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观俞
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1 老年糖尿病的诊断与治疗 -- 中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识 (2018 年版 ) 中国老年医学学会老年内分泌代谢分会国家老年疾病临床医学研究中心 ( 解放军总医院 ) 中国老年糖尿病诊疗措施的专家共识编写组中华内科杂志 (9):

2 内容提要老年糖尿病的现状和危害老年糖尿病的综合评估老年糖尿病治疗策略的优化降糖药物治疗糖尿病并发症和合并症的管理

3 近 40 年我国糖尿病患病情况调查结果糖尿病患病率 (%) 年 >60 岁 2.4 亿老年糖尿病 5016 万总人口老年人年 3538 万增加 1478 万

4 老年糖尿病的现状老年人群中 : 约 60%( 糖尿病 20.9%, 糖尿病前期 40%) 存在糖代谢异常 ; 40%~70% 患有高血压病 ; 30%~50% 患有血脂紊乱, 腹型肥胖比单纯体重指数 (BMI) 增高在老年患者中更常见 30%~40% 同时合并糖代谢紊乱高血压向心性肥胖高甘油三酯血症 ( 代谢综合征 ); 不到 10% 无上述各项 ; 高血糖高血压和血脂紊乱三者并存将使心脑血管死亡风险增加 3 倍 ( 中国 3B 研究 )

5 糖尿病相关死亡已威胁老年人寿命 2000 至 2010 年间沈阳中国医科大学附属第一医院的住院糖尿病患者的死亡原因 : 1. 心血管疾病 2. 糖尿病并发症 3. 脑血管疾病 4. 肿瘤 5. 呼吸系统疾病 2010 年上海市居民死亡原因 : 1. 脑血管病 2. 冠心病 3. 慢阻肺 4. 肺肿瘤 5. 糖尿病相关疾病糖尿病死亡率 32/10 万中国医科大学学报 2011,40(10): 中国慢性病预防和控制 2012,20(3):

6 中国数据显示脑卒中高于心肌梗死中国人 20 岁以上成人糖代谢状况流行病学调查, 糖尿病合并大血管病患病率为 1.44%, 其中 ADVANCE: 共纳入 3293 例中国受试者 ( 占亚洲纳入总人数 79%), 基线特征显示, 发生过大血管事件的患者中, 脑卒中是心肌梗死的 2 倍大庆研究 23 年随访 : 糖尿病主要死于 ASCCVD, 脑卒中和冠心病各占 50% 脑血管病变 63 心血管病变脑卒中 6.4 心肌梗死脑卒中心肌梗死 1.Yang ZJ, et al. Eur Heart J, 2012,33: Lozano R,et al. Lancet, 2012,380:

7 内容提要老年糖尿病的现状和危害老年糖尿病的综合评估老年糖尿病治疗策略的优化降糖药物治疗糖尿病并发症和合并症的管理

8 老年糖尿病面临的多项变化老年退行性改变的个体差异很大生活方式改变自理能力改变生活环境改变运动能力改变思维方式改变

9 对每一位老年患者均需综合评估了解患者的血糖控制水平了解患者自身糖调节能力评估患者其它代谢异常查糖尿病并发症及脏器功能评估患者的自我管理水平总体水平 HbA1c 糖尿病分型有无高血压大血管合并症智能水平 ( 理解, 认血糖波动情况糖尿病病程有无血脂异常微血管合并症知能力, 精神测评 ) 血糖变化的特点胰岛素分泌水平有无肥胖 ( 类型 ) 影响寿命的疾病体能状况 ( 运动平影响血糖控制因素胰岛素抵抗因素有无高尿酸血症心脑肾脏器功能衡能力, 视力, 听力 ) 低血糖发生风险同型半胱氨酸水平营养状况财力 ( 医疗支持 ) A B C D E 根据患者实际情况综合分析后制定个性化的治疗方案和控制目标中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

关注老年人糖代谢水平对高血压血脂异常高尿酸血症肥胖或合并心脑血管病的老年患者, 无论是否有糖尿病病史,

鼓励老年糖尿病患者自己监测血糖, 根据血糖控制水平选择血糖监测频度 ; 新诊断老年糖尿病患者, 有条件需评估胰岛 B

晚餐前三餐餐前 + 晚睡前早餐前 + 随机餐前 - 后 2h 对应血糖三餐前 + 三餐后 2h+ 晚睡前凌晨 2-3

10 关注老年人糖代谢水平对高血压血脂异常高尿酸血症肥胖或合并心脑血管病的老年患者, 无论是否有糖尿病病史, 应行血糖和 HbA1c 检测 ; 对入院老年患者, 无论是否有糖尿病病史, 建议常规行血糖和 HbA1c 检测 ; 鼓励老年糖尿病患者自己监测血糖, 根据血糖控制水平选择血糖监测频度 ; 新诊断老年糖尿病患者, 有条件需评估胰岛 B 细胞功能, 指导治疗 CGMS 最基本的监测点最常用的监测点可选择的监测点最全面的监测点必要时增加的点特殊情况时选用早晚餐前三餐餐前 + 晚睡前早餐前 + 随机餐前 - 后 2h 对应血糖三餐前 + 三餐后 2h+ 晚睡前凌晨 2-3 点, 或特殊需要时连续动态血糖监测 (CGMS) 中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

11 关注老年糖尿病患者的整体评估 1 空腹血糖 : 5.6mmol/L 为异常 (IFG), 7.0mmol/L 为糖尿病 ; 负荷后 2h 血糖 : 标准 (75g 无水 ) 葡萄糖或 (100g) 馒头餐负荷后 7.8mmol/L 为糖耐量低减 (IGT), 11.1mmol/L 为糖尿病 ; 随机血糖 : 11.1mmol/L 为糖尿病嫌疑, 需复查 ; 2 3 血压 ( 晨起, 上午, 下午, 晚间 ): 正常 ( 非诊室血压 )>130/85mmHg 4 血尿酸 (Ua): 420umol/L 为高尿酸血症 ( 不分性别 ); 血脂四项 ( 以检测实验室正常值为准 ): 总胆固醇 (TCh), 高密度脂蛋白胆固醇 ( HDL-C), 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C), 甘油三酯 (TG); 代谢相关体质量指数 ( 体重 kg/ 身高 m2): 24kg/m2 为超重, 28kg/m2 为肥胖 5 6 腰围 : 男性 90cm 女性 85cm 为腹型肥胖血同型半胱氨酸 : 高于实验室检测正常值为高同型半胱氨酸血症中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

12 关注老年糖尿病患者的整体评估外周动脉粥样硬化性病变检查 : 足背动脉触诊, 颈动脉或下肢动脉超声糖尿病肾病检查 : 尿常规尿微量白蛋白 / 肌酐比值 ( mg/g) 测定糖尿病视网膜病变 : 眼科专科检查 4 糖尿病外周神经病变 : 足部皮肤温度触觉 128Hz 音叉及 10g 尼龙丝检测 5 糖尿病植物神经病变 : 心率变异性检测, 胃肠功能评估, 排尿功能问询 ( 必要时做进一步检查 ) 糖尿病并发症 6 糖尿病牙龈病变 : 观察牙龈和牙齿形态改变, 必要时口腔专科就诊 ; 7 老年糖尿病相关皮肤损害 : 湿疹, 足 ( 甲 ) 癣, 干燥性皮炎, 神经性皮炎中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

13 关注老年糖尿病患者的整体评估心脏功能 : 脉率心电图筛查, 必要时冠脉 CTA 呼吸功能 : 简易肺部听诊, 必要时肺功能肺部 CT 检测肾脏功能 : 血肌酐尿素测定, 计算 egfr, 了解有无除糖尿病以外的肾损害 4 中枢神经功能 : 智能 ( 记忆力计算力识别反应能力, 简易 MMSE 量表 ) 评估, 缺血性脑病 ( 脑 MRI MRA 成像 ) 5 神经心理评估 : 神经心理 (MoCA 量表 ) 精神状态 ( 老年抑郁量表 ) 脏器功能骨质疏松症排查 : 双能 X 线骨密度 ( 腰髋关节 ) 营养状态评估 : 形体测量 ( 体重 / 身高, 腰围 ), 代谢指标老年行为功能 : 听力视力 ( 粗评或专科检查 ), 运动平衡能力 ( 握力器 3 米折返走 ) 中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

14 内容提要老年糖尿病的现状和危害老年糖尿病的综合评估老年糖尿病治疗策略的优化降糖药物治疗糖尿病并发症和合并症的管理

15 诊断值与达标值中的空间血糖异常的诊断值 : 空腹血糖 5.6 mmol/l HbA1c > 6.0% 餐后或随机血糖 7.8 mmol/l 基于其为引起微血管病变的界值提示胰岛 B 细胞功能丢失 >40% 阻等血糖控制的目标值 : 良好控制空腹血糖 <6.2 mmol/l HbA1c < 7.0% 餐后血糖 < 7.8 mmol/l 老年可以 HbA1c <8.0%

16 糖尿病防治的四早原则个体化的多因素控制早达标生活方式干预及时开始降糖药物治疗 (HbA1c>6.5%), 适时开始胰岛素治疗早治疗联合空腹糖化血红蛋白和 OGTT 筛查糖尿病高危人群一级预防早诊断早预防血糖管理起点 : 空腹血糖 5.6 mmol/l HbA1c > 6.0% 餐后或随机血糖 7.8 mmol/l 中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

17 老年糖尿病治疗的思考要符合大多数老年人的利益老年人问题老年后新发糖尿病占老年糖尿病的 80% 患病率随龄增加, 高老龄患者占少数 60 岁 % 虽然老年人都会经历这三个阶段, 仍是优质老年人比例更大糖尿病问题糖尿病诊断标准更严空腹血糖异常指标下调血糖控制标准放宽 HBA1c 7.0%, 老年 7.5% FBG <7.0, 老年 <10.0mM/L 糖尿病人群研究早期管理可见到获益 (UKPDS) 综合管理降低心血管病相关风险 (Steno II, Kumomoto) 提倡个性化制定管理目标

中老年糖尿病患者健康状态分析 2004 年采访了 18929 名的受访者, 代表 51 岁及以上在美国的 8200 万名成年人,3506 名

18 中老年糖尿病患者健康状态分析 2004 年采访了名的受访者, 代表 51 岁及以上在美国的 8200 万名成年人,3506 名 (18.5%) 告诉医生说他们患有糖尿病 Blaum CS, et al. Medical Care. 2010;48(4):

19 个性化定标, 力争最优栏目良好控制标准中间过度阶段可接受标准 HbA1c (%) 7.0 > > 空腹血糖 (mmol/l) 4.4~7.0 <7.5 <8.5 餐后 2h 血糖 (mmol/l) <10.0 <11.1 <13.9 治疗目标控制并发症发生减缓并发症发生避免高血糖的直接危害适应的患者条件适用于新诊断病程短低血糖风险低, 应用非胰岛素促泌剂类降糖药物治疗为主自理能力好或有良好辅助生活条件的老年糖尿病患者能早发现血糖异常者有条件可以控制 HbA1c <6.5% 适用于病程 >5 年中等程度并发症及伴发疾病, 有低血糖风险, 应用胰岛素促泌剂类降糖药物或以多次胰岛素注射治疗为主自我管理能力欠佳的老年糖尿病患者希望在治疗调整中转向良好控制适用于伴有影响寿命的疾病有严重低血糖发生史反复合并感染急性心脑血管病变急性病入院治疗期间完全丧失自我管理能力缺少良好护理的患者需避免高血糖造成的直接损害中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

重视基础治疗糖尿病的综合治疗包括 : 糖尿病教育患者自我管理和血糖监测饮食治疗运动治疗和降糖药物治疗前 4 项是糖尿病的基础治疗, 降糖药物是重要的支持治疗糖尿病教育 : 重视老年患者的教育和管理, 加强糖尿病患者的入门教育和早期定位管理 ( 固定医疗单位和医生 ) 有助于改善预后患者自我管理和血糖监测 : 根据患者血糖控制水平,3~6 个月到医院检测 HbA1c

20 重视基础治疗糖尿病的综合治疗包括 : 糖尿病教育患者自我管理和血糖监测饮食治疗运动治疗和降糖药物治疗前 4 项是糖尿病的基础治疗, 降糖药物是重要的支持治疗糖尿病教育 : 重视老年患者的教育和管理, 加强糖尿病患者的入门教育和早期定位管理 ( 固定医疗单位和医生 ) 有助于改善预后患者自我管理和血糖监测 : 根据患者血糖控制水平,3~6 个月到医院检测 HbA1c 了解总体血糖控制情况, 并与医生交流调整降糖治疗方案, 居家血糖监测是了解血糖控制状态和提高患者自我血糖管理水平的必要措施饮食治疗 : 根据患者不同营养素的代谢水平, 合理调配饮食结构 ( 碳水化合物类占 50-55%, 多进食富含膳食纤维升血糖指数低的食物, 结合肾脏情况因人而异选择蛋白质的摄入量 ), 注意进餐模式 ( 少吃多餐慢吃先汤菜后主食 ) 运动治疗 : 需要兼顾有助于血糖控制和保持良好的人体素质 ( 体质量和灵活性 ) 两方面运动管理需要个体化, 根据运动能力和疾病状况安排体力和体能锻炼中国老年 2 型糖尿病诊疗措施的专家共识中华内科杂志 2018, 57(9):

21 内容提要老年糖尿病的现状和危害老年糖尿病的综合评估老年糖尿病治疗策略的优化降糖药物治疗糖尿病并发症和合并症的管理

认识糖尿病的历程关注降血糖, 也关注心血管安全性有心血管获益无心血管影响有心血管风险 1957 年 1990 年 1997 年 2006 年 2007 年 2011 年 DPP-Ⅳ 抑制剂 GLP-1 类似物格列奈类噻唑烷二酮类 α- 糖苷酶抑制剂 SGLT2 抑制剂 1996 年速效磺脲类 (1,2 代相继问世

22 认识糖尿病的历程关注降血糖, 也关注心血管安全性有心血管获益无心血管影响有心血管风险 1957 年 1990 年 1997 年 2006 年 2007 年 2011 年 DPP-Ⅳ 抑制剂 GLP-1 类似物格列奈类噻唑烷二酮类 α- 糖苷酶抑制剂 SGLT2 抑制剂 1996 年速效磺脲类 (1,2 代相继问世 ) 人胰岛素类似物双胍类 1978 年人胰岛素 1946 年 NPH 胰岛素 1973 年单组分胰岛素 1953 年长效胰岛素不仅关注降血糖, 还能有心血管获益 2001 年长效人胰岛素类似物更多关注降血糖及低血糖体重 1921 年胰岛素 1923 年动物胰岛素 2010 中国 2 型糖尿病防治指南 Joslin 糖尿病学

23 选择降糖药关注 :2 型糖尿病不同发展阶段基因易感性正常血糖高胰岛素胰岛素代偿高分泌改善胰岛素抵抗 ß 细胞功能减轻 ß 细胞负荷胰岛素抵抗糖耐量受损环境促进胰岛素分泌多重机制降血糖糖尿病 - 早胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素分泌缺乏补充胰岛素不足维护各脏器功能糖尿病 - 晚口服降糖药干预口服降糖药治疗为主联合胰岛素治疗生活方式干预二甲双胍糖苷酶抑制剂格列酮类 DPP 4 -I GLP-1RA SGLT 2 -I 胰岛素促泌剂基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素两种胰岛素

24 选择降糖药关注 : 当前血糖控制水平和影响因素总体水平 :HbA1c, 糖化白蛋白 ; 血糖波动情况 : 基线血糖水平 : 三餐前 ( 包括清晨空腹 ) 及晚睡前 ; 血糖波动水平 : 对应的餐前和餐后 2h 血糖的差值, 全天血糖变异性 ; 低血糖风险 : 病史追问, 血糖监测记录有无影响血糖控制的应激因素 7:00 12:00 18:00 22:00

25 选择降糖药老年 2 型糖尿病降血糖药物治疗路径生活方式管理生活方式管理糖化血红蛋白 > 7.0% 基础用药二甲双胍 α- 糖苷酶抑制剂 DPP-4 抑制剂单药和 / 或联合治疗二线用药胰岛素促泌剂基础胰岛素 SGLT2-I GLP-1RA 格列酮类联合治疗为主三线用药预混胰岛素或短效胰岛素速效胰岛素基础胰岛素联合治疗为主多次胰岛素注射速效胰岛素 + 基础胰岛素短效胰岛素 + 基础胰岛素注 :DPP-4: 二肽基肽酶 4; GLP-1RA: 胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂 ; SGLT2-I 肾小管钠糖转运子 2- 抑制剂主选药物备选药物单用无低血糖风险老年糖尿病诊疗措施专家共识中华内科杂志 2014, 53(3):

26 选择降糖药低血糖风险小的降血糖药组合模式不引发低血糖的口服降糖药物单用或联合应用二甲双胍糖苷酶抑制剂 ( 阿卡波糖, 伏格列波糖, 米格列醇 ) 格列酮类 ( 吡格列酮 ) DPP4-I( 西格列汀, 沙格列汀, 瑞格列汀, 利格列汀, 阿格列汀 ) GLP-1R 激动剂 ( 利拉鲁肽, 艾塞那肽, 利司钠肽 ) SGLT2-I( 达格列净, 恩格列净, 卡格列净 ) 辅用长效胰岛素促泌剂或长效胰岛素 ( 低血糖风险相对小 ) 磺酰脲类 : 格列美脲, 格列吡嗪控释片, 格列齐特缓释片长效胰岛素类似物 : 甘精胰岛素, 地特胰岛素, 德谷胰岛素

选择降糖药 HbA 1c (%) Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625 631.

10 9 8 7 6 糖尿病病程传统阶梯治疗被动血糖管理可实现血糖达标, 无法实现长期控制血糖控制的难度随时间的增加而增加早期联合治疗主动血糖管理 HbA 1c =

27 选择降糖药 HbA 1c (%) Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 推荐 : 视情早期开始联合治疗饮食和锻炼口服降糖药单药治疗口服降糖药单药增量治疗口服降糖药联合治疗口服降糖药 + 基础胰岛素口服降糖药 + 每日多次注射胰岛素糖尿病病程传统阶梯治疗被动血糖管理可实现血糖达标, 无法实现长期控制血糖控制的难度随时间的增加而增加早期联合治疗主动血糖管理 HbA 1c = 7% HbA 1c = 6.5% *OAD = oral antidiabetic 可以针对 2 型糖尿病多个病理环节充分 / 联合发挥各种降糖药物的作用更早达到控制目标实现长期血糖控制减少大剂量单药治疗带来的副作用

28 选择降糖药关注 : 不同肾功能情况下各类降糖药的应用

29 选择降糖药老年 2 型糖尿病降糖药应用需注意的问题在 HbA1c<7.5% 时, 首先选用低血糖风险小的降糖药单用或联合应用 ; 在启用胰岛素促分泌剂或胰岛素时, 需先进行防治低血糖的知识宣教发生低血糖多是饮食量运动量和胰岛素用量三点的平衡被打乱, 告知患者在日常生活中学会调整三点平衡, 有助于减少低血糖的发生对胰岛素分泌不足的老年患者, 需及时启用胰岛素治疗, 有条件先选用基础胰岛素, 后选用预混胰岛素提倡联合口服降糖药弥补胰岛素制剂不能覆盖的时段, 并有助于减少胰岛素用量 ( 避免外源性高胰岛素血症和体重增加 ), 减少低血糖发生风险初诊糖尿病时 HbA1c>9.5% 合并急性病变应用糖皮质激素等情况下血糖过高 ( 高血糖毒性 ) 需采用每日 3~4 次胰岛素注射甚至持续胰岛素泵皮下注射的强化血糖管理措施待纠正糖毒性改善胰岛 β 细胞功能后均可减少胰岛素注射次数甚至停用胰岛素不建议多次胰岛素注射模式用于老年糖尿病患者的日常治疗制定药物治疗方案后, 督促实施, 根据血糖监测情况, 定期调整

30 从起因疗效与安全性角度而言如何起始胰岛素?

31 葡萄糖浓度 (mmol/l) T2DM 血糖谱 = 基础血糖 + 基础高血糖 + 餐后血糖漂移临床可以使用 FPG 水平作为判断基础高血糖的指标餐后高血糖测得的空腹血糖以上的面积, 即在基础高血糖基础上进一步增加的部分基础高血糖正常空腹血糖以上, 测得的空腹血糖之下的面积餐后 4h 餐后 4h 餐后 4h 正常基础血糖正常空腹血糖值以下的面积早餐午餐晚餐 Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32;

Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26:881-885 Riddle M, et al.

型糖尿病患者中, 基础高血糖的贡献度占绝对优势 Riddle M 研究 100% 基础高血糖贡献度餐后高血糖贡献度 50% 76%

5 HbA1c(%) * Riddle M 研究来自 6 个设计相似的研究, 共涉及 1699 例 OAD 治疗

32 Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26: Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12): 基础高血糖对 HbA1c 的贡献更大 OAD 控制不佳的 2 型糖尿病患者中, 基础高血糖的贡献度占绝对优势 Riddle M 研究 100% 基础高血糖贡献度餐后高血糖贡献度 50% 76% 78% 79% 79% 80% 0% < < < < HbA1c(%) * Riddle M 研究来自 6 个设计相似的研究, 共涉及 1699 例 OAD 治疗血糖控制不佳,HbA1c>7% 的 2 型糖尿病患者患者分别接受甘精胰岛素治疗其他治疗, 包括 NPH 餐时预混 OADs 强化治疗, 共治疗 24 周或 28 周, 评估基础高血糖餐后高血糖对整体血糖的贡献

严格控制空腹血糖可降低全因和心血管死亡率餐后血糖空腹血糖全因死亡率全因死亡率心血管死亡率

031 心血管死亡率强化治疗常规治疗 1.608 0.319 强化治疗常规治疗 0.857 0.

使用降糖药物治疗的随机试验, 评估 FPG 和 PPG 降低对心血管结局 ( 心血管事件发生率

33 严格控制空腹血糖可降低全因和心血管死亡率餐后血糖空腹血糖全因死亡率全因死亡率心血管死亡率强化治疗常规治疗心血管死亡率强化治疗常规治疗强化治疗常规治疗强化治疗常规治疗一项 Meta 分析纳入了 44 例持续时间 52 周, 使用降糖药物治疗的随机试验, 评估 FPG 和 PPG 降低对心血管结局 ( 心血管事件发生率心血管死亡率 ), 全因死亡率的影响 Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2013) 23, 591e598

34 基础治疗理念 : 空腹达标水落船低简单空腹高血糖即基础高血糖成因相对简单易于管理为什么要首先控制空腹血糖达标? 重要基础高血糖对 HbA1c 的贡献更高, 对并发症影响更大有效基础胰岛素有效控制基础高血糖, 联合 OAD 疗效非劣甚至优于预混胰岛素

35 血糖水平 (mmol/l) 空腹达标水落船低基础胰岛素治疗使基础高血糖 ( 空腹血糖 ) 达标, 餐后血糖随之下降进而实现整体血糖正常化, 即为空腹达标水落船低 20 进餐进餐进餐治疗前基础高血糖使用基础胰岛素 5 0 正常基础高血糖治疗后 06:00 10:00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00 时间 (h) LANMET 研究 : 开放, 平行多中心研究, 110 名仅用 OADs 治疗血糖控制不佳的患者 (HbA1c 8.0%) 随为两组, 治疗 36 周, 比较甘精胰岛素或 NPH+ 二甲双胍两种方案治疗 9 个月的 HbA1c 每日血糖情况和症状性低血糖 Yki-jarvinen H et al. Diabetologia.2006;49: Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-86

36 低血糖发生率 (%) 体重增加 (kg) HbA1c 降幅 (% ) 与预混胰岛素联合 OAD 相比基础胰岛素联合 OAD 降糖同时低血糖风险更小 DURABLE 研究 INITIATE 研究 INITIATE 研究 HbA1c 8.5% 亚组基线 HbA1c 9.1% 9.0% 9.7% 9.8% 8.0% 8.1% DURABLE 研究 INITIATE 研究 INITIATE 研究 HbA1c 8.5% 亚组赖脯 25+OADs 甘精门冬 30+ 二甲双胍甘精 + 二甲双胍门冬 30+ 二甲双胍甘精 + 二甲双胍 0 +OADs P=0.005 OADs: 二甲双胍磺脲类吡格列酮罗格列酮 P<0.001 P< DURABLE 研究 <3.9mmol/l 16.0 INITIATE 研究 <3.1mmol/l P< DURABLE 研究 DURABLE 及 INITIATE 研究是在 OAD 数量一致时, P>0.05 比较基础胰岛素与预混胰岛素的疗效和安全性, 那么当基础胰岛素与 OAD 联用时, 疗效与预混胰岛素 2 次 / 天相比如何? P< P< INITIATE 研究 Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6): Raskin P, et al. Diabetes Care 2005,28(2):

37 低血糖发生率 (%) 低血糖事件发生频次 ( 例 / 患者 - 年 ) 体重变化 (kg) HbA1c 降幅 (%) Cao Y 研究 Zhou J 研究 LAPTOP 研究 Al-Shaikh 研基线 HbA1c 水平 8.23% 8.07% 8.55% 8.48% 8.83% 8.85% 究 11.2% Cao Y 的研究甘精 + Zhou J 的研究甘精 + LAPTOP 甘精研究 + 二甲双 Al-Shaikh 的研究 P< Cao Y 研究与单纯预混胰岛素相比基础胰岛素联合 OAD 疗效相似或更优门冬 30 西格列汀门冬 30 格列齐特 P=0.280 P=NS Zhou J 研究 P= 预混组 P< LAPTOP 研究甘精 + 二甲双预混 30 预混 30 胍 + 格列美脲胍 + 磺脲类甘精组 P= P<0.001 P=NS Cao Y 研究 -2.7 P<0.005 P= P< Zhou J 研究 LAPTOP 研究 Al-Shaikh 研究 Janka HU, et al. Diabetes Care, 2005, 28(2):254 Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract 2011,17(1):41-50 Zhou J, et al. Diabetes/metabolism Research & Reviews, 2015, 31(7): Cao Y, et al. Journal of Diabetes, 9(2017),

38 胰岛素剂量 (IU/kg d) 低血糖发生频次 ( 患者 / 年 ) 体重增加 (kg) 与预混类似物相比, 甘精胰岛素组的胰岛素剂量及低血糖风险更低, 体重增加更少治疗 24 周后, 甘精 +OAD 组的胰岛素剂量更低治疗期间, 甘精 +OAD 组的低血糖 * 风险更小治疗 24 周后, 甘精 +OAD 组的体重增加更小 P< P< P< 基础 +OAD 组预混 +OAD 组 0 基础 +OAD 组预混 +OAD 组 0.0 基础 +OAD 组预混 +OAD 组 * 确证的血糖小于 3.9mmol/l Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):

39 甘精胰岛素的总体低血糖风险低甘精胰岛素的总体低血糖风险较预混胰岛素和 NPH 显著下降严重低血糖发生率与口服药相比没有显著差异 2 总体低血糖发生率相对比例预混胰岛素 NPH 甘精胰岛素口服药 1.ORIGIN Trial Investigators. Diabetes Care 2015,38(1):22 28; 2.Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7): ; 3. Mullins P, et al. Clin Ther 2007,29(8): ; 4. Pan C-Y, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76: ; 5. Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract Aug 16:1-30;

40 发生率 ( 事件 / 患者 - 年 ) 甘精胰岛素起始期与维持期的低血糖风险相似甘精胰岛素起始期的总体低血糖夜间低血糖和严重低血糖的发生率与维持期均无显著差异起始期维持期 <3.9mmol/L <3.1mmol/L <3.9mmol/L <3.1mmol/L 第三方协助第三方协助且血糖 <2mmol/L 总体低血糖夜间低血糖严重低血糖纳入 15 个 Treat-to-Target 研究 (FPG<5.6 mmol/l) 的一项荟萃分析, 共纳入 2,837 例 T2DM 患者, 评估口服药 ( 二甲双胍和 / 或磺脲类 ) 联合甘精胰岛素治疗的结果,0-12 周为剂量调整期,12-24 周为剂量维持期, 分别在 12 周和 24 周评估治疗的疗效和安全性 Owens DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2014,06(2):

41 从疗效与安全性角度而言基础胰岛素是起始胰岛素治疗的合理选择那么其具体的使用方法是怎样的呢?

42 甘精胰岛素联合 OAD STEP 1: 根据患者特点, 个体化设定基础胰岛素起始剂量糖尿病患者人群特点血糖较高伴明显高血糖症状的初诊患者 OAD 治疗血糖控制不佳的患者基础胰岛素起始剂量通常 U/kg/ 天 ; 肥胖患者或 HbA1c>8% 时, 可 U/kg/ 天起始从预混胰岛素方案转换 HbA1c 8.0% 者, 起始剂量 = 原预混胰岛素总量 0.6 HbA1c>8.0% 者, 起始剂量 = 原预混胰岛素总量 0.8 口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整纪立农, 等. 中国糖尿病杂志年 1 月 ; 25(1): 2-9.

43 甘精胰岛素联合 OAD 甘精胰岛素联合 STEP 2: OAD 根据 FPG 水平调整基础胰岛素剂量 STEP 2: 根据患者血糖, 剂量调整方案医生调整剂量方案 ( 以 FPG 目标 6.1 mmol/l 为例 ) 空腹血糖 (mmol/l) 基础胰岛素剂量调整 <4.4-2U 不调整 U U > U 患者在医生指导下, 根据空腹血糖值, 每周调整 2-6U 基础胰岛素直至空腹血糖达标患者自我调整剂量方案 ( 以 FPG 目标 6.1 mmol/l 为例 ) 空腹血糖 (mmol/l) 基础胰岛素剂量调整 <4.4-2U 不调整 >6.1 +2U 对于能够进行血糖监测感知低血糖进行自我管理的患者, 医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整, 每 3 天调整 2-3U 直至空腹血糖达标纪立农, 等. 中国糖尿病杂志年 1 月 ; 25(1): 2-9.

44 甘精胰岛素联合 OAD STEP 3: 可逐步加至最终用量 0.5 U/kg 多数患者长效胰岛素类似物剂量达到约 0.5 U/kg 前, 可通过继续调整剂量控制血糖, 而无需调整治疗方案 OAD 联合基础胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于 0.4 U/kg INSIGHT 1 研究 LANMET 2 研究 APOLLO 3 研究 Treat-to-Target 4 研究空腹血糖控制目标 (mmol/l) 终点维持剂量 (IU) 单位体重维持剂量 (IU/kg) Gerstein HC, et al. Diabet Med Jul;23(7): Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia Mar;49(3): Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371: Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:

45 CDS. 中国 2 型糖尿病防治指南出院 1+O 方案简单方便, 患者依从性更好与预混 2 针方案相比 1+OAD 方案注射次数少血糖监测要求少剂量调整更简单 1+OAD 方案预混 2 针方案少 1 针 / 日注射次数 2 针 / 日仅需监测 FPG 少血糖监测监测空腹和晚餐前血糖根据空腹血糖调整睡前胰岛素的剂量简单剂量调整根据空腹和晚餐前血糖分别调整早晚餐前胰岛素用量

46 内容提要老年糖尿病的现状和危害老年糖尿病的综合评估老年糖尿病治疗策略的优化降糖药物治疗糖尿病并发症和合并症的管理

47 糖尿病并发症老年 2 型糖尿病并发症的防治 1 心血管病变 : 糖尿病大血管和微血管病变可引发冠心病心律失常或心力衰竭, 常是发生心源性猝死的病理基础, 老年患者均需定期检查以便早发现早治疗, 综合控制危险因素主要脏器功能 2 3 缺血性脑梗死 : 是我国常见的致残致死危症之一, 常与合并高血压 ( 控制不达标 ) 和颈动脉重度粥样硬化性病变有关一级预防包括积极控制血压血糖 LDL-C 在理想水平, 并戒烟已发生脑梗死者, 重在防止再发糖尿病肾病和肾功能不全 : 老年糖尿病肾损伤常为多因素致病包括遗传因素高血压高血糖肥胖高尿酸及肾毒性药物等, 单纯糖尿病所致约占 1/3, 需要鉴别病因有助于选择治疗方案糖尿病肾病治疗原则 : 严格饮食管理 ( 限量摄入优质蛋白,0.6~0.8g kg-1 d-1), 尽早应用 ARB 或 ACE-I 严格控制血糖控制血压体重控制高尿酸血症及改善肾脏微循环

48 糖尿病并发症老年 2 型糖尿病并发症的防治 4 下肢动脉闭塞 : 患者自查足背动脉搏动, 多普勒超声筛查下肢动脉病变出现下肢疼痛跛行的分级按 Fontaine 分期与 Rutherford 分类, 并进行危险分层单纯动脉管壁增厚伴散在斑块者, 需加用抗血小板药物 ; 下肢动脉管腔狭窄 >50% 足背动脉搏动缺失或有运动后下肢无力等症状, 可联合西洛他唑 (50~100mg,2 次 /d) 长期服用 ; 下肢动脉管腔狭窄 >75% 中重度间歇性跛行伴静息痛患者, 有条件需行介入治疗 5 糖尿病外周神经病变 : 老年患者约半数以上合并外周神经病变 (DPN) 以感觉神经自主神经受损最为常见, 临床表现多样, 也受骨关节退行性病变的影响需要鉴别后制定治疗方案可联合营养神经改善微循环减轻症状的药物治疗 6 糖尿病足 : 糖尿病足与下肢血管病变和神经病变的双重损害有关老年糖尿病患者合并足病, 往往是神经缺血性溃疡或缺血性足溃疡, 症状不一定很严重, 主动检查十分重要明确病变侵及范围感染严重程度, 综合施治, 有望早期控制感染及损伤, 降低截肢风险预防足部皮肤破损感染足底干裂认真处置足癣和甲癣对降低足部病变很重要

49 糖尿病并发症老年 2 型糖尿病并发症的防治 7 糖尿病视网膜病变和失明 : 老年患者需要定期进行眼底检查, 及时发现病变, 及早开始治疗眼底病变出血和黄斑水肿是导致失明的主要原因激光光凝治疗是预防失明的有效措施, 改善微循环抗炎治疗及抗血管内皮细胞生成药物可有效改善预后 8 老年骨质疏松与关节病变 : 骨质疏松症与退行性关节病变是老年糖尿病好发病症, 适量补充维生素 D 和钙剂及时启用二磷酸盐制剂是常规治疗措施, 预防跌倒骨折是目标适合个体的体能锻炼 ( 增加肌力和灵活度 ) 是防跌倒和骨折的必要措施 9 老年糖尿病存在的其他问题 : 评估老年综合征存在与否是很必要的, 需要定期进行包括认知功能精神状态听力视力肌力运动平衡能力 ( 见综合评估 ), 及早对症处置

50 糖尿病合并症老年 2 型糖尿病患者多项代谢异常的控制标准栏目一般控制标准严格控制标准调整期可接受标准血压 (mmhg) <140/90 <130/85 <150/90 适应的患者条件复杂病情长病程合并脑血管病变短病程合并糖尿病肾病蛋白尿者有缺血性心脑血管病史长期高血压未控制 LDL-C (mmol/l) <2.6 <1.8 <4.4 适应的患者条件无心脑血管病史, 心血管病中危已有心脑血管病史, 心血管病高危无心脑血管病史, 心血管病低危者 TG (mmol/l) <2.5 <1.7 <3.5 适应的患者条件无胰腺炎病史, 心血管病中危有胰腺炎病史, 心血管病高危无胰腺炎病史, 心血管病低危者血尿酸 (umol/l) <420 <360 <300 适应的患者条件单纯高尿酸血症有痛风病史, 合并肾病痛风合并痛风石肾病体重指数 ( kg/m 2 ) <28 <24 每年减少原体重的 5%

51 糖尿病合并症老年 2 型糖尿病合并症的药物治疗三高 1 高血压的药物治疗 : 糖尿病患者降压治疗应积极, 掌握越早越好的原则, 早期开始控制血压在 130/80mmHg 以下才能远期获益血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 类降压药是老年糖尿病患者首选和基础用降压药, 次选为长效或缓释钙离子拮抗剂 (CCB) 和 / 或选择性 β 受体阻断剂, 慎用利尿剂, 尤其是合并高尿酸血症者 2 3 纠正血脂异常 :LDL-C 是老年糖尿病患者必须关注的指标, 可根据 CVD 风险分层确定不同控制标准, 原则上需长期服用他汀类药物, 必要时辅用胆固醇吸收抑制剂 ( 依折麦布 ) 单纯高甘油三酯血症者, 在控制脂肪摄入量后甘油三酯仍在 2.26~5.50 mmol/ 者, 可使用烟酸类或贝特类, 如 5.65mmol/L 首选贝特类降脂药, 控制甘油三酯在 <2.5mmol/L 纠正高尿酸血症 : 对经过生活方式管理后血尿酸仍 >420umol/L 的老年糖尿病患者, 推荐服用降尿酸药物, 尤指伴有肾功能不全的患者首选抑制尿酸合成的药物, 别嘌呤醇或非布司他, 首次应用需在观察疗效的同时注意皮肤过敏和肝酶变化 (2-3 周复查相关指标 ) 肾功能正常者选用苯溴马隆 ( 促进尿酸排出 ), 需注意调整尿 ph 在之间, 可联合碳酸氢钠或枸橼酸氢二钾碱化尿液

52 糖尿病合并症 7 老年 2 型糖尿病合并症的药物治疗体重管理 : 老年糖尿病患者的腰围增长 ( 男性 90cm, 女性 85cm) 较 BMI 更能反应体脂沉积和胰岛素抵抗情况腹型肥胖和低体重 ( BMI<20 kg/m2) 均对老年健康无益, 需进行饮食量和结构的调整奥利司他二甲双胍和利拉鲁肽是可选择的降体重药物抗血小板药物 : 合并动脉粥样硬化症时需根据病变情况及患者对药物的耐受情况选择单药或联合抗血小板药物防治血栓形成阿司匹林 (75-100mg/ 日 ) 是首选抗血小板制剂, 有胃肠出血性病变者可选用氯吡格雷 (50-75mg/ 日 ) 下肢动脉闭塞首选西洛他唑 ( 50mg 2/ 日 ) 其他心血管风险因素 : 吸烟高同型半胱氨酸血症睡眠呼吸暂停综合症是老年糖尿病患者较常见的 CVD 危险因素需采取劝导戒烟减轻胸腹内脏脂肪 ( 必要时呼吸肌辅助治疗 ) 调整饮食结构和 / 或适当补充叶酸制剂等治疗措施联合用药的安全性 : 老年患者常为多病共存, 服用多种治疗药物, 需注意药物间的相互作用有升高血糖作用的药物 : 降压药 ( 钙通道阻滞剂 ) 利福平喹诺酮类淀粉酶胰酶制剂等有降低血糖作用的药物 : 别嘌呤醇喹诺酮类 ß 肾上腺素阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂奎宁盐酸小檗碱磺胺, 水杨酸盐秋水仙碱布洛芬抗凝药物 ( 双香豆素 ) 质子泵抑制剂 ( 奥美拉唑 ) 升高血尿酸的药物 : 噻嗪类利尿剂阿司匹林烟酸类抗结核药 ( 吡嗪酰胺乙胺丁醇 ) 降低血尿酸的药物 : 氯沙坦非诺贝特

53 Joslin 麾下的抗糖金星 2015 年 EASD 年会上,Joslin 研究中心报道了一组糖尿病史 >50 年的 T1DM, 采取严格的方法评估糖尿病合并症共 959 例 (6-9 岁时患病 ) 纳入研究, 平均年龄 65(60-70) 岁, 平均病程 53(51-59) 年,HbA1c 6.6( )% 合并症检测结果显示 : 2 种以上合并症者 37.6% 1 种以上合并症者 46.1% 没有合并症者 20.2% 已是百岁的老糖

54 结语随着我国老龄人口的增多, 老年糖尿病人群还在增加 ; 糖尿病未能很好管控, 已给老年人带来严重危害 ; 对表现多样化的老年糖尿病患者, 需综合评估和个性化制定综合管理目标 ; 改变理念, 掌握四早原则, 重视基础治疗, 保护患者胰岛功能 ; 根据患者糖代谢和血糖水平关注脏器功能保护和药物代谢及相互影响, 选择有效有益便利的降糖药治疗模式, 年龄不是药物应用的障碍, 注意避免严重低血糖和体重增加 ; 长期稳定控制血糖接近正常人水平, 减少血糖波动, 力争最优 ; 综合控制各项心血管相关代谢异常, 最大程度降低糖尿病的损害

55 携手共行促进老年糖尿病防治水平的提高

中国医学前沿杂志电子版 2015 年第 7 卷第 3 期图1 专题笔谈 ADA/EASD 声明降糖治疗流程图 [7] 注 HbA1c 糖化血红蛋白 DPP-4 二肽基肽酶 -4 SGLT2 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1 胰高血糖素样肽 -1 ADA 美国糖尿病学会

中国医学前沿杂志电子版 2015 年第 7 卷第 3 期图1 专题笔谈 ADA/EASD 声明降糖治疗流程图 [7] 注 HbA1c 糖化血红蛋白 DPP-4 二肽基肽酶 -4 SGLT2 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1 胰高血糖素样肽 -1 ADA 美国糖尿病学会 16 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 3 期 2015 ADA/EASD 以患者为中心 2 型糖尿病高血糖管理立场声明解读 2 型糖尿病胰岛素的合理使用叶山东 ( 安徽省立医院内分泌科, 合肥 230001) 自 1922 年胰岛素用于临床治疗糖尿病以来, 挽救了无数患者的生命, 改善了患者的代谢控制, 显著延长了患者的寿命, 提高了生活质量胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运,