糖尿病行业格局演变和投资策略

Transcription

1 证券研究报告 中国医药细分领域研究系列之一 糖尿病行业格局演变不投资策略 医药健康研究中心医政团队 ( 孙炜 李敬雷 许菲菲 ) 分析师 : 李敬雷 SAC:S 邮箱 :weisun@gjzq.com.cn; ijingl@gjzq.com.cn; Oct 9,2018

2 前言 本文由国金证券医药健康研究中心 医政团队 出品, 该团队长期聚焦于 医药产业趋势 及政策研究, 用深度研究 创新方法 详实数据 与家思维, 研判医药产业及细分领域的发展趋势 国金医药 医政团队 最大的特色是, 擅长对研究领域的长期发展趋势进行投资研判, 相关研究产品适合作为与家咨询产品使用 该团队部分历史研究成果包括 : 日本医药产业研究系列 中国医药供给侧改革系列 中国医药产业趋势研究系列 本文是 医政团队 中国医药细分领域研究系列 的第一篇: 糖尿病用药行业格局演变 区别于一般的行业研究报告, 本文的研究特色是 : 第一 : 丌是因为看好某个公司, 仅仅把行业作为背景分析, 而是自上而下思考产业趋势, 有独立观点 ; 第二 : 丌是只做简单信息整理, 仅仅作为普及性参考工具, 而是用与家思维分析和定位, 有与业观点 ; 第三 : 丌是只定位某一家公司, 仅仅为了推荐公司看行业, 而是做全面的横向比较研究, 有横向观点 ; 因此本文更适合有一定医药行业基础的投资者, 已经对糖尿病用药市场有基本的认知, 希望从与业角度了解该细分领域未来发展趋势, 幵对相关的投资标的进行研判 2

3 内容简介 在医药整体增速放缓的背景下, 龙头企业也在向市场大的疾病领域渗透, 中国医药细分 领域研究系列 之一, 我们选取了中国最大的疾病领域之一 : 糖尿病用药行业 本文丌包括以下内容, 如有需要可找相关科普报告查阅 : 糖尿病用药的市场及规模情况梳理 糖尿病用药的基本分类及机理科普 各个糖尿病用药大品种的市场格局 看好龙头公司的结论 在上述科普行业报告之余, 我们负责解决以下核心问题 : 糖尿病市场的中美 城乡多维数据横向对比 由于胰岛素等生产的特殊性, 分析成本壁垒 所有企业产品组合布局和临床进度 所有企业产品综合能力横向对比图 新进入者在什么情况下能获得份额关键要素 综合品种 销售评估企业竞争力和未来格局 本文暂丌讨论不糖尿病相关的医疗器械和新技术 ( 干细胞等 ), 仅仅聚焦于用药市场分析 受限于篇幅, 本文对核心逻辑和基本结论进行了完整呈现, 部分内容没有完全展开, 如有兴趣欢迎联系国金医药 医政团队 3

4 目录 糖尿病药品多维市场比较分析注射药品的竞争格局口服药品的竞争格局企业竞争力的综合比较全景图 4

5 糖尿病诊断 FPG (mmol/l) Combined Hyperglycemia 糖代谢状态以静脉血浆葡萄糖来衡量 ( 单位国内多采用 LANMET 研究 单纯空腹高血糖 (IFH) 空腹血糖受损 (IFG) 正常糖耐量人群 (NGT) 糖耐量受损 (IGT) 7.8 CH 单纯餐后高血糖 (IPH) hrPPG (mmol/l) mmol/l, 国外 mg/dl), 分空腹血糖 (FPG) 和糖负荷后 2h 血糖 (2hrPPG) FPG 代表基础血糖, 国内以 6.1mmol/L( 即 110mg/dl) 为正常上线, 超过 6.1 则定义为空腹血糖受损 (IFG), 超过 7.0 则为糖尿病 ; 需要注意的是 ADA 早在 2003 年已将 FPG 正常上限从 110mg/dl 调到 100mg/dl, 即 5.6mmol/L 2hrPPG 代表餐后血糖, 国内以 7.8mmol/L 为界限, 超过 7.8 则为糖耐量受损 (IGT), 超过 11.1 则定义为糖尿病 HbA1c 能更好的衡量一段时间内的血糖水平, 多作为治疗终点,FPG 和 PPG 共同影响 HbA1c Riddle 实验表明,HbA1c 由 FPG 和 PPG 贡献,A1c 越高,FPG 贡献率越高,A1c 9.5%,FPG 贡献 80% Monnier 研究一方面解释了 HbA1c 与 FPG 的线性关系, 另一方面也同样解释了 A1c 越高, 空腹血糖贡献越大, OAD 控制不佳的情况下要首先控制基础血糖 WHO 之前建议对于采用标准化检测方法并有严格质量控制的医院, 可以开展用 HbA1c 作为糖尿病诊断及诊断标准, 国内研究显示中国成人中 HbA1c 诊断 HbA 1c (%)= [4.78 ± 0.49]+[0.40 ± 0.082] FPG(mmol/L) 数据来源 : 中国糖尿病指南, 国金证券医药健康研究中心 糖尿病的最佳切点为 % 5

6 糖尿病药物治疗 中国糖尿病药物治疗顺序 单药治疗 生活方式干预血糖控制不达标 (HbA1c 7.0%) 二甲双胍 ( 金标准 ) 或 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 / 促泌剂 二 / 三联治疗 单药 OAD 血糖控制不达标单药 OAD 血糖控制不达标且肥胖患者 二甲双胍 + 其他 OAD(DPP-4 等 ) 二甲双胍 +GLP-1 胰岛素治疗 预混 基础 2 种或以上 OAD 最大有效剂量治疗后 HbA1c 7.0% 每日 1 次 1-2 种 OAD 规范治疗 3 个月以上 HbA1c 7.0% 口服 + 基础 两种或以上 OAD 最大有效剂量治疗后 HbA1c 9.0% 每日 2 次 新诊断 T2DM 患者,HbA1c 9.0% 合并明显临床症状 每日 2 次 口服 + 基础 预混 (<50IU/d) 血糖控制不佳且频繁发作低血糖或对每日 2 次预混依从性差 口服 + 基础 口服 + 基础治疗以后 HbA1c 7%, 但空腹血糖已达标 每日 2 次 基础 + 餐时 预混每日 2 次治疗后 HbA1c 7.0% 每日 3 次 使用较大剂量基础胰岛素 (0.6IU/kg/d) 血糖不达标 每日 3 次 基础 + 餐时 糖尿病药物疗效和安全性比较 类别 服用方式 HbA1c 变化 体重变化 低血糖风险 CV 风险 副作用 二甲双胍 口服 BID 1.5 小 肾, 肝 阿卡波糖 口服 TID 1.1 小 胃胀气 磺脲类 (SU) 口服 QD 1.5 是 无 TZDs( 增敏剂 ) 口服 QD 各有不同 慢性心衰, 肝 DPP-4 口服 QD/BID 降低 腹泻 SGLT-2 口服 QD 各有不同 生殖道 / 尿路感染 GLP-1 各有不同 各有不同 胃肠道不适 长效胰岛素 注射 QD 是 TG+HDL 速效胰岛素 注射 是 TG+HDL 数据来源 : 诺和诺德 ; 中国 2 型糖尿病防治指南 (2017); 预混胰岛素临床应用专家共识 (2016); 成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议 (2017);2 型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床指导建议 (2014) 口服药物治疗 相比国外指南, 二甲双胍还是金标准 ; 阿卡波糖在中国具有特殊地位 ; 二联三联治疗中,DPP-4 逐步替代磺脲类, TZDs 基层还存在一定市场,SGLT-2 未进医保 ; GLP-1 目前为注射剂, 原本定位在初治使用基础胰岛素的人群, 国内依从性尚需提升 ; 胰岛素治疗 起始胰岛素主要来源于两类患者 ; 在胰岛素转换上, 预混转为基础较难, 只有在预混最大用量还是难以控制, 低血糖或者每日 2 次依从性差的患者上 ; 基础转预混较普遍,1) 口服 + 基础治疗后 FPG 已达标但是 HbA1c 7.0%, 则需要控制 PPG, 此时基础 + 餐时依从性较差, 多转换为预混每日 2 次,2) 基础胰岛素用量较大血糖不达标, 则预混每日 3 次和基础 + 餐时又称为选择项 ; 预混每日 2 次时促泌剂就被停用, 预混每日 3 次时建议重组人换成类似物预混 6

7 胰岛素分类 基础胰岛素, 主要用于控制 FPG, 可与口服降糖药结合, 如果血糖扔不达标则需要再控制 PPG, 即预混或基础 + 餐时胰岛素的组合 基础胰岛素最早是长效精蛋白锌胰岛素 ( 动物 ), 其后升级为中效鱼蛋白锌胰岛素 ( 重组人 ), 再之后则为长效类似物 GLP-1 类似物由于不是外源性胰岛素, 在转换部分口服转向基础胰岛素的患者, 没有低血糖风险是相比基础胰岛素的主要优势 餐时胰岛素, 顾名思义主要用于控制餐后血糖 PPG, 也经历了从动物 重组人到类似物的过程, 核心是是起效更快, 安全性更好 预混胰岛素, 由于国内推广较早, 且兼顾 FPG 和 PPG, 因此作为起始胰岛素目前还是占据了很大份额, 同时由于依从性高于基础 + 餐时的 4 针, 因此在中重度患者上份额更高 预混第一个分类是类型, 重组人胰岛素预混 短效类似物预混 超长效 + 短效 ; 第二个分类是混合比例, 低预混 30/70 或 25/75, 中预混 50/50 分类 基础 餐时 预混 名称 类型 品牌 作用时间 ( 皮下注射 ) 起效点 (h) 高峰期 (h) 持续期 (h) 长效精蛋白锌 (PZI) 动物 万苏林 N 中效中性鱼精蛋白锌 (NPH) 重组人 诺和灵 优泌林 甘舒霖 N 甘精胰岛素 类似物 来得时 长秀霖 / 30.0 地特胰岛素 类似物 诺和平 德谷胰岛素 类似物 1 / 42.0 GLP-1 类似物 类似物 / 24.0 短效胰岛素 动物 短效胰岛素 重组人 门冬胰岛素 类似物 赖脯胰岛素 类似物 贝那鲁肽 重组人 低预混 (70/30) 重组人 诺和灵 优泌林 甘舒霖 30R 中预混 (50/50) 重组人 诺和灵 甘舒霖 50R 预混 ( 赖脯 ) 类似物 优泌乐 预混 ( 门冬 ) 类似物 诺和锐 甘精 / 赖脯 类似物 德谷 / 门冬 类似物 数据来源 : 中国糖尿病指南, 国金证券医药健康研究中心 7

8 中美糖尿病诊断治疗差异和用药结构异同 以胰岛 β 细胞功能为临界点 患者人数 ( 万 ) 严重 中度 轻度纯口服诊断未治疗未诊断 美国 3,023 基础 + 餐食胰岛素主导 门冬 R 赖辅 R 份额 预混中类似物占 65% 基础胰岛素,GLP-1 患者份额约 10% 甘精占 80%, 德谷正在替代地特和甘精 初治主要通过全科医生 二甲双胍为基础, 偏好一日一次促泌剂 使用二甲双胍患者约 350 万, 磺脲类促泌剂约, 列奈类 DPP-4 SGLT-2 GLP-1 覆盖患者已超过 300 万 GLP-1 (72) SGLT2 (60) DPP-IV (150) GLP-1 定位基础胰岛素和之前的市场 DPP-4 紧跟二甲双胍, 迅速成为历史上第二大口服降糖药 SGLT2 定位肾损伤 心衰等并发患者 一二线城市 4,201 基础胰岛素作为起始的患者份额在不断提升 基础 + 餐时在中国主要为 1 型患者和住院, 门冬 R 份额独大来源于胰岛素泵 基础胰岛素作为起始已经广泛接受,3-5 年后再转为预混 口服市场二甲双胍和阿卡波糖份额领先,DPP-4 替代促泌剂 二甲双胍覆盖, 阿卡波糖 瑞格列奈近, 磺脲类, 吡格列酮 DPP-V 覆盖患者已超过 20 万 其他城镇 4,630 其他农村 4,384 数据来源 : 根据中国糖尿病指南 医药魔方 访谈等测算, 国金证券医药健康研究中心 8

9 中国三元结构差异巨大, 驱动因素天壤地别 以胰岛 β 细胞功能为临界点 患者人数 ( 万 ) 市场驱动因素分析 严重中度轻度纯口服诊断未治疗未诊断 一二线城市 4,201 胰岛素泵 重组人 N 来得时 42 万 (10%) 叠加餐时胰岛素 长秀霖诺和平 GLP-1 诺和灵优泌林甘舒霖诺和锐优泌乐 治疗患者提升空间 60.1% 胰岛素使用率有望提升到 40%, 主要靠基础胰岛素拉动, 预混主要承接基础胰岛素切换的患者 基础胰岛素的安全性和便利性将使得基础胰岛素作为起始胰岛素的患者比例从当前的 7.0% 提升到 16.0% 预混目前患者使用比例 17.2%, 提升空间有限预计到 20.0%, 类似物预混很难替换存量的重组人预混 GLP-1 在降价的情况下有望获得 5% 市场, 但是前提是长效 GLP-1 提升依从性 口服药物存在巨大的升级空间, 适合新进入者 其他城镇 4,630 胰岛素泵 26 万 (10%) 叠加餐时胰岛素 重组人 N 来得时长秀霖诺和平 诺和灵优泌林甘舒霖优思林诺和锐优泌乐 治疗患者提升空间 120.8% 胰岛素使用上由于患者普遍发现较晚, 确诊后直接使用预混, 这种状态短期不会改变 这个市场的争夺主要是新患, 企业需要参与内分泌医生的培养和教育 如果三代类似物进基药会使得基础胰岛素渗透率提升更为顺利 口服药物追求性价比, 通过口服渠道能够帮助胰岛素放量 其他农村 4,384 治疗患者提升空间 189.1% 检查诊断设备缺乏, 亟待医生教育, 不管胰岛素还是口服进基药目录是必备项 重组人 N 17 万 (13%) 叠加餐时胰岛素 诺和灵 甘舒霖 优思林 来得时 万苏林 数据来源 : 根据中国糖尿病指南 医药魔方 访谈等测算, 国金证券医药健康研究中心 9

10 从产品角度看, 未来市场定位和销售配套至关重要 胰岛素方面, 预混 : 在一二线未来复合增速 8.7%, 如果三代进入基药, 增速中枢还会下降 ; 其他城镇和农村未来复合增速预计 11.4% 21.3%, 深耕基层的企业有望创造并分享这个市场 基础 : 整体复合增速有望达到 17.7%, 但是同样面临一二线城市增速仅 12.9% 的问题, 对于新进入者如果能截留口服患者, 有望较快放量 ( 一品双规障碍 ); 原先企业如果想保持 20% 以上增长, 销售下沉迫在眉睫 GLP-1 方面, 目前一天一次的注射液不管在价格还是依从性上都没有明显的优势, 减重和心血管保护方面不如 DPP-4, 预计难在二甲双胍和基础胰岛素之间找到优势的定位 未来长效 降价 减重几个条件都满足的情况下, 我们预计会在一二线市场获得 5.0% 市场, 城镇预计 1.5% 口服降糖药方面, 一二线城市是主战场, 近千万的患者存在巨大的产品升级需求, 由于磺脲类 增敏剂的产品缺陷, 目前看来 DPP-4 有望成为领先者, 但是仿制非常迅猛,me-too 专利药从目前来看进院和医保均不会相差太远, 有望获得较大份额 阿卡波糖短期地位难以撼动,IGT 适应症和餐后血糖理念将使得阿卡波糖依旧维持较大的人群, 后续如果降价进基药人群还有望进一步扩大 基层市场方面, 主要靠基药目录的药物, 价格已经较低, 搭配基层的覆盖能力, 也有望获得不错的份额 注 : 以上由国金证券医药健康研究中心预测分析

11 目录 糖尿病药品多维市场比较分析注射药品的竞争格局口服药品的竞争格局企业竞争力的综合比较全景图 11

12 从支付能力角度看, 国产胰岛素性价比突出 医保 日用药金额美国 ( 美元 ) 中国 ( 人民币 ) 分类 2009 国家 2012 基药 2017 国家 原研 仿制 进口 国产 门冬 乙 乙 赖脯 乙 乙 谷赖 乙 乙 胰岛素类似物 重组人胰岛素 GLP-1 DPP-4 SGLT-2 门冬预混 乙 乙 赖辅预混 乙 乙 甘精 乙 乙 地特 乙 乙 德谷 诺和灵 R 乙 是 甲 优泌林 R 乙 是 甲 诺和灵预混 乙 是 甲 优泌林预混 乙 是 甲 诺和灵 N 乙 是 甲 优泌林 N 乙 是 甲 动物胰岛素 甲 是 甲 1.4 利拉鲁肽 乙 索马鲁肽 62.8 艾塞那肽注射液 注射用艾塞那肽微球 度拉糖肽 31.3 阿必鲁肽 30.0 西格列汀 乙 西格列汀二甲双胍 地方乙 沙格列汀 乙 沙格列汀二甲双胍缓释片 地方乙 11.6 阿格列汀 乙 阿格列汀二甲双胍利格列汀 乙 利格列汀二甲双胍 12.0 维格列汀 乙 8.5 二甲双胍维格列汀 地方乙 9.7 卡格列净 19.5 达格列净 恩格列净 恩格列净利格列汀 21.8 吡格列酮 乙 乙 吡格列酮二甲双胍 地方乙 2.6 二甲双胍 甲 阿卡波糖 乙 是 甲 伏格列波糖 乙 乙 米格列醇 乙 其他口服瑞格列奈 乙 乙 瑞格列奈二甲双胍 那格列奈 乙 乙 格列齐特 乙 乙 格列美脲 乙 是 甲 格列吡嗪 甲 是 甲 格列本脲 甲 是 甲 0.5 数据来源 : 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心 医保方面, 医保药品目录甲类乙类决定自付部分, 医院报销比例决定医保个人账户 统筹账户划分, 因此基药品种优势明显, 以 1,000 元为例 基药品种医保目录甲类 100% 报销, 医院报销比例 80%, 个人账户支付 20%; 国家医保甲类非基药, 报销 100%, 医院报销比例 70%, 个人账户支付 30%; 国家医保乙类, 报销比例 70%, 自费 30%, 这里要注意实际报销比例 品种价格方面, 胰岛素, 重组人预混在基层性价比优势依然非常突出 这里要注意比较个人账户实际支付情况 GLP-1, 目前的价格一二线城市都缺乏性价比 以利拉鲁肽为例, 价格是基础胰岛素的 4 倍 口服降糖药, 二甲双胍 阿卡波糖个人账户每年支付低, 适合基层, 吡格列酮 那列类相比性价比不够 DPP-V SGLT2 市场仍然定位在一二线城市

13 国产胰岛素质量标准面临考验 中国生物类似物监管路径 ( Regulatory Pathway ) 尚不完善, 更无针对胰岛素的相关指引 EMA 最早出台明确的生物类似物指南, 对 Quality Non-Clinical Clinical Efficacy 和 Safety 做了比较明确的规定,2015 年还颁布了更加明确的重组人胰岛素和胰岛素类似物非临床和临床开发指引,2014 年 9 月以来 5 家胰岛素产品获批 ( 甘精 Eli Lilly MSD Mylan; 赖脯 -Sanofi; 重组人 -Marvel) FDA 生物类似物政策晚于欧洲,2015 年首个生物类似物 (Zarxio-filgrastim) 基于 PHS 351(k) 获批, 但是没有针对胰岛素的专门指引 2014 年 8 月 Eli Lilly 的甘精胰岛素获得 FDA 有条件批准, 但是申报路径按照 505(b)(2), 一方面可以部分利用已批准药品的安全和有效性数据, 另一方面有可能申请市场独占期, 目前 Sanofi 的赖辅胰岛素也已获批,Merck 的甘精胰岛素有条件批准 中国仅在 2015 年发布了生物类似物技术指导原则 ( 试行 ) 中国目前胰岛素按照新药申请, 但是国家标准品质量标准仍需要提高 中国胰岛素均按照新药申报, 一方面 CMC 还未参照生物类似物的技术指导原则, 另一方面由于国家对照品质量标准原因, 导致企业开发的要求有提示空间 换言之, 即使目前获批的药品通过临床试验证明了疗效的非劣, 但是杂质 免疫原性等长期安全性需要标准规范 存量企业未来需经受一致性评价 工艺核查的考验 注射剂一致性评价陆续开展, 由于原有质量标准偏低, 企业面临工艺改进的困难远远大于化学药 开展药品生产工艺核对工作, 未来会常态化, 生物药生产流程决定质量, 现有生产工艺是否与注册时一致面临考验

14 胰岛素工艺优势影响固定资产投入, 进而决定成本 分类 具体项目 金额 单位 前期投入 原料药生产区 16,570 万 设备购置费 10,149 万 安装工程费 1,421 万 建筑工程费 5,000 万 注射剂生产区 35,887 万 设备购置费 25,339 万 安装工程费 3,547 万 建筑工程费 7,000 万 工艺动力 5,382 万 直接成本 原辅包材胰岛素原料药 1.7 万元 / 公斤 胰岛素制剂 3.2 元 / 支 原料药成本 1.2 元 / 支 燃料及动力原料药 0.11 万元 / 公斤 水 16 吨 / 公斤 天然气 立方米 / 公斤 电力 850 kwh/ 公斤 制剂 0.15 元 / 支 水 22 吨 / 万支国金医药天然气 270 立方米 / 万支 电力 1,200 kwh/ 万支 人工成本胰岛素原料药 0.4 万元 / 公斤 胰岛素制剂 0.3 元 / 支 2,352 万元 生产及辅助工人 210 人 技术人员 50 人 管理人员 20 人 折旧与其他 胰岛素原料药 2.1 万元 / 公斤 折旧 1,182 万元 其他制造和修理 1,421 万元 胰岛素制剂 0.9 元 / 支 折旧 2,767 万元 其他制造和修理 3,547 万元 单位成本 胰岛素原料药 4.3 万元 / 公斤 胰岛素制剂 4.5 元 / 支 首先生产方式选择本质上取决于效价 (Potency), 其次确定生物发酵后, 从表达系统选择来看, 只有大肠杆菌和酵母能满足胰岛素所需要的纯度和规模效应 多肽固相合成成本取决于几个因素 : 纯度 氨基酸残基数量 规模效应不明显, 即使考虑规模效应, 也很难与生物发酵相比 对比艾塞那肽 度拉糖肽 甘精胰岛素 利拉鲁肽, 从成本角度, 分别采用固相化学合成 HEK293-EBNA1 大肠杆菌 酵母的生产方式 胰岛素成本取决于商业化产能 工艺和前期投入的平衡, 大肠杆菌相比酵母在起始规模上更加灵活 目前国内多数企业最初需要的商业化产能在 万支, 按照此规模, 我们可以测算单只成本 而在规模效应和满产的情况下制剂毛利能超过 90% 数据来源 : 公司公告, 国金证券医药健康研究中心, 本图仅用来分析成本项目

15 国内企业进度 速效类似物及预混 门冬胰岛素 : 通化东宝 ; 甘李药业 ; 联邦制药 ; 东阳光药 赖脯胰岛素 : 甘李药业 ; 万邦生物 ; 合肥天麦 ; 通化东宝 其他 :Sanofi 谷赖胰岛素 2010 年中国上市, 几乎没有份额 ;Eli Lilly 新速效 LY 申请临床 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 门冬胰岛素 50 注射液 通化东宝 [15] III 期完成 CTR ,2 型糖尿病,Ⅲ 期 - 首例入组 门冬胰岛素 30 注射液 通化东宝 [15] BE 门冬胰岛素注射液 通化东宝 [15] BE 门冬胰岛素 30 注射液 甘李药业 [15] 临床现场核查第 9 号 - CTR ,1 型或 2 型糖尿 -HbA1c %(FPG mmol/l),Ⅲ 期 - 首例入组 门冬胰岛素 50 注射液 甘李药业 [15] BE CTR , 健康人群 ( 交叉给药 )-FPG<6 mmol/l 且 HbA1c<5.7%,BE- 通过伦理 门冬胰岛素注射液 甘李药业 [15] NDA-2017/9/ /10/ CTR ,1 型或 2 型糖尿 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 首例入组 门冬胰岛素 30 注射液 联邦制药 [15] NDA-2018/4/ /6/ 门冬胰岛素注射液 联邦制药 [15] NDA-2018/4/ /6/ CTR , 健康人群,BE- 首例入组 门冬胰岛素 30 注射液 东阳光药 [15] III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 门冬胰岛素注射液 东阳光药 [15] BE CTR , 健康人群 ( 交叉给药 ),BE- 通过伦理 门冬胰岛素 30 注射液 乐普医疗 [15] IND 门冬胰岛素注射液 海正药业 [15] III 期 CTR ,1 型或 2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 门冬胰岛素 30 注射液 双鹭药业 [15] IND 门冬胰岛素 50 注射液 双鹭药业 [15] IND 门冬胰岛素注射液 双鹭药业 [15] IND 门冬胰岛素 30 注射液 吉林津升 [15] IND 门冬胰岛素 50 注射液 吉林津升 [15] IND 门冬胰岛素注射液 吉林津升 [15] IND 赖脯胰岛素 50 注射液 复星医药 [15] III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 赖脯胰岛素 25 注射液 复星医药 [15] BE 赖脯胰岛素注射液 复星医药 [15] 撤回 NDA, 重新 III 期 CTR ,1 型或 2 型糖尿 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 赖脯胰岛素 50 注射液 甘李药业 [15] BE CTR , 健康人群 ( 交叉给药 )-FPG<6 mmol/l 且 HbA1c<5.7%,BE- 通过伦理 赖脯胰岛素 50 注射液 通化东宝 [15] IND 赖脯胰岛素 25 注射液 通化东宝 [15] IND 赖脯胰岛素注射液 通化东宝 [15] IND 赖脯胰岛素注射液 合肥天麦 [1] 批准临床 谷赖胰岛素注射液 Sanofi Marketed LY 注射液 Eli Lilly IND 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

16 国内企业进度 长效类似物 甘精胰岛素 : 甘李药业 联邦制药已上市 ; 通化东宝申报生产 ; 东阳光药 乐普医疗 ; 万邦生物 ; 鲁南制药 Eli Lilly 合肥天麦; 海正药业 德谷 地特胰岛素 : 无 新产品 基础与速效类似物预混有望接力速效类似物预混, 德谷门冬预混已经申请生产, 通化东宝引进的 BioChaperone Combo( 甘精赖脯预混 ) 目前处于临床前准备阶段 德谷 / 利拉鲁肽进行 III 期临床中, 与德谷或利拉鲁肽单药对比 ; 甘精 / 利司那肽批准临床 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 德谷胰岛素 / 利拉鲁肽注射液 Novo Nordisk III 期 CTR ,2 型糖尿病 - 中位目标值 HbA1c8.3%( %)( 仅 OAD),Ⅲ 期 - 首例入组 甘精胰岛素利司那肽注射液 Sanofi 批准临床 德谷门冬双胰岛素注射液 Novo Nordisk NDA CTR ,2 型糖尿病 - 当前接受基础 预混或自混胰岛素,Ⅲ 期 - 已完成 德谷胰岛素注射液 Novo Nordisk Marketed 德谷胰岛素注射液 海正药业 [7] 批准临床 德谷胰岛素注射液 吉林津升 [7] 批准临床 地特胰岛素注射液 联邦制药 [15] 批准临床 地特胰岛素注射液 通化东宝 [15] 批准临床 地特胰岛素注射液 华东医药 [15] IND 地特胰岛素注射液 正大天晴 [15] 撤回 IND 甘精胰岛素注射液 联邦制药 [15] 批准生产 甘精胰岛素注射液 通化东宝 [15] NDA-2017/12/1-2018/1/ CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(OAD 情况下 FPG 7.5 且 <15.0 mmol/l),Ⅲ 期 - 已完成 甘精胰岛素注射液 东阳光药 [15] III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(FPG 7.0 mmol/l),Ⅲ 期 - 首例入组 甘精胰岛素注射液 乐普医疗 [15] III 期临床 CTR ,2 型糖尿病 - 首次使用胰岛素,HbA1c %(BMI<35),Ⅲ 期 - 首例入组 甘精胰岛素注射液 复星医药 [15] III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(FPG 7.0 mmol/l),Ⅲ 期 - 通过伦理 甘精胰岛素注射液 鲁南制药 [15] 撤回 NDA, 重新 III 期 CTR ,2 型糖尿病 - 首次使用胰岛素,HbA1c %(BMI<40),Ⅲ 期 - 首例入组 甘精胰岛素注射液 Eli Lilly III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 仅 OAD>6 个月 ),Ⅲ 期 - 首例入组 甘精胰岛素注射液 合肥天麦 [15] III 期 CTR ,1 型或 2 型糖尿病 -HbA1c %(FPG >7.0 mmol/l),Ⅲ 期 - 通过伦理 甘精胰岛素注射液 海正药业 [15] III 期 CTR ,1 型或 2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

17 国内企业进度 重组人胰岛素及预混 重组人胰岛素组合目前已上市有 5 家 ( 诺和灵 甘舒霖 优泌林 优思灵 重和林 ), 我们认为招标进院和教育市场才是关键 万邦 ; 天麦 甘李药业 东阳光 辽宁博鳌 ( 乐普医疗 ); 海正药业 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 精蛋白重组人胰岛素注射液 ( 预混 30/70) 合肥天麦 [15] NDA-2018/4/ /6/ CTR ,1 型或 2 型糖尿病,Ⅲ 期 - 已完成 精蛋白重组人胰岛素注射液 合肥天麦 [15] NDA-2018/4/ /6/ CTR ,1 型或 2 型糖尿病 -HbA1c %(FPG 7.0 mmol/l),Ⅲ 期 - 已完成 重组人胰岛素注射液 合肥天麦 补充申请 重组人胰岛素注射液 合肥天麦 [15] 批准生产 CTR , 健康人群,BE- 已完成 精蛋白重组人胰岛素注射液临床现场核查第 10 号 - CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(BMI< 甘李药业 [15] (30R) ),Ⅲ 期 - 首例入组 精蛋白重组人胰岛素注射液 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(FPG 7.0 东阳光药 [15] III 期 ( 预混 30R) mmol/l),Ⅲ 期 - 首例入组 精蛋白重组人胰岛素注射液 东阳光药 [15] BE 重组人胰岛素注射液 东阳光药 [15] NDA CTR ,1 型或 2 型糖尿 -HbA1c 7.5%,Ⅲ 期 - 已完成 重组人胰岛素注射液 复星医药 III 期 CTR ,1 型或 2 型糖尿 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液 30R 乐普医疗 [15] IND /70 混合重组人胰岛素注射液 海正药业 [15] III 期 CTR ,2 型糖尿病,Ⅲ 期 - 通过伦理 精蛋白重组人胰岛素注射液 海正药业 [15] BE 重组人胰岛素注射液 海正药业 [15] BE CTR , 健康人群 ( 交叉给药 )-HbA1c<6.5%, BE- 通过伦理 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

18 国内企业进度 GLP-1( 短效 ) 利拉鲁肽由于专利原因目前仅华东医药 翰宇药业进入临床, 分别按生物药 化学药申报, 其他多家企业 2017 年以来陆续申请临床 化合物与利 (CN )2017 年 8 月与利过期, 其美国与利 (US ) 也正受到 Teva 挑战 ; 制剂与利 (CN ) 将于 2024 年失效 艾塞那肽专利 2020 年 1 月过期, 且固相化学合成, 目前多家企业申报生产 多肽化学合成和生物发酵成本的差异取决于两点 : 纯度要求和效价决定的产量 国内创新药方面, 贝那鲁肽批准上市 ( 但定位门冬速效 ), 石药集团, 恒瑞及豪森 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 利拉鲁肽注射液 诺和诺德 批准进口 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c 7.0%( 服用 OAD 或基础或预混胰岛素 ),Ⅲ 期 - 已完成 利拉鲁肽注射液 华东医药 批准临床 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 通过伦理 利拉鲁肽注射液 重庆派金 [10] IND 利拉鲁肽注射液 正大天晴 [10] IND 利拉鲁肽注射液 东阳光药 [10] IND 利拉鲁肽注射液 复星医药 [10] IND 利拉鲁肽注射液 联邦制药 [10] IND 利拉鲁肽注射液 亦庄国际蛋白 [10] IND 利拉鲁肽注射液 通化东宝 [15] IND 贝那鲁肽注射液 仁会生物 [1] 批准生产 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅳ 期 - 首例入组 重组胰高血糖素样肽 -1 受体激 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过石药集团 [1] III 期 动剂注射液伦理 艾塞那肽注射液 三生制药 [3, 3.1] 批准进口 艾塞那肽注射液 无锡和邦 [4] NDA 艾塞那肽注射液 青海晨菲 [4] NDA 艾塞那肽注射液 青海晨菲 [3, 3.1] 撤回生产申请 艾塞那肽注射液 成都圣诺 [6] NDA 艾塞那肽注射液 翰宇药业 [6] NDA 艾塞那肽注射液 长春高新 [6] NDA 利司那肽注射液 Sanofi [5.1] 临床现场核查第 19 号 - CTR ,ACS+2 型糖尿病 -ACS 事件后 180 日内入 组,Ⅲ 期 - 已完成 利司那肽注射液 Sanofi 批准进口 CTR ,2 型糖尿病 - 基础 + 二甲双胍血糖控制不佳, Ⅲ 期 - 已完成 利拉鲁肽注射液 翰宇药业 [6] 申请生产 SHR-2042( 口服 ) 恒瑞医药 批准临床 诺利糖肽注射液 恒瑞医药 [1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 首例入组 短胰高血糖素样肽 -1 注射液 大连帝恩 [1, 1.1] 批准临床 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

19 国内企业进度 GLP-1( 长效 ) 原研药品, 索马鲁肽 度拉糖肽 ; 艾塞那肽微球 索马鲁肽注射液已经进入 III 期临床 ; 口服 2018 年 8 月批准临床 度拉糖肽已经获批 ; 艾塞那肽微球 2018 年 1 月上市 国内企业方面, 融合蛋白类型仅东方百泰进入 I 期, 围绕艾塞那肽改进的品种进展较为迅速 豪森聚乙二醇化洛塞那肽申报生产 ; 派格生物 常山药业进入 II 期临床 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 Semaglutide 片 诺和诺德 批准临床 Semaglutide 注射液 诺和诺德 III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 二甲双胍 1500mg/ 日 ),Ⅲ 期 - 首例入组 度拉糖肽注射液 Eli Lilly 临床现场核查第 17 号 - CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 二甲双胍或 磺脲类至少 3 个月 ),Ⅲ 期 - 已完成 度拉糖肽注射液 Eli Lilly 企业主动撤回 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 未经 OAD 或单药 50% 剂量 ),Ⅲ 期 - 已完成 Exendin-4 Fc 融合蛋白注射液 东方百泰 [1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 通过伦理 苏帕鲁肽注射液 昆药集团 [1] 批准临床 注射用重组艾塞那肽 - 人血清白蛋白融合蛋白 ( 酵母 ) 浙江华阳 [1] 批准临床 注射用重组人胰高血糖素样肽 - 1 类似物融合蛋白 ( 酵母 ) 江苏泰康 [1] 批准临床 注射用促胰岛素分泌肽融合蛋白 无锡和邦 [1] 批准临床 重组抗人 GLP-1 受体人源化单克隆抗体注射液 (GMA102) 鸿运华宁 [1] 批准临床 注射用艾塞那肽微球 三生制药 批准进口 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %,III 期 - 已完成 注射用艾塞那肽缓释微球 绿叶制药 [1, 1.6] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 首例入组 注射用艾塞那肽微球 齐鲁制药 [3, 3.1] 批准临床 注射用艾塞那肽微球 陕西麦科奥特 [2, 2.2] IND 聚乙二醇洛塞那肽注射液 豪森药业 [1] 临床现场核查第 18 号 - CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 仅二甲双胍 控制不佳 ),Ⅲ 期 - 已完成 聚乙二醇化艾塞那肽注射液 派格生物 [1] II 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 初治患者 ),Ⅱ 期 - 通过伦理 艾本那肽注射液 常山药业 [1, 1.1] II 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 二甲双胍至少 3 个月 ),Ⅱ 期 - 首例入组 BPI-3016 注射液 贝达药业 [1, 1.1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 通过伦理 聚乙二醇化促胰岛素分泌肽类似物注射液 重庆富金 [1, 1.1] 批准临床 长效艾塞那肽注射液 韩美药业 不批准 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

20 产品综合能力对比 上市 NDA 临床 分类 品种 Novo Nordisk Sanofi Lilly 通化东宝 甘李药业 联邦 三生 万邦 东阳光药 乐普医疗 合肥天麦 海正药业 甘精 Marketed III 期 NDA Marketed Marketed III 期 III 期 III 期 III 期 III 期 地特 Marketed I 期 I 期 德谷 Marketed I 期 门冬 R Marketed III 期 NDA NDA BE III 期 类似物 赖脯 R Marketed IND Marketed III 期 I 期谷赖 R Marketed 预混 ( 门冬 ) Marketed III 期 NDA NDA III 期 IND 预混 ( 赖脯 ) Marketed IND Marketed III 期 德谷门冬 NDA 甘精赖脯 临床前 重组人 N 诺和灵 甘舒霖 NDA 优思灵 优泌林 万邦林 BE NDA BE 重组人 预混 ( 重组人 ) 诺和灵 甘舒霖 NDA 优思灵 优泌林 万邦林 III 期 IND NDA III 期 重组人 R 诺和灵 甘舒霖 NDA 优思灵 优泌林 III 期 NDA 天麦霖 BE 德谷 / 利拉鲁肽 III 期 甘精 / 利司那肽 I 期 GLP-1 GLP-1( 短效注射 ) Marketed Marketed IND IND Marketed IND IND GLP-1( 长效注射 ) III 期 Marketed Marketed GLP-1( 口服 ) I 期 评判维度 生产工艺 产品组合 临床进度

21 目录 糖尿病药品多维市场比较分析注射药品的竞争格局口服药品的竞争格局企业竞争力的综合比较全景图 21

22 中国口服降糖药需求不国外略有差异 餐后血糖理论 (PPG) 为阿卡波糖在 OAD 中找到差异化的定位, 葡萄糖代谢的深度挖掘奠定了阿卡波糖短期难以撼动的地位 理论认为, 糖尿病的发展进程与糖代谢的循坏有关, 餐后血糖引发的 血糖快速 过渡升高 靶组织胰岛素抵抗 慢性高血糖 早晚期胰岛素分泌障碍 循环会加剧胰岛 β 细胞功能的衰弱, 因此控制餐后血糖和基础血糖成为糖尿病治疗的两大目标 阿卡波糖的作用机制本身就决定了 PPG 的有效作用, 相比其他作用机制但疗效相当药品 ( 如格列奈类 ), 减重效果和对糖代谢的深层挖掘使得阿卡波糖迎来更广泛的应用 口服药物而言也存在明显的市场割裂, 一二线城市口服降糖药患者接近 1,000 万存在较大的产生需求, 而城镇 农村市场患者对口服药物价格更敏感 PG(mmol/L) 糖尿病药物分类与药物经济性 餐后血糖与糖尿病自然进程 早餐 HbA1c (%) h 日服用金额 器官 类别 作用机制 代表药物 医保 进口 国产 备注 α- 葡萄糖苷酶抑制 抑制碳水化合物小肠上部的吸收 阿卡波糖 基药 拜耳 / 华东 消化道 DPP4 抑制剂 抑制二肽基肽酶, 负责 GLP-1 失活 西格列汀 国乙 8.4 MSD 模拟肠促胰岛素激素 (GLP-1/GIP), 抑制胰高血利拉鲁肽国乙 27.3 诺和诺德 GLP-1 类似物胰岛 α 细胞糖素, 降低肝糖 ; 促进胰岛素分泌艾塞那肽 41.1 三生 磺脲类格列美脲基药 Sanofi/ 万邦抑制胰岛 β 细胞膜上的 ATP 依赖性的 K+ 通道胰岛 β 细胞格列奈类瑞格列奈国乙 诺和诺德 / 豪森 GPCR 激动剂 ( 包括 GLP-1 受体 ) 通过刺激 PLC 或 camp 促进胰岛素分泌 LY 肝脏 双胍类 (Met) 激活腺苷酸激酶 AMPK, 抑制肝糖产生二甲双胍基药 Merck/ 恒瑞 ( 缓释片 ) GKA 抑制剂激活葡萄糖激酶 GCK, 减少肝糖合成 HMS5552 肾脏 SGLT2 抑制剂 抑制肾小球葡萄糖重吸收 达格列净 16.3 阿斯利康 激活胰岛素受体, 增加组织对葡萄糖的摄入甘精胰岛素国乙 Sanofi/ 甘李胰岛素重组人胰岛素基药 肌肉 脂肪 TZD( 增敏剂 ) 激活 PPAR-γ, 增加周围组织对胰岛素的应答反应吡格列酮国乙 武田 / 华东 FGF21 模拟蛋白 PPAR 的下游靶标, 调节肝脏内糖代谢 BMS 数据来源 : 国金证券医药健康研究中心 < 病程 ( 年 )

23 新进入企业借助口服药升级的机会切入市场 (1) DPP-4 已经入医保的品种仿制热情最高, 首仿药放量的时间窗口有限 短效 DPP-4 已经 5 家单药进入医保, 按照专利限制, 仿制难易排序时 : 阿格列汀 ( 专利未授权 ) 维格列汀 (2019) 沙格列汀 (2020) 西格列汀 (2021) 利格列汀 (2022) 未进医保的, 替格列汀 2020 年过期原研还未中国上市, 安格列汀, 每周一次的曲格列汀仿制很多 ( 化合物专利未授权 ), 奥格列汀 Me-too 创新药竞争力取决于医保能否动态更新 国内进入较快的 me-too 包括瑞格列汀 复格列汀 盛格列汀, 豪森的贝格列汀 这类药品相比于已经入医保的品种而言, 虽然规避了仿制药的价格竞争, 但是类似疗效面前如果不能及时医保则市场竞争力下降 中文通用名 公司 首次上市 地点 中国 专利到期日 备注 西格列汀 MSD FDA 化合物专利 西格列汀二甲双胍 MSD FDA 制剂组合物专利 沙格列汀 AstraZeneca FDA 化合物专利 沙格列汀二甲双胍 AstraZeneca FDA / 制剂组合物专利驳回 利格列汀 Boehringer Ingelheim FDA 化合物专利 利格列汀二甲双胍 Boehringer Ingelheim FDA 制剂组合物专利 阿格列汀 Takeda FDA / 化合物专利实质审查生效, 未授权 阿格列汀吡格列酮 Takeda FDA NDA 制剂组合物专利 维格列汀 Norvatis EMA 化合物专利 二甲双胍维格列汀 Norvatis EMA 制剂组合物专利 替格列汀 田边三菱 PMDA III 期 化合物专利 安格列汀 三和化学 PMDA 不批准 化合物专利 瑞格列汀 恒瑞医药 III 期 化合物专利 复格列汀 信立泰 II 期 化合物专利 盛格列汀 盛世泰科 I 期 / 发明专利申请公布后的视为撤回 贝格列汀 豪森药业 撤回 NDA 曲格列汀 Takeda PMDA 无申请 / 化合物专利未授权 奥格列汀 Merck PMDA 批准临床 化合物专利 数据来源 :Googole patent, 国金证券医药产业研究中心

24 新进入企业借助口服药升级的机会切入市场 (2) SGLT-2 相比于 DPP-4, 临床定位上没有 DPP-4 人群广, 头部企业都在通过大型的现实世界临床证明心血管获益 卡格列净美国开战 OBSERVE-4D, 证明心血管获益不仅由于非 SGLT-2 口服降糖药, 还优于其他 SGLT-2 药物, 下肢截止风险警告尚未撤销 ; 达格列净在欧洲开展 CVD-REAL1/2; 恩格列净则通过 EMPA-REG 首个在美国获得心脑血管获益的适应症 中国目前上述三个药品均在 2017 年刚刚获批, 处于临床教育过程中 由于目前整个品类都没有进入医保,Me-too 创新药同台竞技的空间远大于仿制药 仿制药方面, 专利过期顺序 : 达格列净 (2022) 依格列净 (2023) 卡格列净 (2023) 恩格列净 (2024) 埃格列净 (2028) 国内进入较快的 me-too 包括恒格列净 加格列净 荣格列净 中文通用名 公司 首次上市 地点 中国 专利到期日 备注 临床优势 卡格列净 J&J/ 田边三菱 FDA 化合物专利 MACE 率 5.1% vs. 15.3% 达格列净 AstraZeneca EMA 化合物专利 HHF 降低 36%, 全因死亡率降低 49% 达格列净沙格列汀 AstraZeneca FDA / 恩格列净 Boehringer Ingelheim EMA 化合物专利 首个 CV 受益适应症, 心血管死亡减少 38% 恩格列净利格列汀 Boehringer Ingelheim 不批准 埃格列净 Merck/Pfizer FDA III 期 化合物专利 埃格列净西格列汀 Merck/Pfizer FDA / 伊格列净 Astellas PMDA IND 化合物专利 鲁格列净 Taisho PMDA / 化合物专利 托格列净 Chugai PMDA / 化合物专利 Sotagliflozin Lexicon/Sanofi IND 盐 晶型专利 恒格列净 恒瑞医药 III 期 加格列净 四环医药 I 期 荣格列净 东阳光药 I 期 万格列净 复星医药 批准临床 泰格列净 天津药物研究院 批准临床 艾格列净 上海艾力斯 批准临床 数据来源 :Googole patent, 国金证券医药健康研究中心

25 国内企业进度 DPP-4(1) 阿格列汀 : 已有 4 家仿制药申报生产, 亚宝药业 德源药业 华世通生物 诺泰奥赛诺 维格列汀 : 已有 7 家仿制药申报生产, 豪森药业 ; 齐鲁 优科 正大天晴 沙格列汀 : 目前奥赛康 正大天晴申报生产, 豪森药业完成 BE 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 苯甲酸阿格列汀片 Takeda 批准进口 阿格列汀二甲双胍片 (Ⅰ) Takeda [5, 5.1] 临床现场核查第 20 号 苯甲酸阿格列汀片 亚宝药业 [4] NDA-2018/4/ /6/ CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 德源药业 [4] NDA-2018/4/ /6/ CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 华世通生物 [4] NDA-2018/4/ /6/ CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 江苏诺泰澳赛诺 [4] NDA CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 健康元 [6] BE 完成 CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 千金药业 [6] BE 完成 CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 国药股份 0 BE 完成, 未 NDA CTR ,BE- 已完成 苯甲酸阿格列汀片 科瑞南海 [6] 批准临床 CTR ,BE- 首例入组 维格列汀片 Novartis 批准进口 二甲双胍维格列汀片 Novartis 批准进口 维格列汀片 豪森药业 [6] 临床现场核查第 20 号 维格列汀片 齐鲁制药 [6] 临床现场核查第 22 号 维格列汀片 南京优科 [4] 临床现场核查第 22 号 二甲双胍维格列汀片 南京优科 [4] NDA-2018/4/ /6/ 维格列汀片 正大天晴 [4] 临床现场核查第 22 号 维格列汀片 扬子江 [4] NDA CTR ,BE- 已完成 维格列汀片 烟台万润 [4] NDA CTR ,BE- 已完成 维格列汀片 罗欣药业 [4] NDA CTR ,BE- 已完成 维格列汀片 南京圣和 [6] BE 招募完成 CTR ,BE- 通过伦理 , 已招募完成 1 29 沙格列汀片 BMS 批准进口 沙格列汀二甲双胍缓释片 BMS 批准进口 沙格列汀片 奥赛康 [4] NDA-2017/10/ /11/ CTR ,BE- 已完成 沙格列汀片 正大天晴 [4] NDA-2018/1/ /4/ CTR ,BE- 已完成 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅱ) 正大天晴 [3, 3.2] 不批准 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I) 正大天晴 [3, 3.2] 批准临床 沙格列汀片 豪森药业 [6] BE 完成 CTR ,BE- 已完成 沙格列汀片 齐鲁制药 [6] 批准临床 沙格列汀胶囊 石药集团 [5] 批准临床 沙格列汀胶囊 科伦药业 [5] BE 进行中 尚未招募,CTR ,BE- 通过伦理 沙格列汀片 万生药业 [6] 批准临床 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

26 国内企业进度 DPP-4(2) 西格列汀 : 科伦药业进入临床现场核查 ; 正大天晴 浙江医药 石药集团 ; 扬子江 ; 通化东宝 ; 华东医药 利格列汀 : 目前仅东阳光药通过海外转报申报生产 (2018 年 4 月 FDA 暂时性批准 ), 其他均获批临床尚未开始临床 替格列汀原研中国 III 期刚完成, 齐鲁 科伦获批临床后未开始临床试验 ; 安奈格列汀原研不批准 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 磷酸西格列汀片 MSD 批准进口 西格列汀二甲双胍片 (II) MSD 批准补充 西格列汀二甲双胍片 (I) MSD 批准进口 西格列汀二甲双胍片 MSD 批准进口 西格列汀辛伐他汀片 MSD 不批准 磷酸西格列汀片 科伦药业 [4] 临床现场核查第 22 号 CTR , 健康人群,BE- 已完成 磷酸西格列汀片 正大天晴 [4] NDA-2018/1/ /4/ 南京天晴新开 BE;CTR ,BE- 通过伦理 磷酸西格列汀片 浙江医药 [4] NDA-2018/4/ /6/ CTR , 健康人群,BE- 已完成 西格列汀二甲双胍片 东阳光药 [4] NDA 磷酸西格列汀片 石药集团 [4] NDA CTR , 健康人群,BE- 已完成 西格列汀二甲双胍片 (I) 华东医药 [4] NDA CTR ,BE- 已完成 磷酸西格列汀片 扬子江 0 BE 已, 未 NDA 0 CTR , 健康人群,BE- 已完成 西格列汀二甲双胍片 通化东宝 BE 进行中 CTR ,BE- 通过伦理 磷酸西格列汀片 通化东宝 BE 进行中 CTR ,BE- 通过伦理 磷酸西格列汀片 联邦制药 BE 进行中 CTR ,BE- 通过伦理 磷酸西格列汀片 翰宇药业 BE 进行中 CTR ,BE- 通过伦理 利格列汀片 Boehringer-Ingelheim 批准进口 利格列汀二甲双胍片 Boehringer-Ingelheim 批准进口 利格列汀片 东阳光药 [4] NDA, 海外转报 美国 TA 2 21 利格列汀二甲双胍片 东阳光药 [4] NDA, 海外转报 美国 TA 1 4 利格列汀片 正大天晴 [6] 批准临床 利格列汀二甲双胍片 (Ⅰ) 正大天晴 [3, 3.2] 批准临床 利格列汀二甲双胍片 (Ⅱ) 正大天晴 [3, 3.2] 批准临床 利格列汀片 恒瑞医药 [6] 批准临床 利格列汀片 石药集团 [6] 批准临床 利格列汀片 齐鲁制药 [6] 批准临床 利格列汀片 科伦药业 [6] 批准临床 氢溴酸替格列汀片 田边三菱 III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(8 周内未 OAD),Ⅲ 期 - 已完成 氢溴酸替格列汀片 齐鲁制药 [3, 3.1] 批准临床 氢溴酸替格列汀片 科伦药业 [3, 3.1] 批准临床 安奈格列汀片 三和化学 不批准 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

27 国内企业进度 DPP-4(3) 每周一次制剂 : 奥格列汀原研 MSD 国内批准临床, 未在美国上市 ; 曲格列汀由于中国专利未授权, 万川医药 ; 华东医药 ; 科伦药业, 石药集 团 通化东宝批准临床 国产 Me-too 创新药 : 瑞格列汀 ; 复格列汀 ;Dutogliptin(HD118) 盛格列汀 ; 优格列汀 艾格列汀 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 盐酸澳格列汀片 MSD [1, 1.1] 批准临床 琥珀酸曲格列汀片 华东医药 [3, 3.1] BE( 尚未招募 ) CTR ,BE- 通过伦理 琥珀酸曲格列汀片 万川医药 [3, 3.1] BE 进行中 CTR ,BE- 首例入组 琥珀酸曲格列汀片 科伦药业 [3, 3.1] III 期 ( 尚未招募 ) CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %,Ⅲ 期 - 通过伦理 琥珀酸曲格列汀片 石药集团 [3, 3.1] 批准临床 琥珀酸曲格列汀片 通化东宝 [3, 3.1] 批准临床 磷酸瑞格列汀片 恒瑞医药 [1, 1.1] 撤回 NDA, 重新 III 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 二甲双胍 8 周以上 1500mg/ 日 ),Ⅲ 期 - 通过伦理 瑞格列汀二甲双胍片 (I) 恒瑞医药 [1, 1.5] 不批准 瑞格列汀二甲双胍片 (II) 恒瑞医药 [1, 1.5] 不批准 苯甲酸复格列汀片 信立泰 [1] II 期 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(8 周内无降糖药治疗 ),Ⅱ 期 - 通过伦理 Dutogliptin(HD118) 华东医药 [1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 通过伦理 磷酸盛格列汀片 盛世泰科 [1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 通过伦理 盐酸依格列汀片 四环制药 I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 首例入组 优格列汀片 成都苑东 [1, 1.1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 首例入组 酒石酸艾格列汀片 绿叶制药 [1, 1.1] I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 首例入组 DBPR108 片 石药集团 批准临床补充 HSK7653 海思科 [1] 批准临床 托西酸贝格列汀片 豪森药业 批准补充 托西酸贝格列汀片 豪森药业 企业主动撤回 欣格列汀片 辰欣药业 [1] 批准临床 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

28 国内企业进度 SGLT-2(1) 卡格列净 : 豪森药业申报生产 ( 首仿 ), 正大天晴 BE 进行中, 华东医药 扬子江 齐鲁制药 科伦药业获批临床 达格列净 : 鲁抗医药 BE 进行中, 其他豪森 罗欣等 2016 年获批临床后无进展 恩格列净 : 科伦药业 正大天晴 BE 已完成, 豪森 济川 2016 年获批临床后无进展 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 卡格列净片 J&J [5.1] 批准进口 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(eGFR 30-90),Ⅲ 期 - 首例入组 卡格列净片 豪森药业 [4] NDA-2018/4/ /6/5 CTR ,BE- 已完成 卡格列净片 正大天晴 [3, 3.1] BE 进行中 CTR ,BE- 首例入组 坎格列净二甲双胍片 (150mg/500mg) 华东医药 [3, 3.2] 批准临床 坎格列净二甲双胍片 (50mg/500mg) 华东医药 [3, 3.2] 批准临床 坎格列净片 华东医药 [3, 3.1] 批准临床 卡格列净片 扬子江 [3, 3.1] 批准临床 卡格列净片 齐鲁制药 [3, 3.1] 批准临床 卡格列净片 科伦药业 [3, 3.1] 批准临床 达格列净片 AstraZeneca 补充申请 CTR ,2 型糖尿病 -CV 疾病或至少两个 CV 危险因素,Ⅲ 期 - 首例入组 达格列净片 AstraZeneca 补充申请 CTR ,2 型糖尿病 -egfr 25-75,Ⅲ 期 - 通过伦理 达格列净片 AstraZeneca 批准进口 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %( 平均胰岛素剂量 20 IU/ 天 ),Ⅲ 期 - 已完成 达格列净二甲双胍缓释片 AstraZeneca [5.1] IND 达格列净片 鲁抗医药 0 BE 进行中 0 CTR ,BE- 通过伦理 达格列净片 豪森药业 [3, 3.1] 批准临床 达格列净片 罗欣药业 [3, 3.1] 批准临床 达格列净片 海正药业 [3, 3.1] 批准临床 达格列净片 万生药业 [3, 3.1] 批准临床 恩格列净片 Boehringer-Ingelheim 批准进口 CTR ,2 型糖尿病 -LVEF>40%,Ⅲ 期 - 首例入组 恩格列净盐酸二甲双胍片 Boehringer-Ingelheim 临床现场核查第 15 号 Empagliflozin/ 利格列汀片 Boehringer-Ingelheim 不批准 恩格列净片 科伦药业 [3, 3.1] BE 已完成 CTR ,BE- 已完成 恩格列净片 正大天晴 [3, 3.1] BE 已完成 CTR ,BE- 已完成 依帕列净片 豪森药业 [3, 3.1] 批准临床 恩格列净片 济川药业 [3, 3.1] 批准临床 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

29 国内企业进度 SGLT-2(2) 依格列净 : 无进展 后续原研 : 埃格列净原研完成 III 期临床 ;LIK066 获批临床 ;Sptagliflozin 申请临床 ; 托格列净原研未在中国申报 国产 Me-too 创新药 : 恒格列净 ; 加格列净 荣格列净 ; 万邦生物万格列净 ; 泰格列净 艾格列净无进展 通用名 公司 注册分类 最新状态 日期 备注 上市家数 临床家数 ASP1941 片 Astellas 批准临床 伊格列净 L- 脯氨酸片 石药集团 [3, 3.1] 批准临床 伊格列净片 南京华威 [3, 3.1] 批准临床 L- 脯氨酸伊格列净片 山东诚创 [3, 3.1] 批准临床 Ertugliflozin L-PGA 片 MSD III 期已完成 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c ( 取决于二甲双胍量或其他 OAD),Ⅲ 期 - 已完成 LIK066 片 Novartis [1] 批准临床 超重人群剂量爬坡研究 0 1 Sotagliflozin 片 Sanofi [1] IND Tofogliflozin( 托格列净 ) 南京华威 [3, 3.1] 批准临床 脯氨酸恒格列净片 恒瑞医药 III 期临床 CTR ,2 型糖尿病 -HbA1c %(8 周内无 OAD),Ⅲ 期 - 通过伦理 加格列净片 四环制药 [1, 1.1] I 期 CTR ,Ⅰ 期 - 通过伦理 焦谷氨酸荣格列净胶囊 东阳光药 补充申请,I 期 CTR , 健康人群,Ⅰ 期 - 通过伦理 万格列净片 复星医药 [1] 批准临床 泰格列净片 天津药物研究院 [1, 1.1] 批准临床 艾格列净片 上海艾力斯 [1, 1.1] 批准临床 数据来源 : 截止 2018/8/31, 医药魔方, 国金证券医药健康研究中心

30 目录 糖尿病药品多维市场比较分析注射药品的竞争格局口服药品的竞争格局企业竞争力的综合比较全景图 30

31 销售能力丌仅体现在覆盖还在于新患者获取 糖尿病行业的销售具有两个特性 : 患者分散 存量患者替换困难, 因此衡量新进入成功概率, 不仅需要销售队伍的广度, 还需要挖掘新患者的能力 从销售团队的覆盖能力来看, 满足企业不在少数, 我们认为正大天晴 恒瑞 豪森等多数企业能够瓜分一二线城市口服降糖药升级的市场 从新患者获取角度, 更看好覆盖基层市场 ( 未治疗患者多 ) 同时具备一定推广经验的企业, 如华东医药 复星医药 天士力 恒瑞医药 医药公司销售比较 销售体系演进 企业名称 销售人员人均产出 ( 不含数量税, 万 / 年 ) 销售演进概述 扬子江 10, 业务员提交医院开发保证金的半承包模式 ;2010 年尝试自营学术,2015 年放弃 济川药业 3, 学习扬子江模式, 蒲地蓝精耕细作,17 年 OTC 队伍大幅扩招 复星医药 4, 辅助用药代理制为主, 以万邦为核心构建自营团队, 产品分线较为模糊 中国生物制药 11, 医院负责制,2016 年下半年开始办事处层面试点分线改革 齐鲁制药 1, 医院负责制,2013 年产品分线,2015 年 单科室, 多产品,2016 年 单产品, 多科室 康哲药业 2, 原先按区域分, 重点考核总销售金额 ;15 年分成心脑血管 1 线 /2 线 消化眼科皮肤线 恩华药业 1, 聚焦在中枢神经领域,2015 年产品进一步分线, 一线销售负责科室和产品更聚焦 天士力 5, 地市级医院层面分线, 基层团队医疗终端负责制, 通过费用政策来引导产品策略 华东医药 4, 保持产品分线的传统, 不断拆分市场 下沉渠道,16 年开始把 27 个大区拆分成 96 个 石药集团 5, 恩必普单品垂直管理 1,300 人, 肿瘤线 18 年新品上市有望扩增到 1,000 人 信立泰 1, 通化东宝 1, 甘李药业 1, 国金医药 恒瑞医药 8, 年在分科室基础上设立省区制度,2012 年尝试产品分线,2015 年组建阿帕替尼专线, 17 年底开始按照事业部建制, 目前分肿瘤 影像 麻醉 ( 新晨 ) 和综合慢病线 ( 新重点 ) 阿斯利康 10, BU 制, 新产品上市垂直管理, 成熟后并入 BU 数据来源 : 公司年报, 访谈, 国金证券医药健康研究中心, 本图仅用来展示三个梯队的公司列表 销售科室聚焦, 慢病大品种的优势在于存量持续贡献, 销售费用率会逐步下降, 人均产出高 31

32 企业竞争力综合比较, 行业管线上存在重组机会 上市 NDA 临床 分类 品种 Novo Nordisk Sanofi Lilly 通化东宝 甘李药业 华东医药 联邦 万邦 东阳光药 豪森药业 恒瑞医药 三生 天士力 乐普医疗 甘精 Marketed III 期 NDA Marketed Marketed III 期 III 期 临床前 III 期 地特 Marketed I 期 IND I 期 德谷 Marketed 门冬 R Marketed III 期 NDA NDA BE 类似物 赖脯 R Marketed IND Marketed III 期临床前谷赖 R Marketed 预混 ( 门冬 ) Marketed III 期 NDA NDA III 期 IND 预混 ( 赖脯 ) Marketed IND Marketed III 期 德谷门冬 NDA 甘精赖脯 临床前 重组人 N 诺和灵 甘舒霖 NDA 优思灵 万邦林 BE 优泌林 重组人 预混 ( 重组人 ) 诺和灵 甘舒霖 NDA 优思灵 万邦林 III 期 优泌林 IND 重组人 R 诺和灵 甘舒霖 NDA 优思灵 III 期 NDA 优泌林 动物 胰岛素 万苏林 德谷 / 利拉鲁肽 III 期 甘精 / 利司那肽 I 期 GLP-1 GLP-1( 短效注射 ) Marketed Marketed IND I 期 IND IND IND I 期 Marketed GLP-1( 长效注射 ) III 期 I 期 Marketed NDA Marketed II 期 GLP-1( 口服 ) I 期 临床前 I 期 DPP-4( 仿制 ) 西格列汀 西格列汀复方 西格列汀复方 维格列汀 长效 DPP-4( 仿制 ) 曲格列汀 曲格列汀 DPP-4( 新药 ) 利格列汀 HD118(I 期 ) III 期 其他 SGLT-2( 仿制 ) 卡格列净复方卡格列净 SGLT-2( 新药 ) IND 恩格列净 I 期 I 期 III 期 阿卡波糖 Marketed 瑞格列奈 Marketed 其他 吡格列酮 格列美脲 生产工艺 评判维度 产品组合 临床进度 准入覆盖 推广经验

33 通化东宝 永续增长预期下的升级弹性 长期影响因素未改变, 通化东宝占据的新患入口优势没有丧失, 已经规模化的生产成本优势依旧存在 基于上文中推断城镇及农村市场占了未来预混胰岛素新患的 71.8% 和基础胰岛素新患的 50.4%, 通化东宝目前在这个市场不管是医院再教育和患者品牌知名度均是第一, 近 906 万的新患足够满足未来成长 ; 胰岛素本身不是暴利行业, 生产成本由规模化决定同时还需要不断地再投入, 通化东宝本身现有产能的成本已经具有行业优势, 未来新增的产能投入已经全部完成, 未来 CAPEX 投入进入稳态 中期影响因素存在一定不确定性, 管线布局已经完成, 但临床推进进度行业中等水平 基础 ( 甘精 ) 胰岛素已经申报生产和三代预混 ( 门冬 50) 已经完成 III 期临床, 前者决定了通化东宝在新患上的份额, 继而影响长期格局, 尤其如果三代进入基药, 对格局影响更大更迅速, 后者决定了存量二代预混患者能否升级提高单患者产出, 影响大本营 ; DPP-4 SGLT2 口服药品和 GLP-1 不会影响公司所在领域的中期发展 短期来看, 业绩隐忧已经消化, 弹性来自于三代胰岛素的上市进度 二代重组人预混本身收入增速低于 20% 成为常态, 销售费用的压缩空间有限 ; 在考虑三代胰岛素明后年陆续上市的假设下, 增速能提升到 25%,30% 存在压力 ( 固定资产转固后毛利率下降, 新品销售费用率提升 ) 投资方面, 建议从永续增长预期角度评估,DCF 角度理解更为合适 28 实际股价 DCF 数据来源 :Wind, 国金证券医药健康研究中心

34 华东医药 内分泌加速纵深 公司产品线中目前内分泌优势最大, 研发纵深最深 2018 年内分泌线将成为收入占比最大的产品线, 阿卡波糖覆盖的专科人群和百令逐步拓展的基层 OTC 领域都是公司未来在内分泌线商业化的基础, 前者逐步专业化 精细化, 后者有助于提升城镇农村市场的治疗率 公司目前研发管线上, 百令线 消化线领域均没有更新的产品, 免疫抑制剂升级较慢, 短期内肿瘤线 抗生素线还是以仿制药为主 ( 迈华替尼肺癌领域竞争激烈 ) 且商业化需要重新搭建, 使得公司将所有的研发自然重点投向了内分泌领域, 并且以 短效 GLP-1 首仿 DPP-4 仿制 + 创新 口服 GLP-1 胰岛素 的顺序有序推进 短期来看, 阿卡波糖地位不会动摇, 销量还有提升空间 如前文行业分析中所属, 阿卡波糖定位稀缺且是基药品种, 再加上原料药壁垒, 我们认为销量上没有风险, 仿制药对价格会有一定影响 百令胶囊拓展 OTC 和自费市场, 缓解控费压力, 并且对整体增速的影响在减弱 免疫抑制剂质量标准高, 且渠道优势明显 ; 泮托拉唑在整个品类中份额并不高, 并且质量标准高, 短期增速还能维持 公司还在依托宁波子公司的优势拓展医美等消费市场, 收购 Sinclair Pharma 等 中性预测 ( 不考虑外延 ) 净利润 2,231/2,714/3,260 百万人民币, 对应增速 25.3%/21.7%19.5%, 对应 18/19 年 P/E 26.0/21.4 倍 工业收入拆分 数据来源 : 公司年报,Wind, 国金证券医药健康研究中心

35 风险提示 控费及相关政策影响 基层诊疗推进低预期 破坏性竞争者出现 市场波动风险 市场调研数据的准确性 新的技术风险 药品质量安全风险 长期趋势与短期现状的差异 新药研发风险 管理风险 研发状态仅更新到截止时间 35

36 特别声明 国金证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准, 已具备证券投资咨询业务资格 本报告版权归 国金证券股份有限公司 ( 以下简称 国金证券 ) 所有, 未经事先书面授权, 本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝, 或再次分发给任何其他人, 或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用 经过书面授权的引用 刊发, 需注明出处为 国金证券股份有限公司, 且不得对本报告进行任何有悖原意的删节和修改 本报告的产生基于国金证券及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料, 但国金证券及其研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证, 对由于该等问题产生的一切责任, 国金证券不作出任何担保 且本报告中的资料 意见 预测均反映报告初次公开发布时的判断, 在不作事先通知的情况下, 可能会随时调整 本报告中的信息 意见等均仅供参考, 不作为或被视为出售及购买证券或其他投资标的邀请或要约 客户应当考虑到国金证券存在可能影响本报告客观性的利益冲突, 而不应视本报告为作出投资决策的唯一因素 证券研究报告是用于服务具备专业知识的投资者和投资顾问的专业产品, 使用时必须经专业人士进行解读 国金证券建议获取报告人员应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况, 以及 ( 若有必要 ) 咨询独立投资顾问 报告本身 报告中的信息或所表达意见也不构成投资 法律 会计或税务的最终操作建议, 国金证券不就报告中的内容对最终操作建议做出任何担保, 在任何时候均不构成对任何人的个人推荐 在法律允许的情况下, 国金证券的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易, 并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务 本报告反映编写分析员的不同设想 见解及分析方法, 故本报告所载观点可能与其他类似研究报告的观点及市场实际情况不一致, 且收件人亦不会因为收到本报告而成为国金证券的客户 根据 证券期货投资者适当性管理办法, 本报告仅供国金证券股份有限公司客户中风险评级高于 C3 级 ( 含 C3 级 ) 的投资者使用 ; 非国金证券 C3 级以上 ( 含 C3 级 ) 的投资者擅自使用国金证券研究报告进行投资, 遭受任何损失, 国金证券不承担相关法律责任 此报告仅限于中国大陆使用 36

37 THANKS 2018/10 37