东吴证券研究所

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1 证券研究报告 行业研究 医药行业 糖尿病行业专题报告之 市场潜力巨大, 胰岛素为刚需增持 ( 首次 ) 投资要点 糖尿病市场容量大 增长速度快 : 糖尿病拥有高发性 病情的不可逆性和后期并发症多的属性, 致死致残率高 随着人口老龄化 城市化进程的加快, 呈现逐年增长的流行趋势 2015 年我国糖尿病患者人数约为 1.1 亿, 是世界上糖尿病患者最多也是糖尿病患病率增长最快的国家, 预计到 2040 年患者数量上升至 1.54 亿 2015 年全球糖尿病药物市场约有 600 亿美元, 国内糖尿病用药市场规模为 413 亿元 2016 年 8 月 28 日 证券分析师洪阳执业资格证书号码 :S Hongyang614@gmail.com 股价走势 当前诊疗率低, 未来潜力巨大, 需终身用药 : 在中国, 超过一半患者未被确诊, 基层诊疗率低至 10% 随着医保政策的推动和医患知识的教育程度普及 医疗水平的提高, 糖尿病诊出率会持续上升, 用药率提高, 用药市场规模将继续扩大 糖尿病目前无法完全治愈, 需终身用药治疗 胰岛素是治疗糖尿病最重要的 必不可少的药物 预计未来五年我国胰岛素市场复合增速为 17% 药物品种多样, 全球研发热点, 新药不断投放市场 : 降糖药分为化学降糖药 ( 绝大多数为口服 ) 和胰岛素产品, 可根据病患需要选择或搭配用药 胰岛素为糖尿病领域市场规模最大的药物 第二代胰岛素和第三代胰岛素为当下热门药物, 全球正在经历二代胰岛素向三代胰岛素的迭代更替 GLP-1 及 DPP-4 类药物 SGLT-2 类药物为当下研发热点, 口服胰岛素为热门研究剂型 近年来, 多种糖尿病领域创新药物陆续上市, 未来亦可期待 二代胰岛素进入基药目录 国产替代进口 : 我国胰岛素市场主要被诺和诺德 礼来 赛诺菲三大巨头主导, 但近年来二代胰岛素出现明显的国产替代进口的趋势, 上市公司通化东宝二代胰岛素销量增速明显, 高于胰岛素行业平均增速 二代胰岛素列入国家基本药物目录, 医保甲级类别 故欠发达地区仍以二代胰岛素和国产胰岛素为主, 并有待继续普及 预计 2020 年国产二代胰岛素占据 50% 的市场份额 典型公司分析 : 诺和诺德, 专注糖尿病, 品牌价值创造品牌忠诚度 ; 持续创新, 研发投入占收入 12%-16%, 始终走在全球糖尿病药物的研发 销售最前端 通化东宝是目前唯一一家专注糖尿病领域的 A 股上市公司, 糖尿病领域国内企业的龙头老大, 深耕细作行业多年, 市场定位准确, 渠道扎实 ; 基层市场放量的主力品种为二代胰岛素, 通化东宝占据 20% 市场份额

2 目录 1. 糖尿病行业背景 市场容量大, 增长速度快 糖尿病简介 糖尿病流行病学概述 全球持续增长, 中国诊疗率低 糖尿病治疗 药物治疗为主, 胰岛素重中之重 非胰岛素降糖药 种类繁多, 研发热点集中 促胰岛素分泌剂 ( 促泌剂 ) 胰岛素增敏剂 ( 噻唑烷二酮类 ) 双胍类 α 葡萄糖苷酶抑制剂 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 相关药物 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT-2) 抑制剂 胰岛素药物介绍 迭代更替, 配合使用 胰岛素药物作用机制 胰岛素药物的历史和分类 研发热点 新靶点, 新剂型 化学降糖药 GLP- 药物和 DPP-4 药物 SGLT2 抑制剂 胰岛素类药物 关注口服 肠溶新剂型 注射胰岛素 胰岛素复方制剂 口服胰岛素 吸入式胰岛素 我国胰岛素新药申报情况 其他研发新动向 糖尿病市场 持续增长, 三巨头主导 全球糖尿病药物市场 胰岛素为主, 三代替代二代 本土糖尿病药物市场 基数巨大, 国产替代进口 口服降糖药类市场 胰岛素类药物市场 胰岛素产业化壁垒 规模效应, 新竞争者难进入 技术壁垒 生产壁垒 诺和诺德 专注糖尿病, 全球领先 公司简述及发展历史 历史悠久, 推陈出新 公司产品简介 持续发力, 创新进取 胰岛素药物 GLP-1 受体激动剂药物 复合降糖制剂 诺和诺德对中国糖尿病药企的启示... 48

3 1. 糖尿病行业背景 市场容量大, 增长速度快 1.1. 糖尿病简介糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病, 是由胰岛素分泌不足或外周组织对胰岛素不敏感引起的以糖代谢紊乱为主, 包括脂肪 蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病 其主要特点为持续的高血糖状态 尿糖阳性和糖耐量减低 糖尿病一旦控制不好会引发并发症, 导致各种组织损害, 如眼 肾 心脏 血管 神经的慢性损害或功能障碍, 且无法治愈 图表 1 : 血糖升高或降低的机制图 资料来源 : 病理生理学, 糖尿病分为 I 型糖尿病 II 型糖尿病 妊娠期糖尿病和其他类型糖尿病 我国的糖尿病患者以 II 型糖尿病为主, 超过 90%,I 型糖尿病约占 5% 在城市中, 妊娠糖尿病的患病率接近 5% I 型糖尿病由于人体自身产生胰岛素的细胞受到破坏, 无法分泌足够的胰岛素, 会出现典型的 三多一少 症状, 即多尿 多饮 多食和消瘦, 发生于包括青年 少年 儿童在内的所有年龄段 II 型糖尿病由于遗传 肥胖或者缺乏运动等不良的生活习惯, 胰岛素缺乏或胰岛素抵抗导致身体无法有效利用胰岛素, 多见疲乏无力 初期肥胖, 多发生于 35 岁之后的成年人 妊娠型糖尿病是指妊娠期间初次发生的糖尿病, 绝大部分在妊娠期后康复 由于发病机理有共同之处 危险因素相似 (BMI 收缩压 空腹血糖升高), 有妊娠期糖尿病史的妇女是日后发展成 II 型糖尿病的高危人群, 发展为 II 型糖尿病的几率为不伴有妊娠糖尿病妇女患病几率的三倍

4 糖尿病高危人群包括有糖尿病家族史的人, 生活方式不合理 ( 如酗酒 肥胖 运动少 高热量高脂肪高糖饮食 ) 的人, 以及妊娠分娩胎儿过大或有妊娠性糖尿病史的妇女 糖尿病发病受遗传以及环境因素共同影响 1.2. 糖尿病流行病学概述 全球持续增长, 中国诊疗率低糖尿病是一种慢性非传染性疾病, 影响着人们健康和生命质量, 且患病人口不断上升, 拥有高发性 病情的不可逆性和后期并发症多的属性, 随着世界人口老龄化 城市化进程的加快, 呈现逐年增长的流行趋势 我国是全球糖尿病患病率增长最快的国家 2015 年全世界范围共有 4.15 亿人口患有糖尿病, 其中我国糖尿病患者人数约为 1.1 亿, 是世界上糖尿病患者最多的国家, 预计到 2040 年患者数量将上升至 1.54 亿 2015 年, 全世界每 11 个成年人中就有一名糖尿病患者 II 型糖尿病约占糖尿病总数的 90%, 儿童 II 型糖尿病的报告数在世界各地均已增加 国际糖尿病联合会 (IDF)2015 年 11 月公布的数据显示, 糖尿病死亡率大于艾滋病 结核病和疟疾死亡率的总和, 大约每 6 秒就有一名糖尿病患者死亡 2015 年我国有 130 万人死于糖尿病及其并发症, 其中 40.8% 的人年龄低于 60 岁, 呈逐年年轻化趋势 图表 2 :2015 年世界糖尿病患者 (20-79 岁 ) 数量前十的国家及 2040 年预估患者数量图 资料来源 :2015 年国际糖尿病联合会 (IDF) 第七版糖尿病地图

5 随着老龄化 城镇化进程的加快, 我国糖尿病患者数量快速上升 在中国, 有超过一半患者未被确诊, 尤其是在基层, 诊疗率低至 10% 糖尿病是可防可控的, 控制糖尿病伴随患者终生, 病程长, 需要坚持用药和自我监测血糖管理, 但是县级和县级以下的糖尿病患者在患者教育和血糖监测上都有一定的困难, 从而难以控制病情, 甚至发展为更加严重的心脑血管 足部等并发症, 致残致死率高, 严重影响患者的生活质量, 缩短寿命 我国糖尿病患者随访结果显示,72% 糖尿病患者合并高血压和 / 或血脂异常 糖尿病患者的治疗既受经济条件 社会因素影响, 又容易恶性循环造成更加严重的社会经济问题 糖尿病防治成为我国亟待解决的重大公共卫生问题 2. 糖尿病治疗 药物治疗为主, 胰岛素重中之重 糖尿病的治疗是一个综合管理的过程, 需要饮食 运动 药物 血 糖监测和健康教育 五架马车 并驾齐驱 图表 3 : 糖尿病综合治疗图 资料来源 : 糖尿病防治策略,

6 药物治疗是糖尿病治疗的重中之重, 主要包括注射用药和口服降糖药 从诺和诺德开始研究动物胰岛素以来, 人类对糖尿病药物研究已经经历 90 多年历史, 每一类新型药物出现都是因为对糖尿病发病机理有更进一步的认识, 因此每一类药物也都有清晰的分子结构和作用原理, 磺脲类药物是最早投入使用的口服降糖药, 也是目前糖尿病治疗领域中应用最为广泛的药物之一, 其发现可追溯到上世纪四十年代 1957 年, 随着二甲双胍首次在临床上使用, 人类与糖尿病抗争的历史翻开新的一页, 六十年代, 二甲双胍被批准用于糖尿病治疗 上世纪八十年代,α- 糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂相继投入研究, 并于九十年代问世 2000 年以后, 新的研究靶点药物层出不穷,GLP-1 类 DPP-4 类和 SGLT2 类药物获得审批 图表 4 : 糖尿病药物的发现与发明史图 资料来源 :The Past 200 Years in Diabetes, NEJM, 糖尿病患者需要终身服药治疗 I 型糖尿病必须依赖胰岛素治疗 II 型糖尿病中, 有至少 30% 的患者必须使用胰岛素, 临床上认为, 如果口服药物对患者血糖的控制在 3 个月达不到理想值, 则应尽早使用胰岛素治疗 ; 也有医生认为,II 型糖尿病一旦确诊就应尽早使用胰岛素 美国糖尿病学会 (ADA) 和欧洲糖尿病研究学会 (EASD) 联合发布的 2015 年 2 型糖尿病管理指南以及 2013 年中国 II 型糖尿病防治指南均指出, 当单独或联合使用口服药治疗后患者血糖水平仍不达标时 ( 诊断 HbA1C 9%), 应当使用胰岛素治疗或者联合治疗 如果患者 β 细胞功能已经显著减退或者肝肾功能损害, 则仅能用胰岛素治疗 大量文献也表明, 早期使用胰岛素治疗从长远来看有利于 II 型糖尿病患者的生存质量, 并减少并发症的危害 此外, 糖尿病是一种进行性疾病, 随着病程发展, 绝大多数患者胰岛 β 细胞功能会减退, 使注射胰岛素成为必须 所以, 胰岛素是治疗糖尿病最重要的, 也是必不可少的药物

7 2.1. 非胰岛素降糖药 种类繁多, 研发热点集中对大多数患者而言, 口服降糖药经济 实惠 使用方便 我国新版基药目录包含阿卡波糖 二甲双胍 格列喹酮 罗格列酮 格列吡嗪和格列本脲等口服降糖药, 临床较常使用 非胰岛素降糖药中, 绝大多数 为口服降糖药 ; 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 类药物当前为注射用药 促胰岛素分泌剂 ( 促泌剂 ) 1 磺酰脲类 1955 年发现第一代磺酰脲类降糖药氨苯磺丁脲, 但由于副作用多 对骨髓毒性大而被停用 70 年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药, 如格列本脲 格列齐特 格列吡嗪等, 降糖作用更强 副作用更小, 口服吸收更快 80 年代出现了第三代, 如格列美脲等, 特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者, 用量更小 更安全 磺酰脲类降糖药通过刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素, 增加体内胰岛素水平 优点在于对心血管无不良影响, 无癌症风险, 价格便宜 缺点在于低血糖 高胰岛素血症引起的体重增加 皮肤瘙痒和斑丘疹, 少数血小板减少 粒细胞缺乏等血液反应以及胃肠道反应 2 格列奈类格列奈类药物通过作用离子通道刺激胰岛 β 细胞胰岛素的分泌, 增加体内胰岛素水平 代表药物有瑞格列奈 那格列奈 优点为起效快 吸收快 作用时间短, 可以在餐前即刻服用 缺点为有低血糖和体重增加的风险 胰岛素增敏剂 ( 噻唑烷二酮类 ) 噻唑烷二酮类药物不刺激胰岛素的分泌, 而是通过高选择性激活 PPARγ ( 过氧化物酶体 - 增殖体活化受体 ), 增加外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性, 降低胰岛素抵抗, 增强胰岛素作用 代表药物有曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮 优点为无低血糖发生, 缺点在于部分患者体重增加 加重水钠潴留 增加心脏负荷和贫血

8 双胍类双胍类的降糖机制是抑制糖异生, 减少肝脏葡萄糖的输出, 促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用, 改善机体的胰岛素敏感性, 降低基础血糖 双胍类降糖药是肥胖胰岛素抵抗的 II 型糖尿病患者的首选药 优点在于单独使用时不会导致低血糖 减少肥胖患者心血管事件和死亡率, 降低体重 缺点为胃肠道反应, 如厌食 恶心 呕吐 腹泻 代表药物有苯乙双胍和二甲双胍, 苯乙双胍可能发生乳酸性酸中毒, 已较少使用, 在临床广泛使用的是二甲双胍 α 葡萄糖苷酶抑制剂 α 葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性地与 α 葡萄糖苷酶结合, 抑制该酶的活性, 从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度, 并减缓了小肠对葡萄糖等碳水化合物的消化吸收, 可降低餐后血糖, 但并不增加胰岛素的分泌 本类药物常用的有阿卡波糖 米格列醇 伏格列波糖, 它们的化学结构均为糖或多糖衍生物 优点是无低血糖发生 降低餐后血糖 减少心血管事件发生 ; 缺点是中度降低 HbA1C 水平 或有胃肠道反应 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 相关药物 1 GLP-1 类药物 GLP-1 类药物通过与胰腺 β 细胞上 GLP-1 受体结合来促进胰岛素分泌 GLP-1 具有多种生理功能, 在促进胰岛素分泌的同时, 还可以抑制胰腺分泌胰高血糖素, 使胰岛 β 细胞增殖和再生, 在胃肠道可延缓餐后胃排空, 从而延缓肠道葡萄糖吸收 代表药物有艾塞纳肽 利拉鲁肽, 是一种超长效药物, 但价格不菲 因为 GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶 4(DPP-4) 降解, 其血浆半衰期不足两分钟, 所以必须持续静脉滴注或者持续皮下注射才能产生疗效, 大大限制了 GLP-1 的临床应用 为了解决这一难题, 新开发出的 GLP-1 类似物, 既能保有 GLP-1 的功效, 又能抵抗降解 或开发 DPP-4 抑制剂, 使 GLP-1 不被降解 GLP-1 类似物还能够降低 II 型糖尿病患者的体重和收缩压, 使心血管受益, 有利于解决糖尿病治疗的体重增加和心血管危险因素难题

9 图表 5 :GLP-1 与 DPP-4 类药物原理示意图 资料来源 :DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a critical review of head-to-head trials, Diabetes Metab, 2 二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂二肽基肽酶 4(DPP-4) 可以使 GLP-1 失活, 而 DPP-4 抑制剂可以阻断这一反应, 使 GLP-1 水平升高, 从而促进胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 它的优点是无低血糖发生 不增加体重 副作用小 胃肠道不良反应极低, 缺点为中度降低 HbA1C 水平 产生便秘 关节痛 升高甘油三酯 可能会降低其他药物的吸收 可能会引起严重致残性 代表药物有西格列汀 沙格列汀 维格列汀 利格列汀 阿格列汀, 目前只有进口产品 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT-2) 抑制剂 SGLT2 是一类特异性分布在肾脏近曲小管 S1 段的葡萄糖转运体, 其生理功能是负责约 90% 葡萄糖的重吸收 SGLT2 抑制剂通过抑制 SGLT2, 从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收, 增加尿糖排出, 进而降低血糖及其毒性 代表药物有卡格列净 爱格列净 达格列净, 国内尚未上市 其中恩格列净可能会同时降低糖尿病患者出现心血管并发症 缺点在于可能会引起酮症酸中毒和尿路感染, 卡格列净和达格列净可能有急性肾损伤

10 2.2. 胰岛素药物介绍 迭代更替, 配合使用 胰岛素药物作用机制胰岛素由胰岛 β 细胞分泌, 是唯一能降低血糖的激素 胰岛素通过分布广泛的受体相互作用, 促进葡萄糖进入组织细胞, 促进肝糖原合成, 从而使血糖含量降低 胰岛素类似物是将胰岛素末端氨基酸置换或增加氨基酸残基, 所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效 胰岛素是蛋白质多肽类药物, 如果口服, 在消化道内会被蛋白水解酶分解 消化, 失去生物学活性, 所以当前使用只能采用注射的方式 胰岛素药物的历史和分类 1921 年加拿大人 Frederick Banting 与 John Macleod 首次提取到胰岛素, 并成功地应用于临床治疗, 获得 1923 年的诺贝尔生理学与医学奖 1923 年, 礼来使用猪和牛生产出第一只胰岛素, 糖尿病正式进入胰岛素治疗时代 此时的动物源胰岛素, 被称为第一代胰岛素 动物源胰岛素经常导致过敏以及注射部位硬化等副反应 随着分子克隆 重组蛋白的表达纯化技术的发展,1982 年礼来率先上市重组人胰岛素, 胰岛素进入人源时代, 即第二代胰岛素 重组人胰岛素无法模拟人体胰岛素的分泌和浓度周期, 必须严格遵守使用时间, 且容易引起患者低血糖, 甚至危及生命 使用 DNA 点突变技术, 礼来公司在 1996 年率先上市赖脯胰岛素, 修改人胰岛素的两个位点, 在不影响活性和致敏性的前提下, 起效时间加快, 餐前注射即可 随后赛诺菲研发出起效慢于人胰岛素的长效胰岛素如甘精胰岛素 这些修改氨基酸序列的胰岛素被称为胰岛素类似物, 即第三代胰岛素

11 图表 6 : 胰岛素迭代历史示意图 资料来源 : 从赖脯胰岛素上市后到 2015 年德谷胰岛素获批, 全球共有 6 个胰岛素类似物在售 胰岛素正在经历二代到三代的更替, 并且在发达国家已经基本完成 第三代胰岛素更能贴合人体需要 更好地模拟人体生理降糖模式, 血糖控制更好 低血糖风险更低 注射时间更灵活, 甚至可以降低体重 在欧美市场上, 第三代胰岛素上市后就逐渐开始取代第二代胰岛素的进程, 目前, 第三代已经成为了绝对主流, 第二代份额非常小 图表 7 : 胰岛素类似物美国上市时间图 资料来源 :FDA, 通过药效起效时间和作用的持续时间, 我们又可以将胰岛素药物分 类为超短效 ( 速效 ) 胰岛素 短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素

12 预混胰岛素等, 对应不同需求的患者, 也有患者需要多种胰岛素混合使用, 并无明显优劣 不同胰岛素药物起效时间和药效持续时间有如此大的区别, 是由它们的药物代谢动力学和药效学决定的, 受半衰期 溶解度 形成多聚体倾向 吸收速度 延迟作用 给药方式 注射部位 IR( 胰岛素受体 ) 亲和力 IGF-IR( 胰岛素样生长因子 -I 受体 ) 亲和力 IGF-IR/IR 亲和力比值 等电点 锌指结构 解离速度 代谢作用强度等多重复杂的生化和生理因素的影响 1 超短效( 速效 ) 胰岛素注射后可以立即进餐的为超短效胰岛素, 起效快, 维持时间非常短, 每餐前注射 用药时间更灵活, 患者依从性更好, 但用药十分钟内须进食碳水化合物, 否则容易低血糖 均为胰岛素类似物, 目前有赖脯胰岛素 门冬胰岛素和谷赖胰岛素 谷赖胰岛素上市晚于主流短效胰岛素多年, 受关注度较低 超短效胰岛素代表产品有诺和诺德的诺和锐 ( 门冬胰岛素 ) 和礼来的优泌乐 ( 赖脯胰岛素 ) 二者效果类似, 没有太大差别 图表 8 : 超短效胰岛素示意图 资料来源 : 2 短效胰岛素短效胰岛素包括动物来源的普通胰岛素 ( 一代 ) 和重组人胰岛素 ( 二代 ) 必须每餐前 30 分钟注射, 用药后 30 分钟内必须进食碳水化合物 起效较快, 但维持时间较短 缺点在于, 皮下吸收需要时间, 不如超短效胰岛素达到药效峰值快, 和人的正常生理分泌模式有一定差异 ; 餐前 30 分钟用药不易把握, 进餐时间提前和延后都会导致血糖控制不佳 代表产品有通化东宝的甘舒霖 R 诺和诺德的诺和灵 R 礼来的优泌林 R 这三种药物差别很小, 可以互换使用

13 图表 9 : 短效胰岛素示意图 资料来源 : 3 中效胰岛素中效胰岛素最常见的是低精蛋白锌胰岛素, 是指将胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸缓冲液复合物中的混悬剂, 包括动物来源的低精蛋白锌胰岛素和重组人胰岛素 因为含有鱼精蛋白和氯化锌, 皮下注射后降糖作用缓慢且均匀, 每天注射 1-2 次 其次是动物来源的精蛋白胰岛素, 在低精蛋白的基础上加大鱼精蛋白的比例, 更接近人体 ph 值, 溶解度更低, 释放更加平稳缓慢, 持续作用时间更长, 每天注射一次 优点是平稳释放, 引起低血糖的危险较短效制剂小, 且维持时间长 缺点在于混悬剂型可能造成吸收不稳定, 影响药效 代表产品有通化东宝的甘舒霖 N 诺和诺德的诺和灵 N 礼来的优泌林 N 这三种胰岛素作用效果一样, 可以互相代替 图表 10 : 中效胰岛素示意图 资料来源 : 4 长效胰岛素长效胰岛素包括甘精胰岛素和地特胰岛素, 皮下注射每日一次, 无明显峰值出现, 起效缓慢, 作用平稳, 维持时间长 适合用于基础胰岛素替代治疗 甘精胰岛素是第一个长效胰岛素类似物, 性能提升较大, 并且长期没有竞争者 代表产品为诺和诺德的诺和平和赛诺菲的来得时 诺和平为地特胰岛素, 来得时为甘精胰岛素 诺和平作用更为平缓温和, 作用时间不足 24 小时 来得时是全天 24 小时持续作用

14 诺和诺德在德谷胰岛素上市前宣称可以两天注射一次甚至一周注射 3 次, 为所谓超长效胰岛素 ; 但上市后改为一天注射一次, 所以不能定义为超长效, 仍然属于一种长效胰岛素 2015 年德谷胰岛素获得 FDA 批准上市, 在临床和上市前阶段诺和诺德宣称其性能优于第三代胰岛素, 和 GLP-1 药物利拉鲁肽组成的复方药物在改善血糖的同时避免其他长效胰岛素带来的体重增加的副作用, 未来或可期待 图表 11 : 长效胰岛素示意图 资料来源 : 5 预混胰岛素预混胰岛素主要包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物 预混人胰岛素是指将短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例混合而成的胰岛素 预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物 ( 赖脯胰岛素或门冬胰岛素 ) 与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂 其中短效成分起效迅速, 可以较好地控制餐后高血糖, 中效成分持续缓慢释放, 主要提供基础胰岛素补充 图表 12 : 预混胰岛素的分类和特点表 类别 分类 剂型 成分 起效 时间 峰值时间 持续时长 代表产品 预混人胰岛素 低预混人胰岛素中预混人胰岛素 70/30 30% 短效 +70% 中效 30 分钟 50/50 50% 短效 +50% 中效 30 分钟 2~12 小时 2~3 小时 14~24 小时 10~24 小时 通化东宝的甘舒霖 30R 诺和诺德的诺和灵 30R 通化东宝的甘舒霖 50R 诺和诺德的诺和灵 50R

15 预 低预混 75/25 25% 赖脯胰岛素 15 分 30~70 16~24 礼来的优泌乐 混 胰岛素 +75% 精蛋白锌赖 钟 分钟 小时 25/75 胰 类似物 脯胰岛素 岛素类似 70/30 30% 门冬胰岛素 + 70% 精蛋白锌门冬胰岛素 10~20 分钟 1~4 小时 14~24 小时 诺和诺德的诺和锐 30 物 中预混 50/50 50% 赖脯胰岛素 15 分 30~70 18~24 礼来的优泌乐 胰岛素 +50% 精蛋白锌赖 钟 分钟 小时 50/50 类似物 脯胰岛素 50% 门冬胰岛素 10~20 1~4 小 14~24 诺和诺德的诺和 +50% 精蛋白锌门 分钟 时 小时 锐 50 冬胰岛素 资料来源 : 预混胰岛素的优点是注射次数相对少, 使用方便, 相对于使用每天 2 次的正规胰岛素与精蛋白锌胰岛素混和的方案可以减少注射时混合剂量不准确, 避免相对复杂的操作 缺点是由于是预混, 只有有限的混合方案, 无法满足所有混合要求 基于不同的起效时间 峰值时间和药效持续时间, 患者可以根据自己的具体情况选择合适的产品 与预混人胰岛素相比, 预混胰岛素类似物有更优越的药代动力学特点, 注射后起效更快, 更能够模拟生理水平 中预混胰岛素对餐后血糖的控制比低预混胰岛素类似物优泌乐 25 及诺和锐 30 要强 同类产品中, 通化东宝的甘舒霖 30R 和诺和诺德的诺和灵 30R 药效几乎接近, 可以调换使用 通化东宝的甘舒霖 50R 和诺和诺德的诺和灵 50R 也有着相同的安全性 有效性和耐受性 图表 13 : 预混胰岛素示意图 资料来源 :

16 3. 研发热点 新靶点, 新剂型 近年来糖尿病药品大量上市, 新靶点 新分子 新复方层出不穷 目前糖尿病在研药物约有 200 多种,DPP-4 类 GLP-1 类 SGLT-2 类和胰岛素类似物为热点领域 3.1. 化学降糖药 GLP- 药物和 DPP-4 药物 2015 年, 武田的曲格列汀和默沙东的奥格列汀首次获批 这两个药物都是一周一次的长效 DPP-4 抑制剂, 为口服降糖药, 卖点为它的超长效, 有望大幅改善患者的便利性和依从性 全球首个口服 GLP-1 降糖药 诺和诺德的 semaglutide 索马鲁肽口服版本进入 III 期临床开发, 与该产品注射剂疗效相当 索马鲁肽为长效 GLP-1 受体激动剂, 在显著降低血糖的同时, 还有明显的减肥功效 2016 年 5 月, 索马鲁肽的最后一个 III 期临床研究获得成功, 能够显著降低 II 型糖尿病患者重大心血管事件风险 诺和诺德的利拉鲁肽 Victoza 是每日注射一次的 GLP-1 受体激动剂, 年销售额高达 20 亿美元, 不仅能改善血糖控制, 还能有效减肥并改善肥胖相关合并症 诺和诺德根据这一发现, 将利拉鲁肽成功开发为一款减肥针剂 Saxenda, 成为全球首个开发用于体重管理的 GLP-1 受体激动剂, 预计销售额将达到 15 亿美元 礼来在 2014 年底推出的 GLP-1 类药物 Trulicity, 仅需每周注射一次 2016 年上半年销售额为 3.45 亿美元, 增幅 447.6%, 坐享整个 GLP-1 市场扩容的风口 葛兰素史克也在 2014 年推出 GLP-1 类药物 Tanzeum/Epenzan, 每周注射一次 2016 年 8 月 4 日, 赛诺菲的 GLP-1 激动剂 Adlyxin(lixisenatide) 利司那肽获 FDA 批准, 每日注射一次 勃林格殷格翰 (BI)- 礼来联盟的 Jentadueto XR(DPP4 抑制剂利拉利汀 / 盐酸二甲双胍缓释 ) 片剂, 于 2016 年 6 月获得 FDA 批准 Jentadueto XR 的处方标签中含有一个带框警告, 提示该药的乳酸性酸中毒风险, 这是一种严重的代谢并发症, 在 Jentadueto XR 治疗期间因二甲双胍积累可能会发生 GLP-1 类药物和长效胰岛素的混合制剂也正在研发

17 SGLT2 抑制剂 2015 年, 礼来的 SGLT2 抑制剂口服片剂药物恩格列净 Jardiance 被证实能够延缓心梗 心脏病死亡和中风发病 这是历史上第一次药物在 II 型糖尿病人显示心血管获益, 也是上市的糖尿病药物中唯一显示心血管受益的, 是一个里程碑事件 2015 年 Jardiance 的销售额为 0.12 亿美元,2016 年上半年销售额为 0.78 亿美元, 增幅 158.4%, 预计未来会带来丰厚回报 2015 年, 礼来 DPP4/SGLT2 抑制剂组合疗法 Glyxambi (linagliptin /empagliflozin) 获 FDA 批准, 但尚未在欧洲获批 Glyxambi 为全球首个获批的 DPP4/SGLT2 抑制剂组合疗法 2016 年 7 月, 阿斯利康 DPP4/SGLT2 抑制剂组合疗法 Qtern 获欧盟批准, 但去年被 FDA 拒之门外 Qtern 为欧洲首个获批的 DPP4/SGLT2 组合疗法 除了礼来 阿斯利康之外, 正在研发 DPP-4/SGLT2 抑制剂组合疗法的公司不在少数, 包括强生 Mitsubishi Tanabey 以及默沙东 辉瑞等等 2016 年 5 月,FDA 批准扩大强生的糖尿病复方药 INVOKAMET (canagliflozin/ 盐酸二甲双胍 ) 的适应症, 纳入 II 型糖尿病成人患者的一线治疗 VOKANAMET 是美国市场中首个由 SGLT2 抑制剂和二甲双胍组成的复方药物, 每日口服一次 默沙东和辉瑞 2016 年 6 月公布新型口服 SGLT2 抑制剂降糖药 ertugliflozin 的 III 期临床研究的关键数据, 显示能够有效治疗 II 型糖尿病 默沙东和辉瑞已计划于 2016 年底向 FDA 提交 2 种固定剂量组合片剂 (ertugliflozin+januvia 西格列汀,ertugliflozin+ 二甲双胍 ) 的新药申请 3.2. 胰岛素类药物 关注口服 肠溶新剂型 注射胰岛素胰岛素新药研发是国际巨头重点关注的领域, 三大胰岛素公司都有在研产品 第三代胰岛素是当下研究和研发的中流砥柱 2015 年, 诺和诺德的德谷胰岛素 Tresiba 终获 FDA 批准,Tresiba 在此之前已在欧洲和日本上市 Tresiba 每日注射一次, 治疗 I 型糖尿病和 II 型糖尿病的低血糖风险显著优于来得时 礼来公司 Insulin peglispro 是一种 PEG 连接的人胰岛素,PEG 化后的胰岛素更稳定, 在血液中存在时间更长, 即将向美国和欧盟提交申请

18 赛诺菲的新型甘精胰岛素 U300 注射液 Toujeo 为来得时的升级产品, 在 2015 年相继获得美国 欧盟 加拿大 日本批准, 为每日一次的长效胰岛素 新型甘精胰岛素比以往的甘精胰岛素来得时 (U100) 在稳态下的 PK 和 PD 特性更加平稳, 作用持续时间更长, 低血糖发生率低 2016 年上半年,300U 销量为 2.43 亿欧元 胰岛素复方制剂诺和诺德的 Xultophy(IDegLira)2015 年在欧盟推出, 为全球首个长效胰岛素 ( 德谷胰岛素 ) 和 GLP-1 受体激动剂 ( 利拉鲁肽 ) 复方制剂, 兼具降糖和减肥功效, 为每日一次的注射剂 预测 Xultophy 年销售额将突破 10 亿美元 诺和诺德双向门冬胰岛素制剂 Ryzodeg( 德谷胰岛素和门冬胰岛素 ) 于 2015 年获 FDA 审批, 此前在欧盟 日本等获批, 并在墨西哥上市, 产品能够强化胰岛素治疗并减少注射天数 为了与诺和诺德相抗衡, 赛诺菲的组合疗法 LixiLan 进入审评 LixiLan 是长效 Lantus( 甘精胰岛素 ) 和 GLP-1 激动剂 lixisenatide 利司那肽的组合疗法, 与单独使用 Lantus 相比, 显著减少患者的糖化血红蛋白量 口服胰岛素除了注射式胰岛素, 口服胰岛素也备受关注 口服胰岛素研发进展最快的是以色列 Oramed 公司的 ORMD-0801,IIb 期临床试验的数据公布, 显示降糖效果显著 现在已经推进到 III 期临床 此产品为胶囊制剂, 有特殊的保护辅料使其不会被胃酸溶解, 到达肠道后被吸收 此外诺和诺德以及一些规模较小的公司也有在研产品 胰岛素是蛋白类药物, 目前的技术下口服即使可以被吸收, 也将面临效率低 效果不如注射的问题, 这是口服类胰岛素最大的瓶颈和风险

19 图表 14 : 国际在研口服胰岛素表 公司 在研口服胰岛素 性质 ORAMED ORMD-0801 肠溶胶囊, 包含促进吸 收的佐剂 研究阶段 III 期临床 诺和诺德 NN1953, NN1954, NN1956, Ellgen 促吸收佐剂, 促渗透佐 剂 II 期临床 BIOCON IN-105 PEG- 胰岛素 III 期临床 DIASOME Oral HDV-I 脂质体包裹胰岛素 III 期临床 OSHADI Oshadi oral insulin 肠溶胶囊, 胰岛素混合 二氧化硅纳米粒子和 油溶混悬多糖 III 期临床 DIABETOLOGY Capsulin 肠溶衣, 促吸收佐剂 III 期临床 资料来源 :Why most oral insulin formulations do not reach clinical trials, Therapeutic Delivery, 2015, 吸入式胰岛素吸入式胰岛素也被市场给予过很高的关注度 首个吸入式胰岛素产品是辉瑞公司的 Exubera,2006 年在美国和欧盟获批 但是, 产品设备太大不易携带, 且雾化效果差, 在上市后一年的销量只有 1200 万美元, 2007 年 Exubera 撤出市场 2014 年 7 月,FDA 批准了由 Mannkind 公司研发的吸入式胰岛素 Afrezza, 由赛诺菲团队进行销售和推广 在赛诺菲公布的销售数据中, Afrezza 在 2015 年第二三季度只卖出四百万美元, 未获得临床认同 原因可能在于, 注射胰岛素由于有预装笔和胰岛素泵等方式, 患者已经熟悉并且接受, 形成了使用习惯, 且吸烟和任何肺部疾病都不能使用吸入式胰岛素, 限制了吸入式胰岛素的销量 我国企业多年来一直进行胰岛素新剂型的研发和尝试, 非注射给药途径虽然能够克服注射给药的缺点, 改善糖尿病患者的用药顺应性和生活质量, 但要真正实现临床运用, 仍然需要攻克诸多困难

20 图表 15 : 国内企业新剂型胰岛素申报表 药品名称 承办日期 企业名称 注册分类 申请 办理状态 类型 鼻用重组人胰岛 2009/6/19 上海医药工业 化药 复审 已发批件 素粉雾剂 研究院 胰岛素粉雾剂 2008/12/12 兴安药业 化药 复审 已发批件 鼻用重组人胰岛 2007/11/29 上海医药工业 化药 2 新药 已发批件 素粉雾剂 研究院 人胰岛素吸入性 2007/4/9 诺和诺德 治疗用生物 进口 已发批件 溶液 制品 1 胰岛素粉雾剂 2006/12/20 兴安药业 化药 2 新药 已发批件 人胰岛素吸入性 2006/8/22 Eli lilly 中药 进口 已发批件 粉雾剂 胰岛素肠溶胶囊 2006/6/7 上海蓝心 化药 2 新药 已发批件 口服胰岛素胶囊 2006/1/9 南京易拜尔化药 2 新药已发通知件 胰岛素口腔喷雾 2005/1/4 湖北华中生化 化药 4 新药 审批完毕 剂 工程 胰岛素喷鼻液 2004/9/23 北京金源东和 化药 4 新药 已发批件 胰岛素肠溶胶丸 2003/2/9 香港福仕生物化药 2 新药已发批件 胰岛素粉雾剂 2001/10/9 上海兴康化药 4 新药审批完毕 胰岛素吸入粉雾 剂 2001/3/2 中国药科大学化药 4 新药在审批 资料来源 :CFDA, 我国胰岛素新药申报情况我国胰岛素在 2000 年就有外资进口产品申报, 直到目前, 所有向 CFDA 递交的申报中外资仍然占到 70% 左右 数量上, 从 2000 年到 2015 年, 胰岛素类药品申报数量缓慢增长, 由于生物药大量生产 储存和运输等等技术壁垒较高, 并没有出现扎堆申报的情况, 在 2011 年到 2014 年申报数量放慢增长 市场需求导向和国家政策加大新药创新引导扶持力度使企业对新药创新投入日益增加, 申报种类中, 新药数量多于进口

21 图表 16 : 国内胰岛素产品申报记录数量图 ( 单 位 : 个 ) 图表 17 : 国内胰岛素产品申报新药 和进口比例图 资料来源 :CFDA, 资料来源 :CFDA, 除德谷和谷赖胰岛素外, 其他第三代胰岛素都有多家国内公司申报 门冬胰岛素注射液申报企业有通化东宝 甘李药业 海正药业 宜昌长江药业 联邦制药等, 甘精胰岛素申报企业有宜昌长江药业 通化东宝 海正药业 江苏万邦生化 联邦制药 山东新时代药业等, 地特胰岛素的申报企业包括通化东宝 正大天晴 联邦制药, 赖脯胰岛素的申报企业有通化东宝 江苏万邦等 2016 年 5 月,CFDA 发布 仿制药质量和疗效一致性评价工作程序, 仿制药质量得到重视, 随之而来企业的研发成本也会增加, 仿制药申报会继续缩水

22 图表 18 : 国内胰岛素申报类型图 图表 19 : 国内胰岛素申报产品类型 图 资料来源 :CFDA, 资料来源 :CFDA, 目前上市销售的国产第三代胰岛素只有甘李药业的甘精胰岛素长秀霖和赖脯胰岛素速秀霖, 未来会有更多国内企业参与竞争, 市场将进一步成熟和细分 由于胰岛素市场经过长时间的发展, 技术和渠道壁垒已经建立, 我们认为后来者可以生存, 但能够大幅度扰动市场格局的可能性小, 中国第二代胰岛素市场大概率将维持目前的格局 截至 2015 年 11 月, 中国胰岛素申报产品中有超过 40% 是第二代胰岛素, 也从侧面证明我国胰岛素领域第二代仍然比较活跃 3.3. 其他研发新动向 随着科研水平的提高, 新靶点和新分子不断涌现, 糖尿病的机制越来越多的被揭示, 如 G 蛋白偶联受体 FFAR1( 自由脂肪酸受体 1) 激动剂促进胰岛素分泌 人成纤维细胞生长因子 -21(FGF-21) 改善胰岛素敏感性 炎症因子和细胞因子引起胰岛素抵抗的等, 给降糖药的新药开发带来了新的方向

23 图表 20 : 降糖药研发新动向表 研发动向 疗效 FGF21 改善胰岛素敏感性, 有效改善空腹血糖 FFAR1 激动剂 促进胰岛素分泌 Salsalate 双水杨酸 抑制炎症通路中 IKKβ 激酶, 活化 AMPK 激酶, 改善血糖 11β 羟化酶抑制剂 改善胰岛素敏感性 骨钙蛋白 刺激胰岛素分泌和 β 细胞增殖, 改善血 糖 25 羟维生素 D 通过改善胰岛素抵抗降低血糖 新型水溶性姜黄素衍生物 诱导 HO-1 基因表达, 控制血糖 新型 AGLP-1 白蛋白融合蛋白 降血糖 植物源性 Ex-4-Tf 融合蛋白 促进胰岛素分泌和 β 细胞增殖, 改善血糖 胰岛素原 - 铁转运蛋白融合蛋白 抑制肝糖合成 突变 GLP-1 改善降糖疗效 资料来源 :PubMed, 4. 糖尿病市场 持续增长, 三巨头主导 4.1. 全球糖尿病药物市场 胰岛素为主, 三代替代二代糖尿病发病率高, 需终身用药, 市场规模大, 是国际制药巨头的必争之地 糖尿病领域创新药将成为未来战略布局的一个重点 随着糖尿病患病率的增加 患者人数的增加, 全球糖尿病用药市场规模逐年扩容, 稳定增长 根据 IMS 数据,2015 年全球糖尿病药物市场约有 600 亿美元 其中胰岛素产品约占 56%,GLP-1 受体激动剂类药物约占 10%,DPP-4 抑制剂类药物占 24%,SGLT2 抑制类药物占 5%, 其他传统小分子降糖药占 4%

24 图表 21 : 全球糖尿病用药市场规模图 资料来源 :IMS, 当前, 在全球糖尿病治疗药物市场中, 口服降糖药仍处于主导地位, 磺酰脲类中的格列美脲 格列齐特等都是磺酰脲类中应用广泛的口服药物 DPP-4 类药物销售额最高, 为 92 亿美元, 但比 2014 年同比降低 1 亿美元 销售额增长率最高的是强生的卡格列净, 比 2014 年同比增加 7 亿美元 ; 阿斯利康的达格列净比 2014 年增加 3 亿美元 第二代口服降糖药格列齐特在我国是一线口服降糖药 近年来, 随着罗格列酮 瑞格列奈等促胰岛素分泌剂类和噻唑烷二酮类口服降糖药相继进入市场, 第一代磺酰脲类药物和第二代磺酰脲类药物的市场规模受到一定冲击 目前, 格列齐特仍是 II 型糖尿病最常用的口服降糖药之一 GLP-1 类似物中, 利拉鲁肽比 2014 年增加 2.9 亿销售额, 杜拉鲁肽增加 2.4 亿美元 胰岛素是糖尿病领域市场规模最大的药物, 在 2015 年全球 top10 糖尿病药物中, 胰岛素产品共有 6 只, 占据全球近一半糖尿病药物市场, 是糖尿病治疗中占比最大的一类药物 另外占据较大市场份额的种类为 DPP-4 类药物 GLP-1 类药物 二甲双胍等 销量 TOP9 糖尿病药物被赛诺菲 诺和诺德 礼来和默沙东产品占据

25 图表 22 :2015 年主要糖尿病药物销售额图 资料来源 : 医药经济报, 由于规模化生产和市场渠道的壁垒较高, 全球市场上, 三大外资巨头诺和诺德 礼来和赛诺菲占据大部分市场份额,2015 年分别占据市场份额 20% 14% 和 10%, 集中度高 诺和诺德德谷胰岛素目前的销量只来源于欧洲地区, 近两年以 223% 的强势增长速度迅速增加销量, 随着 FDA 批准, 未来很可能放量增长 其他三代胰岛素拳头产品门冬 地特胰岛素也在逐年增长 二代胰岛素有所放缓

26 图表 23 : 诺和诺德三代胰岛素产品全球销量图 ( 单位 : 亿美元 ) 图表 24 : 诺和诺德二代胰岛 素产品全球销量图 ( 单位 : 亿 美元 ) 资料来源 : 公司公告, 资料来源 : 公司公告, 东吴证 券研究所 全球所有糖尿病药物中, 单产品销售额最高的是赛诺菲的甘精胰岛 素 ( 来得时 ),2014 年已经超过 80 亿美元 赛诺菲的二代胰岛素销量回 落 图表 25 : 赛诺菲三代胰岛素产品全球销 量图 ( 单位 : 亿美元 ) 图表 26 : 赛诺菲二代胰岛素产品全 球销量图 ( 单位 : 亿美元 ) 资料来源 : 公司公告, 资料来源 : 公司公告, 东吴证券研究 所

27 礼来胰岛素产品的三代和二代也显示出与与诺和诺德 赛诺菲同样的趋势 : 三巨头的第二代胰岛素近年销量均出现下滑, 未来市场会进一步萎缩 全球第三代胰岛素基本被礼来 赛诺菲和诺和诺德垄断, 其他公司市场份额很小 第三代胰岛素的销量均持续增长, 说明三代胰岛素正在替代二代胰岛素的趋势 图表 27 : 礼来胰岛素产品全球销量图 ( 单位 : 亿美元 ) 图表 28 : 三大外资企业胰岛素产品销 量图 ( 单位 : 亿美元 ) 资料来源 : 公司公告, 资料来源 : 公司公告, 汇总各家第二代胰岛素和第三代胰岛素的销量, 可以发现, 第二代胰岛素从 2007 年起销量就长期停滞甚至下滑 而第三代胰岛素从 2007 年到 2014 年复合年均增长率达到 17% 左右, 总量也早就远远超过第二代 所以, 全球范围第三代替代第二代胰岛素已经进展到比较深入的程度, 美国市场上已经几乎没有第二代胰岛素, 欧盟情况类似, 第二代胰岛素销往发展中国家 综合看全球市场, 我们总结出三个结论 : 1 短效和长效胰岛素类似物各有优劣, 不可互换, 未来都是胰岛素产品的主力 ; 2 三代胰岛素已经在替代第二代胰岛素, 未来第二代胰岛素将逐渐退出市场 ; 3 诺和诺德 赛诺菲和礼来齐头并进, 是国际市场的主流, 地位稳固

28 4.2. 本土糖尿病药物市场 基数巨大, 国产替代进口 2015 年, 我国糖尿病患者人数为 1.1 亿, 五年内增长 19%, 患者数量大幅增加 糖尿病群体大幅增长, 呈现由中心城区向外围郊区扩展的趋势, 伴随着日益低龄化 伴随着全球性工业化 都市化和生活现代化, 世界糖尿病患病率都在急剧升高, 中国由于正处于高速发展阶段, 患病率的增速尤为突出 郊区患病人数低于城区, 但增长较快, 且潜在患者人数大大高于城区 图表 29 : 年我国糖尿病患者人数图 ( 单位 : 万人 ) 资料来源 : 医药经济报, 糖尿病患病率在中国急剧增加的原因主要有如下几种 : 1 城市化 : 中国的城市化进程明显加快, 中国城镇人口的比例已从 1999 年的 31% 上升到 2015 年的 56% 城市化伴随着经济的发展, 生活节奏加快使人们长期处于应激环境 经济发展导致的不良生活习惯 心理和社会压力都可能引起促进糖尿病患病率的提高

29 图表 30 : 年中国城市化率图 资料来源 : 国家统计局, 2 老龄化 : 国际通用的老龄化标准为国家或地区 60 岁或以上老年人口占人口总数的 10% 以上 中国是在 1999 年进入人口老龄化社会的 2015 年底, 中国 60 岁及以上老年人口数量达到 2.2 亿人, 占总人口的比例达到 16.1%, 这一趋势还在进一步加剧, 老龄化的增长速度为全球第一 在调整其他因素后, 年龄每增加十岁, 糖尿病的患病率增加 68% 图表 31 : 年中国 60 岁或以上老年人占总人口比图 资料来源 : 国家统计局,

30 3 不健康饮食伴随肥胖和超重的比例增加 : 无节制的饮食是患者人数剧增的主要因素, 营养结构的变化包括过多摄入高糖 高脂 高盐 油腻等高热量食品, 导致超重和肥胖比例明显增加, 脂肪增多, 这是糖尿病的重要致病因素 2016 年, 中国的肥胖人口超过美国, 列全球首位 图表 32 : 年中国 18 岁及以上成年人群超重肥胖率变化趋势 图 资料来源 : 国家卫计委, 4 久坐 缺乏运动的生活方式 : 城市化导致人们生活方式的改变 城市中出行的交通工具主要为汽车, 生活和工作久坐的时间增加, 人们的体力活动明显减少 在农村, 农业现代化的普及大幅减少人们的劳动强度, 糖尿病是一个终身疾病, 目前医学水平无法根除治愈, 需要终身治疗, 主要是通过使用降糖药控制血糖, 延缓并发症的发生 糖尿病患者一经确诊, 就要接受正规治疗 血糖波动会造成机体器官的损害, 加速并发症的发生

31 据中康 CMH 监测,2015 年国内糖尿病用药市场规模高达 413 亿元, 同比增长 6.7% 其中胰岛素及其类似物的市场规模高达 176 亿元, 占比 42.6% 口服降糖药占据了糖尿病用药市场份额的 56.6%, 市场规模达到 亿元, 同比增长 8.8% 样本医院数据显示,2015 年新型胰岛素市场保持 12.16% 的速度增长, 高于同期糖尿病用药市场增速 传统胰岛素增长乏力, 原因主要为样本医院以大城市三甲医院为主 新型药物 DPP-4 类和 GLP-1 类市场增速分别高达 38.43% 和 23.70%, 虽然新型降糖药陆续进入中国, 但市场规模有限 代表产品有默沙东的西格列汀 ( 捷诺维 ) 双胍类由于与多种药物都有良好的搭配组成多种复方药物, 以 10.93% 的速度稳步增长 图表 33 : 样本医院各大糖尿病药物销售额及增长速度图 资料来源 : 医药经济报, 口服降糖药类市场口服降糖药以化学药为主, 占 93.5% 的市场份额 另外 6.5% 为中成药, 以扶正剂为主 对于患者而言, 口服降糖药更加经济实惠, 便于使用 我国市场上前十名畅销口服降糖药累计市场份额高达 90%, 市场集中度高

32 图表 34 :2015 年我国口服降糖药各类型市场份额图 资料来源 : 中康 CMH, 阿卡波糖等九个产品为化学药, 占市场份额的 87% 口服降糖药中, 市场份额最大的是 α 糖苷酶抑制剂类药物, 代表为阿卡波糖和伏格列波糖 样本医院阿卡波糖销售额达 7.7 亿元, 为糖尿病用药首位, 其中拜耳医药的拜糖平占 74% 的份额 样本医院伏格列波糖销售额为 1.2 亿元, 同比增长 19%, 其中武田的倍欣占 55% 的份额 双胍类的药品主要为二甲双胍, 销售额增速为 11%, 样本医院销售额为 3.9 亿元, 其中施贵宝药业的格华止占 84% 的份额 随着阿卡波糖和二甲双胍进入基药和慢病目录, 该两类品种依旧会保持增长, 但由于医保支付带来的国家财政负担, 原研药拜糖平和格华止将会面临降价压力或国产仿制药进入的风险 图表 35 :2015 年我国口服降糖药 TOP10 畅销产品市场份额图 资料来源 : 中康 CMH,

33 基药目录中, 口服降糖药单独用药日均药品费用 ( 中位数 ) 二甲双 胍最低, 为 0.28 元, 其次为格列吡嗪 1.08 元, 罗格列酮最高, 每日费 用为 元 图表 36 : 口服降糖药单独用药日均药品费用 ( 中位数 ) 图 ( 单位 : 元 ) 资料来源 : < 国家基本药物目录 > 中口服降糖药的药物经济学评述, 目前口服降糖药的终端分布主要在城市等级医院, 其次是零售药店, 再次为县级医院 但县级医院的口服降糖药增速最高, 归因在于医改政 策的鼓励和医保支付方式的影响 图表 37 :2015 年我国口服降糖药终端分布和增速图 资料来源 : 中康 CMH,

34 胰岛素类药物市场我国城市公立医院样本医院显示, 胰岛素类占糖尿病药物的总比例常年保持在 35%-50%, 是糖尿病药物中占比最大的一类, 患者对药品的需求是刚性的, 随着发病率提升和人均 GDP 增长, 市场规模将稳步增长 2015 年我国糖尿病患者人数为 1.1 亿 在样本医院中, 糖尿病患者占全院总住院患者的 9.98% 未来五年糖尿病患者增长率为 2.37%, 预计 2020 年糖尿病患者人数为 1.13 亿 图表 38 : 我国糖尿病用药和胰岛素类市场规模图 资料来源 : 中康 CMH, 胰岛素注射剂 ( 一代胰岛素和二代胰岛素 ) 和二甲双胍 格列本脲 格列吡嗪 阿卡波糖 格列喹酮 罗格列酮等口服降糖药均列入国家基本药物目录 由于基药红利 经济水平的提高和患者意识的提高, 糖尿病用药市场规模和胰岛素类药物市场规模均不断攀升,2015 年增长尤为迅速 由于诊断率 用药率尚低, 随着医保政策的推动和医患知识的教育程度普及 医疗水平的提高, 糖尿病诊出率会持续上升, 用药率也会提高, 导致糖尿病药物市场规模不断增加 2015 年, 我国糖尿病知晓率为 40%;2010 年, 知晓率为 30% 预计 2020 年我国糖尿病知晓率达到 50%, 测算届时有 5650 万患者使用降糖药 2015 年国内胰岛素及其类似物的市场规模为 176 亿元, 预计 2020 年市场规模为 亿元, 未来五年复合增速 17% 按照当前国产胰岛素年销售额持续超过 20% 的增长率测算, 届时国产胰岛素将占据超过 50% 的市场

35 图表 39 :2020 年中国胰岛素市场规模预测表 类型 I 型糖尿病 II 型糖尿病妊娠及其他总计 患者占比 5% 90% 5% 100% 患者人数 ( 万人 ) 知晓率 50% 用药人数 ( 万人 ) 使用胰岛素人群比例 100% 20% 50% 25.50% 使用胰岛素人数 ( 万人 ) 胰岛素分类二代胰岛素三代胰岛素 使用比例 50% 50% 样本品牌 产品诺和诺德 - 诺和灵 30R 诺和诺德 诺和锐 规格 300U:3ml 300U:3ml 中标价 ( 元 ) 零售价 (15% 加成, 元 ) 使用频次 15U/ 次,2 次 / 日 15U/ 次,2 次 / 日 年均使用支数 年华人均费用 ( 元 ) 费用小计 ( 亿元 ) 总计 ( 亿元 ) 资料来源 :

36 我国胰岛素在糖尿病药物市场份额上占 35%-50% 我国的胰岛素市场主要为二代人胰岛素系列产品和第三代胰岛素类似物系列产品 在二代人胰岛素中, 诺和诺得的诺和灵曾处于多年的垄断地位 我国国内胰岛素领域龙头企业通化东宝上市二代人胰岛素产品甘舒霖, 为国内厂家首支, 经过多年深耕, 逐年增长, 于 2015 年已经成功抢占了超过 20% 市场份额, 超过礼来, 排在诺和诺德之后 胰岛素类似物进入国内时间较早,2000 年赖脯胰岛素和甘精胰岛素就开始申报, 目前除德谷胰岛素外, 其余胰岛素类似物国内均在销售 但由于社会发展阶段的限制, 我国胰岛素市场出现了明显的分层 经济发达地区第三代已经普及, 而落后地区第二代胰岛素仍然需要推广 目前我们处于三代胰岛素逐步替代二代胰岛素的换代阶段, 未来十年第三代胰岛素将是城市市场主流, 但县及以下市场仍将以第二代胰岛素为主 超短效 ( 速效 ) 胰岛素由于能够快速调节血糖 长效胰岛素由于能够作用平稳, 既是目前胰岛素领域增速较快的种类, 也是未来发展的方向 其中, 速效胰岛素的代表产品为门冬胰岛素诺和锐 赖脯胰岛素优泌乐 ; 长效胰岛素的代表产品为来得时和长秀霖 图表 40 : 我国常用的胰岛素产品表 公司 胰岛素种类 药品 类型 国家医保目录类别 是否列入国家基本药物 诺和诺德 人胰岛素 诺和灵 短效 中效 预 甲类 是 混 胰岛素类似 诺和锐 速效 预混 长 乙类 否 物 诺和平 效 礼来 人胰岛素 优泌林 短效 中效 甲类 是 胰岛素类似 优泌乐 速效 预混 乙类 否 物 通化东宝 人胰岛素 甘舒霖 预混 短效 中 甲类 是 效 赛诺菲 胰岛素类似 来得时 长效 乙类 否 物 甘李公司 胰岛素类似物 长秀霖 速秀霖 长效 预混 速效 乙类 否 资料来源 : 米内网,

37 我国市场上, 无论是第二代还是第三代胰岛素, 外资制药巨头都占据绝大部分市场份额 重组人胰岛素方面,2014 年诺和诺德样本医院销量在 2 亿元以上, 市场份额超过 65%, 礼来接近 1 亿元, 市场份额约占 20%, 远远超过其他厂商 与国际相同, 我国也在进行第三代代替第二代胰岛素的过程, 由于起步较晚, 进度慢于国际 第二代胰岛素从 2011 年起总销量就在持续缓慢下滑, 而第三代胰岛素则销量快速上升 但相比而言, 全球市场上 2007 年第三代胰岛素销量就已经超过第二代胰岛素, 此后销量差距持续拉大 中国市场上直到 2012 年第三代胰岛素的销量才首次超过第二代, 此后差距也越来越大 当前, 二代胰岛素约占整个胰岛素产品市场份额的 40%, 市场规模为 70.4 亿 图表 41 : 全球市场胰岛素销量图 资料来源 : 新药汇, 重组人胰岛素的全球销量在近几年有着下滑趋势, 尤其是两大巨头诺和诺德和礼来, 市场份额逐渐下滑 而通化东宝 2015 年主打产品重组人胰岛素却大幅增长, 销售 13.7 亿元, 超过 20% 市场份额 第三代胰岛素增长迅速, 显示出第三代胰岛素在国内还处于快速放量时期 然而, 第三代胰岛素市场基本被外资巨头掌控, 甘李药业是国内唯一生产第三代胰岛素的企业 2015 年, 三代胰岛素在中国的市场为 亿元, 未来可以预见的趋势是, 中国市场上第三代胰岛素销量预测将以 20% 的增速持续增长 三大巨头仍占主要格局但比例逐渐降低, 外企企业从 2013 年的占比 88% 下降到 2015 年的占比 85%

38 在医保控费和国产药品质量稳步上升的背景下, 国产胰岛素将逐年增加市场份额, 按照前期增长速度预测五年内超过 25% 第二代胰岛素的总量将不变或者缓慢下滑 从市场完全被国外企业占据到国内企业销售占据近 15%, 未来胰岛素及胰岛素类似物的 国产替代进口 趋势仍会继续 图表 42 : 样本医院降糖药销售情况表 代表药物 生产企业 样本医院销售额 ( 亿元 ) 同比增长 诺和锐 诺和诺德 % 优泌乐 礼来 % 来得时 赛诺菲 % 长秀霖 通化东宝 % 资料来源 : 医药经济报, 近年来, 我国胰岛素市场持续高速增长, 但诊断率仍然低于 40%, 部分地区尤其是农村甚至低于 10% 基于极低的诊断率, 治疗率更低, 尚有超过六千六百万的糖尿病患者未接受有效的治疗 按照发达国家的市场发展历程, 国内糖尿病市场仍具有极大的发展潜力 具体到胰岛素市场, 我国目前仅有极少量糖尿病患者使用胰岛素类药物控制疾病, 胰岛素在糖尿病患中的使用率低于 10%, 远低于发达国家 在发达国家, 已有 40% 的糖尿病患者使用胰岛素类药品 随着体检 患者教育的普及 大众健康防治意识的提高 社会经济水平的提高和医保制度的完善, 诊断率和治疗率趋于提升, 胰岛素类药物的使用率会在未来大大提高, 市场增长潜力巨大 未来 15 年内, 预计中国胰岛素市场容量占全球比例将会提高三倍, 达到近 120 亿美元 虽然通化东宝较诺和诺德等国外企业起步较晚, 但多年的经营深耕已构建强大的医生 患者基础和强大的渠道资源, 国产替代进口的空间巨大 当下, 通化东宝主营产品二代胰岛素最大的竞争对手是礼来, 但随着外企近年来主推胰岛素类似物, 逐渐放弃二代胰岛素市场, 二代胰岛素近年销量均出现下滑, 未来市场会进一步萎缩, 尤其是在中国市场, 已经逐步被通化东宝替代 在中国, 第二代胰岛素仍是胰岛素药物的主力产品, 且在大量未诊疗的患者中仍有着巨大的尚未挖掘的潜力

39 图表 43 : 中国胰岛素市场特征图 资料来源 : 5. 胰岛素产业化壁垒 规模效应, 新竞争者难进入 胰岛素行业属于高技术含量行业范畴, 其产业化是所有药物中壁垒最高的产品之一 中国在 2010 年以前基本处于起步阶段, 生产成本高 生产规模小等原因使国内企业在国际的竞争力较弱, 造成了进口胰岛素垄断中国市场的现象 高技术壁垒和高生产壁垒带来高资金壁垒和高风险, 新进入者的威胁风险低 5.1. 技术壁垒胰岛素为终身用药, 对均一性和纯度 品质有更高要求 胰岛素作为双链基因工程药物, 生产工艺复杂, 礼来的工艺含 34 步, 通化东宝改进为 17 步 其他基因工程药物的生产工艺一般少于 5 步, 故胰岛素生产的专业化使在其他领域生产能力极强的药企望而却步

40 5.2. 生产壁垒胰岛素装量为毫克级别, 其他细胞因子 激素类药物装量为微克级别, 差距上千倍, 故胰岛素生产企业需要吨级以上的高产能 胰岛素分子量小, 在细胞内不稳定, 故其表达效率需要提高 高表达效率也是生产工艺的难点 6. 诺和诺德 专注糖尿病, 全球领先 6.1. 公司简述及发展历史 历史悠久, 推陈出新诺和诺德是世界领先的生物制药公司, 已经有 90 多年的历史, 拥有最广泛的糖尿病治疗产品和胰岛素产品, 总部位于丹麦, 员工总数 3 万人 始终领跑糖尿病领域重磅药物的开发和许可, 在世界糖尿病治疗中起到非常重要的作用 诺德胰岛素药厂于 1923 年创立, 从此开始胰岛素的工业生产 1925 年, 诺德胰岛素药厂的工程师与药剂师另起炉灶建立诺和药厂, 并成功将胰岛素的生产过程产业化, 从根本上改变糖尿病 无药可医 的绝境 1989 年, 诺德胰岛素药厂与诺和糖尿病治疗药厂合并, 组成诺和诺德 经过近 30 年的历练, 公司成为胰岛素生产和糖尿病管理领域的全球领跑企业 当前 (2016 年 8 月 14 日 ), 公司市值为 1472 亿美元, 近五年总收益增长 233% 2015 年, 诺和诺德降糖药物的销售额为 120 亿美元,2014 年的销售额为 107 亿元 图表 44 : 诺和诺德产品销量趋势图 ( 亿美元 ) 资料来源 : 公司公告, 公司极度专注糖尿病领域, 在市场占有率中常年保持第一, 市场份 额保持 25% 以上, 占中国胰岛素市场的 56%, 销售额以每年 6% 的速度增长, 2020 年达到 180 亿美元, 占据 29.1% 的市场份额

41 图表 45 : 诺和诺德销售和研发情况表 资料来源 : 公司公告, (1 丹麦克朗 = 美元,2016/08/06) 诺和诺德产品在 60 年代进入中国,1994 年成立诺和诺德 ( 中国 ) 制药有限公司, 二十多年来业务一直保持快速增长 2002 年, 在北京设立诺和诺德中国研发中心 2008 年, 国际金融危机爆发, 诺和诺德逆势而动, 五年在中国区销售额连续增长五倍,2011 年在中国区的销售额增长速度超过欧美及其他任何地区 2016 上半年, 诺和诺德在中国区的销售额为 53.8 亿丹麦克朗 (8.1 亿美元 ) 2016 年第二季度, 诺和诺德在中国地区的销售额增加 10%, 增长主要是受 Victoza 利拉鲁肽销售额增加 23% 所推动 但长效胰岛素 Tresiba 何时进入中国尚无时间表 图表 46 : 诺和诺德在中国区销售额及占全球销售额比表 资料来源 : 公司公告, (1 丹麦克朗 = 美元,2016/08/06)

42 诺和诺德重视中国糖尿病市场的培育 2007 年, 诺和诺德就开始为期三年的 让我们一起改变糖尿病环球大巴车 活动, 开展患者教育, 覆盖 100 多个大中城市, 并对社区医院进行培训, 培养 20 万人次的糖尿病医生 图表 47 : 诺和诺德在中国上市的糖尿病治疗产品表 种类 代表产品 简介 人胰岛素 诺和灵 R 可溶性中性短效胰岛素 诺和灵 N 低精蛋白锌中长效胰岛素混悬液 诺和灵 30R 双时相低精蛋白预混胰岛素,30% 短效 +70% 中效 诺和灵 50R 双时相低精蛋白预混胰岛素,50% 短效 +50% 中效 胰岛素类似物 诺和平 地特胰岛素, 长效 诺和锐 门冬胰岛素, 第一个速效胰岛素类似物 诺和锐 30 双时相预混胰岛素类似物 诺和锐 50 双时相预混胰岛素类似物 口服降糖药 诺和龙 瑞格列奈 胰岛素注射装置 诺和笔 (3 4) 特充装置 预填充型胰岛素注射装置 诺和针 (30G 32G) 一次性使用无菌注射针 资料来源 : 公司公告, 6.2. 公司产品简介 持续发力, 创新进取 近八十年来, 诺和诺德不断研发糖尿病药物, 率先推出长效胰岛素 高纯胰岛素 人胰岛素 预混胰岛素和胰岛素注射笔 同时, 推出口服 降糖药诺和龙 诺和力等 产品线丰富, 远超糖尿病领域的其他企业

43 图表 48 : 诺和诺德产品上市历史图 资料来源 : 诺和诺德为全球糖尿病领域领军研发者 作为创新型 研发型的制药企业, 新药开发和不断向市场投放新药是公司的核心竞争力 近年来, 公司每年研发投入大约占公司收入的 12-16% 图表 49 : 诺和诺德研发成本及占营业收入比表 资料来源 : 公司公告, (1 丹麦克朗 = 美元,2016/08/06)

44 截止到 2016 年 5 月 25 日, 在研或在审批的糖尿病药物管线有 9 个 产品, 其中 Xultophy 已获欧盟审批 图表 50 : 诺和诺德在研产品研发进度表 药物描述进程 Xultophy (NN9068) 治疗 II 型糖尿病 德谷胰岛素和 GLP-1 激动剂利拉鲁肽联合用药, 每日注射一 次 在欧盟通过审 批, 美国正在 审批中 NN1218 治疗 I 型 II 型糖尿病 门冬胰岛素新 剂型 美国和欧盟审 批中 Semaglutide (NN9535) 治疗 II 型糖尿病 GLP-1 类似物, 每周 注射一次 III 期临床 Oral semaglutide (NN9924) 治疗 II 型糖尿病 超长效 GLP-1 类似 物, 片剂, 每周服用一次 III 期临床 OI338GT (NN1953) 治疗 I 型 II 型糖尿病 长效基础胰岛 素类似物, 每日使用一次 II 期临床 NN9828 治疗新诊断出的 I 型糖尿病 GLP-1 类 药物 II 期临床 LAI287 (NN1436) 治疗 I 型 II 型糖尿病 长效基础胰岛 素类似物 每周使用一次 I 期临床 PI406 (NN1406) 治疗 I 型 II 型糖尿病 餐前胰岛素 I 期临床 PYY1562 (NN9748) 治疗 II 型糖尿病 激素肽调节食欲 I 期临床 资料来源 : 公司公告,

45 胰岛素药物 1 诺和灵(Novolin) 诺和灵为人胰岛素, 属于短效 中效胰岛素, 成本低廉, 但已过专利期 目前设计出各种模拟内源性胰岛素释放的剂型, 运用便利的预填充胰岛素注射笔, 将短效诺和灵 R 与中效诺和灵 N 按照 30:70 或 50:50 预先混合好, 制成预混胰岛素诺和灵 30R 和诺和灵 50R 年, 诺和灵销售额为 亿美元 2 诺和锐(NovoLog/NovoRapid) 诺和锐为门冬胰岛素, 属于速效胰岛素, 原理为将人胰岛素 B 链 28 位脯氨酸取代为天门冬氨酸, 减弱了胰岛素分子间结合强度, 从而迅速解离 2013 年专利到期 速效胰岛素占据胰岛素 40% 的市场, 其中诺和锐为主力产品 2015 年, 诺和锐销售额为 亿美元 30% 门冬胰岛素与 70% 精蛋白门冬胰岛素预混为诺和锐 30(NovoMix 30), 二者同比预混为诺和锐 50(NovoMix 50) 2015 年,NovoMix 销售额为 亿美元 图表 51 : 诺和诺德产品诺和灵 诺和锐示意图 资料来源 : 百度百科, 3 诺和平(Levemir) 诺和平为地特胰岛素, 是一种长效胰岛素, 降低血糖作用平稳而持久, 夜间低血糖和体重增加的风险降低 2015 年, 诺和平的销售额为 亿美元 4 德谷胰岛素(Tresiba) 德谷胰岛素 2015 年通过美国 FDA 的批准上市, 作用时间超过 42 小时, 超过长效胰岛素 和竞争产品赛诺菲的来得时相比, 在降糖效果相近的同时显著降低低血糖风险 2015 年德谷胰岛素的销售额为 2.14 亿美元

46 图表 52 : 诺和诺德产品诺和平 Tresiba 示意图 资料来源 : 百度百科, 2015 年, 诺和诺德产品市场主要由诺和锐及其预混产品 诺和灵 诺和平等占据, 其中诺和锐及其预混产品占据 52% 的市场份额 图表 53 :2015 年诺和诺德胰岛素产品市场格局图 资料来源 : 公司年报, GLP-1 受体激动剂药物 1 诺和龙(NovoNorm) 诺和诺德为研发新型降糖药 GLP-1 类的先驱,1998 年口服降糖药瑞格列奈诺和龙便通过了 FDA 批准上市,2010 年销售额近 5 亿美元 诺和龙可以迅速控制血糖, 有较好的安全性

47 2 诺和力(Victoza) 诺和力为全球首个 GLP-1 类似物药品, 作用 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽, 刺激天然胰岛素的分泌 2010 年, 在美国批准上市 除了显著改善血糖控制, 还能有效减肥并改善肥胖相关症状 降低不良心血管事件的发生 诺和诺德将利拉鲁肽开发为减肥针剂 Saxenda, 成为首个开发用于体重管理的 GLP-1 受体激动剂, 并获美国 欧盟 加拿大批准上市, 预测年销售额将达 15 亿美元 诺和力 2015 年销售额为 亿美元, 在 GLP-1 类药物市场中以绝对领先优势位居第一, 占据该类药品 68.5% 的市场份额 图表 54 : 诺和诺德产品诺和龙 诺和力示意图 资料来源 : 百度百科, 3 索马鲁肽(Semaglutide) 索马鲁肽目前处于临床 III 期研究阶段, 是一种新的长效 GLP-1 类似物, 每周注射一次, 能够大幅改善血糖水平并诱导减肥, 有望成为最有效的 GLP-1 类糖尿病药物 索马鲁肽的口服版本也正在开发, 为每日一次的片剂 预计 2030 年将达到 50 亿美元左右的销售额 复合降糖制剂 IDegLira/Xultophy 由长效胰岛素德谷胰岛素和 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽组成, 每日注射一次, 在降低 II 型糖尿病患者的血糖 体重 以及低血糖发生率方面均优于赛诺菲的来得时

48 6.3. 诺和诺德对中国糖尿病药企的启示 1 专一和品牌忠诚度诺和诺德凭借其先发优势和数十年如一日的对糖尿病药物的执着, 多年来处于糖尿病领域的领导地位 早在 1923 年, 首先推出胰岛素, 使诺和诺德成为当仁不让的先导企业 诺和诺德成就了胰岛素, 胰岛素也成就了诺和诺德 虽然专利药到期, 但其品牌价值已树立, 品牌忠诚度的反哺使诺和诺德经久不衰 2 从未停止的扩张和创新在世界糖尿病治疗史上, 迄今为止的主要胰岛素制剂几乎均出自这家全球最大糖尿病生产商的实验室, 包括人胰岛素 速效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素和预混胰岛素, 诺和诺德的研发史几乎就是人类利用胰岛素治疗糖尿病的历史 随着降糖药专利的相继到期, 诺和诺德糖尿病药物的领跑地位将受到挑战, 仿制药将逐渐占据更大的份额 作为诺和诺德的强势竞争者, 赛诺菲 礼来也紧追其后 诺和诺德凭借雄厚的研发实力延展产品线, 专注糖尿病领域, 仍然实现销售额的持续增长 诺和诺德从欧美向发展中国家扩张, 在全球市场上布局了一个完整的产品线和网络 作为创新性药企, 不断创新 加强研发的投入和与研究机构的合作, 始终走在研发进展的最前沿, 是领先地位屹立不倒的根基 综上所述, 诺和诺德给中国糖尿病企业带来如下启示 : 1 诺和诺德有着明确 专注 可实现的目标和愿景, 即以 改变糖尿病 为宗旨,80 多年来一直是世界糖尿病研究和药物开发领域的主导, 几乎是 糖尿病治疗药物 的代名词 ; 2 专攻糖尿病, 通过患者教育和医生专业培训等活动实现品牌忠诚度, 多年来保持销售额居高不下 ; 3 在专一的产品管线上, 居安思危, 激流勇进, 将重点放在自身擅长的领域, 领跑各项研发, 创新的同时扩大全球市场, 未来公司价值将持续增长

49 免责和评级说明部分 免责声明东吴证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准, 已具备证券投资咨询业务资格 本研究报告仅供东吴证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议, 本公司不对任何人因使用本报告中的内容所导致的损失负任何责任 在法律许可的情况下, 东吴证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易, 还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务 市场有风险, 投资需谨慎 本报告是基于本公司分析师认为可靠且已公开的信息, 本公司力求但不保证这些信息的准确性和完整性, 也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更, 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 本报告的版权归本公司所有, 未经书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制和发布 如引用 刊发 转载, 需征得同意, 并注明出处为, 且不得对本报告进行有悖原意的引用 删节和修改 东吴证券投资评级标准 : 公司投资评级 : 买入 : 预期未来 6 个月个股涨跌幅相对大盘在 15% 以上 ; 增持 : 预期未来 6 个月个股涨跌幅相对大盘介于 5% 与 15% 之间 ; 中性 : 预期未来 6 个月个股涨跌幅相对大盘介于 -5% 与 5% 之间 ; 减持 : 预期未来 6 个月个股涨跌幅相对大盘介于 -15% 与 -5% 之间 ; 卖出 : 预期未来 6 个月个股涨跌幅相对大盘在 -15% 以下 行业投资评级 : 增持 : 预期未来 6 个月行业指数涨跌幅相对大盘在 5% 以上 ; 中性 : 预期未来 6 个月行业指数涨跌幅相对大盘介于 -5% 与 5% 之间 ; 减持 : 预期未来 6 个月行业指数涨跌幅相对大盘在 -5% 以下 苏州工业园区星阳街 5 号邮政编码 : 传真 :(0512) 公司网址 :