388 新医学 2016 年 6 月第 47 卷第 6 期利拉鲁肽简化肥胖 2 型糖尿病患者降糖治疗方案的临床观察临床研究论著黄蓉黄建青陈彤摘要目的评价利拉鲁肽简化肥胖 2 型糖尿病患者降糖治疗方案的效果方法选取 52 例接受复杂降糖治疗方案 ( 口服格列吡嗪二甲双胍缓释片吡格列酮及

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话潢孟
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1 388 利拉鲁肽简化肥胖 2 型糖尿病患者降糖治疗方案的临床观察临床研究论著黄蓉黄建青陈彤摘要目的评价利拉鲁肽简化肥胖 2 型糖尿病患者降糖治疗方案的效果方法选取 52 例接受复杂降糖治疗方案 ( 口服格列吡嗪二甲双胍缓释片吡格列酮及阿卡波糖 ) 后仍难以控制血糖的肥胖 2 型糖尿病患者为研究对象, 在原有治疗方案的基础上, 于每日睡前皮下注射利拉鲁肽半年, 随访观察 1 年, 分别比较加用利拉鲁肽治疗前治疗半年后停用利拉鲁肽半年后各项代谢指标稳态模型评估的胰岛素分泌指数 (HOMA β) 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 的变化及降糖治疗方案的变化情况结果加用利拉鲁肽治疗半年后复查 52 例的空腹血糖餐后 2h 血糖 GHbA 1c 甘油三酯总胆固醇 LDL C 尿酸收缩压均较治疗前降低 (P 均 <0 017), 腰围体质量及 BMI 也较治疗前下降 (P 均 <0 017), 空腹 C 肽水平及 HOMA β 较治疗前升高 HO MA IR 较治疗前降低 (P 均 <0 017); 停用利拉鲁肽半年后与停药时相比, 除了收缩压和空腹 C 肽外,52 例其余上述各项指标仍有进一步的改善 (P 均 <0 017) 加用利拉鲁肽治疗半年后及停用利拉鲁肽半年后分别有 61 5% 及 76 9% 的患者调整为 1~3 种药物联合治疗方案结论利拉鲁肽有助于改善肥胖 2 型糖尿病患者各项代谢指标, 改善胰岛素抵抗, 保护胰岛 β 细胞功能, 能有效简化降糖治疗方案关键词利拉鲁肽 ; 肥胖 ;2 型糖尿病 ; 血糖 Efectofliraglutideonsimplifyingthetherapeuticschemeforobesepatientswithtype2diabetesmeli tus HuangRong,HuangJianqing,ChenTong DepartmentofEndocrinology,theFirstHospitalofLongyan AfiliatedtoFujianMedicalUniversity,Longyan364000,China Corespondingauthor,ChenTong,E mail:nfbct@sina com Abstract Objective Toevaluatetheefectofliraglutideuponsimplifyingthetherapeuticscheme forobesepatientswithtype2diabetesmelitus Methods Fiftytwoobesepatientswithtype2diabetesmeli tus,whoseglucoselevelswereuncontroledbyoraluseoffourhypoglycemicagents(glipizide,extended re leasemetformintablet,pioglitazoneandacarbose),wererecruitedinthisstudy Onthebasisoforiginalthera peuticscheme,subcutaneousinjectionofliraglutidewasadministereddailybeforethebedtimeforhalfayear During1 yearfolowup,thechangesineachmetabolicparameter,homeostaticmodelasesmentoftheinsulin secretionindex(homa β),insulinresistanceindex(homa IR)andtherapeuticschemewerestatisticaly comparedbefore,after6 monthuseofliraglutideand6monthsafterthediscontinuationofliraglutideuse Re sults Aftersupplementaryuseofliraglutidefor6months,fastingplasmaglucose,2hpostprandialbloodglu cose,ghba 1c,triglyceride,totalcholesterolLDL C,uricacidlevelandsystolicbloodpresureweresignifi cantlydecreased(alp<0 017),andthewaistcircumference,bodyweightandbodymasindex(BMI)were alsodramaticalydeclined(alp<0 017),fastingC peptideandthehoma βweresignificantlyincreased, whereasthehoma IRwasconsiderablydecreased(alP<0 017) At6monthsafterdiscontinuingtheuseof liraglutide,theseparameters(exceptfastingc peptideandsystolicbloodpresure)inalpatientswerefurther improved(alp<0 017) Uponthecompletionof6 monthtreatment,61 5% ofpatientswereadjustedtore ceivetherapyof1to3typesofagents,and76 9% ofpatientsat6monthsafterdiscontinuinguseofliraglu tide Conclusions Applicationofliraglutidecansignificantlyimprovethemetabolicindexes,improveinsulin DOI: /j isn 作者单位 : 龙岩, 福建医科大学附属龙岩市第一医院内分泌科通讯作者, 陈彤,E mail:nfbct@sina com

2 389 resistance,protectisletβcelfunctionandefectivelysimplifythetherapeuticschemeforobesepatientswith type2diabetesmelitus Keywords Liraglutide;Obesity;Type2diabetesmelitus;Bloodglucose 随着社会生活水平的逐年提高, 我国糖尿病患者超质量和肥胖的比例也不断攀升 [1 2] 对许多肥胖 2 型糖尿病患者来说, 生活方式干预难奏效, 采用传统降糖药物治疗时也常需联用多药, 导致治疗方案复杂化 [3] 有报道显示, 新型降糖药物胰高血糖素样肽 1(GLP 1) 类似物可有效控制初诊及血糖控制不佳的肥胖 2 型糖尿病患者的血糖, 并可降低其体质量, 但笔者发现对该药是否可简化降糖治疗方案的报道较少 [4 5] 2012 年 5 月至 2015 年 3 月, 我们应用利拉鲁肽治疗了 52 例曾接受复杂降糖治疗方案的肥胖 2 型糖尿病患者, 现将结果报告如下对象与方法一研究对象 2012 年 5 月至 2015 年 3 月在我院内分泌科接受治疗的 52 例肥胖 2 型糖尿患者为研究对象, 其中男 27 例女 25 例, 年龄 (45 3±8 1) 岁, 病程 4 5(1 5~10 2) 年所有患者均符合以下纳入及排除标准纳入标准 : 符合 2 型糖尿病诊断标准 ; 接受至少 3 个月的 4 种口服药物联合降糖方案治疗 ( 二肽基肽酶 IV 抑制剂除外 ), 血糖仍控制不佳, 4 种用药包括格列吡嗪 ( 迪沙 )10mg 3 次 / 日, 二甲双胍缓释片 ( 麦克罗辛 )1g 2 次 / 日, 吡格列酮 ( 艾克拓 )45mg 1 次 / 日, 阿卡波糖 ( 拜糖平 ) 100mg 3 次 / 日 ;BMI 28kg/m 2 ; 男性腰围 85 cm, 女性腰围 80cm; 血糖控制不佳 ( 空腹血糖 11 1mmol/L);GHbA 1c 9 0%; 自愿接受利拉鲁肽治疗, 并签署药物治疗知情同意书排除标准 : 合并感染性疾病 ; 中重度肝肾功能异常 ; 严重的心脑血管疾病 ; 增殖期糖尿病性视网膜病变 ; 既往有急性胰腺炎史 ; 经常出现低血糖二方法 1 治疗方法所有患者在整个研究期间均定期接受糖尿病护理专员个体化的糖尿病饮食及运动指导, 大致定量每日的食物总热量及运动量在维持原有治疗方案的基础上, 加用利拉鲁肽 ( 诺和力 ) 睡前皮下注射,1 次 / 日, 第 1 周用量 0 6mg, 第 2 周用量改为 1 2mg, 如血糖仍控制不理想, 第 3~4 周用量改为 1 8mg, 利拉鲁肽持续治疗半年 2 调整血糖控制目标血糖控制目标为空腹血糖 7 2mmol/L, 餐后 2h 血糖 (2hPG) 及睡前血糖 4 4~10mmol/L 随机血糖 3 9mmol/L 为低血糖应用强生 ( 稳豪型 ) 血糖仪定期监测空腹血糖 2hPG 及睡前血糖, 根据血糖情况逐步调整原有治疗方案及口服降糖药物用量 3 检测项目共随访观察 1 年, 分别比较患者加用利拉鲁肽治疗前治疗半年后停用利拉鲁肽半年后各项代谢指标稳态模型评估的胰岛素分泌指数 (HO MA β) 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 (HO MA IR) 的变化情况及治疗方案的变化情况 HO MA β=20 空腹胰岛素 /( 空腹血糖 -3 5);HO MA IR= 空腹血糖空腹胰岛素 /22 5 并统计不良反应 ( 胃肠道反应及低血糖等 ) 的发生率三统计学处理采用 SPSS22 0 软件处理数据, 所有计量资料以 x±s 珋表示, 利拉鲁肽治疗前治疗半年后及停用利拉鲁肽半年后各时间点指标比较先采用单组重复测量方差分析, 再进行两两配对 t 检验 ( 采用 Bonferoni 法校正检验水准,α =0 05/3); 利拉鲁肽治疗前后各时间点治疗方案的比较采用配对 χ 2 检验 α=0 05 结果一加用利拉鲁肽治疗前后各项指标变化情况 52 例加用利拉鲁肽治疗前治疗半年后及停用利拉鲁肽半年后各项指标不同时间点间的比较差异均有统计学意义 (P 均 <0 001); 加用利拉鲁肽治疗半年后复查空腹血糖 2hPG GHbA 1c 甘油三酯总胆固醇 LDL C 尿酸收缩压均较治疗前降低 (P<0 017), 腰围体质量及 BMI 也较治疗前减少 (P<0 017), 空腹 C 肽水平及 HOMA β 较治疗前升高 HOMA IR 较治疗前降低 (P< 0 017); 停用利拉鲁肽半年后再随访, 发现相比停药时, 除了收缩压和空腹 C 肽外, 患者其余上述各项指标仍有进一步的改善 (P<0 017), 见表 1

3 390 表 1 52 例肥胖 2 型糖尿病患者加用利拉鲁肽治疗前后各项指标的变化情况 ( x±s) 珋指标加用利拉鲁肽治疗前治疗半年后停用利拉鲁肽半年后 F 值 P 值空腹血糖 (mmol/l) 13 16± ±1 08 a 6 84±0 73 ab < hPG (mmol/l) 20 16± ±1 32 a 9 05±1 17 ab <0 001 GHbA 1c (%) 11 8± ±1 4 a 6 9±0 8 ab <0 001 甘油三酯 (mmol/l) 2 86± ±0 63 a 1 70±0 56 ab 总胆固醇 (mmol/l) 6 36± ±0 78 a 4 47±0 56 ab <0 001 LDL C (mmol/l) 4 25± ±0 56 a 2 25±0 32 ab <0 001 尿酸 (μmol/l) 568 5± ±12 6 a 420 1±18 3 ab <0 001 收缩压 (mmhg) 146±12 138±10 a 136±14 a <0 001 腰围 (cm) 105 2± ±7 6 a 95 7±8 3 ab <0 001 体质量 (kg) 78 8± ±6 9 a 72 1±5 3 ab <0 001 BMI(kg/m 2 ) 30 2± ±2 6 a 25 3±0 8 ab <0 001 空腹 C 肽 (nmol/l) 0 65± ±0 23 a 0 88±0 14 a <0 001 HOMA β 39 40± ±5 83 a 66 70±4 82 ab HOMA IR 19 02± ±0 55 a 9 23±0 74 ab <0 001 与治疗前比较, a P<0 017; 与治疗半年后比较, b P<0 017 二加用利拉鲁肽治疗前后降糖治疗方案的 44 2% (23/52) 的患者停用了格列吡嗪,61 5% 对比 (32/52) 的患者调整为 1~3 种药物联合治疗方所有患者在治疗前均接受 4 种降糖药物联合降糖治疗方案, 在治疗过程中, 随着血糖的改善, 逐案 ; 停用利拉鲁肽半年后,76 9% (40/52) 的患者调整为 1~3 种药物联合治疗方案, 见表 2~4 渐减量口服降糖药物的剂量及种类, 治疗半年后表 2 52 例肥胖 2 型糖尿病患者加用利拉鲁肽治疗前后降糖治疗方案的变化情况例治疗方案加用利拉鲁肽治疗前加用利拉鲁肽治疗半年后停用利拉鲁肽半年后二甲双胍缓释片吡格列酮二甲双胍缓释片 + 吡格列酮二甲双胍缓释片 + 阿卡波糖二甲双胍缓释片 + 格列吡嗪 (A): 二甲双胍缓释片 + 吡格列酮 + 阿卡波糖 (B): 格列吡嗪 + (A) 表 3 52 例肥胖 2 型糖尿病患者加用利拉鲁肽治疗前及治疗半年后降糖治疗方案变化的统计学分析例加用利拉鲁肽治疗前 1~3 种药物联合治疗者加用利拉鲁肽治疗半年后 4 种药物联合治疗者 χ 2 值 P 值 1~3 种药物联合治疗者 < 种药物联合治疗者三不良反应 52 例患者的不良反应主要为胃肠道不适, 均在治疗的初期发生,6 例在加用利拉鲁肽治疗 1 个月内出现较为明显的恶心食欲差胀气,1 例有呕吐腹泻症状, 经对症处理后均好转, 均能耐受后续的治疗 52 例于治疗期间均未发生急性胰腺

4 391 表 4 52 例肥胖 2 型糖尿病患者加用利拉鲁肽治疗前及停用利拉鲁肽半年后降糖治疗方案变化的统计学分析例加用利拉鲁肽治疗前 1~3 种药物联合治疗者停用利拉鲁肽半年后 4 种药物联合治疗者 χ 2 值 P 值 1~3 种药物联合治疗者 < 种药物联合治疗者炎, 无出现严重低血糖, 仅 3 例 (5 8%) 在加用利拉鲁肽治疗 2~3 个月后出现轻度低血糖, 末梢血糖最低至 2 9mmol/L, 在进食及调整治疗方案后均未再发生低血糖讨论 2 型糖尿病复杂的病理生理学特点和肥胖发病率的快速上升给治疗带来巨大的挑战, 尤其是腹型肥胖者, 内脏脂肪堆积往往引发高胰岛素血症和胰岛素抵抗, 同时伴随 β 细胞功能受损 [6 7] 临床医师在制定降糖方案时, 一般先采用双胍类噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗, 随着病程的进展, 胰岛 β 细胞功能进行性衰竭, 采用单药或双药降糖效果有限, 常需再加用 α 糖苷酶抑制剂促胰岛素分泌剂二肽基肽酶 IV 抑制剂甚至胰岛素强化治疗等, 即便如此, 部分肥胖患者的血糖仍难以控制复杂的降糖治疗方案一方面给患者带来沉重的经济负担, 也弱化了患者对治疗方案的依从性, 部分患者难以坚持, 使治疗变得更为困难 ; 另一方面, 部分降糖药物不可避免地加重了高胰岛素血症, 如促泌剂胰岛素, 进一步增加患者的体质量, 甚至增加患者低血糖事件的发生率, 不仅对全面控制血糖带来障碍, 也可能增加 CAD 脑卒中等的发生风险, 与综合治疗目的背道而驰 [8] 因此, 相比非肥胖的糖尿病患者, 肥胖的 2 型糖尿病患者全面控制血糖的难度更大幸运的是, 新治疗药物的出现为临床治疗提供了更大的机遇, 如利拉鲁肽艾塞那肽等能使此类患者获得更有针对性的治疗, 满足其治疗的全面需求 [9 11] 本研究结果显示, 加用利拉鲁肽治疗半年后, 患者空腹血糖 2hPG GHbA 1c 甘油三酯总胆固醇 LDL C 尿酸收缩压均较治疗前好转, 腰围体质量及 BMI 也较治疗前减少, 腰围是内脏肥胖的标志, 因此腰围的下降也伴随着胰岛素抵抗的减轻, 另外患者的 HOMA β 在治疗后也得到改善 [12] 停用利拉鲁肽半年后再随访, 除了收缩压和空腹 C 肽外, 患者其余各项指标仍有进一步的改善, 可见利拉鲁肽在有效控糖的同时, 也能有效纠正代谢紊乱, 改善胰岛素抵抗改善胰岛 β 细胞功能, 避免体质量的增加, 带来减少体质量腰围等额外的获益由于利拉鲁肽具有血糖依赖性的促胰岛素分泌作用, 故部分患者可停用格列吡嗪国内外也有研究显示利拉鲁肽联合胰岛素治疗时, 可减少胰岛素用量 [13 14] 因此加用利拉鲁肽后, 大部分患者的治疗方案得到简化, 治疗半年后 61 5% 的患者调整为 1~3 种药物联合治疗方案 ; 甚至在停药半年后, 仍有部分患者调整为 1~3 种药物联合治疗方案本研究中的患者能获得较好的治疗结局, 可能与患者的病程短基础空腹 C 肽水平较好有关 [15] 有关利拉鲁肽的不良反应, 除了治疗初期的胃肠道反应外, 低血糖事件发生率低, 也无发生其它严重不良反应, 可见该药的安全性高但笔者发现利拉鲁肽治疗糖尿病仍存在许多障碍, 首先, 该药的费用较高, 目前尚未在医保目录内, 增加了患者的治疗成本, 常限于经济条件好的患者, 因此影响了本研究中患者使用利拉鲁肽的时间, 导致不能延长观察时间收集更多的入组患者作出更具说服力的评估 ; 其次, 利拉鲁肽只能通过皮下注射给药治疗, 增加了部分患者的思想顾虑, 降低了依从性 ; 再者, 利拉鲁肽所致的胃肠道不良反应会给部分患者带来不适, 为使患者坚持治疗, 临床医师应加强与患者的沟通, 告知其采用剂量递增方案或进食时觉得饱腹即应停止进餐, 宜少吃多餐, 避免高脂饮食 [16 17] 参考文献 [1] LaoXQ,MaWJ,SobkoT,ZhangYH,XuYJ,XuXJ,Yu DM,NieSP,CaiQM,XiaL,ThomasGN,GrifithsSM Over alobesityisleveling ofwhileabdominalobesitycontinuestorise inachinesepopulationexperiencingrapideconomicdevelop ment:analysisofserialcros sectionalhealthsurveydata IntJObes(Lond),2015,39(2): [2] 郭钜旋, 朱凯星, 庄晓霞, 甘标, 于海波, 潘捷云, 张政, 王国玲.2010 年广州市珠海区 15 岁及以上居民糖尿病流行特征及危险因素分析. 中国慢性病预防与控制,2014,22 (6): [3] 邹大进, 吴鸿. 严重肥胖性糖尿病的管理策略. 上海医学, 2014,37(9):

392 [4] DaviesMJ,BergenstalR,BodeB,KushnerRF,LewinA, Skj thtv,andreasenah,jensencb,defronzora;nn8022 1922StudyGroup Eficacyofliraglutideforweightlosamong

5 392 [4] DaviesMJ,BergenstalR,BodeB,KushnerRF,LewinA, Skj thtv,andreasenah,jensencb,defronzora;nn StudyGroup Eficacyofliraglutideforweightlosamong patientswithtype2diabetes:thescalediabetesrandomized clinicaltrial JAMA,2015,314(7): [5] FengP,YuDM,ChenLM,ChangBC,JiQD,LiSY,ZhuM, DingSH,ZhangBZ,WangSL,LiHT,LinJN,WangMJ,Guo JC,LiuJ,LiuZD,WuST,YangJH Liraglutidereducesthe bodyweightandwaistcircumferenceinchineseoverweightand obesetype2diabeticpatients ActaPharmacolSin,2015,36 (2): [6] 中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会中国肥胖和 2 型糖尿病外科治疗指南 (2014). 中国实用外科杂志,2014,34(11): [7] 谢良骏, 程木华糖尿病患者的体脂变化及其危害. 新医学,2012,43(1):59 61,64 [8] ZhangPY Cardiovasculardiseaseindiabetes EurRevMed PharmacolSci,2014,18(15): [9] 陆菊明 2 型糖尿病体重管理的重要性及利拉鲁肽的应用优势. 中国糖尿病杂志,2014,22(11): [10] GhumanNK,SaadahLM,AlNajarMS,ShaheenDY,AmSI, AlAliMM Efectivenesofliraglutideintypeidiabetesmeli tusmanagement:experienceinemiratipatients ClinMedIn sightsendocrinoldiabetes,2015,8:67 72 [11] KakuK,KiyosueA,OnoY,ShiraiwaT,KanekoS,Nishijima K,Bosch TrabergH,SeinoY Liraglutideisefectiveandwel toleratedincombinationwithanoralantidiabeticdruginjapanese patientswithtype2diabetes:arandomized,52 week,open la bel,paralel grouptrial JDiabetesInvestig,2016,7 (1): [12] FengP,YuDM,ChenLM,ChangBC,JiQD,LiSY,ZhuM, DingSH,ZhangBZ,WangSL,LiHT,LinJN,WangMJ,Guo JC,LiuJ,LiuZD,WuST,YangJH Liraglutidereducesthe bodyweightandwaistcircumferenceinchineseoverweightand obesetype2 diabeticpatients ActaPharmacologicaSinica, 2015,36: [13] dewithm,vervoortgm,jansenhj,degrauwwj,degalan BE,TackCJ Liraglutidereversespronouncedinsulin asociated weightgain,improvesglycaemiccontrolanddecreasesinsulin doseinpatientswithtype2diabetes:a26week,randomised clinicaltrial(elegant) Diabetologia,2014,57 (9): [14] LiCJ,LiJ,ZhangQM,LvL,ChenR,LvCF,YuP,YuDM Eficacyandsafetycomparisonbetweenliraglutideasadd onther apytoinsulinandinsulindose increaseinchinesesubjectswith poorlycontroledtype2diabetesandabdominalobesity Cardio vascdiabetol,2012,11:142 [15] IwaoT,SakaiK,SataM PostprandialserumC peptideisause fulparameterinthepredictionofsuccesfulswitchingtoliragluti demonotherapyfromcomplexinsulintherapyinjapanesepatients withtype2diabetes JDiabetesComplications,2013,27(1): [16] FreemanJS OptimizingoutcomesforGLP 1agonists JAmOste opathasoc,2011,111(2suppl1):es15 es20 [17] UngerJR,ParkinCG Glucagon likepeptide 1(GLP 1)recep toragonists:diferentiatingthenewmedications DiabetesTher, 2011,2(1):29 39 ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 洪悦民 )

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PowerPoint Presentation 各类降糖药应用特点及用药安全魏国义首都医科大学附属北京安贞医院版权所有 WWW.UOH. 糖尿病治疗五架马车版权所有 WWW.UOH. 版权所有 WWW.UOH. 降糖药分类降血糖药 : 磺脲类 : 格列美脲格列吡嗪等抗高血糖药物 : 苯甲酸衍生物 : 瑞格列奈 D- 苯丙氨酸衍生物 : 那格列奈胰岛素 : 多品种多规格双胍类 : 二甲双胍噻唑烷二酮 : 罗格列酮吡格列酮等