本章内容 2 1 糖尿病(Diabetes Mellitus) 2 胰岛素(Insulin) 3 口服降血糖药 (Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类 (Sulfonylureas) 3-2 双胍类 (Biguanides) 3-3 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 (α-glu

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1 1 33 胰岛素和抗糖尿病药 Insulin & Antidiabetic Drugs

2 本章内容 2 1 糖尿病(Diabetes Mellitus) 2 胰岛素(Insulin) 3 口服降血糖药 (Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类 (Sulfonylureas) 3-2 双胍类 (Biguanides) 3-3 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 (α-glucosidase inhibitors) 3-4 噻唑烷二酮类 (thiazolidinediones)

3 Diabetes Mellitus 糖尿病 (diabetes mellitus): 由遗传 环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病 以慢性高血糖为特征 显著高血糖的症状 : 多尿 多饮 多食及体重减轻 3

4 Diabetes Mellitus 1999 年,WHO 提出的新分型标准 : 临床阶段分型 : 正常血糖 正常糖耐量阶段高血糖阶段 糖耐量减退 (IGT) 及 ( 或 ) 糖耐量异常 (IFG); 糖尿病 4

5 IFH Isolated Fasting Hyperglycemia IFG Isolated Impaired Fasting Glucose Euglycemia Diabetes Mellitus FPG (mmol/l) IFG + IGT IGT Isolated Impaired Glucose Tolerance Combined Hyperglycemia Isolated Post-challenge Hyperglycemi hour OGTT (mmol/l)

6 Diabetes Mellitus 以病因为依据 :( 四型 ) Type 1 diabetes mellitus 由于 β 细胞破坏, 常导致胰岛素绝对缺乏. (1) 自身免疫性 ( 免疫介导糖尿病 ) (2) 特发性糖尿病 ( 原因未明确 ) 6 Type 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗

7 Diabetes Mellitus Type 1 Type 2 Age Onset < 30 > 40 Body Weight Normal or Less Obesity Insulin Level Lower Normal or Lower or Higher Autoimmunity Yes No 7

8 Diabetes Mellitus 8 Type 3 diabetes mellitus 1 胰岛 β 细胞功能基因异常 2 胰岛素作用基因异常 3 胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4 药物和化学制剂诱导的糖尿病 5 内分泌疾病 6 感染 7 非常见型免疫介导性糖尿病 8 其他伴有糖尿病的遗传综合征

9 Diabetes Mellitus Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史, 妊娠时发现或者发生的糖尿病 怀孕前已有糖尿病史者, 称为糖尿病合并妊娠 9

10 10 Diabetes Mellitus

11 治疗糖尿病药物的分类 胰岛素 口服降糖药 : 磺酰脲类 : 甲苯磺丁脲, 氯磺丙脲, 格列苯脲, 格列喹酮, 格列齐特, 格列吡嗪 ; 双胍类 : 苯乙福明, 二甲双胍 ; - 葡萄糖苷酶抑制剂 : 阿卡波糖 胰岛素增敏剂 : 罗格列酮 11

12 Insulin 12 胰岛 A 细胞分泌 : 胰高血糖素 B 细胞分泌 : 胰岛素 D 细胞分泌 : 生长抑素相互产生旁分泌调节 Insulin: A 链 :21aa 残基 B 链 :30aa 残基二硫键相连

13 Insulin 13 sulfonylurea drugs 1 分泌: 血糖浓度 2 调节 - 糖 - 化学调节 - 激素调节 - 神经调节 3 消除 60% - 肝脏 40% - 肾 -Insulin-treated 60% - 肾 40% - 肝脏

14 Insulin 生理及药理作用 1. 代谢作用 1 糖代谢 : 促葡萄糖的转运 有氧氧化 无氧酵解 糖原合成, 抑制糖原分解 异生 血糖 ; 2 脂肪代谢 : 促合成 抑分解 游离脂肪酸, 酮体 ; 14

15 Insulin 生理及药理作用 1. 代谢作用 3 蛋白质代谢 : 促氨基酸转运 蛋白质合成, 抑制蛋白质分解 ; 4 促 K + 内流, 提高细胞内 K + 浓度 15

16 Insulin 生理及药理作用 2. 促生长作用 : 结构似生长因子, 对胎儿生长, 组织修复或再生尤为重要, 与其促进蛋白质 脂肪 核酸等合成有关 16

17 Insulin 作用机制 通过与细胞膜上的受体结合发挥作用 受体 : 两个 a 亚单位膜外含 Insulin 结合部位两个 ß亚单位跨膜蛋白有酪氨酸蛋白激酶 TPK 活性与受体的亲和力可受氢化可的松 生长激素等影响 17

18 Insulin 临床应用 1. 糖尿病各型均有效 1 1 型 ; 2 饮食及口服药物不能控制的 2 型 ( 重症 ), 3 酮症酸中毒时 ; 4 合并感染 应激时 ; 5 全胰腺切除引起的继发性糖尿病 2. 细胞内缺 K + (GIP) 防治心梗时心律失常 18

19 Insulin 不良反应 1. 血糖过低严重可致低血糖昏迷, 处置不当可致死 2. 反应性高血糖 3. 过敏一般轻微 短暂, 偶致过敏性休克 4. 胰岛素耐受 ( 抵抗性 ) 急性 : 多见于应激时, 抗胰岛素物质增加 慢性 : 体内生成胰岛素抗体 5. 脂肪萎缩 ( 注射部位, 女 > 男 ) 应用高纯度反应 19

20 Insulin 药物相互作用 增强其作用 : 保泰松, 乙醇 ( 抑制糖异生 ); 拮抗其作用 : 噻嗪类 速尿 ( 抑制胰岛素分泌 ); 糖皮质激素, 肾上腺素,β 受体激动药 ( 升高血糖 ) 20

21 Insulin Syringe Portable Pen Injector Insulin Pumps Inhaled Insulin 21

22 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 磺酰脲类 : 一代 : 甲苯磺丁脲 (tolbutamide,d-860, 甲糖宁 ) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 二代 : 格列本脲 (glibenclamide, 优降糖 ) 格列喹酮 (gliqridone, 糖适平 ) 格列齐特 (gliclazide, 达美康 ) 22

23 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 药理作用与机制 1. 降血糖 : 对功能尚存者促 B 细胞释放 Insulin; 增强其作用 ; ( 降低代谢 ; 久用促生长抑素释放 ; 使胰高血糖素 ) 2. 抗利尿 : 氯磺丙脲有此作用, 可用于尿崩症 3. 影响凝血功能 : 格列齐特, 格列波脲 : 降低血小板粘附力 ; 刺激纤溶酶原的合成, 降低微血管对血管活性胺类的敏感性 预防 减少并发症 23

24 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 体内过程 口服吸收好,2-6h 达峰浓度, 血浆蛋白结合率高, 格列美脲达 99.5%, 肝代谢 肾排 除氯磺丙脲外, 消除快 氯磺丙脲大部分原形肾排 易蓄积 24

25 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 临床应用 1. 糖尿病 : 胰岛素功能未全丧失的轻 中度病人 2. 尿崩症 ( 氯磺丙脲 ) 25

26 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 不良反应 胃肠 肝损伤 ( 氯磺丙脲更易发生 ), 应定期查肝功 低血糖, 老年 肝肾功能不良者易发生 少数 : 过敏 共济失调 白细胞减少, 血小板减少等 长效制剂 突发性严重低血糖 死亡, 不可逆脑损伤, 需反复注射葡萄糖解救 26

27 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 相互作用 蛋白结合率高, 故与 Aspirin 磺胺 保泰松 青霉素 消炎痛 香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强 酶诱导剂 抑制剂也影响本类药作用 氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄 27

28 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 双胍类 : 二甲双胍 ( 甲福明 降糖片 ) 丁双胍 ( 丁福明 ); 苯乙双胍 ( 苯乙福明 降糖灵 ) 有些国停用 28

29 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 药理作用 仅降糖尿病患者血糖, 对正常人无影响 1. 促组织摄取葡萄糖 ;2. 增加无氧酵解 ; 3. 减少肠道 GS 吸收 ; 4. 减少肝内糖异生 ; 5. 增强胰岛素作用 ; 6. 拮抗胰高血糖素 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯 胆固醇 LDL VLDL. 29

30 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 临床应用 用于轻 中度 II 型糖尿病, 特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者 也可与胰岛素及 / 或磺酰脲类合用于中 重度病人 增强疗效, 减少胰岛素用量 30

31 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 不良反应 一般 : 口臭, 胃肠道反应发生率高 抑制 VB 12 巨幼红细胞贫血 严重 : 乳酸性酸中毒, 酮尿 吸收 禁用于 : 肝 肾功能不良, 慢性心 肺功能不全, 重度贫血, 尿酮体阳性者 苯乙双胍控制使用 ( 每日不超过 75mg) 31

32 Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 阿卡波糖 (acarbose), 伏格列波糖 (voglibose) 药理作用 在小肠竞争抑制 α- 葡萄糖苷酶 延缓葡萄糖产生 血糖 临床应用 轻, 中度 Ⅱ 型病人, 单用 餐后血糖值, 波动 用胰岛素, 磺酰脲治疗效果不佳时, 可加用本药 32

33 Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 不良反应 产气 腹胀, 嗳气, 排气增加 慎用或禁用于 : 溃疡病, 肠道炎症, 孕妇, 乳妇 本身不宜低血糖, 但与其他降糖药合用 协同降糖 低血糖, 需补葡萄糖 33

34 Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 胰岛素增敏剂 : 一类新型的治疗糖尿病的药物 罗格列酮 (rosiglitazone) 吡格列酮 (pioglitazone) 恩格列酮 (englitazone) 环格列酮 (ciglitazone) 34

35 Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 1. 降血糖改善胰岛素抵抗性, 降低血糖 三酰甘油, 提高肌肉 脂肪组织对胰岛素的敏感性 机制未明, 可能是过氧化物增殖体活性 γ 受体 (PPARγ) 的激活剂 2. 改善脂肪代谢紊乱纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常 降低血中游离脂肪酸 三酰甘油 提高 HDL 用于他药疗效不佳的 Ⅱ 型病人, 尤胰岛素抵抗者, 单用或与磺脲类或胰岛素合用 不良反应少, 低血糖发生率低 35

36 糖尿病的治疗原则 饮食控制 : 控制进食的总热量, 适量的蛋白质 脂肪和碳水化和物 运动疗法 : 适当的运动, 控制体重 药物疗法 : 遵医嘱教育 : 学习糖尿病相关的知识 监测血糖水平 : 36

37 Diabetes Mellitus 临床表现 1 代谢紊乱综合症 : 胰岛素 高血糖 多饮, 多食, 多尿, 体重减轻 ; 2 急性并发症: 高渗性非酮症糖尿病昏迷, 酮症酸中毒 ; 37

38 Diabetes Mellitus 临床表现 3 慢性并发症: (1) 糖尿病肾病 (2) 糖尿病视网膜病变 (3) 糖尿病性心脏病变 (4) 糖尿病性脑血管病变 (5) 糖尿病神经病变 (6) 眼的其他病变 (7) 糖尿病足 38

39 39 Diabetes Mellitus

40 Diabetes Mellitus 实验室检查 1 尿肾糖阈 : 血糖 mg/dL 2 血糖: 判断糖尿病病情和疗效的主要指标 3 口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 4 糖化血红蛋白 A1(GHbA1) 反映取血前 8~12 周的平均血糖状况 40

41 Diabetes Mellitus 实验室检查 5 自身免疫反应的标志性抗体 1) 胰岛细胞抗体 (ICA); 2) 胰岛素自身抗体 (IAA); 3) 谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab) 6 血浆胰岛素和 C 肽测定血浆胰岛素 :β 细胞分泌胰岛素功能的参考指标 血浆 C 肽测定 : 不受外源胰岛素影响, 能较准确反映胰岛 β 细胞功能 41

42 糖尿病的诊断步骤 OGTT= 口服葡萄糖耐量试验 NGT= 糖耐量正常 IGT= 糖耐量减低

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