世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 基于肠促胰素的治疗药物近年来世界各地的专家逐渐认识到减少治疗相关的低血糖发生保护 β 细胞以及降低体重对于预防糖尿病并发症有非常重要的意义基于肠促胰素的治疗药物在低血糖风险和体重影响方面优势明显, 受到普

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伟儿仲
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1 糖尿病新型治疗药物开发及甲状腺疾病的临床研究综述糖尿病新型治疗药物开发展望曲伸 1 2, 葛亦 (1. 上海市第十人民医院内分泌科, 上海 ;2. 上海交通大学医学院, 上海 ) 摘要 : 随着对糖尿病病因及发病机制的研究深入, 新型降糖药物不断得到开发并先后进入临床开发新靶点不良反应少保护胰岛 β 细胞功能的新型药物成为当前研究的热点本文综述胰高血糖素样肽 1 受体激动剂等几种新型降糖药物的研究进展关键词 : 糖尿病 ; 机制 ; 治疗药物中图分类号 :R587.1;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Prospect of new therapeutic drugs for diabetes mellitus 361 QU Shen 1, GE Yi 2 (1. Department of Endocrinology, Shanghai Tenth People's Hospital, Shanghai ; 2. Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai , China) Abstract: With the study on the etiology and pathogenesis of diabetes, new hypoglycemic agents are constantly being developed and applied. Now to develop the new therapeutic drugs for new targets, less adverse reactions, and for the protection of pancreatic β cells has become a hot research topic in current research. This review describes the current research progress of new hypoglycemic drugs. Key words: diabetes mellitus; mechanism; therapeutic drug 糖尿病已成为重大的公共卫生问题, 也是包括中国在内的全球范围内致残致死的主要原因之一 [1] 2 型糖尿病 (T2DM) 的患病率远高于 1 型糖尿病 (T1DM) 近年随着城市化进程加速人口老龄化生活方式西化超重和肥胖人口增多以及对 T2DM 的认知提高和 T2DM 筛查方法的改进, 我国 T2DM 的患病率显著升高 [2] 如何更好地控制血糖, 预防急慢性并发症的发生, 成为各级医务工作者面临的重大课题, 糖尿病治疗药物也一直是基础和临床关注的焦点随着对糖尿病病因及发病机制的深入研究, 新型降糖药物不断得到开发应用, 这些药物通过不同的作用机制发挥控制血糖的作用, 以满足患者个体化治疗的需求目前, 除传统降糖药物以外, 某些新型药物如胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 受体激动剂和收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 曲伸, 主任医师, 教授, 博士生导师, 上海市医学领军人才, 上海市浦江人才, 中华医学会内分泌学会全国委员, 中华内分泌代谢杂志编委, 中华医学会上海市内分泌学会副主任委员, 肥胖学组组长近三年团队承担各类基金 30 余项, 发表 SCI 文章 50 余篇, 主参编专著 10 余部第一完成人获教育部自然科学二等奖, 上海市医学科技三等奖及自然科学三等奖各一项主要专业方向为年轻人群糖尿病的鉴别诊断肥胖与代谢紊乱甲状腺疾病等内分泌代谢疾病二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂已广泛应用于临床, 为糖尿病的临床治疗提供新的途径除此之外, 开发新靶点不良反应少和保护胰岛 β 细胞功能的新型药物依然是当前的热点, 具有非常现实和迫切的意义本文概述目前新型降糖药物的研究进展

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 基于肠促胰素的治疗药物近年来世界各地的专家逐渐认识到减少治疗相关的低血糖发生保护 β 细胞以及降低体重对于预防糖尿病并发症有非常重要的意义基于肠促胰素的治疗药物在低血糖风险和体重影响方面优势明显, 受到普遍关注 1.1 二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂 DPP-4 抑制剂主要通过抑制 DPP-4 酶对体内 GLP-1 的降解, 增加循环中 GLP-1 浓度 GLP-1 刺激 β 细胞分泌胰岛素和抑制胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素从而达到调节血糖的效果 [3-4] GLP-1 刺激胰岛素分泌呈葡萄糖依赖性, 当血糖正常或低于正常水平时不再刺激胰岛素的分泌 ; 此外,GLP-1 可抑制胰高血糖素的分泌, 减少肝糖输出因此,DPP-4 抑制剂的降糖作用具有葡萄糖依赖性目前临床上使用的 DPP-4 抑制剂包括西格列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀和利格列汀虽然, 不同的 DPP-4 抑制剂在结构和药物代谢动力学上存在明显差异, 但是各种 DPP-4 抑制剂的降糖效果相近 [ 降低糖化血红蛋白 (HbA1c)0.5% ~ 1.0%] 且安全性良好大多数 DPP-4 抑制剂主要经肾脏以原形或代谢产物排泄, 仅利格列汀以胆汁和肠道排泄为主 DPP-4 抑制剂可以单独使用或与其他降糖药物联合使用, 单独使用不会增加低血糖发生风险目前尚无前瞻性研究表明 DDP-4 抑制剂与胰腺炎存在因果关系已发表的大型研究数据均提示,DPP-4 抑制剂不增加具有高危心血管风险的糖尿病患者的心血管事件 [5] 1.2 胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 受体激动剂及其类似物 GLP-1 受体激动剂通过激动 GLP-l 受体发挥降低血糖的作用 GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌, 并延缓胃排空, 通过抑制食欲减低进食量 GLP-1 受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用 GLP-l 受体激动剂有显著的降低体重的作用, 单独使用时增加低血糖发生的风险其常见胃肠道不良反应 ( 如恶心呕吐等 ) 多为轻到中度, 主要见于初始治疗时, 且不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻目前, 国内上市的 GLP-1 受体激动剂及其类似物为艾塞那肽和利拉鲁肽, 均需皮下注射我国 T2DM 患者参与的临床研究显示, 艾塞那肽可以使 HbA1c 水平降低 0.8%, 而利拉鲁肽的疗效与格列美脲相当 [1] 1.3 胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物 GLP-2 属于胰高血糖素原衍生肽类, 是胰高血糖素原被激素原转化酶降解的产物之一, 由肠道 L 细胞合成和释放, 并受摄食神经和内分泌等因素调节 GLP-2 能够特异性地刺激肠黏膜的生长 ; 增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运和葡萄糖转运蛋白 -2 (GLUT2) 的表达, 促进肠消化和吸收功能 ; 抑制胃肠动力和胃酸分泌 ; 增强肠黏膜屏障功能 ; 增加肠道血供新研发的 GLP-2 类似物, 将 2 位丙氨酸取代为甘氨酸, 有助于提高多肽的稳定性, 提高了多肽类似物对 DPP-4 酶的耐受, 降低体内被降解的可能率先上市的 GLP-2 类似物 teduglutide 一日 1 次用于治疗罕见病小肠短小综合征, 于 2012 年 8 月首次获得欧洲药品管理局 (EMA) 批准, 随后获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准 Zealand 公司开发的 GLP-2 类似物 elisiglutide, 目前正处于 Ⅱ 期临床研究阶段, 主要用于治疗化疗引起的腹泻未来这类 GLP-2 类似物有望应用于预防治疗或减轻糖尿病的胃肠相关不良反应 2 钠 - 糖协同转运蛋白 (SGLT) 抑制剂葡萄糖在肾脏细胞的摄取和转运主要由两类受体参与, 包括 :SGLT-1 和 SGLT-2 SGLT-1 主要存在于小肠, 是一种高亲和力低载量的葡萄糖协

3 同转运体, 在肾脏葡萄糖重吸收中的作用较小, 仅占 10% 左右, 由肾近曲小管 S3 段细胞管腔表面的 SGLT-1 重吸收 SGLT-2 是一种低亲和力高载量的 Na + 葡萄糖转运体, 主要位于近曲肾小管的 S1 和 S2 段, 主动转运肾小球过滤的钠和葡萄糖 [6] SGLT 抑制剂作为新一类糖尿病治疗药物, 具有广阔的应用前景 2.1 钠 - 糖协同转运蛋白 2(SGLT-2) 抑制剂 SGLT-2 抑制剂通过与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合, 从而阻断部分 SGLT-2 转运体的作用, 抑制葡萄糖的重吸收 [7], 使过多的葡萄糖从尿中排出此外,SGLT-2 抑制剂还可作用于肝脏, 抑制葡萄糖 -6- 磷酸酶从而抑制肝糖生成由于 SGLT-2 作用靶点的独特性, 此类药物具有以下优势 : 几乎适用于所有的糖尿病患者 ; 不促进胰岛素分泌 ; 可与多种降糖药物联合使用 [8] ; 具有减轻体重, 轻微降血压作用 ; 单药治疗时无低血糖风险 [9] 临床研究显示, 其降低 HbA1c 幅度在 0.5% ~ 0.9% 但目前 SGLT-2 抑制剂是否会增加泌尿生殖系统感染尚未达成共识, 有待进一步临床观察 2.2 钠 - 糖协同转运蛋白 (SGLT)1 和 2 双靶点抑制剂胃肠道 SGLT-1 蛋白也可能成为有治疗前景的药物靶点 SGLT-1/SGLT-2 双靶点抑制剂的开发为糖尿病治疗提供了另一个非胰岛素依赖途径 Lexicon 制药公司研发的 sotagliflozin 能够双重抑制 SGLT-1 和 SGLT-2, 其对 SGLT-2 的选择性更高, 是其对 SGLT1 的 20 倍进一步研究发现,sotagliflozin 可通过抑制 SGLT-1 从而降低从胃肠道进入血液的葡萄糖量, 将葡萄糖转运至盲肠, 提高餐后 GLP-1 酪酪肽 (PYY) 和胃肠激素释放, 并可通过抑制 SGLT2 增强尿糖排泄来控制患者血糖水平与其他选择性 SGLT-2 抑制剂相比,sotagliflozin 在餐后血糖 HbA1c 控制方面作用更佳, 且不出现腹泻或其他胃肠道反应新型 SGLT-1/SGLT-2 双靶点抑制剂 sotagliflozin, 对 T1DM 和 T2DM 均有疗效, 能够降低餐前胰岛素的使用量, 其单独用药或作为其他降糖药物的辅助用药均具有很好的临床应用前景 3 多巴胺受体激动剂 [10] 2009 年 5 月美国 FDA 批准溴隐亭速释片 (Cycloset) 治疗 T2DM, 它是首个针对多巴胺活性的抗高血糖药物作为多巴胺激动剂, 溴隐亭可增加多巴胺活性, 进而降低血糖水平临床前研究显示, 机体处于代谢性疾病状态时, 大脑多巴胺活性低动物试验显示, 白天特定时间增加多巴胺能活性可使中枢神经系统启动重新设定和改善对外周代谢的控制 [11], 降低血糖水平并改善糖尿病症状本品一日 1 次早上给药, 可明显改善 T2DM 患者早餐后血糖水平且不增加血浆胰岛素浓度 [12], 对午餐和晚餐后血糖控制也有效本品可使 HbA1c 降低 0.6% ~ 0.9% 本品是美国 FDA 颁布糖尿病治疗药物需研究证实不增加心血管疾病危险新准则后首个获批上市的降糖药物为期 52 周的双盲安全性研究显示, 与安慰剂相比,Cycloset 不增加心血管事件的风险 [13], 可单药治疗 T2DM 或与磺酰脲和二甲双胍等联用 [14] 4 胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽由胰腺 β 细胞释放, 具有多种生理功能, 如减慢食物 ( 包括葡萄糖 ) 在小肠的吸收速度, 通过抑制胰高血糖素减少肝糖的产生, 降低患者食欲, 协助机体调节血糖水平等 [15] 普兰林肽是胰淀素经过 3 次氨基酸置换形成的无自凝倾向的胰淀素的类似物 [16], 与内源性胰淀素有着相同的生物学功能, 胰淀素是由胰腺 β 细胞分泌的内源性激素参与餐后血糖的控制 [17] 普兰林肽与胰岛素联用, 可进一步降低血糖减轻体重减少胰岛素用量 FDA 于 2005 年批准普兰林肽可联合胰岛素用于 T1DM 和 T2DM 患者的治疗, 这是继胰岛素之后第 2 个获批用于 T1DM 的治疗药物, 适用于胰岛素控制血糖不佳患者的辅助治疗, 但不能替代胰岛素普兰林肽单一使用不会引起低血糖, 但当与胰岛素 363

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 合用时, 可能会增加胰岛素引起的低血糖风险 5 羟基类固醇脱氢酶 1(11β-HSD-1) 抑制剂 11β-HSD-1 是存在于人体肝脏及脂肪组织内因子有研究表明, 在导致原发性肥胖胰岛素抵抗 T2DM 和高血压病发病过程中,11β-HSD-1 具有关键性作用,11β-HSD-1 不足或受抑制对肝脏代谢有益多家医药生物公司正在考虑将该类药应用于肥胖及糖尿病患者目前研发的 11β-HSD-1 抑制剂包括 INCB MK0916 PF 和 AMG221 其中,INCB 临床研究结果显示,T2DM 患者给药 2 周后静脉血糖和低密度脂蛋白均有所下降 Rosenstock 等 [18] 针对 302 例 T2DM 患者进行的双盲研究显示, 一日 mg 组患者 2 周后 HbA1c 平均下降了 0.38% 和 0.47%, 其中合并有肥胖及试验前 HbA1c 高于 8% 的 T2DM 患者血红蛋白下降更明显研究还指出给药 12 周后, mg 组中 25% 患者 HbA1c 达到 7% 以下, 总胆固醇减少了 7 mg/dl [19] 综上所述,11β-HSD-1 抑制剂具有平稳降低 HbA1c 的优势, 但目前仍没有更多证据明确其安全性, 比如对人体免疫系统脂肪及体重的长期影响以及存在心血管疾病风险都需更进一步探究 6 β 3 肾上腺素受体 (β 3 -AR) 激动剂 β 3 -AR 主要存在于棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞上 β 3 -AR 激动剂通过刺激白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的产热作用, 发挥抗肥胖治疗作用 ; 同时通过增加脂肪组织对胰岛素的敏感性, 在 T2DM 的治疗中具有重要角色目前已鉴定研制的 β 3 -AR 激动剂有 32 种,9 种尚处于开发阶段,5 种处于临床研究阶段 Wyeth- Ayerst 公司研制的 BTA2243 目前正在进行临床研究对健康男性志愿者的研究表明,BTA2243 能够增加胰岛素的活性和脂肪的氧化 β 3 -AR 激动剂表现出较好的抗肥胖和抗糖尿病治疗作用, 且不影响食物摄入, 不良反应较小, 具有广阔的发展前景因此, 寻找高效高选择性的人 β 3 -AR 激动剂是未来研究的一个重要方向 7 G 蛋白偶联受体 119(GRP119) β 细胞功能受损导致胰岛素分泌下降是 T2DM 发病主要病理表现 [20] GRP119 表达在特定的 K 细胞 L 细胞及胰岛 β 细胞中, 与特异性激动剂结合导致 camp 水平上升, 直接刺激 L 细胞 K 细胞及 β 细胞分泌 GLP-1 GIP 及胰岛素除此之外,GRP119 可以通过刺激 GLP-1 分泌, 从而间接改善胰岛素敏感性及体重, 多种 GRP119 模型 (GSK MBX-2982 PSN-821 AR-7947) 已完成了前期临床研究 Prosidion 公司化学合成的 PSN821 目前已经结束了 Ⅱ 期临床研究研究结果表明,PSN821 能有效降糖, 减轻体重同时 GRP119 较其他新型口服降糖药物更安全, 可保护 β 细胞功能, 减轻体重等目前尚无该类药物上市 8 蛋白络氨酸磷酸酶 B(PTP-1B) 抑制剂 PTP-1B 与 PTK 共同参与了细胞信号转导, 调节细胞的生长分化代谢基因转录及免疫应答等 PTP-1B 在胰岛素信号转导过程中具有负性调节作用, 组织细胞中 PTP-1B 过表达会降低 PTK 活性, 从而影响胰岛素受体与胰岛素结合, 引起胰岛素抵抗, 最终导致 T2DM 近年以 PTP-1B 为靶点的药物研发越来越多, 如 Shim 等 [21] 研究发现,PTP-1B 选择性抑制剂甲酰基色酮衍生物有望作为 T2DM 和肥胖治疗新药我国也开展了用 PTP-1B 高通量筛选模型对植物提取物进行系统筛选的研究, 并在肉桂中提取了天然 PTP-1B 抑制物, 此外羊齿天门冬野蔷薇及部分桑科植物等的 PTP-1B 抑制作用活性成分研究也有相关报道 [22] PTP-1B 作为新的糖尿病药物靶点具有潜在研究价值, 目前尚未见具体品种上市, 大多数尚处于临床前研究或临床研究阶段 9 结语目前, 多种新药研发受到关注, 但传统口服降糖药物仍是临床主流品种越来越多的糖尿病治疗新靶点的发现, 将为糖尿病治疗新药的研究和开发

5 提供巨大的空间相信, 随着全球针对糖尿病发病机制研究的深入, 新型抗糖尿病药物的出现, 此类慢性代谢疾病治疗将有更多更好的选择 ( 致谢 : 礼来公司谢玉婷对文章撰写过程中的资料和检索支持, 特此感谢! ) 参考文献 : [1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 )[J]. 中国医学前沿杂志, 2015, 8(3): [2] Pan CY, Yang WY, Jia WP, et al. Management of Chinese patients with type 2 diabetes, : the diabcare-china surveys[j]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(1): [3] Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of betacell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial[j]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(3): [4] Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[j]. Lancet, 2006, 368(9548): [5] 广东省药学会. DPP-4 抑制剂超药物说明书用法专家共识 [J]. 药品评价, 2014, 11(13): [6] Vallon V, Platt KA, Cunard R, et al. SGLT2 mediates glucose reabsorption in the early proximal tubule[j]. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(1): [7] Wright EM, Loo DD, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters[j]. Physiol Rev, 2011, 91(2): [8] Misra M. SGLT2 inhibitors: a promising new therapeutic option for treatment of type 2 diabetes mellitus[j]. J Pharm Pharmacol, 2013, 65(3): [9] Ferrannini E, Solini A. SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects[j]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(8): [10] Sands AT, Zambrowicz BP, Rosenstock J, et al. Sotagliflozin, a dual SGLT1 and SGLT2 inhibitor, as adjunct therapy to insulin in type 1 diabetes[j]. Diabetes Care, 2015, 38(7): [11] Luo S, Liang Y, Cincotta AH. Intracerebroventricular administration of bromocriptine ameliorates the insulinresistant/glucose-intolerant state in hamsters[j]. Neuroendocrinology, 1999, 69(3): [12] Dunn JP, Kessler RM, Feurer ID, et al. Relationship of dopamine type 2 receptor binding potential with fasting neuroendocrine hormones and insulin sensitivity in human obesity[j]. Diabetes Care, 2012, 35(5): [13] Gaziano JM, Cincotta AH, O'Connor CM, et al. Randomized clinical trial of quick-release bromocriptine among patients with type 2 diabetes on overall safety and cardiovascular outcomes[j]. Diabetes Care, 2010, 33(7): [14] Vinik AI, Cincotta AH, Scranton RE, et al. Effect of bromocriptine-qr on glycemic control in subjects with uncontrolled hyperglycemia on one or two oral anti-diabetes agents[j]. Endocr Pract, 2012, 18(6): [15] Hollander PA, Levy P, Fineman MS, et al. Pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial[j]. Diabetes Care, 2003, 26(3): [16] Ryan G, Briscoe TA, Jobe L. Review of pramlintide as adjunctive therapy in treatment of type 1 and type 2 diabetes[j]. Drug Des Devel Ther, 2009, 2(7): [17] 东圆珍, 曹楠, 朱裕辉, 等. Fmoc 法固相合成普兰林肽 [J]. 中国医药工业杂志, 2010, 41(12): [18] Rosenstock J, Banarer S, Fonseca VA, et al. The 11-betah ydroxysteroiddehydrogenase type 1 inhibitor INCB13739 improveshyperglycemia in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin monotherapy[j]. Diabetes Care, 2010, 33(7): [19] Chu ZL, Jones RM, He H, et al. A role for beta-cellexpressed Gprotein-coupled receptor 119 in glycemic control by enhancingglucose-dependent insulin release[j]. Endocrinology, 2007, 148(6): [20] Kang SU. GPR119 agonists: a promising approach for T2DM treatment? a SWOT analysis of GPR119[J]. Drug Discov Today, 2013, 18(23-24): [21] Shim YS, Kim KC, Chi DY, et al. Farmylchromonedet ivatives as anovel class of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors[j]. Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13(15): [22] 罗弟祥, 何耀, 高小平, 等. 蛋白络氨酸磷酸酶 1B 抑制剂高通量模型建立和应用 [J]. 天然产物研究与开发, 2005, 17(5): ( 责任编辑 : 赵绪韬 ) 365

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卫生政策研究进展卫生政策研究进展 Progress in Health Policy Research 慢性病管理专刊 2013 年第 3 期 ( 总第 46 期 ) 上海市卫生发展研究中心 2013 年 5 月 25 日编者按慢性病已经成为 21 世纪全球各国发展面临的主要挑战之一在我国, 慢性病是