48 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期素进行的头对头钳夹研究表明, 二者的作用持续时间长达 24 小时并且曲线平缓, 在临床相关的 0.4~0.8 U/kg 剂量下, 具有近似的药效学曲线新版指南指出, 当仅使用基础胰岛素治疗时, 不必停用胰岛素促分泌剂,

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1 47 2 型糖尿病胰岛素起始治疗中国 2 型糖尿病防治指南 (2010 年版 ) 解读杨国庆, 母义明 ( 中国人民解放军总医院内分泌科, 北京 ) 根据年中华医学会糖尿病学分会 (Chinese Diabetes Society,CDS) 组织的糖尿病流行病学调查结果显示, 在 20 岁以上的人群中, 年龄标化的糖尿病患病率为 9.7% [1] 糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大, 给家庭以及患者个人带来了巨大的痛苦, 同时也为家庭国家以及社会带来沉重的经济负担糖尿病复杂的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法, 但有效的血糖控制可以显著减少或延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展 [2] 为达到尽早有效持久的血糖达标, 糖尿病教育提高患者自我血糖管理能力生活方式指导以及合理的药物治疗等均至关重要由于近年来大量有关糖尿病流行病学诊断与治疗等方面的循证医学的迅速发展,CDS 根据最近研究成果特别是大量基于中国大陆人群的循证医学数据, 针对 2007 年中国 2 型糖尿病防治指南做了大量修改和补充, 于 2011 年正式发布了 2010 年中国 2 型糖尿病防治指南 [3] 对于绝大多数 2 型糖尿病患者来说, 最终可能均需要胰岛素治疗以达到目标血糖水平 [4] 现就新版指南中,2 型糖尿病胰岛素起始治疗做一解读 1 基础胰岛素起始治疗 2007 年美国糖尿病学会 (American Diabetes Association,ADA) 糖尿病治疗指南确立了基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要地位指南推荐, 对于 2 型糖尿病患者, 当生活方式干预加 1 种口服通讯作者 : 杨国庆 endocrine301@126.com 降糖药 (OHA) 血糖控制不佳时, 加用基础胰岛素是最有效的血糖控制策略在 2007 年中国 2 型糖尿病防治指南中也指出, 在生活方式干预的基础上,2 种或 2 种以上 OHA 治疗糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 仍未达标即可起始基础胰岛素治疗中国 2 型糖尿病患者胰岛 β 细胞功能较差, 胰岛素抵抗相对较轻, 及时启动基础胰岛素治疗是符合中国 2 型糖尿病自身特点的治疗策略基础胰岛素不仅有效控制空腹血糖, 进而实现血糖全面达标 ; 更重要的是, 可最大限度保留更多 β 细胞功能, 延缓 2 型糖尿病的进展目前临床应用的基础胰岛素包括中效人胰岛素 (neutral protamine hagedorn, NPH) 和长效胰岛素类似物新版指南指出, 当口服降糖药物不能有效地控制血糖时需加用胰岛素治疗其中基础胰岛素仍然是 OHA 治疗血糖控制未达标时可以选择的胰岛素治疗方案选择基础胰岛素的优点是简单易行, 患者依从性好, 对空腹血糖控制较好, 低血糖相对较少 NPH 是最早用于血糖控制的基础胰岛素, 能有效地控制空腹血糖, 但由于 NPH 是结晶胰岛素的混悬液, 患者在每次注射前都需要摇匀, 其吸收具有一定的变异性, 空腹血糖波动较大, 因而在血糖控制达标时低血糖的发生率较高 NPH 在注射到体内 4~6 小时后达峰, 持续 12~16 小时, 因此也不能很好地控制全天的基础血糖水平随着分子生物学技术及胰岛素制剂的发展, 更多符合生理性胰岛素分泌的胰岛素被研发出来, 甘精胰岛素和地特胰岛素即是目前临床可用的长效胰 [5] 岛素类似物 Klein 等对地特胰岛素和甘精胰岛

2 48 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期素进行的头对头钳夹研究表明, 二者的作用持续时间长达 24 小时并且曲线平缓, 在临床相关的 0.4~0.8 U/kg 剂量下, 具有近似的药效学曲线新版指南指出, 当仅使用基础胰岛素治疗时, 不必停用胰岛素促分泌剂, 采取基础胰岛素联合 OHA 治疗方案 [6] 2006 年发表的 INSIGHT 研究在不同病程的 2 型糖尿病患者中观察了甘精胰岛素和传统治疗策略的降糖效果 405 例接受 0~2 种口服药物治疗的 2 型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素和常规治疗胰岛素组每晚接受甘精胰岛素注射, 起始剂量为 10 U, 以空腹血糖 <5.5 mmol/l 为目标进行调整常规治疗组接受医生指导下的口服药物治疗, 以空腹血糖 <5.5 mmol/l HbA 1c <7.0% 为目标调整剂量在 24 周治疗结束时, 胰岛素组连续 2 次 HbA 1c <6.5% 的患者比例较常规治疗组高 68% 该研究显示, 在 OHA 血糖控制不佳的患者中, 及时起始基础胰岛素治疗比优化 OHA 治疗疗效更明 [7] 确 Treat-to-Target 研究是一项随机开放平行组对照的多中心研究, 共入选了 756 例 1 种或 2 种 OHA 治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者, 在原有 OHA 治疗的基础上分别给予甘精胰岛素或 NPH 睡前注射, 空腹血糖 (fasting plasma glucose,fpg) 控制目标为 5.5 mmol/l, 评价血糖控制以及无夜间低血糖事件血糖达标 (HbA 1c <7%) 的患者比例结果,NPH 组和甘精胰岛素组在治疗后的 HbA 1c 和 FPG 都有明显下降, 降糖效果相当但甘精胰岛素组发生症状性夜间低血糖的患者数比 NPH 组少得多 ( ,P<0.002) 两组主要终点 HbA 1c 7% 且无记载的夜间低血糖的发生率分别为 33.2% 和 26.7%, 甘精胰岛素组明显好于 NPH 组 (P <0.05) 这充分说明, 睡前注射甘精胰岛素与 NPH 相比, 前者更易达到 HbA 1c 7%, 且更少发生 [8] [9] 夜间低血糖 LEAD 研究和 LANMET 研究分别比较甘精胰岛素和 NPH 联合格列美脲和二甲双胍治疗的有效性和安全性 LEAD 研究共入选了 695 例之前口服降糖药至少 6 个月的 2 型糖尿病患者, 随机分为三组, 在早餐服用 3 mg 格列美脲 ( 亚莫利 ) 的基础上分别给予睡前注射 NPH 睡前注射甘精胰岛素和早餐时注射甘精胰岛素, 通过调整胰岛素剂量使 FPG<5.6 mmol/l, 共治疗 24 周研究显示, 三组的 HbA 1c 在治疗后都有明显降低, 但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或 NPH 更好三组 HbA 1c 的明显降低基本都发生在 2 个月左右, 然后可以持续 24 周, 但早餐前注射甘精胰岛素组的维持效果最好试验定义 HbA 1c 8.0% 为治疗有效三组的治疗有效率分别为 : 晚餐注射 NPH 组 43.9%, 晚餐注射甘精胰岛素组 53.8%, 早餐注射甘精胰岛素组 57.9%, 甘精胰岛素组显著高于 NPH 组三组夜间低血糖的发生率分别为 38.2%,22.9% 和 16.5% 通过该研究可以得出, 每天 1 次甘精胰岛素注射加 1 次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效 ; 睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于 NPH 2006 年发表的 LANMET 研究再次验证了上述结果,110 例 OHA(90% 以上为磺脲类 + 二甲双胍 ) 疗效不满意的 2 型糖尿病患者分别接受甘精胰岛素加二甲双胍或 NPH 加二甲双胍治疗,9 个月后,HbA 1c 平均下降达 2.4% 甘精胰岛素再次显示出在降低低血糖发生率方面的突出优势, 而且对晚餐前高血糖的控制更佳另一个新型长效胰岛素类似物是地特胰岛素, 与甘精胰岛素一样作用时间也长达 24 小时以上, 且具有变异性小对体重的影响小和注射部 [10] 位局部刺激性小等特点 Blonde L 等在 244 例 OHA 控制不佳的 2 型糖尿病患者中的研究表明,1 天 1 次地特胰岛素可使 64.3% 的受试者达到 HbA 1c < 7% 的血糖控制目标, 并在最后 4 周内, 近 50% 的患者在没有低血糖发生的情况下达到了 HbA 1c <7% 的控制目标另有多项研究一致表明, 显著改善血糖控制的同时, 地特胰岛素的夜间低血糖风险显著低于 NPH, 其中一项多中心开放随机平行研究在 504 例 2 型糖尿病患者中进一步证实 : 治疗 20 周后,l 天 1 次地特胰岛素和 NPH 达到相似的血糖控制, 但与 NPH 相比, 地特胰岛素晚间组的全部和夜间低血糖分别显著减少 53%(P=0.019) 和 65%(P=0.031) [11] [12] Hermansen 等在 476 例 2 型糖尿病患者中, 比较了地特胰岛素和 NPH 联合 OHA

3 49 治疗的有效性和安全性, 结果显示地特胰岛素组 HbA 1c 下降达 1.8%, 且地特胰岛素组与 NPH 相比, 低血糖事件和夜间低血糖事件分别下降 47% 和 55% (P<0.001), 更为重要的是体重增加也明显低于 NPH 治疗组 (1.2 kg kg,p<0.001) 胰岛素治疗相关的体重增加可能是患者达到充分血糖控制的一个主要障碍大量证据显示, 地特胰岛素在有效控制血糖的同时可以减少糖尿病患者的体重增加一项在 2 型糖尿病患者中进行的研究表明,1 天 1 次地特胰岛素与甘精胰岛素治疗 52 周后达到相似血糖控制, 但地特胰岛素组的体重增加显著少于甘精胰岛素组 (2.3 kg kg,p< ) 另有 1863 例 2 型糖尿病患者采用地特胰岛素或甘精胰岛素治疗 3 个月后, 均显著改善血糖控制, 但地特胰岛素组患者的体重减少了 0.5 kg(p< ), 其中体重指数 (BMI)>35 kg/m 2 的患者的体重减少高达 1.5 kg(p< ) [13] 5 项涉及 2 型糖尿病的临床试验显示, 与 NPH 胰岛素或甘精胰岛素相比, 地特胰岛素具有明显体重优势其中,Philis- Tsimikas 等的研究表明, 在相似血糖控制下, 地特胰岛素治疗组体重增加比 NPH 组低 (0.7 kg 和 1.6 kg, P=0.005) 对 6 项多中心开放随机临床试验进行的荟萃分析显示, 与 NPH 比较, 地特胰岛素改善血糖控制的同时具有体重优势 [14] 关于基础胰岛素起始治疗的使用方法, 新版指南指出, 在继续口服降糖药治疗的基础上, 联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射起始剂量为 0.2 U/(kg d) 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量, 通常每 3~5 天调整 1 次, 根据血糖的水平每次调整 1~4 U 直至空腹血糖达标如 3 个月后空腹血糖控制理想但 HbA 1c 不达标, 应考虑调整胰岛素治疗方案 2 预混胰岛素起始治疗预混胰岛素是将速效和中效胰岛素按照一定比例预先混合的胰岛素制剂, 可同时满足餐时和基础胰岛素需要根据胰岛素化学结构的不同, 又分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物与预混人胰岛素相比, 预混胰岛素类似物更接近生理性胰岛素分泌, 在血糖控制尤其是餐后血糖控制和减少低血糖发生率以及用药灵活性方面更具优势 [15] 新版指南建议 2 型糖尿病患者在改变生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上, 若血糖仍未达标, 即可开始口服药物和胰岛素联合治疗除基础胰岛素外, 也可以根据患者具体情况, 可选用每日 1~2 次预混胰岛素起始治疗方案在一项大型观察性研究中, 参加研究的例中国 2 型糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素 30 治疗 26 周后,71.4% 的患者 HbA lc <7%; 之前未接受过治疗的患者 HbA lc 和空腹血糖平均下降了 3.27% 和 6.06 mmol/l, 只接受过 OHA 治疗的患者 HbA lc 和空腹血糖平均下降了 2.57% 和 4.54 mmol/l [16] [17] 在 Bebakar 等的研究中,192 例 2 型糖尿病患者按的比例随机分为双时相门冬胰岛素 30 和口服降糖药治疗, 接受每日 2 次双时相门冬胰岛素 30 治疗的患者 HbA lc 下降 1.34%, 显著优于口服药物组的 0.67%(P<0.01) 在 INITIATE 研究中, 未使用过胰岛素治疗且 HbA lc 8% 的患者随机分配接受每日 2 次双时相门冬胰岛素 30 或每日 1 次甘精胰岛素治疗,28 周后, 接受双时相门冬胰岛素 30 治疗的患者 HbA lc 下降程度比接受甘精胰岛素治疗的患者更为显著 [(-2.79±0.11)%.. (-2.36±0.11)%, P<0.01]; 双时相门冬胰岛素 30 治疗组和甘精胰岛素治疗组患者获得 HbA lc <7.0% 的比例分别为 66% 和 40%(P<0.001) [18] 新版指南建议 : 在开始胰岛素治疗后应继续坚持饮食控制和运动, 并加强对患者的宣教, 鼓励和指导患者进行自我血糖监测, 以利于胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生, 在使用每日 2 次预混胰岛素治疗的同时应停用胰岛素促泌剂每日 2 次的预混胰岛素使用方法为 : 预混胰岛素起始剂量 0.4~0.6 U/(kg d), 按的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹血糖早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量, 每 3~5 天调整 1 次, 根据血糖水平每次调整的剂量为 1~4 U, 直到血糖达标如果患者在开始时不能接受每日 2 次注射, 亦可采用每日 1 次预混胰岛素作为胰岛素起始治疗

4 50 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期方案在研究中, 没有使用过胰岛素治疗或之前使用甘精胰岛素人胰岛素治疗血糖不达标的患者, 转为使用双时相门冬胰岛素 30 每日 1 次注射, 可以使 41% 的患者 HbA lc 达到 7.0% 以下 ; 血糖仍不达标的患者转为每日 2 次注射可使 70% 的患者实现 HbA lc <7.0% [19] 新版指南建议 : 每日 1 次预混胰岛素注射起始剂量一般为 0.2 U/(kg d), 晚餐前注射如果每日 1 次预混胰岛素注射,FPG 在 4.4~6.1 mmol/l 而 HbA lc >7%, 或 FPG>6.1 mmol/l, 调整注射剂量时发生低血糖, 可转为双时相门冬胰岛素 30 每日 2 次治疗 [20] 如果空腹血糖 6.1 mmol/l, 早餐前注射 3U; 如果空腹血糖 >6.1 mmol/l, 早餐前注射 6 U 每 3~5 天根据患者的早餐前和晚餐前血糖水平调整胰岛素剂量, 直至血糖控制达标可联合二甲双胍, 但原则上应停用胰岛素促泌剂 3 胰岛素强化治疗新版指南同时指出, 对于血糖较高的初发 2 型糖尿病患者, 口服药物很难在短期内使血糖得到满意的控制和改善高血糖症状, 可以短期使用 [21] 胰岛素治疗国内一项研究观察了 138 例空腹血糖 >11.1 mmol/l 的新诊断 2 型糖尿病患者给予 2 周持续胰岛素皮下注射 (continuous subcutaneous insulin infusion,csii) 强化治疗,126 例患者平均 (6.3±3.9) 天血糖即得到良好控制, 且在结束 CSII 治疗后和 24 个月血糖仍保持正常水平的患者分别有 72.6% 67.0% 47.1% 和 42.3%, 这些患者的 β 细胞功能改善也更为明显他们还研究了伴严重高血糖的初发 2 型糖尿病患者分别给予胰岛素强化治疗 [ 胰岛素多次皮下注射 (multiple daily injection,mdi 或 CSII] 和 OHA( 格列齐特和 / 二甲双胍 ) 治疗 [22], 两组共 382 例患者中有 92% 的患者平均 8 天即达到血糖控制目标 ( 空腹和餐后 2 小时血糖分别低于 110 mg/dl 和 144 mg/dl), 血糖达标后 2 周停用降糖药物, 单纯给予生活方式干预在以前给予胰岛素治疗的患者达标的例数多于 OHA 组, 达标所需的时间也明显短于 OHA 治疗的患者停药后两组胰岛 β 细胞功能指数 (HOMA-B) 和胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 相似, 但停药 1 年后, 胰岛素强化组 (MDI:45%, CSII:51%) 缓解率显著高于 OHA 组 (27%), 且 OHA 组患者急性胰岛素反应显著下降, 而胰岛素强化组则与治疗后相似另一项研究比较了胰岛素和 OHA( 格列苯脲 ) 治疗对初发 2 型糖尿病患者血糖控制和 β 细胞功能的影响, 结果也发现胰岛素治疗组长期血糖控制和 β 细胞功能显著优于 OHA 治疗组 [23] 而且这些研究中, 胰岛素治疗组和 OHA 治疗组体重的变化没有差异, 也没有严重低血糖事件发生这些研究显示在血糖水平较高的初发 2 型糖尿病患者中采用胰岛素强化治疗可显著改善高血糖所导致的胰岛素抵抗和 β 细胞功能下降当然, 在高血糖得到控制和症状缓解时应根据病情调整治疗方案, 如改用口服药治疗或单纯的医学营养治疗和运动治疗应注意加强血糖的监测, 及时调整胰岛素剂量, 并注意尽量避免低血糖的发生总之,2 型糖尿病患者在 2 种或 2 种以上 OHA 治疗血糖控制仍未达标时应及时启动胰岛素治疗 2 型糖尿病胰岛素起始治疗的方案中, 基础胰岛素治疗有效简便, 特别是长效胰岛素类似物更是具有作用时间长平稳无峰变异性小低血糖发生率低和体重等方面的优势 ; 而预混胰岛素起始治疗则具有更加接近生理性胰岛素模式兼顾空腹和餐后血糖的优点, 特别是预混胰岛素类似物在此基础上还具有使用更加灵活方便低血糖事件发生率低的优势因此临床医生在临床实践中应遵循指南的指导原则, 结合患者的具体临床特征, 选择起始胰岛素治疗方案时应注重个体化参考文献 [1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): [2] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): [3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2010 年版 )[J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ),2011, 3(6): [4] Matthews DR, Cull CA, Stratton IM, et al. UKPDS 26:

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卫生政策研究进展卫生政策研究进展 Progress in Health Policy Research 慢性病管理专刊 2013 年第 3 期 ( 总第 46 期 ) 上海市卫生发展研究中心 2013 年 5 月 25 日编者按慢性病已经成为 21 世纪全球各国发展面临的主要挑战之一在我国, 慢性病是