 1 kg, 并且体重的减轻与恶心无关 国内多中心的 confidence 研究也显示艾塞那肽治疗 24 周体重下降平均达 5 0 kg LEAD [10-11] 系列研究表明, 无论是单药或联合 943

3 944 用药, 利拉鲁肽均可明显降低患者体重 且基线 BMI 越高的患者, 体重下降越明显 体重减少以内脏脂肪为主, 对肌肉组织无影响 LEAD 2 [10-11] 研究 2 年结果显示, 利拉鲁肽能够有效及持久地降低体重, 减小腰围, 改善中心性肥胖 在亚洲人的研究同样显示了利拉鲁肽有效减轻体重 减少内脏脂肪和腰围的益处 [12] 研究显示 BMI 越大的患者体重下降越明显, 这对于超重或肥胖的 2 型糖尿病人群尤其有利 2 4 心血管保护作用 GLP 1 受体激动剂作用心血管系统, 改善血脂谱 降低收缩压 改善心肌缺血和心肌收缩功能 [13] 改善血脂谱 : 基于 GLP 1 药物可改善患者血脂谱, 其中 GLP 1 受体激动剂的作用比 DPP 4 抑制剂更明显 在 DURATION 1 研究中, 不论艾塞那肽日剂型 (10 μg 每日 2 次 ) 和周剂型 (2 mg 每周 1 次 ) 治疗 30 周均可使血脂谱不同程度的改善 [14], 持续治疗 2 年后, 上述血脂谱的改善效应仍然可以维持 GLP 1 受体激动剂有一定程度的降压作用 不论艾塞那肽还是利拉鲁肽对血压均有一定的降低作用 利拉鲁肽治疗早期即可有降低收缩压 (SBP) 的效应 [12], 而且前 2 周降低幅度最大, 并可维持 26 周 一项针对 16 个艾塞那肽的临床试验进行 Meta 分析 [15], 结果显示与安慰剂相比, 应用 24 周至 3 年不等的艾塞那肽治疗可使患者收缩压和舒张压分别平均下降 5 24 mmhg 和 5 91 mmhg GLP 1 受体激动剂的降压效应一方面可能是由于改善了糖尿病患者血管内皮功能, 另一方面可能是促进利尿及尿钠排泄的原因 在一项 108 例患者的临床研究中还发现艾塞那肽治疗组的心肌梗死面积直接减少 [16] 目前的一些研究也显示了 GLP 1 受体激动剂的一些心血管获益, 但心血管保护作用是否长期获益仍需验证 [17] 两项多中心的 RCT 研究艾塞那肽的 EXSCEL 研究 利拉鲁肽的 LEADER 研究等大型心血管终点研究目前正在进行之中, 对 GLP 1 受体激动剂的心血管获益进行进一步的探讨, 期待该研究能为推进 GLP 1 受体激动剂在降糖药物中的心血管保护作用提供确凿证据 2 5 改善非酒精性脂肪性肝病有研究提示 GLP 1 受体激动剂通过降低肝脏脂肪含量 减少肝脂肪变性 改善肝细胞炎症 纤维化的程度及细胞死亡, 实现降低转氨酶水平, 以改善非酒精性脂肪性肝病的作用 [18] 3 GLP 1 受体激动剂的适应证 GLP 1 受体激动剂适用于成人 2 型糖尿病患者 艾塞那肽在国内的适应证为二甲双胍 磺脲类单药治疗或联合治疗血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病患者 在国外, 艾塞那肽还可在噻唑烷二酮类 二甲双胍加噻唑烷二酮类 基础胰岛素等治疗的基础上联合使用 利拉鲁肽在国内适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者, 再与二甲双胍或磺脲类药物联合应用 在国外, 利拉鲁肽在此应用基础上还有单药使用, 与二甲双胍合用磺脲类或与二甲双胍合用噻唑烷二酮类或与胰岛素联合应用的适应证等 对超重或肥胖且伴有非酒精性脂肪性肝病的 2 型糖尿病人群可能是一个优选的治疗策略 4 GLP 1 受体激动剂的分类及各自特点依据药代动力学特点,GLP 1 受体激动剂可分为长效 ( 半衰期 12 h 至数天 ) 及短效 ( 半衰期 2 ~ 5 h) 两类, 餐时 ( 短效 ) 与非餐时 ( 长效 )GLP 1 受体激动剂各有所长 长效及短效 GLP 1 受体激动剂的临床效应有所不同 :(1) 使用方法, 长效药物 ( 如利拉鲁肽 ) 于一天内任意时间注射一次即可维持良好的 24 h 血糖水平, 短效药物 ( 如艾塞那肽 ) 则需要于早晚餐前 1 h 分别注射一次 (2) 降糖特点, 短效与长效药物相比能够更显著地延缓胃排空, 使餐后血糖增幅明显减小, 从而改善餐后血糖的效果更好, 另外还可能带来餐后血脂谱的改善 ; 长效 GLP 1 受体激动剂则在改善空腹血糖方面更具优势, 这主要是通过其促胰岛素效应及抑制胰高糖素效应介导的 (3) 不良反应方面, 长效与短效 GLP 1 受体激动剂最常见的不良反应均为恶心 呕吐等胃肠道反应, 其中长效 GLP 1 受体激动剂由于对胃排空的影响较小, 且机体在持续 GLP 1 刺激下较快产生适应, 因此其胃肠道反应更为轻微些, 持续时间稍短 短效 GLP 1 受体激动剂对胃排空影响更强, 因此胃肠道不良反应发生率可能稍高些 [19] 5 GLP 1 受体激动剂使用时注意事项 GLP 1 受体激动剂使用的禁忌证为对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者 使用时的主要不良反应为恶心 呕吐 腹泻 消化不良 食欲下降 低血糖等 罕见的不良反应包括胰腺炎 皮疹等

4 2014 年 10 月第 34 卷第 10 期中国实用内科杂志 型糖尿病患者能否使用虽然有临床研究数据显示 GLP 1 受体激动剂能够降低 T1DM 患者的餐后血糖水平, 并抑制餐后胰高血糖素的分泌 ; 减少 [20 - T1DM 患者的胰岛素用量 21] 也有专家认为, GLP 1 类药物或可成为 T1DM 的治疗药物 但目前 GLP 1 受体激动剂仍不能替代胰岛素, 不适用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗 5 2 妊娠期和哺乳期妇女以及儿童的使用推荐虽然有小规模儿童和孕妇的使用经验, 但还需要儿童和孕妇大规模临床试验数据进一步证实其临床安全性 [22] 目前对严重胃肠道疾病患者 妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用 5 3 是否存在发生胰腺疾患的风险目前关于 GLP 1 受体激动剂和 DPP 4 抑制剂引起胰腺炎 胰腺恶性病变的讨论相对较多 上市后不良反应监测报告了发生急性胰腺炎的病例, 有研究数据提示 GLP 1 药物与胰腺炎和胰腺癌风险之间的可能关系 但目前所有报告和研究均存在病例数较少, 使得统计效能有限并且急性胰腺炎的定义不是基于严格的独立判定, 因此这些研究数据存在难以克服的局限性, 从而大大影响研究结果的准确性 迄今为止, 无论是动物实验还是观察性临床研究以及 Meta 分析的结果, 基于 GLP 1 药物与胰腺炎或胰腺肿瘤之间相关性的研究结果存在明显的不一致, 甚至相互矛盾 [23] 故无法对基于 GLP 1 药物与胰腺炎或胰腺癌之间的关系进行明确的推论, 借鉴最近的临床数据, 目前 GLP 1 受体激动剂的使用是安全的, 建议选择好适用的人群 相信随着更多大型 RCT 研究的公布, 基于 GLP 1 药物的胰腺安全性问题必将能够得到明确的结论 [24] 为确保临床安全性美国食品和药品监督管理局 (FDA) 因此发布了相关安全性警示, 并在药品说明书中增加了胰腺安全性的标签 目前临床使用建议应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状 如果怀疑发生了胰腺炎, 应该立即停用 对有发生胰腺炎高风险的患者进行早期识别, 谨慎使用, 例如建议不要将这类药物用于有胰腺炎病史和疑诊胰腺炎的患者 ; 以及合并有急性胰腺炎危险因素的患者, 包括严重胆结石 显著的高三酰甘油血症 (TG > 5 0 mmol / L) 嗜酒等 5 4 低血糖风险 GLP 1 受体激动剂较磺脲类药物如格列美脲的低血糖发生率要显著低, 但 GLP 1 受体激动剂在与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高, 适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险 945 在联合使用 GLP 1 受体激动剂与磺脲类药物时, 应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖 5 5 肾损伤患者能否使用糖尿病是慢性肾脏疾病的主要原因之一, 所以选择降糖药物时应兼顾对肾脏功能的影响 艾塞那肽罕见肾功能改变报告, 不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全 ( 肌酐清除率 < 30 ml / min) 的患者 ; 利拉鲁肽由于经验有限, 也不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者 5 6 抗体问题 GLP 1 受体激动剂的同源性会影响其注射后的抗体生成率, 艾塞那肽 利司那肽注射后产生抗体的患者比例分别为 38% 和 69 8%, 利拉鲁肽因为同源性较高些产生抗体比例为 8 6% 但抗体的产生与降糖效应无明显相关性 5 7 心衰患者的使用利拉鲁肽在纽约心脏病学会 (NYHA) 分级 Ⅰ ~ Ⅱ 级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限, 尚无在 Ⅲ ~ Ⅳ 级充血性心力衰竭患者中的应用经验 5 8 其他特殊患者的使用利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌 (MTC) 既往史或家族史的患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者 (MEN2) 5 9 与基础胰岛素联用关于餐时 GLP 1 受体激动剂与基础胰岛素联用, 尽管国外研究发现二者联用可同时降低空腹血糖和餐后血糖, 能更好的控制 HbA 1 c, 并且可以减少胰岛素用量, 减少低血糖的发生和体重增加的风险, 复合终点达标率增加, 具有潜在的长期治疗前景 但目前尚缺乏餐时 GLP 1 受体激动剂在中国人群的研究以及 Meta 分析结果, 已在中国上市的利拉鲁肽和艾塞那肽均没有可以与胰岛素联用的适应证, 但在中国人群中这类制剂与胰岛素联用的治疗方案还需要进一步探索 6 小结 GLP 1 类降糖药物的应用是 2 型糖尿病治疗中的一个重要发展, 其药物作用的特点弥补了传统降糖药物治疗中的一些不足之处 多项研究结果显示 GLP l 受体激动剂具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用的特点, 低血糖发生率低, 还可减轻体重 降低收缩压 减少心血管疾病危险因素 在 AACE 2013 指南中,GLP 1 受体激动剂被推荐为仅次于二甲双胍的用药选择 目前 GLP 1 受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽在国内均被批准可在一种口服药 ( 二甲双胍或磺脲类 ) 治疗失效后开始使用, 艾塞那肽还可在二甲双胍与磺脲类联合治疗失效后开始使用

5 946 这为我国 2 型糖尿病患者降糖治疗提供了一种新的选择 在选择用药时, 需综合考虑患者的个体化血糖控制情况 药物的安全性及耐受性 患者对注射次数的依从性 是否具有减重需求等因素 参考文献 [1] 中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽 1 降糖药物的临床应用共识 [J]. 中华糖尿病杂志,2014,6(1):14-20 [2]Thorens B,Waeber G. Glucagon like peptide I and the control of in sulin secretion in the normal state and in NIDDM[J]. Diabetes, 1993,42(9): [3] Wei Y,Mojsov S. Tissue specific expression of the human receptor for glucagon like peptide I:brain,heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences[j]. FEBS Lett,1995,358 (3): [4]Yamato E,Ikegami H,Takekawa K,et al. Tissue specific and glu cose dependent expression of receptor genes for glucagon and gluca gon like peptide 1 (GLP 1)[J]. Horm Metab Res,1997,29(2): [5]Bunck MC,Diamant M,Corner A,et al. One year treatment with ex enatide improves beta cell function,compared with insulin glargine, in metformin treated type 2 diabetic patients:a randomized,con trolled trial[j]. Diabetes Care,2009,32(5): [6]Vilsboll T,Brock B,Perrild H,et al. Liraglutide,a once daily human GLP 1 analogue,improves pancreatic B cell function and arginine stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus[j]. Diabet Med,2008,25(2): [7]Zinman B,Gerich J,Buse JB,et al. Efficacy and safety of the human glucagon like peptide 1 analog liraglutide in combination with met formin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD 4 Met + TZD)[J]. Diabetes Care,2009,32(7): [8] Russell Jones D,Vaag A,Schmitz O,et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD 5 met + SU):a random ised controlled trial[j]. Diabetologia, (10): [9]DeFronzo RA,Ratner RE,Han J,Kim DD,Fineman MS,Baron AD. Effects of exenatide (exendin 4)on glycemic control and weight o ver 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Dia betes Care,2005,28(5): [10]Nauck M,Frid A,Hermansen K,et al. Efficacy and safety compari son of liraglutide,glimepiride,and placebo,all in combination with metformin,in type 2 diabetes:the LEAD (liraglutide effect and ac tion in diabetes) 2 study[j]. Diabetes Care,2009,32(1):84-90 [11]Garber A,Henry R,Ratner R,et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD 3 Mono):a randomised, 52 week,phase Ⅲ,double blind,parallel treatment trial[j]. Lan cet,2009,373(9662): [12]Yang W,Chen L,Ji Q,et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride (both in combination with metformin)and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian popula tion with type 2 diabetes from China,South Korea and India:a 16 week,randomized,double blind,active control trial[j]. Diabetes Obes Metab,2011,13(1):81-88 [13] Ussher JR,Drucker DJ. Cardiovascular actions of incretin based therapies[j]. Circ Res,2014,114(11): [14]Drucker DJ,Buse JB,Taylor K,et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes:a randomised,open label,non inferiority study[j]. Lancet,2008,372(9645): [15]Wang B,Zhong J,Lin H,et al. Blood pressure lowering effects of GLP 1 receptor agonists exenatide and liraglutide:a meta analysis of clinical trials[j]. Diabetes Obes Metab,2013,15(8): [16]Scholte M,Timmers L,Bernink FJ,et al. Effect of additional treat ment with EXenatide in patients with an Acute Myocardial Infarc tion (EXAMI):study protocol for a randomized controlled trial [J]. Trials,2011,12:240 [17] Kahn SE,Cooper ME,Del PS. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes:perspectives on the past,present,and future[j]. Lancet,2014,383(9922): [18]Armstrong MJ,Houlihan DD,Rowe IA,et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver en zymes:individual patient data meta analysis of the LEAD program [J]. Aliment Pharmacol Ther,2013,37(2): [19]Owens DR,Monnier L,Bolli GB. Differential effects of GLP 1 re ceptor agonists on components of dysglycaemia in individuals with type 2 diabetes mellitus[j]. Diabetes Metab,2013,39(6): [20] Kielgast U,Holst JJ,Madsbad S. Antidiabetic actions of endoge nous and exogenous GLP 1 in type 1 diabetic patients with and without residual beta cell function[j]. Diabetes,2011,60(5): [21] Varanasi A,Bellini N,Rawal D,et al. Liraglutide as additional treatment for type 1 diabetes[j]. Eur J Endocrinol,2011,165(1): [22] Shehadeh N,Daich E,Zuckerman Levin N. Can GLP 1 prepara tions be used in children and adolescents with diabetes mellitus [J]. Pediatr Endocrinol Rev,2014,11(3): [23]Li L,Shen J,Bala MM,et al. Incretin treatment and risk of pancre atitis in patients with type 2 diabetes mellitus:systematic review and meta analysis of randomised and non randomised studies[j]. BMJ,2014,348:g2366 [24] Devaraj S,Maitra A. Pancreatic Safety of Newer Incretin Based Therapies:Are the tides Finally Turning[J]. Diabetes,2014, 63(7): 收稿本文编辑 : 高森

中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) 作者 : 中华医学会糖尿病学分会 作者单位 : 刊名 : 中华内分泌代谢杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism 年, 卷 ( 期 ): 2014,30(10) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhnfmdx201410020.aspx

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