中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 1 期前的临床证据, 充分考虑患者的个体差异由于循证医学主要依赖于临床证据, 在提供这些证据的临床试验中, 患者经过了严格筛选, 干预方案也是严格限定的因此即使试验证实了某些证据的存在, 但相应的数据也只是显示其总体情况, 并未探讨哪些治

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秦倬娄
5 years ago
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1 40 国际循证指南共识中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 1 期 2015 ADA/EASD 立场声明 2 型糖尿病患者高血糖管理 : 以患者为中心的治疗的解读苏杭, 周健, 贾伟平 ( 上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病重点实验室上海市糖尿病研究所, 上海 ) 美国糖尿病学会 (ADA) 和欧洲糖尿病研究协会 (EASD) 关于 2 型糖尿病患者高血糖管理 : 以患者为中心的治疗立场声明 ( 以下简称本声明 ) [1] 于 2015 年 1 月在 Diabetes Care 杂志发表本声明更新和完善了 2012 版 2 型糖尿病患者高血糖管理立场声明 [2], 继续强调对 2 型糖尿病患者高血糖进行个体化治疗, 全文涉及由控制目标到干预措施等五大方面内容, 本文就每一方面的要点和更新内容进行解读 1 制订个体化的血糖控制目标良好的血糖控制作为 2 型糖尿病管理的基石, 时至今日依然错综复杂, 甚至在某些方面备受争议本声明强调在血糖控制的同时, 必须关注减少和治疗其他心血管危险因素, 如戒烟, 养成良好的生活习惯, 降压调脂抗血小板治疗等, 使血糖控制目标在降低多种危险因素的框架内实现一系列反映 2 型糖尿病心血管并发症的大型临床试验, 如控制糖尿病患者心血管风险行动 (ACCORD), 糖尿病治疗和血管保护行动百普乐与达美康缓释片对照评估研究 (ADVANCE), 美国退伍军人糖尿病试验 (VADT 等 ) 的结果表明, 强化治疗并不是对每位患者都有益处 [3,4], 故本声明强调血糖控制目标应根据患者的自然病程病情伴发疾病年龄和预期寿命患者的实际需要个人意愿及耐受性等因素制订, 综合考量降糖的获益与风险, 而不是一刀切为减少糖尿病血管并发症, 大多数非妊娠成人 2 型糖尿病患者合理的糖化血红蛋白 (HbA1c) 目标为 < 7% 医生可建议特定患者采用更严格的 HbA1c 目标 ( 如 < 6.5%), 前提是在不引起严重低血糖或其他不良反应的情况下达到该目标这部分患者是指糖尿病病程短, 预期寿命长, 无严重并发症和治疗积极性高, 医疗资源佳的患者同样, 对于部分患者可适当放宽 HbA1c 目标 ( 如 < 8%), 如有严重低血糖史, 预期寿命有限, 严重微血管或大血管并发症, 多种伴发疾病, 糖尿病病程长, 医疗资源差的患者对于即便采取了糖尿病自我管理教育适当血糖监测和联用包括胰岛素在内的多种降糖药物但仍难以达标的患者, 也应及时调整血糖控制目标 [5] 本声明和 2012 版声明的不同之处在于将影响 HbA1c 控制的因素分为不易改变和可改变两类不易改变因素包括糖尿病病程预期寿命并发症降糖药物的不良反应等 ; 可改变因素包括患者治疗的积极性和依从性可获得的医疗资源和社会的支持力度等, 而通过加大财政投入改善经济水平健全医疗保障体系以及建议患者接受反复的教育咨询, 可以有效改善上述影响因素, 达到医疗决策的医患共识在具体临床实践过程中, 还需临床医师整合当通讯作者 : 周健 zhoujian@sjtu.edu.cn

2 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 1 期前的临床证据, 充分考虑患者的个体差异由于循证医学主要依赖于临床证据, 在提供这些证据的临床试验中, 患者经过了严格筛选, 干预方案也是严格限定的因此即使试验证实了某些证据的存在, 但相应的数据也只是显示其总体情况, 并未探讨哪些治疗方案对特定患者有效以及为什么有效以患者为中心的治疗是对患者偏好需求和价值的尊重和回应, 应成为所有慢性病治疗的总原则基于治疗方案的多样性和治疗结果的不确定性, 这一原则在 2 型糖尿病治疗过程中尤其需要注意, 最终目的是考虑患者的真实生活环境, 在经济能力 ( 个人和公共 ) 可承受的范围内, 根据自身的生活方式和治疗药物的种类作出最后的治疗决策 2 选择适宜的降糖药物与 2012 版声明类似, 本声明具体讨论了各种口服降糖药物胰岛素胰高血糖素样肽 -1(GLP-l) 受体激动剂及二肽基肽酶 -4(DPP-4) 抑制剂的临床应用疗效和利弊控制高血糖的目的是为了避免高血糖急性症状, 避免长时间的血糖不稳定, 防止延缓糖尿病并发症的出现, 并且尽量不影响患者生活质量因此总的治疗原则应为 : 所有治疗均应结合降糖药物的疗效不良反应附加优点费用其他因素 ( 如用药剂量及频次所要求的血糖监测 ) 等各方面综合分析血糖控制的预期值和所选择的治疗药物均应在治疗策略的合理性和患者的期望值之间寻求平衡, 并与患者共同作出决策与 2012 版声明相比, 本声明更新了一些新的降糖药物的研究进展, 本文总结如下 2.1 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2) 抑制剂作为近年来热门的新型降糖药物,SGLT2 抑制剂通过选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的 SGLT2, 阻止葡萄糖重吸收并排出过量的葡萄糖 ( 可达 80 g/d), 达到降低血糖的目的有研究表明 SGLT2 抑制剂降低 HbA1c 约 0.5% ~ 1.0% [6], 并且由于其使用不受胰岛素影响, 可用于糖尿病治疗的任何阶段, 包括胰岛功能严重受损时期此外,SGLT2 抑制剂还有减重 (~ 2 kg, 且 6 ~ 12 个月保持稳定 ) 降压( 同时降低收缩压和舒张压, 为 2 ~ 4/1 ~ 2 mmhg) 的优点, 在降低血尿酸水国际循证指南共识 41 平和尿蛋白排泄率方面也表现出积极作用 SGLT2 抑制剂可能增加尿路及生殖道感染率, 并且在一些临床试验中观察到其使血肌酐升高 ( 可逆性 ) 尿钙排泄量增加低密度脂蛋白轻度升高 (~ 5%, 意义尚不明确 ), 故在老年使用利尿剂血容量不足的患者中应谨慎使用由于 SGLT2 抑制剂的疗效与肾功能状态关系密切, 目前认为对于肾小球滤过率 < 45 ~ 60 ml/(min 1.73 m 2 ) 的患者, 该药的疗效降低未来研究还需关注其疗效随时间的变化和对血管并发症的改善作用及其心血管安全性 2.2 噻唑烷二酮类 (TZDs) 药物和以往有所不同的是, 本声明指出, 有新的证据表明 TZDs 药物, 尤其是吡格列酮导致膀胱癌的作用有限 [7], 吡格列酮目前已成为可仿制药物, 成本和费用大大降低 TZDs 药物的不良反应包括体重增加, 液体潴留可致水肿和心力衰竭以及骨折的风险增加 2.3 DPP-4 抑制剂肠促胰岛素类药物是目前的研究热点主要包括两类药物注射用 GLP-l 受体激动剂和口服用 DPP-4 抑制剂 GLP-1 受体激动剂可模拟内源性 GLP-1 的作用, 以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌, 抑制胰高血糖素生成 ; DPP-4 抑制剂可增加血液循环中活性 GLP-l 和 GIP 的浓度, 主要作用于胰岛素和胰高血糖素的分泌本声明首次明确了这两种药物的胰腺安全性 ( 包括胰腺炎和胰腺肿瘤的风险 ) 目前处方提醒有胰腺炎病史者应慎用, 但最近更多的大型临床试验表明用药后胰腺疾病的发生率并无显著变化 [8] 对于 DPP-4 抑制剂的心血管安全性目前尚无定论, 近年来一项大型临床试验表明 DPP-4 抑制剂沙格列汀在长期看来对心血管事件并无额外的风险或收益 [9], 然而试验组患者的心力衰竭住院率确有轻微升高 (3.5%.. 2.8%,P = 0.007) 一些相关临床试验尚在进行中, 本声明建议有心力衰竭病史的患者应慎用 DPP-4 抑制剂 3 确定科学的降糖方案 3.1 初始药物治疗在无禁忌证和可耐受的情况下, 二甲双胍被广泛认为是首选的性价比最高的一线用药应在确诊时首选使用, 尤其是对于生活方式干预后 HbA1c 仍不能达标的患者由于

3 42 国际循证指南共识中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 1 期二甲双胍经肾脏排泄, 本声明重点讨论了二甲双胍在肾损伤患者中的使用目前指南遵循的切点是 : 男性血清肌酐 133 μmol/l( 1.5 mg/d1) 女性血清肌酐 124 μmol/l( 1.4 mg/d1) 禁用二甲双胍许多专家呼吁放宽这一指标以使更多稳定的轻中度慢性肾损伤患者可以使用二甲双胍有标准提出禁用二甲双胍的切点应为估算肾小球滤过率 (egfr)< 30 ml/(min 1.73 m 2 ), 在 egfr < 45 ~ 60 ml/(min 1.73 m 2 ) 时使用二甲双胍应减量, 并加强随访 [10] 若患者不能使用二甲双胍, 则应考虑一种二线药物, 但患者肾功能不全时选择受限, 此时考虑低血糖风险, 磺脲类药物 ( 特别是格列本脲 ) 常不被使用,DPP-4 抑制剂在相应的剂量调整后可能是一种较好的选择种或 3 种药物联合治疗如果单药治疗 3 个月后 HbA1c 仍未达标, 则需加用另外一种口服药物 GLP-l 受体激动剂或基础胰岛素 ( 图 1) 本声明在此处主要有两点更新 :1 新增加了有关 SGLT2 抑制剂联合用药的推荐, 以其目前所表现出的疗效,SGLT2 抑制剂被认为是一种合适的二三线用药, 可与二甲双胍或其他药物联合使用但尚无充分证据推荐与 GLP-1 受体激动剂联合使用版声明指出初始二甲双胍和二线药物的联合治疗较序贯治疗可使 HbA1c 更快达标, 本声明认为这一情况发生在 HbA1c 水平远高于目标值 ( 如 HbA1c 9%) 单独用药很难使血糖达标的患者中 3.3 联合注射治疗大多数患者不愿接受注射治疗, 但对于病程长胰岛功能差联合 3 种口服降糖药物治疗仍然无法使 HbA1c 达标的患者, 应考虑启动基础胰岛素治疗, 并常与二甲双胍联合使用其后若空腹血糖达标但在治疗后 3 ~ 6 个月 HbA1c 仍未达标者, 可在基础胰岛素治疗的基础上, 每天加用 1 ~ 3 次短效或速效胰岛素类似物 ; 另外一种更方便但灵活性稍差的选择是在特定患者中使用预混胰岛素, 由中效胰岛素和短效 / 速效胰岛素类似物按一定比例组成, 早餐前和晚餐前注射而在过去的 3 年, 已有研究表明 GLP-1 受体激动剂 ( 包括短效和最新的周剂 ) 与餐时胰岛素相比具有同等甚至略微更佳的治疗效果, 还可以降低体重, 具有较低的低血糖发生风险 [11] 故在上述情况下, 本声明将此说法更新为 GLP-1 受体激动剂和餐时胰岛素都是应对这种状况的合理治疗选择, 且前者风险更小, 并在肥胖和无法操作复杂胰岛素注射的患者中显得更为优越对 GLP-1 受体激动剂反应不佳的患者, 需采用基础餐前胰岛素方案, 即在基础胰岛素基础上于三餐前追加短效或速效胰岛素与 2012 版声明相比, 本声明明确了各个胰岛素方案的推荐剂量, 并在包括餐前短效或速效胰岛素和预混胰岛素在内的各个胰岛素治疗策略方面均有所更新 ( 图 2) 本声明同时推荐了两种途径以减少胰岛素用量, 提高血糖管理水平 1 联用新兴的 SGLT2 抑制剂, 在肥胖胰岛素抵抗明显的患者中尤为适用 ; 2 联用 TZDs 类药物, 同样可以减少胰岛素用量并降低 HbAlc 水平, 但其有体重增加水肿和心力衰竭的不良反应, 所以应用时应减量并注意监测另外, 对于胰岛素使用剂量很高的患者也可以选择浓缩胰岛素 ( 常规剂量 U-500), 可以减少注射量, 但需慎用, 并向患者和药剂师仔细讲明给药剂量 [12] 对于所有的治疗策略而言, 治疗耐受性和药物不良反应均应成为医师考虑的因素重度低血糖危害甚大, 轻度低血糖也会导致患者不适某些患者不能耐受胃肠道反应, 某些患者用药后发生水肿, 对于绝经期女性还应注意有无骨折的风险医疗费用也是影响治疗策略的关键因素, 在资源有限的情况下应选择更为廉价的药物, 避免过于复杂的方案带来的沉重开销同时, 不良反应和必要的监测所产生的费用也应考虑在内复杂的降糖方案仍然无法使血糖很好地达标时, 应及时调整控制目标或采取其他手段, 如肥胖患者采取代谢性手术等营养咨询和自我管理教育是贯穿于糖尿病病程各阶段的重要内容, 通过有效的咨询和教育确保患者获取相应的降糖方案以及安全监测信息, 从而控制血糖水平同时临床医师应警惕成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA), 患者多通过检测 GAD65 抗体而确诊, 临床表现并不典型, 其代谢改变类似

4 中国医学前沿杂志电子版 2015 年第 7 卷第 1 期国际循证指南共识 43 1 型糖尿病疾病进展远远快于 2 型糖尿病虽然发展至胰岛素治疗最好采用基础餐前方案短期内口服降糖药物可以控制血糖水平但最终将或胰岛素泵治疗图1 2 型糖尿病患者降糖治疗的总体推荐注由上至下是 2 型糖尿病患者降糖方案的可能调整变化疾病阶段对应的治疗策略也可能变化视具体情况而定对于大多数患者从改变生活方式开始一经诊断或被诊断为糖尿病后不久除非有明确的禁忌证就应加用二甲双胍单药治疗如果治疗后 3 个月 HbAlc 仍未达标须考虑下列与二甲双胍联用的 6 个方案之一磺脲类药物噻唑烷二酮类药物 DPP-4 抑制剂 SGLT2 抑制剂 GLP-1 受体激动剂或基础胰岛素排名不分先后按引进历史和给药途径顺序列出注射剂位于右侧胰岛素位于最右根据患者意向和药物特性选择以改善血糖控制水平为目标同时使不良反应尤其是低血糖最小化此图显示的是在美国和或欧洲常用药物在用餐时间不规律或使用磺脲类药物出现延迟性餐后低血糖的患者中可使用速效胰岛素促泌剂格列奈类代替磺脲类药物未列出的其他药物 α- 葡萄糖苷酶抑制剂考来维仑溴隐亭普兰林肽可在适合的患者中应用但由于其疗效使用频率和不良反应等因素常不被采用不能耐受或有二甲双胍禁忌证的患者根据情况选择其他在两药联合治疗阶段列出的药物作为初始治疗虽然临床试验证据并不充分但这种情况下采取除二甲双胍之外的 3 种口服降糖药物联合使用是合理的在 HbAlc 9% 的患者中使用两药联合作为起始治疗方案可使血糖更快达标胰岛素是比口服降糖药物更有效的药物故在严重高血糖症时应作为联合治疗的一部分尤其是在出现高血糖症状和代谢异常状态体重下降任何程度的酮症的患者启动胰岛素作为初始治疗的切点是血糖水平 mmol/l 或 HbAlc 10% 12% 如果高血糖毒性作用缓解治疗方案可以相应简化这一阶段考虑初始胰岛素治疗的切点为 HbA1c 9% 这一阶段启动初始胰岛素治疗的切点是血糖水平 mmol/l 或 HbAlc 10% 12% 尤其对于出现高血糖症状和代谢异常状态体重下降任何程度的酮症的患者基础胰岛素餐时胰岛素的起始方案是更佳的选择基础胰岛素通常为 NPH 甘精胰岛素地特胰岛素德谷胰岛素等

5 44 国际循证指南共识图2 中国医学前沿杂志电子版 2015 年第 7 卷第 1 期 2 型糖尿病患者起始与调整胰岛素剂量的方法注本图主要阐明胰岛素治疗方案的可能调整变化描述每一阶段方案的注射次数和相对复杂性和灵活性单用基础胰岛素通常是最理想的起始治疗起始剂量一般为 10 U 或 U/kg 并根据血糖水平通常与二甲双胍或其他非胰岛素性药物联合使用若通过基础胰岛素治疗空腹血糖基本达标但 HbA1c 仍高考虑进行联合注射治疗以控制餐后血糖高峰备选方案包括添加 GLP-1 受体激动剂图未显示或每日追加 1 3 次餐时短 / 速效胰岛素类似物赖脯门冬或赖谷胰岛素另一研究不甚完善的方案是每日 2 次预混或双相胰岛素类似物门冬胰岛素 70/30 剂型和赖脯胰岛素 75/25 或 50/50 剂型一经开始胰岛素治疗适宜的剂量调整是十分重要的根据当前血糖水平调整基础和餐时胰岛素剂量根据胰岛素的药效动力学变化调整每一种配方的使用模式非胰岛素类药物可以继续使用但一旦使用比基础胰岛素更复杂的胰岛素替代方案时胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类 DPP-4 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂原则上应该停用

6 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 1 期国际循证指南共识 45 然而针对难治性患者, 尤其是需要增大胰岛素剂量的患者, 辅助二甲双胍和 TZD( 通常吡格列酮 ) 或 SGLT2 抑制剂治疗可以更好地控制血糖并减少胰岛素用量继续进行自我血糖监测饮食锻炼和避免低血糖的综合管理对于采取胰岛素治疗的患者非常重要 * : 常规重组人胰岛素和常规中效预混人胰岛素 (70/30 剂型 ) 是短 / 速效胰岛素类似物和预混胰岛素类似物的低成本替代品, 但往往难以控制餐后血糖波动 ; : 胰岛素泵可以很好地代替基础餐时模式的多次注射胰岛素, 但由于其费用较高尚未普遍使用 ; : 除图中所述基础餐时模式的起始治疗剂量, 另一方法是将当前使用的胰岛素剂量的一半用作基础胰岛素剂量, 另一半用作餐时胰岛素剂量, 并平均分布于三餐中 4 其他方面的考虑与 2012 版声明相同, 本声明继续强调对 2 型糖尿病患者采取任何治疗措施都要同时考虑影响疾病的其他控制因素, 其中年龄是尤为重要的因素, 此外还有常见的并发症, 如冠心病心力衰竭肝 / 肾功能异常老年痴呆和高 / 低血糖风险 ( 以及由此引发的更严重不良反应 ) 等, 体重性别种族遗传学差异等也都应纳入决策的考虑范畴另外, 本声明提到一些热点问题也值得关注, 如上文所述 DPP-4 抑制剂与心力衰竭的关系 SGLT2 抑制剂与肾功能的关系等本声明再次重申费用是医疗决策中需要考虑的非常重要的因素, 新药往往带来高昂的医疗费用, 临床医师可能需要采用更为廉价的仿制药来适应患者的经济能力和个人意愿 5 未来的研究方向本声明最后提及目前正在进行的多项临床试验将在未来 1 ~ 3 年内提供更多关于降糖治疗对心血管疾病影响的数据, 这些都将协助医师进一步优化临床决策另外一项美国大型临床对照试验将于 2020 年后提供有关二甲双胍单药治疗后多种药物疗效的长期比较数据, 所以本声明在未来几年仍需进一步更新与 2012 版声明最大的不同在于本声明区分了影响 HbA1c 控制的因素更新了备选的降糖治疗药物, 细化了胰岛素治疗方案本声明的指令性成分更少, 更为灵活, 目的是促使医师对 2 型糖尿病复杂的进行性发展的本质的领会, 增进医师了解临床决策中的药物患者和疾病因素所发挥的特定作用, 深化医师对年龄及并发症对治疗方案的制约性的认识本声明的核心思想是 2 型糖尿病以患者为中心进行治疗, 即提供一种尊重患者, 适宜患者个体偏好需求和价值观, 确保患者利益, 指导所有临床决策的诊断治疗方法参考文献 [1] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2015, 38(1): [2] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hype rglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Diabetes Care, 2012, 35(6): [3] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2008, 359(15): [4] Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2008, 358(24): [5] Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials[j]. Ann Intern Med, 2011, 154(8): [6] Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis[j]. Ann Intern Med, 2013, 159(4): [7] Kuo HW, Tiao MM, Ho SC, et al. Pioglitazone use and the risk of bladder cancer[j]. Kaohsiung J Med Sci, 2014, 30(2): [8] Egan AG, Blind E, Dunder K, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugsd FDA and EMA assessment[j]. N Engl J Med, 2014, 370(9): [9] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus[j]. N Engl J Med, 2013, 369(14): [10] Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency[j]. Diabetes Care, 2011, 34(6): [11] Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes[j]. Diabetes Care, 2014, 37(10): [12] Davidson MB, Navar MD, Echeverry D, et al. U-500 regular insulin: clinical experience and pharmacokinetics in obese, severely insulin-resistant type 2 diabetic patients[j]. Diabetes Care, 2010, 33(2): 收稿日期 :

中国医学前沿杂志电子版 2015 年第 7 卷第 3 期图1 专题笔谈 ADA/EASD 声明降糖治疗流程图 [7] 注 HbA1c 糖化血红蛋白 DPP-4 二肽基肽酶 -4 SGLT2 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1 胰高血糖素样肽 -1 ADA 美国糖尿病学会

中国医学前沿杂志电子版 2015 年第 7 卷第 3 期图1 专题笔谈 ADA/EASD 声明降糖治疗流程图 [7] 注 HbA1c 糖化血红蛋白 DPP-4 二肽基肽酶 -4 SGLT2 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1 胰高血糖素样肽 -1 ADA 美国糖尿病学会 16 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 3 期 2015 ADA/EASD 以患者为中心 2 型糖尿病高血糖管理立场声明解读 2 型糖尿病胰岛素的合理使用叶山东 ( 安徽省立医院内分泌科, 合肥 230001) 自 1922 年胰岛素用于临床治疗糖尿病以来, 挽救了无数患者的生命, 改善了患者的代谢控制, 显著延长了患者的寿命, 提高了生活质量胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运,