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萌熊
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1 第 27 卷第 17 期中国现代医学杂志 Vol. 27 No 年 8 月 China Journal of Modern Medicine Aug DOI: /j.issn 文章编号 : (2017) 不同胰岛素皮下注射方案 T2DM 患者的血糖变异性比较鄢荣义华, 谷巍, 耿建林, 张雪坤, 张茹 ( 河北省衡水市哈励逊国际和平医院内分泌科, 河北衡水 ) 摘要 : 目的比较胰岛素泵治疗血糖达标的 2 型糖尿病 (T2DM) 患者改用不同胰岛素皮下注射方案后的血糖变异性方法选取住院 T2DM 患者 360 例, 均给予胰岛素泵控制血糖, 待血糖控制达标后, 随机分为门冬胰岛素联合地特胰岛素 (Asp+Det) 组门冬胰岛素 30(Asp30) 组诺和灵 50R(Nov50R) 组, 每组各 120 例记录患者出院时的一般资料和生化指标, 治疗 3 个月后来院复查血糖及相关指标, 并采用 72 h 动态血糖监测系统, 获取患者第 3 个 24 h 内平均血糖 (MBG) 最大血糖波动幅度(LAGE) 1d 内平均血糖波动幅度 (MAGE) 血糖变异系数 (CV) 及空腹血糖变异系数 (CV-FPG) 结果 1 各组 3 个月后体重指数餐后 2h 血糖 (2hPG) 及糖化血红蛋白 (HbA1c) 比较, 差异无统计学意义 ( >0.05) Nov50R 组空腹血糖胰岛素总用量及低血糖发生率均高于 Asp+Det 组和 Asp30 组,Asp+Det 组和 Asp30 组比较, 差异无统计学意义 ( >0.05);2 各组 24hMBG 比较, 差异无统计学意义 ( >0.05) Nov50R 组和 Asp30 组 LAGE MAGE CV 及 CV-FPG 高于 Asp+Det 组, Nov50R 组 LAGE CV 及 CV-FPG 高于 Asp30 组结论糖尿病患者胰岛素泵治疗血糖达标后改用 Asp+Det 治疗较单用 Asp30 或 Nov50R 血糖控制更平稳, 且胰岛素用量和低血糖发生率更低关键词 : 2 型糖尿病 ; 胰岛素泵 ; 皮下注射 ; 血糖变异性中图分类号 :R589.2 文献标识码 :A Comparison of blood glucose variability of different insulin injection programs after intensive therapy using a insulin pump in patients with type 2diabetes 鄢 Yi-hua Rong, Wei Gu, Jian-lin Geng, Xue-kun Zhang, Ru Zhang (Department of Endocrinology, Harrison International Peace Hospital, Hengshui, Hebei , China) Abstract: Objective To compare the blood glucose variability of different subcutaneous insulin injection programs after intensive therapy using a insulin pump in patients with type 2 diabetes (T2DM). Methods A total of 360 T2DM patients were treated with insulin pump and then converted to use insulin aspart with insulin detemir (Asp+Det group), insulin aspart 30 (Asp30 group) and Novolin 50R (Nov50R group), each group had 120 cases. The general data and biochemical indexes were recorded at discharge. Blood glucose and other related indexes were tested after 3months of treatment. The third 24-h mean blood glucose (MBG), the largest amplitude of glycemic excursion (LAGE), the mean amplitude of glycemic excursions (MAGE) within one day, coefficient variation (CV) and CV-FPG were monitored with continuous glucose monitoring system. Results There was no significant difference in BMI, 2-h PG or HbA1c among the three groups ( > 0.05). The FPG, the total insulin dosage and the rate of hypoglycemic events in the Nov50R group were higher than those in the Asp+Det group and the Asp30 group ( <0.05), but there was no significant difference between the Asp+Det and Asp30 groups ( >0.05). There was no statistical significance in 24-h 收稿日期 : 鄢基金项目 : 河北省衡水市科学技术研究与发展计划 (No:15006) [ 通信作者 ] 谷巍, star76761@163.com 103

2 中国现代医学杂志第 27 卷 MBG among the three groups ( >0.05). The LAGE, MAGE, CV and CV-FPG in the Nov50R and Asp30 groups were higher than those in the Asp+Det group ( <0.05); and the LAGE, CV and CV-FPG in the Nov50R group were higher than those in the Asp30 group ( <0.05). Conclusions The blood glucose variability of insulin Asp with insulin Det after intensive therapy using a insulin pump in patients with type 2 diabetes is lower than that of only Asp30 or Nov50R, and the insulin dosage and the rate of hypoglycemic events are lower. Keywords: type 2 diabetes; insulin pump; subcutaneous injection; blood glucose variability 随着糖尿病病程的进展, 患者胰岛素 β 细胞功能进行性衰退, 易出现糖尿病并发症, 而胰岛素是控 [1] 制血糖的重要手段对需要胰岛素治疗的 2 型糖尿病 (type 2diabetes mellitus,t2dm) 患者, 先给予胰岛素泵持续皮下输注胰岛素强化血糖控制, 使血糖全面达标后再改用多次皮下胰岛素注射, 是目前最常用的治疗模式停泵后应给予多少剂量的胰岛素才可以维持血糖达标并减少停泵后的血糖波动, 观察其剂量变化, 以实现血糖的快速达标, 避免低血糖的发生, 具有重要的现实意义因此, 为给患者提供最有效的治疗方案, 本研究通过观察胰岛素泵治疗血糖达标的 T2DM 患者改用 3 种不同的多次胰岛素皮下注射方案后的血糖变异性状况, 探讨最佳的胰岛素注射方案, 旨在为临床应用提供试验性证据基础量, 剩下 50% 为 3 餐前用量, 根据血糖控制情况调整剂量, 目标血糖为空腹血糖 (fasting plasma glucose,fpg)5.0~8.0mmol/l, 餐后 2h 血糖 (two-hour postprandial plasma glucose,2 hpg)7.0~10.0 mmol/l, 低血糖为 <3.9 mmol/l 或出现低血糖反应应用胰岛素泵治疗血糖达标并平稳 3d 后, 采用随机数字表法将患者分为门冬胰岛素联合地特胰岛素组 (Asp+Det 组 )120 例,3 餐前门冬胰岛素用量不变, 睡前地特胰岛素用量为原泵每日基础胰岛素量等量转换 ; 门冬胰岛素 30 组 (Asp30 组 )120 例,3 次 /d,3 餐前即刻皮下注射 ; 早餐前用量 = 用泵时早餐前量数据 ~ 的基础量总和 +10%~20% 量, 午餐前用量 = 用泵时午餐前量数据 ~18 00 的基础量总和 +10%~20% 量, 晚餐前用量 = 用泵时晚餐前量数 1 资料与方法据 ~ 次日晨 6 00 基础量总和 +10%~20% 量诺和灵 50R 组 (Novolin 50R 组 )120 例,2 次 /d, 1.1 一般资料选取 2015 年 1 月年 1 月于河北省衡水早餐前用量 = 用泵时早餐前量数据 + 用泵时中餐前量 ~18 00 的基础量总和 +10%~20% 量市哈励逊国际和平医院内分泌科住院的 T2DM 患者 360 例其中, 男性 197 例, 女性 163 例 ; 年龄 35~70 岁, 平均 (63.55±4.71) 岁 ; 病程 2.0~8.5 年, 平均 (5.33±1.41) 年纳入标准 : 糖尿病诊断符合 1999 年世界卫生组织糖尿病诊断标准 ; 经过饮食控制运动晚餐前用量 = 用泵时晚餐前量数据 ~ 次日早晨的基础量总和 +10%~20% 量转换后根据血糖调整胰岛素用量, 控制的标准与胰岛素泵治疗时相同, 连续 3d 视为达标患者出院后自行家中监测血糖, 门诊随访指导调整胰岛素计量及使用 2 种口服降糖药物治疗后, 血糖仍控制不观察指标嘱所有研究对象于 3 个月后住院佳排除标准 : 已知或怀疑对胰岛素过敏的患者 ; 曾使用过胰岛素的患者 ; 合并糖尿病急性并发症者 ; 合并肝肾功能不全心衰感染精神疾病及其他代谢性疾病者 ; 孕期及哺乳期女性研究经过本院伦理委员会审核, 患者均知情同意复测体重指数 (body mass index,bmi) FPG 2hPG 及糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c,HbA1c), 并收集胰岛素总剂量及低血糖发生率, 胰岛素总剂量定义为患者住院复测时使用的胰岛素总剂量低血糖定义为患者自行在家中监测的血糖值 <3.9 mmol/l 或 1.2 方法出现低血糖反应胰岛素泵治疗和分组所有患者均接受糖尿于入院后第 2 天早上 9 点行 72 h 动态血糖监病宣教, 并进行饮食控制和相关运动, 并于入院当天停用口服药, 采用 Mini Med 508 型胰岛素泵 ( 美国美敦力公司 ) 经皮下持续输注门冬胰岛素 ( 丹麦诺和诺德公司 ) 控制血糖起始剂量按 0.4~0.6 IU/(kg d) 计算, 根据年龄近期血糖控制情况等因素适当增减总量的 10% 其中, 全天所需胰岛素总量的 50% 为测系统 (continuous blood glucose monitoring system, CGMS) 监测, 前 48 h, 每晚 7 点, 为患者取下 CGMS, 根据上传的血糖值调整胰岛素用量, 选取最后 1 个 24 h 监测的血糖值作为目的指标, 观察血糖变异性, 包括 :124 h 平均血糖 (24 h mean blood glucose, 24 hmbg):cgms 24 h 监测期间 288 个测定值的平 104

3 第 17 期荣义华, 等 : 不同胰岛素皮下注射方案 T2DM 患者的血糖变异性比较均水平 ;2 最大血糖波动幅度 (largest amplitude of glycemie excursions,lage):cgms 24 h 监测期间最大和最小的血糖值之差 ;3 日内平均血糖波动幅度 (mean amplitude of glycemie excursions,mage): 受试者 24 h 血糖波动幅度 >1 个血糖值标准差 (standard deviation,sd) 的血糖波动, 以波动峰值到谷值的方向计算其波动幅度,MAGE 为所有血糖波动幅度的平均值 ;4 血糖变异系数 (coefficient variation,cv):sd 除以 24 hmbg;5 空腹血糖变异系数 (coefficient variation fasting plasma glucose,cv- FPG):SD 除以 24 h 平均 FPG 1.3 统计学方法数据分析采用 SPSS 21.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 采用方差分析, 两两比较用 LSD- 检验, 计数资料以率表示, 用 χ 2 检验, 检验水准 α=0.0125, <0.05 为差异有统计学意义 2 结果组入组时的一般资料和生化指标的比较 3 组入组时的年龄糖尿病病程 BMI 收缩压 (systolic blood pressure,sbp) 舒张压(diastolic blood pressure,dbp) FPG 2hPG 及等比较, 经方差分析, 差异无统计学意义 ( >0.05) 见表组 3 个月后复测时血糖及相关指标的比较 3 个月后共 328 例患者来院完成复诊, 复诊率 91.11%(328/360) 其中,Asp+Det 组 111 例 Asp30 组 115 例及 Nov50R 组 102 例, 各组低血糖发生率比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =19.660, =0.000), Nov50R 组低血糖发生率与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =17.313, =0.000),Nov50R 组低血糖发生率与 Asp30 组比较, 差异有统计学意义 (χ 2 = 6.481, =0.016) 3 组 3 个月后 BMI 2hPG 及 HbA1c 比较, 差异无统计学意义 ( >0.05), 而 3 组 FPG 和胰岛素总剂量比较, 差异有统计学意义 ( <0.05) Nov50R 组 FPG 与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =3.244, = 0.002),Nov50R 组胰岛素总剂量与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =4.201, =0.000) Nov50R 组 FPG 与 Asp30 组比较, 差异有统计学意义 ( = 2.327, =0.024),Nov50R 组胰岛素总剂量与 Asp30 组比较, 差异有统计学意义 ( =2.319, =0.024) 见表 2 组别男 / 女 / 例表 1 3 组入组时的一般资料和生化指标的比较 ( =120) 年龄 / ( 岁,x±s) 病程 / ( 年,x±s) BMI/ (kg/m 2,x±s) SBP/ (mmhg,x±s) DBP/ (mmhg,x±s) FPG/ Asp+Det 组 60/ ± ± ± ± ± ±1.44 Asp30 组 67/ ± ± ± ± ± ±1.32 Nov50R 组 70/ ± ± ± ± ± ±1.20 /χ 2 值值组别 2hPG/ HbA1c/ (%,x±s) TG/ TC/ HDL-C/ LDL-C/ Asp+Det 组 8.49± ± ± ± ± ±0.54 Asp30 组 7.72± ± ± ± ± ±0.82 Nov50R 组 7.98± ± ± ± ± ±0.84 值值表 2 3 组 3 个月后复测时血糖及相关指标的比较 (x±s) 组别 BMI/(kg/m 2 ) FPG/(mmol/L) 2hPG/(mmol/L) HbA1c/% 胰岛素总剂量 /(u/d) Asp+Det 组 ( =111) 23.80± ± ± ± ±6.66 Asp30 组 ( =115) 24.89± ± ± ± ±8.07 Nov50R 组 ( =102) 24.55± ± ± ± ±6.24 值值

4 中国现代医学杂志第 27 卷组血糖变异性的比较 3 组 24 hmbg 比较, 差异无统计学意义 ( = 1.339, =0.270),3 组 LAGA MAGE CV 及 CV-FPG 比较, 差异有统计学意义 ( <0.05) Nov50R 组 LAGE 与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =-2.896, =0.000),Nov50R 组 MAGE 与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =-6.848, =0.005),Nov50R 组 CV-FPG 与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( = , =0.000);Asp30 组 LAGE 与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =-9.920, =0.000), Asp30 组 MAGE 与 Asp+Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =-2.372, =0.021),Asp30 组 CV-FPG 与 Asp+ Det 组比较, 差异有统计学意义 ( =-5.493, =0.000), Nov50R 组 LAGE 与 Asp30 组比较, 差异有统计学意义 ( =3.952, =0.000),Nov50R 组 CV 与 Asp30 组比较, 差异有统计学意义 ( =-2.948, =0.005),Nov 50R 组 CV-FPG 与 Asp30 组比较, 差异有统计学意义 ( =-3.121, =0.003) 见表 3 表 3 3 组血糖变异性的比较 (x±s) 组别 24 hmbg/(mmol/l) LAGE/(mmol/L) MAGE/mmol/L) CV CV-FPG Asp+Det 组 ( =111) 6.89± ± ± ± ±3.18 Asp30 组 ( =115) 7.40± ± ± ± ±6.10 Nov50R 组 ( =102) 7.54± ± ± ± ±6.99 值值讨论多年来, 人们更多的以 HbA1c 来衡量糖尿病患者的血糖控制水平, 平均 HbA1c 水平相当的患者, [2] 血糖波动情况可能存在差异血糖变异性是反映血糖波动的指标, 表示个体在单位时间内的血糖波动程度, 与血糖控制水平无关近年来, 血糖变异性越来越受到重视, 血糖变异性与糖尿病慢性并发症密切相关, 波动性高血糖带来的危害高于持续性高 [3-4] 血糖, 甚至会增加糖尿病患者死亡率相比于多次胰岛素皮下注射, 胰岛素泵强化治疗具有胰岛素用量少血糖达标快血糖水平稳定及减缓糖尿病慢性 [5] 并发症发生等特点但由于胰岛素泵存在长期使用费用高操作繁琐佩戴不便及加重患者心理负担等诸多因素, 导致在我国 T2DM 患者中难以长期大 [6] 规模应用因此, 多数住院期间使用胰岛素泵治疗的 T2DM 患者在出院前均将面临改用每日多次皮下胰岛素注射治疗的问题因受医生经验认识度及习惯等方面的影响, 患者所接受的多次胰岛素治疗方案不同, 可能会出现血糖波动血糖控制不达标, [7] 甚至发生低血糖等不良事件因此, 停用胰岛素泵后选择何种多次胰岛素皮下注射方案一直是临床医生实践中迫切需要解决的问题经过 3 个月的治疗发现, 各组 3 个月后 BMI 2hPG 及 HbA1c 比较无差异, 提示 3 种方法均能较好的控制血糖, 而 Nov50R 组 FPG 高于 Asp+Det 组和 Asp30 组 ( <0.05), 与临床实际相符本研究还发现,Nov50R 组 FPG 胰岛素总用量及低血糖发生率均高于 Asp+Det 组和 Asp30 组 ( <0.05), 且 Asp+ Det 组和 Asp30 组比较无差异, 提示胰岛素泵强化治疗血糖达标的患者改用 Asp 联合 Det 治疗胰岛素用量和低血糖发生率更低 Asp 起效迅速, 作用时间短, 能更好的模拟生物性胰岛素作用, 降低餐后血糖 ;Det 长效平稳的药物浓度曲线可以高度模拟人体内基础胰岛素分泌曲线, 有效避免 Somogyi 效应, 调整基础血糖水平, 从而有效减少低血糖发生风险 Asp30 的中短效胰岛素比例固定, 需兼顾降低餐后血糖和调整基础血糖水平单用 Asp30 治疗的糖尿病患者 3 餐后血糖控制多不理想, 其原因与餐前有低血糖有关,Asp30 中含有中效胰岛素, 中效胰岛素浓度通常 [8] 在注射后 4~6 h 达到峰值, 常出现夜间低血糖因此, 与单用 Asp30 相比,Asp 联合 Det 低血糖发生率更低 MAGE 被认为是评估血糖波动的金标准, 可以真正反映血糖的波动程度, 而不依赖于血糖的整体变化 CV 和 CV-FPG 是反映血糖离散程度的统计学指标, 也反映血糖的波动情况 CV-FPG 是糖尿病 [9] 患者心血管疾病病死率的独立预测因子本研究发现,Nov50R 组和 Asp30 组 LAGE MAGE CV-FPG 高于 Asp+Det 组,Nov50R 组 LAGE CV 及 CV-FPG 高于 Asp30 组 ( <0.05), 提示胰岛素泵强化治疗血 106

5 第 17 期荣义华, 等 : 不同胰岛素皮下注射方案 T2DM 患者的血糖变异性比较糖达标的患者改用 Asp 联合 Det 的血糖变异性低于单用 Asp30 或 Nov50R 治疗的患者 Det 是第 1 个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效岛素类似物与中效胰岛素 (neutral protamine hagedorn,nph) 甘精胰岛素相比,Det 具有个体内变异性小无作用高峰及更少低血糖风险等优势, 且具有相似的降低血糖及 HbA1c 作用效应, 这使其能更 [10] 好地模拟生理性基础胰岛素分泌模式的特性 Det 24 h 血糖曲线更加平稳, 在改善 T2DM 患者血 [11] 糖变异性方面效果明显 Asp30 是门冬胰岛素和精蛋白结合门冬胰岛素的双相胰岛素类似物, 除其中含有的 NPH 容易出现夜间低血糖外, 临床中常为避免低血糖而减少剂量, 又会由于剂量缺少, 不足以克服黎明现象, 导致第 2 天早晨的空腹高血糖另外, 由于 NPH 的特性, 注射前需摇晃均匀, 否则容易出现很大的个体差异, 导致 1d 中的血糖波动很大综上所述, 糖尿病患者胰岛素泵治疗血糖达标后改用 Asp 联合 Det 单用 Asp30 或 Nov50R 均能较好的控制血糖, 但采用 Asp 联合 Det 治疗患者血糖变异性胰岛素用量和低血糖发生率更低但是由于本研究样本量和研究时间有限, 对于长期应用的体重变化血糖控制维持状况及患者治疗依从性等指标未做比较, 还有待扩大样本量, 延迟观察时间做进一步研究参考文献 : [1] van BEEK M, ORAVECZ-WILSON KI, DELEKTA PC, et al. Bcl 10 links saturated fat overnutrition with hepatocellular NFκB activation and insulin resistance[j]. Cell Rep, 2012, 1(5): [2] GOZASHTI MH, ESLAMI N, RADFAR MH, et al. Sleep pattern, duration and quality in relation with glycemic control in people with type 2 diabetes mellitus[j]. Iran J Med Sci, 2016, 41(6): [3] HIRAKAWA Y, ARIMA H, ZOUNGAS S, et al. Impact of visitto-visit glycemic variability on the risks of macrovascular and microvascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes: the advance trial[j]. Diabetes Care, 2014, 37(8): [4] ALABOUD AF, TOURKMANI AM, ALHARBI TJ, et al. Microvascular and macrovascular complications of type 2 diabetic mellitus in Central, Kingdom of Saudi Arabia[J]. Saudi Med J, 2016, 37(12): [5] 徐有伟. 胰岛素泵强化治疗不同病程初诊 2 型糖尿病的临床观察及随访研究 [J]. 中国现代医学杂志,2016,26(18): [6] 杨诗汝, 张新平. 胰岛素泵持续皮下输注 (CSII) 和多次皮下注射 (MDI) 治疗糖尿病的卫生经济学评价 [J]. 药学与临床研究,2014, 22(1): [7] COHEN O, VALENTINE W. Do we need updated guidelines on the use of insulin pump therapy in type 2 diabetes? A review of national and international practice guidelines[j]. J Diabetes Sci Technol, 2016, 10(6): [8] 苏本利. 双相门冬胰岛素 30 降低低血糖风险的优势 [J]. 中国糖尿病杂志,2014,22(2): [9] LIN CC, LI CI, YANG SY, et al. Variation of fasting plasma glucose: apredictor of mortality in patients with type 2diabetes[J]. Am J Med, 2012, 125(4): DOI: /j.amjmed [10] CHATTERJEE S, DAVIES MJ. Current management of diabetes mellitus and future directions in care[j]. Postgrad Med J, 2015, 91(1081): [11] 汪英, 袁莉, 万青, 等. 地特胰岛素与中效胰岛素对血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者血糖变异性的影响 [J]. 中国糖尿病杂志, 2012, 20(3): ( 李科编辑 ) 107

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨