指南与共识 Consensus 表1 主要推荐意见 Tab 1 Main evidence-based recommendations on sulfonylureas 序号 推荐内容 推荐 级别 1 临床地位和使用时机 1-1 磺脲类药物目前仍是临床上治疗T2DM的常用口服药物之一 具有相当重要的

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1 Consensus 指南与共识 磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版) 母义明1* 杨文英2 朱大龙3 余学锋4 童南伟5 石勇铨6 李焱7 郭立新8 姬秋和9 陈璐璐10 肖新华11 李延兵12 尹士男13 李全民14 徐向进15 向光大16 祝开思17 1. 解放军总医院内分泌科 北京 中日友好医院内分泌代谢中心 北京 南京鼓楼医院内分泌科 江苏 南京 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科 湖北 武汉 四川大学华西医院内分泌代谢科 四川 成都 第二 军医大学附属长征医院内分泌科 上海 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科 广东 广州 卫生部北京医院内分泌科 北京 第四军医大学西京医院内分泌科 陕西 西安 华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科 湖北 武汉 北京协和医院内分泌科 北京 中山大学附属第一医院内分泌科 广东 广州 解放军总医院附属第一医 院内分泌科 北京 火箭军总医院内分泌科 北京 南京军区福州总医院内分泌科 福建 福州 广州军 区武汉总医院内分泌科 湖北 武汉 解放军第305医院内分泌科 北京 [摘要] 磺脲类药物是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物之一 在国内外2型糖尿病管理指南中处于非常重要的地位 磺脲类药物可以 与多种其他降糖药物联合应用 且可作为治疗方案的基础用药之一长期使用 为进一步提高临床医生对磺脲类药物的认识 更好地指导临 床合理用药 内分泌专家基于循证证据的进展 对2004年版 磺脲类药物临床应用专家共识 进行了更新 新版共识采用问答的形式阐明 了当前磺脲类药物的临床地位 作用机制 疗效 安全性以及特殊人群用药等问题 [关键词] 磺脲类药物 共识 临床应用 [中图分类号] R587.1 [文献标识码] [文章编号] (2017) Chinese Expert Consensus Statement on Sulfonylureas in the Clinical Practice: 2016 Updated MU Yi-ming1*, YNG Wen-ying2, ZHU Da-long3, et al. 1. Department of Endocrinology, Peoples Liberation rmy General Hospital, eijing , China; 2. The Endocrinology and Metabolism Center, ChinaJapan Friendship Hospital, eijing , China; 3. Department of Endocrinology, Nanjing Drum Tower Hospital; Nanjing JiangSu , China; et al. [bstract] Sulfonylurea is the first discovered and most widely-used anti-glycemic agent in clinics, plays an important role in domestic and international guidelines for type 2 diabetes. The combination administration of sulfonylureas and other anti-glycemic agents for basic therapy in clinics has been widely accepted for a long time. To enforce further the application and clinical rationality of sulfonylureas by clinicians, endocrine clinical experts updated the "Chinese Expert Consensus Statement on Sulfonylureas in the Clinical Practice-2004 edition" based on advances and progressions of evidence-based medicine. y using a question-and-answer format, this new revised edition demonstrated the current clinical role, mechanism, efficacy, safety and application on special population of sulfonylureas. [Key words] Sulfonylureas; Consensus; Clinical Practice 磺 脲类药物仍是目前糖尿病治疗领域应用 内分泌专家基于循证医学证据的进展 对2004年版 最为广泛的口服降糖药物之一 并且在 磺脲类药物临床应用专家共识 进行了更新 新 国内外2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)指 版共识采用问答的形式阐明了当前磺脲类药物的临 南中占据着非常重要的治疗地位 长期的临床应用 床地位 作用机制 疗效 安全性以及特殊人群用 和大量的循证医学证据均表明 磺脲类药物不仅降 药等问题 主要推荐意见见表1 糖作用强 还可减少或延缓T2DM慢性并发症的发 生 特别是微血管并发症 不同磺脲类药物的分子 1 磺脲类药物的临床地位和使用时机 结构 药代/药效动力学以及剂型存在差异 其疗 1.1 国内外指南如何推荐使用磺脲类药物 效和安全性也有所不同 为进一步提高临床医生对 尽管近年来新型降糖药物不断问世 但磺脲类药 磺脲类药物的认识 更好地指导临床合理用药 物因临床应用时间长 疗效确切 仍被多个国内外成 通讯作者 母义明 男 主任医师 教授 博士生导 师 现任解放军总医院内分泌科主任 中华 医学会内分泌学分会主任委员 电话 muyiming@301hospital.com.cn 收稿日期 接受日期 人T2DM防治指南推荐为一线备选或二线降糖用药 2013年版 中国2型糖尿病防治指南 [1] 推荐 磺脲类药物为重要的一线备选和二线降糖药物 可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证者的起始治 5

2 指南与共识 Consensus 表1 主要推荐意见 Tab 1 Main evidence-based recommendations on sulfonylureas 序号 推荐内容 推荐 级别 1 临床地位和使用时机 1-1 磺脲类药物目前仍是临床上治疗T2DM的常用口服药物之一 具有相当重要的临床地位 1-2 磺脲类药物可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药 1-3 磺脲类药物可引起患者体重增加 但超重或肥胖并不是其治疗的禁忌证 2 剂型 剂量和临床疗效 2-1 磺脲类药物单药治疗可降低Hb1c 1% 2% 并可以与多种其他降糖药物联合应用 但不宜和列奈类药物联合 使用 长期使用磺脲类药物治疗的患者 应严密监测有无低血糖和体重增加 2-2 磺脲类药物分为短效制剂和中 长效制剂 以餐后血糖升高为主的患者 宜选择短效制剂 以空腹血糖升高为 主的患者或空腹 餐后血糖均高者 宜选择中 长效制剂 2-3 服用磺脲类药物时宜从小剂量开始 根据血糖监测结果逐渐调整用量 一般每1 2周调整一次 任何一种磺 脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量 2-4 不常规推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗T2DM 胰岛细胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考虑使用磺脲类 药物联合基础胰岛素治疗 但需要特别注意体重增加和低血糖 C 3 特殊人群用药 3-1 重度肝损害(LT>8 10倍参考值上限或者LT>3倍参考值上限且TIL>2倍参考值上限)者禁用磺脲类药物 3-2 格列喹酮可用于CK D 1 3期患者 4期用药经验有限 5期禁用 格列美脲可用于CK D 1 2期患者 3a期减 量 3b 5期禁用 格列齐特和格列吡嗪可用于CKD 1 2期患者 3期减量或慎用 4 5期禁用 格列本脲仅可 用于CKD 1 2期患者 3 5期禁用 3-3 老年患者如需联合磺脲类药物治疗 宜选择降糖作用温和 作用时间短 低血糖风险小的药物 避免使用格列本脲 3-4 在我国 磺脲类药物禁用于妊娠期糖尿病 儿童和青少年T2DM以及T1DM患者 4 安全性 4-1 不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差异 低血糖发生率也不同 其中格列本脲导致低血糖的发生风险较高 4-2 不同磺脲类药物单药治疗对体重的影响存在差异 改良剂型对体重的影响较小 磺脲类药物与具有减重作用 的药物联合使用 这一不良反应可能会被完全或部分抵消 但与GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂联用明显增 加低血糖发生风险 4-3 磺脲类药物的心血管安全性尚需设计优良的前瞻性随机对照研究加以证实 C 4-4 目前尚无直接证据表明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关 C 推荐级别 强力推荐 证据肯定 能够改善健康结局 利大于弊 推荐 有较好证据 能够改善健康结局 利大于弊 C 不作为常规推荐 有证 据能够改善健康结局 但无法明确风险获益比 D 不推荐 证据不足或对健康结局弊大于利 疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药之 E n d o c r i n o l o g y C E)指南 [3]将磺脲类药物列为 一 2014年国际糖尿病联盟(International Diabetes T2D M的一线治疗药物之一 但给予谨慎使用的 [2] Federation IDF)全球T2DM指南 同样将磺脲类药 标识 2016年美国糖尿病学会(merican Diabetes 物作为不适合二甲双胍治疗的患者的一线备选和 s s o c i a t i o n D )指南 [4] 则推荐磺脲类药物为 二线首选药物 2016年美国临床内分泌医师协会 T2DM患者二甲双胍治疗后的二线药物 因此 磺 (merican ssociation of Clinical Endocrinologists 脲类药物目前仍是临床上治疗T2DM的常用口服药 CE)和美国内分泌学会( merican C ollege of 物之一 具有相当重要的临床地位 6

3 Consensus 指南与共识 1.2 哪些情况下磺脲类药物可以作为治疗T2DM的一 降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性 且患者基线 线选择 Hb1c越高 Hb1c降幅越大 磺脲类药物可以与多 中国大规模横断面调查研究 [5]发现 口服降糖 种其他降糖药物联合应用 并且可以作为治疗方案 药治疗仍是治疗T2DM的主要降糖方案 虽然二甲双 的基础用药之一长期使用[12-15] 长期使用磺脲类药 胍被多数指南推荐为治疗T2DM的一线用药[2] 但对于 物治疗的患者应严密监测有无低血糖和体重增加 [1] 二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者 可以考虑 应用磺脲类药物治疗的患者需要有一定的胰岛 功能 糖尿病病程较短且能够坚持饮食和运动干预 将磺脲类药物作为一线用药 对于新诊断的糖化血红蛋白(hemoglobin 1c 的患者使用磺脲类药物治疗可能具有更好的疗效 Hb1c) 7.5%的T2DM患者 可以选择作用机制互 3.1 目前常用的磺脲类药物有哪些 如何调整剂量 [3] 补的两种降糖药物联合应用 结合中国国情和中 早期的磺脲类药物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为 国T2DM患者的特点 磺脲类药物联合二甲双胍是 代表 由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件 推荐的联合治疗方案之一 的发生风险 氯磺丙脲作用时间过长易导致低血糖 1.3 磺脲类药物可否用于超重或肥胖的T2DM患者 等原因 临床上已基本淘汰 新一代磺脲类药物具 磺脲类药物可引起患者体重增加 但超重或 有降糖作用强 不良反应少等优势 包括格列美 肥胖并不是其治疗的禁忌证 不同磺脲类药物单 脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列本脲 药治疗对患者体重的影响存在差异 改良剂型对患 (易导致低血糖临床较少使用)等 者体重的影响较小 临床研究显示 传统磺脲类药 格列喹酮 格列吡嗪普通剂型属于短效制剂 物(如氯磺丙脲 格列本脲)对肥胖患者体重影响较 作用时间较短 格列美脲 格列吡嗪控释剂 格列 大 治疗3年平均约增加3 5kg[6] 新的品种(如格 齐特 格列齐特缓释片 格列本脲为中 长效制 列美脲)和剂型(如格列齐特缓释片)对患者体重影响 剂 作用时间较长 短效药物需要每日3次给药 较小(平均增加 kg)[7,8] 由于二甲双胍 阿卡 中 长效药物每日给药1 2次即可 以餐后血糖升 波糖 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co- 高为主的患者 宜选择短效制剂 以空腹血糖升高 transporter 2 SGLT-2)抑制剂等具有减轻体重的作 为主的患者或空腹 餐后血糖均高者 宜选择中 用 对于超重或肥胖患者 磺脲类药物与此类药物联 长效制剂 合使用 可减少磺脲类药物带来的体重增加的风险 低血糖是磺脲类药物治疗最常见的不良反 应 为减少低血糖风险 服用磺脲类药物时宜从 2 作用机制 小剂量开始 根据血糖监测结果逐渐调整用量 磺脲类药物改善高血糖的机制包括 ①刺激胰 一般每1 2周调整一次 任何一种磺脲类药物的 岛β细胞分泌胰岛素 包括依赖K T P通道和不依赖 每日用量不应超过其最大剂量 常用磺脲类药物 [9] K T P 通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 格列美脲 的用法 用量见表2 可能具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用[10,11] 3.2 磺脲类药物单药治疗疗效如何 ②部分胰岛素增敏作用 人体葡萄糖钳夹试验表 磺脲类药物单药治疗一般可降低Hb1c1% 2% 明 磺脲类药物可使外周葡萄糖利用率增加10% 平均降低1.5% [16] 对于新诊断T2DM患者 格列齐 52%(平均29%) 特缓释片单药治疗52周可使Hb1c降低1.28% 安全 性良好 治疗期间无严重低血糖事件发生[17] 格列 3 临床疗效 磺脲类药物单药治疗可使Hb1c下降1% 2% 吡嗪控释片单药治疗8周可使Hb1c降低1.12%[18] 格列本脲单药治疗12个月可使Hb1c降低1.26%[19] 7

4 指南与共识 Consensus 表 2 常用的磺脲类药物的用法 Tab 2 Usage of commonly used Sulfonylureas 药品名称 半衰期 (h) 达峰时间(h) 剂量范围 常用剂量 (mg/d) (mg/d) 格列喹酮 格列吡嗪 格列美脲 格列吡嗪控释片 格列齐特 格列齐特缓释片 格列本脲 给药数天后稳定 使用方法 日剂量30mg以内者可于早餐前一次服用 大于此剂 量者可酌情分为早 晚或早 中 晚分次服用 三餐前30min服用 每日1次 顿服 建议早餐前服用 早餐前30min服用 每日1 2次 早晚餐前30min服用 每日1次 早餐时服用 早餐前1次 或早餐及午餐前各1次 或三餐前各1次 格列美脲单药治疗16周可使Hb1c降低2.5% 稳态 比 格列本脲联合阿卡波糖可显著降低患者的餐后 模型评估的β细胞功能指数(H O M -β)显著升高 血糖 且较格列本脲单药治疗显著降低患者血清胰 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOM-IR)显著降 岛素水平 对于新诊断T2DM患者 格列吡嗪控释 低 经血糖检测 3.9mmol/L证实的低血糖发生率为 片联合阿卡波糖治疗8周较格列吡嗪控释片单药治 [20] 3.8% 总体安全性良好 疗 患者的体质指数(body mass index MI) 腰围 3.3 磺脲类药物联合二甲双胍疗效如何 及Hb1c变化无统计学差异 但前者可显著改善患 磺脲类药物与二甲双胍联合治疗可同时改善胰 者HOM-IR 降低餐后血糖增量 且有效减少血 岛素分泌不足和胰岛素抵抗 其疗效和安全性已得 糖波动(日间血糖变异度与日内血糖变异度)[18] 到长期临床验证 是推荐的联合治疗方案之一[21] 3.5 磺脲类药物联合噻唑烷二酮类药物的疗效如何 [16] 结果显示 磺脲类药物联合二甲 磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时 联合 双胍可使Hb1c降低0.47% 1.30% 与二甲双胍单 噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖 减 药治疗相比 二甲双胍联合格列齐特或格列美脲治 轻胰岛素抵抗 随机 双盲 安慰剂对照研究 [27] 疗3个月均可使患者Hb1c降低1.9%[22] 为期2年的 结果显示 患者使用罗格列酮4m g联合磺脲类药 随机对照研究结果显示 T2DM患者起始二甲双胍 物和罗格列酮8mg联合磺脲类药物治疗24周 Hb1c 一项系统性评价 联合磺脲类药物治疗可降低Hb1c 1.5% [23] 二甲双 分别下降1.04%和1.44% 空腹血糖分别下降1.2mmol/L 胍单药治疗血糖控制不佳的患者加用格列吡嗪治疗 和2.0m m o l/l 血中胰岛素水平较基线分别下降 [24] 可使Hb1c进一步降低0.59% 23.3pmol/L和30.4pmol/L 但患者体重增加更明显 3.4 磺脲类药物联合α-糖苷酶抑制剂的疗效如何 3.6 磺脲类药物联合二肽基肽酶-4抑制剂的疗效如何 磺脲类药物促进胰岛素分泌 α-糖苷酶抑制剂 二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 DPP-4)抑 抑制肠道碳水化合物吸收 二者联合 机制互补 制剂通过降低DPP-4酶的催化活性 抑制胰高血糖 可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖 素样肽-1(glucagon-like peptide-1 GLP-1)降解 提 一项交叉设计临床对照研究 磺脲类药物联合阿 升GLP-1在血液中的浓度 刺激胰岛素和抑制胰高 卡波糖可使患者Hb1c下降2.2% 空腹血糖(fasting 血糖素分泌 从而达到控制血糖的目的 磺脲类 plasma glucose FPG)下降2.8mmol/L 餐后血糖 药物单药治疗血糖控制不佳时 联合DPP-4抑制剂 (postprandial plasma glucose PPG)下降5.3mmol/L 可更好地控制血糖 一项为期24周的多中心 随 [25] 甘油三酯下降35.7mg/dl 随机 双盲 安慰剂对 机 双盲 安慰剂对照研究[28]结果显示 格列美脲 照研究[26]显示 与阿卡波糖 格列本脲单药治疗相 联合维格列汀50mg/d或100mg/d不但有效降低患者 8

5 Consensus 指南与共识 的Hb1c水平 同时改善患者β细胞功能和餐后血糖 家进行的一项443例T2D M患者参加的多中心 随 水平 且对于年龄 65岁的老年患者同样安全 有 机 对照研究[34]显示 对于既往未接受胰岛素治疗 效 磺脲类药物联合DPP-4抑制剂会增加低血糖的发 的T2DM患者 格列美脲联合甘精胰岛素可进一步 生风险 降低Hb1c达0.99% Hb1c达标率为38.1% 空腹 3.7 磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂的疗效如何 血糖降低幅度为5.89mmol/L 与格列美脲联合重 SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖 组人胰岛素(N P H)组无差异 平均日间血糖降低 重吸收 促进尿糖排泄降低血糖浓度 磺脲类药物 幅度优于NPH组(-5.22mmol/L vs -4.44mmol/L) 联合SGLT-2抑制剂可进一步降低患者血糖 并减轻 总体低血糖发生682/220(次数/例数) 症状性低血 患者体重 但两者联用应注意低血糖风险 一项为 糖为515/220(次数/例数) 严重低血糖为5/220(次 期48周的随机 双盲 对照研究 [29] 结果显示 格列 数/例数) 接受磺脲类药物联合基础胰岛素治疗的 美脲治疗血糖控制不佳的T2DM患者 联合使用达 患者应特别注意饮食和运动量 以及体重增加和 格列净(dapagliflozin)2.5mg/d 5mg/d 10mg/d后 低血糖 Hb1c分别进一步下降0.41% 0.56%和0.73% 体重 降幅分为1.36kg 1.54kg 2.41kg 低血糖发生率为 4 特殊人群用药 9.7% 11.3% 一项为期24周随机双盲试验和28周 4.1 肝功能不全的T2DM患者是否可以使用磺脲类药物 开放标签延长期试验的研究 [30] 结果显示 与安慰 目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能 剂比较 鲁格列净(Luseogliflozin)联合磺脲类药物 不全列为禁忌证 [35] 丙氨酸氨基转移酶(a l a n i n e 可进一步降低患者H b 1c0.63% 低血糖事件发生 transaminase LT)>3倍参考值上限可作为肝损害 率为10.7% 的敏感而特异的指标 若 LT>8 10倍参考值上 3.8 磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂的疗效如何 限或者LT>3倍参考值上限且血清总胆红素(total GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促 bilirubin TIL)>2倍参考值上限则是预测重度肝损 进β细胞分泌胰岛素 降低α细胞分泌胰血高糖素 害的特异指标 表明肝脏实质细胞受到损害 此时 磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂可使Hb1c水平显 应禁用磺脲类药物[36] 在临床使用中 伴有肝性脑 著降低 且安全耐受性良好[31,32] 一项为期26周的 病 腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该 随机 双盲 对照研究[32]结果显示 无论之前患者 类药物以防发生低血糖 接受何种治疗 格列美脲联合利拉鲁肽治疗均可快 4.2 肾功能不全的T2DM患者是否可以使用磺脲类药物? 速降低Hb1c达1.1% 显著优于格列美脲单药治疗 格列本脲本身及其代谢产物均具有降糖活性 或格列美脲联合罗格列酮治疗 格列美脲联合利拉 肾功能不全的T2DM患者使用格列本脲容易发生严 鲁肽1.8mg/d治疗组患者体重降低 <10%的患者发 重的低血糖事件[37] 格列美脲的代谢产物在GFR降 生轻度低血糖 低的患者中没有额外蓄积风险 [38] 其他常用的磺 3.9 磺脲类药物联合胰岛素的临床疗效如何 脲类药物如格列喹酮 格列齐特及格列吡嗪 代 一般情况下 不推荐磺脲类药物联合胰岛素治 谢产物均为非活性物质 [37] 尤其是格列喹酮 其 疗T2DM 但胰岛细胞尚有部分分泌功能的T2DM 代谢产物只有5%经肾脏排泄 受肾功能的影响很 患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗 小 其可用于轻 中度肾功能不全的糖尿病患者 当单一或联合口服降糖药无法满意控制血糖时 口 DVNCE研究发现 格列齐特缓释片具有肾脏保 服降糖药物(包括磺脲类药物)联合基础胰岛素可以 护作用 可降低患者蛋白尿和肾脏事件风险[13] 磺 作为一种胰岛素起始的治疗方案[33] 在亚洲多个国 脲类药物在T2DM合并肾功能不全患者中的使用推 9

6 Consensus 指南与共识 表 3 磺脲类药物在T2DM合并肾功能不全患者中的使用推荐 Tab 3 The recommendations of sulfonylureas used in type 2 diabetes with renal insufficiency 药物 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 格列齐特 格列喹酮 * 肾功能不全使用范围eGFR*[mL/(min 1.73m 2)] egfr 60 可以使用 egfr<60 禁用 egfr 60 可以使用 egfr30 59 减量 egfr<30 禁用 egfr 60 无需调整剂量 egfr45 59 减量 egfr<45 禁用 egfr 60 可以使用 egfr45 59 减量 egfr30 44 证据有限 谨慎使用 egfr<30 禁用 egfr 30 可以使用 egfr15 29 证据有限 谨慎使用 egfr<15 禁用 egfr 估算肾小球滤过率 荐见表3[39] 5.2 如何预防磺脲类药物治疗导致的低血糖 4.3 老年患者使用磺脲类药物有哪些注意事项 荟萃分析[41]结果显示 正确使用磺脲类药物单 针对老年糖尿病患者 实施个体化药物治疗 药及联合治疗的患者 轻 中度低血糖发生率为 方案控制血糖并避免或最小化药物相关的不良 1.92例/(患者 年) 重度低血糖发生率为0.01例/(患 反应是必要的 老年糖尿病患者对低血糖耐受性 者 年) 不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差 差 易出现无症状性低血糖和严重低血糖 需要 异 其低血糖发生率也不同 其中格列本脲导致低 特别关注 因此 在选择降糖药物时 老年患者 血糖的发生风险最高[42] 应着重考虑药物的低血糖风险 若患者既往有严 增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素 重低血糖史 预期生存期较短 或合并其他严重 有 高龄 饮酒 合并肝 肾疾病 药物过量 药 疾病 如果需要联合磺脲类药物治疗 宜选择降 物相互作用等 糖尿病患者在使用磺脲类药物时 糖作用较温和 作用时间较短 低血糖风险小的 预防低血糖的措施包括 ①年长 体弱的患者建议 磺脲类药物 避免使用格列本脲 无论选择何种 选用低血糖风险相对低的格列齐特缓释片 格列美 磺脲类药物 都应从最小剂量开始 严密监测血 脲 或者其他短效制剂 ②应从小剂量开始服用 糖变化 根据血糖逐步调整至合适剂量 将低血 并根据血糖监测结果缓慢加量至最佳剂量 ③饮食 糖的发生风险降至最小 方面应定食定量 避免餐前剧烈运动 如果出现腹 4.4 磺脲类药物可否用于T2DM之外的糖尿病患者 泻 呕吐等症状 应减少药物剂量 ④每天的运动 目前为止 所有磺脲类药物均尚未被中 量应保持相对稳定 运动量过大也可引起低血糖 国食品药品监督管理局(C h i n a F o o d a n d D r u g 在外出旅游 登山时 应适量增加饮食 对于绝大 dministration CFD)批准用于治疗妊娠期糖尿 多数可被患者察觉的 有症状的低血糖事件 可通 病 儿童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者 过补充含糖食物或口服/静脉推注20g葡萄糖予以纠 正 若15 20min后症状仍不能缓解或血浆葡萄糖 5 安全性 水平仍很低可以重复给予葡萄糖 对于发生严重低 5.1 磺脲类药物有哪些常见不良反应 血糖事件的患者 尤其格列本脲所致者 需在静脉 磺脲类药物治疗常见的不良反应有以下几种 推注葡萄糖后给予较长时间(24 72h)的葡萄糖静脉 ①低血糖 临床上起始磺脲类药物剂量过大 或在 滴注以防止低血糖的再次发生 并至少观察3d 密 肝 肾功能不全患者中的不恰当使用可导致低血 切监测血糖水平 糖 单药治疗或与其他降糖药物联合治疗均可能出 5.3 如何看待磺脲类药物增加体重的问题 现低血糖 ②体重增加 ③磺脲类药物与磺胺类药 目前普遍认为长期使用磺脲类药物可致患者体 物可发生交叉过敏反应 有磺胺类药物过敏史者应 重明显增加 但不同磺脲类药物对体重的影响存在 [40] 禁用磺脲类药物 10 差异 剂型改良后的磺脲类药物及格列美脲对体重

7 Consensus 指南与共识 影响较小[13,43] 随机对照研究结果显示 2型糖尿病 β细胞功能衰竭 DOPT研究[50]终点时 格列本脲 患者使用格列吡嗪单药治疗1年体重增加2.6kg[44] 组β细胞胰岛素分泌功能和罗格列酮组相似 中国一 GUIDE研究中随机分为格列齐特缓释片组和格列美 项多中心研究[56]结果显示 格列齐特缓释片强化治 脲组治疗27周 体重增加分别为0.5kg和0.6kg[7] 疗3个月可使约60%的患者血糖达标 停药2日后复 荟萃分析[45]结果显示 磺脲类药物单药治疗平均约 查口服葡萄糖耐量试验 恢复为正常糖耐量或糖耐 增加体重2kg 但磺脲类药物与二甲双胍 SGLT-2 量受损者占22.83% 这说明磺脲类药物强化治疗显 抑制剂 GLP-1受体激动剂等药物联合时 这一不 著改善了早相胰岛素分泌功能 因此 目前尚无直 良反应可能会被完全或部分抵消 ZODIC-39队 接证据表明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关 列研究[46]显示 不同磺脲类药物联合二甲双胍治疗 5年 格列本脲组体重增加3.3kg 格列齐特组体重 声明 本共识代表 磺脲类药物临床应用专家共识 增加3.9kg 格列美脲组体重增加0.1kg LED-1研 (2016年版) 编写组的立场 在缺乏随机对照试验 究 [32] 显示 之前使用格列美脲单药治疗的T2DM患 或临床实践问题特殊说明的情况下 参加讨论的专 者换为格列美脲联合利拉鲁肽1.2mg/d或1.8mg/d治 家使用的是他们的判断和经验 制定本共识是为了 疗后 体重变化分别为+0.3kg和-0.2kg 格列美脲 提供临床指导和参考 而不是对所有个体患者的规 单药治疗血糖控制不佳的患者 加用达格列净后不 定 不能代替临床医生的判断 [29] 仅可以进一步改善血糖 还可改善体重 5.4 磺脲类药物的心血管安全性如何 参考文献 不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差 [1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 异 包括UKPDS和DVNCE等多项大型临床研 [2] International Diabetes Federation Guideline Development Group. 究 [13,47-51]结果均证实了磺脲类药物在降糖治疗中的 Global guideline for type 2 diabetes[j]. Diabetes Res ClinPract, 2014, 心血管安全性 荟萃分析[52]结果发现 与格列本脲 [3] Garber J, brahamson MJ, arzilay JI, et al. Consensus statement by 相比 格列齐特和格列美脲可降低T2DM患者的全 the merican ssociation of Clinical Endocrinologists and merican 因死亡风险 而格列吡嗪 甲苯磺丁脲及氯磺丙脲 则无此差异 一项为期5年的大样本观察性研究 [53] 发现 使用格列齐特治疗的患者总病死率和心血管 事件死亡率均低于格列本脲 这可能与格列齐特能 选择性激活胰岛β细胞的磺脲类受体1(sulfonylurea receptor SUR1) 而对心肌细胞上的SUR2和血管 平滑肌细胞上的SUR2无活化作用有关 另外 体 外试验[54]证实格列喹酮对胰岛β细胞同样具有高选择 性 推测其同样具有较好的心血管安全性 总之 在评价不同磺脲类药物的心血管安全性时 需要具 体问题具体分析 磺脲类药物的心血管安全性问题 仍需设计优良的前瞻性随机对照研究加以解决 5.5 磺脲类药物会加速β细胞功能衰退吗 β细胞功能凋亡的机制尚未完全明确 持续20 年的UKPDS研究[55]结果表明 磺脲类药物并未加速 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): (1): College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm executive summary[j]. Endocr Pract, 2016, 22(1): [4] merican Diabetes ssociation. Standards of Medical Care in Diabetes 2016[J]. Diabetes Care, 2016, 39(Suppl 1): S [5] Ji LN, Lu JM, Guo XH, et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[j]. MC Public Health, 2013, 13: 602. [6] United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years[j]. MJ, 1995, 310(6972): [7] Schernthaner G, Grimaldi, Di Mario U, et al. GUIDE study: doubleblind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients[j]. Eur J Clin Invest, 2004, 34(8): [8] Guo XH, Lv XF, Han P, et al. Efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[j]. Curr Med Res Opin, 2013, 29: [9] Renstrom E, arg S, Thevenod F, et al. Sulfonylurea-mediated stimulation ofinsulinexocytosis via antp-sensitive K+ channelindependentaction[j]. Diabetes, 2002, 51(Suppl 1): S [10] Gregorio F, mbrosi F, Cristallini S, et al. Effects of glimepiride on 11

8 指南与共识 Consensus insulin and glucagon release from isolated rat pancreas at different glucose concentrations[j]. ctadiabetol, 1996, 33(1): profiles: additive blood glucose lowering effect and decreased hypoglycaemia[j]. Diabetes Nutr Metab, 2002, 15(3): [11] Korytkowski M, Thomas, Reid L, et al. Glimepiride improves [27] 朱禧星, 潘长玉, 李光伟, 等. 磺酰脲类药物合用马来酸罗格列酮治 both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes[j]. 疗2型糖尿病的有效性和安全性观察 随机 双盲 对照 平 Diabetes Care, 2002, 25: 行 多中心临床试验[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19(3): 附录1-6. [12] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Overview of 6 years' [28] Garber J, Foley JE, anerji M, et al. Effects of vildagliptin on therapy of type II diabetes: a progressive disease[j]. Diabetes, 1995, 44: glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea[j]. Diabetes ObesMetab, 2008, 10(11): [13] DVNCE Collaborative Group, Patel, MacMahon S, et al. 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9 Drugs and Clinic 药物与临床 逆向的传导 使患者心肌细胞的自发性兴奋度下 显地改善了患者的血液流变学指标 使hs-CRP水 降 从而消除折返激动 放慢传导的速度 药效 平明显降低 值得临床推广应用 比较持久迅速 但与胺碘酮的治疗效果比较要低 一些 胺碘酮作为Ⅲ类抗心律失常药物 能较为 参考文献 迅速地阻断钾离子的传导通道 从而使心肌兴奋 [1] 陈毓. 胺碘酮与普罗帕酮治疗心律失常的疗效及对血清超敏C反应蛋白 度下降 降低窦房结的自律性 消除折返激动 [2] 李庆军. 胺碘酮在心律失常治疗中对血清超敏C反应蛋白的影响[J]. 中 具有Ⅰ类和Ⅳ类抗心律失常药物的特性 有显 著的治疗效果 在本次研究中 治疗组治疗的 的影响差异分析[J]. 中国基层医药, 2013, 20(24): 国医药导报, 2012, 09(37): [3] 周建峰. 胺碘酮治疗心律失常的效果分析及其对血清超敏C反应蛋白的 影响[J]. 中国医药指南, 2012, 32(33): 532. 有效率高于对照组20.93% 并且治疗组血液流 [4] 程秀丽. 胺碘酮治疗心律失常的临床效果分析[J]. 中国继续医学教育, 变学指标改善较对照组明显 改善后的指标值优 [5] 郝凤标. 胺碘酮在心律失常治疗中对血清超敏C-反应蛋白的影响[J]. 吉 于对照组(P <0.05) 治疗组患者服用胺碘酮片后 hs-crp水平明显下降 下降水平同样优于对照组 (P <0.05) 治疗组不良反应发生与对照组比较没 有较大的差异性(P >0.05) 该研究说明 虽然两 种药物的不良反应没有较大差异 但胺碘酮治疗 的效果明显优于心律平片 研究结果与学者刘荣 [9,10] 魁 许有凡 的研究结果基本一致 总之 采用胺碘酮治疗的效果更为显著 明 (上接第12页) [43] H o l s t e i n, P l a s c h k e, E g b e r t s E H. L o w e r i n c i d e n c e o f 2016, 8(10): 林医学, 2014, 12(13): [6] 叶钦. 胺碘酮对心律失常患者血清超敏C反应蛋白的影响[J]. 中国现代 药物应用, 2015, 23(26): [7] 马淑荣. 阿托伐他汀联合胺碘酮治疗慢性心力衰竭并室性心律失常[J]. 临床医学, 2016, 36(46): [8] 仇敏瑜. 胺碘酮在心律失常治疗中对血清超敏C反应蛋白的影响[J]. 中 国医药指南, 2013, 12(22): 153. [9] 刘荣魁. 胺碘酮与普罗帕酮治疗心律失常临床疗效及安全性的对比研 究[J]. 实用心脑肺血管病杂志, 2016, 24(25): [10] 许有凡. 胺碘酮治疗心律失常对患者血清超敏C反应蛋白的影响研究 [J]. 中国实用医药, 2015, 09(10): complications in veterans with type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2009, 360(2): severehypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with [50] Kahn SE, Haffner SM, Heise M, et al. Glycemic durability of glimepiride versus glibenclamide[j]. Diabetes Metab Res Rev, 2001, 17: rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy[j]. N Engl J Med, , 355(23): [44] Campbell IW Menzies DG Chalmers J, et al. One year comparative [51] ction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, trial of metformin and glipizide in type 2 diabetes mellitus[j]. Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in DiabeteMetab, 1994, 20(4): type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2008, 358(24): [45] Domecq JP, Prutsky G, Leppin, et al. Clinical review: Drugs [52] Simpson SH, Lee J, Choi S, et al. Mortality risk among sulfonylureas: commonly associated with weight change: asystematic review and a systematic review and network meta-analysis[j]. Lancet Diabetes meta-analysis[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(2): Endocrinol, 2015, 3(1): [46] Schrijnders D, Wever R, Kleefstra N, et al. ddition of sulphonylurea [53] Khalangot M, Tronko M, Kravchenko V, et al. Glibenclamide-related to metformin does not relevantly change body weight: a prospective excess in total and cardiovascular mortality risks: data from large observational cohort study (ZODIC-39)[J]. Diabetes ObesMetab, Ukrainian observational cohort study[j]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 2016, doi: /dom (3): [47] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood- [54] Liu SY, Tian HM, Liao DQ, et al. The effect of gliquidone on KTP glucose control with sulphonylureas or insulin compared with channels in pancreatic β-cells, cardiomyocytes, and vascular smooth conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(ukpds 33)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): [48] braira C, Duckworth W, McCarren M, et al. Design of the cooperative study on glycemic control and complications in diabetes mellitus type 2: Veterans ffairs Diabetes Trial[J]. J Diabetes Complications, 2003, 17(6): [49] Duckworth W, braira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular 54 muscle cells[j]. Diabetes Res Clin Pract, 2015, 109(2): [55] Holman RR. Long-term efficacy of sulfonylureas: a United Kingdom Prospective Diabetes Study perspective[j]. Metabolism, 2006, 55(5 Suppl1): S2-5. [56] 安雅莉, 高妍, 朱倩, 等. 中国新诊断2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素 抵抗特点调查[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: