Microsoft Word - 糖尿病 总结 DEC-2010.doc

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1 第 一 部 分 糖 尿 病 简 介 1. 糖 尿 病 的 现 状 与 流 行 趋 势 中 国 糖 尿 病 患 病 人 数 是 全 球 最 多 的 2007 年 为 6000 多 万 人, 相 当 于 美 国 欧 洲 和 日 本 患 者 的 总 数 (4850 万 人 ) Emerging Markets( 新 兴 市 场 ) 新 发 布 的 题 为 Type 2 Diabetes in China ( 中 国 2 型 糖 尿 病 ) 的 报 告 显 示, 由 于 受 到 健 康 保 险 途 径 的 增 多 患 者 消 费 力 的 增 强 以 及 更 加 积 极 的 治 疗 实 践 的 推 动, 促 进 诸 如 胰 岛 素 类 似 物 等 新 制 剂 使 用 的 增 加, 预 测 到 2012 年, 中 国 糖 尿 病 药 物 市 场 将 增 至 3 倍 多 2. 糖 尿 病 的 分 类 糖 尿 病 分 型 包 括 临 床 阶 段 及 病 因 分 型 两 方 面 ( 一 ) 临 床 阶 段 指 无 论 病 因 类 型, 在 糖 尿 病 自 然 病 程 中 患 者 的 血 糖 控 制 状 态 可 能 经 过 以 下 阶 段 : (1) 正 常 血 糖 - 正 常 糖 耐 量 阶 段 (2) 高 血 糖 阶 段 后 一 阶 段 中 又 分 为 : 两 个 时 期 :1 糖 调 节 受 损 ;2 糖 尿 病 糖 尿 病 进 展 中 可 经 过 不 需 用 胰 岛 素 为 控 制 糖 代 谢 而 需 用 胰 岛 素 及 为 了 生 存 而 需 用 胰 岛 素 三 个 过 程 患 者 可 在 阶 段 间 逆 转 ( 如 经 生 活 方 式 或 药 物 干 预 后 ) 可 进 展 或 停 滞 于 某 一 阶 段 患 者 可 毕 生 停 滞 于 某 一 阶 段, 不 一 定 最 终 均 进 入 需 胰 岛 素 维 持 生 存 的 状 态 ( 二 ) 病 因 分 型 根 据 目 前 对 糖 尿 病 病 因 的 认 识, 将 糖 尿 病 分 为 四 大 类, 即 1 型 糖 尿 病,2 型 糖 尿 病 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 及 妊 娠 糖 尿 病 其 中 1 型 糖 尿 病 又 分 为 2 个 亚 型, 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 有 8 个 亚 型, 详 见 表 2-1 表 2-1 糖 尿 病 分 型 1 1 型 糖 尿 病 ( 胰 岛 β 细 胞 破 坏 导 致 胰 岛 素 绝 对 缺 乏 ) 1 免 疫 介 导 性 2 特 发 性 2 2 型 糖 尿 病 ( 从 主 要 以 胰 岛 素 抵 抗 为 主 伴 相 对 胰 岛 素 不 足 到 主 要 以 胰 岛 素 分 泌 缺 陷 伴 胰 岛 素 抵 抗 ) 3 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 1 β 细 胞 功 能 的 遗 传 缺 陷 染 色 体 12 肝 细 胞 核 因 子 1α(HNF-1α) 基 因,(MODY3) 染 色 体 7 葡 萄 糖 激 酶 (GCK) 基 因,(MODY2) 染 色 体 20 肝 细 胞 核 因 子 4α(HNF-4α) 基 因,(MODY1) 染 色 体 13 胰 岛 素 启 动 因 子 1α(IPF-1) 基 因,(MODY4) 染 色 体 17 肝 细 胞 核 因 子 1β(HNF-1β) 基 因,(MODY5) 染 色 体 2 神 经 原 性 分 化 因 子 /β 细 胞 E- 核 转 录 激 活 物 2(Neuro DI/Beta),(MODY6) 线 立 体 DNA 常 见 为 trna leu(uur) 基 因 nt3243 A G 突 变 其 他 2 胰 岛 素 作 用 的 遗 传 缺 陷 A 型 胰 岛 素 抵 抗, 小 精 灵 样 综 合 征 及 Rovson-Mendenhall 综 合 征 : 胰 岛 素 受 体 基 因 的 不 同 类 型 突 变 脂 肪 萎 缩 性 糖 尿 病 : 全 身 性 及 局 部 性 脂 肪 萎 缩, 遗 传 性 及 获 得 性 脂 肪 萎 缩

2 其 他 3 胰 腺 外 分 泌 病 变 : 胰 腺 炎 创 伤 / 胰 腺 切 除 术 后 胰 腺 肿 瘤 胰 腺 囊 性 纤 维 化 血 色 病 纤 维 钙 化 性 胰 腺 病 及 其 他 4 内 分 泌 腺 病 : 肢 端 肥 大 症 Cushing 综 合 征 胰 升 糖 素 瘤 嗜 铬 细 胞 瘤 甲 状 腺 功 能 亢 进 症 生 长 抑 素 瘤 及 其 他 5 药 物 或 化 学 物 诱 导 :Vacor( 杀 鼠 剂 ) 戊 烷 咪 烟 酸 糖 皮 质 激 素 甲 状 腺 激 素 二 氮 嗪 β 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 噻 嗪 类 利 尿 剂 苯 妥 英 钠 α 干 扰 素 及 其 他 6 感 染 : 先 天 性 风 疹 巨 细 胞 病 毒 感 染 及 其 他 7 免 疫 介 导 的 罕 见 类 型 : 僵 人 综 合 征 抗 胰 岛 素 受 体 抗 体 及 其 他 8 伴 糖 尿 病 的 其 他 遗 传 综 合 征 : Down 综 合 征 Turner 综 合 征 Klinefelter 综 合 征 Wolfram 综 合 征 Friedreich 共 济 失 调 Huntington 舞 蹈 病 Laurence-Moon-Biedl 综 合 征 强 直 性 肌 营 养 不 良 Prader-Willi 综 合 征 及 其 他 4 妊 娠 糖 尿 病 (GDM) 3. 糖 尿 病 的 危 害 性 糖 尿 病 是 对 人 类 健 康 有 严 重 威 胁, 对 社 会 发 展 有 重 大 影 响 的 疾 病, 主 要 表 现 在 四 个 方 面 1). 患 病 率 高 2). 糖 尿 病 并 发 症 发 生 率 高, 造 成 组 织 器 官 毁 损, 具 有 致 残 致 死 性, 危 害 严 重 表 3-1 中 国 糖 尿 病 并 发 疾 病 ( 患 病 率 %) 糖 尿 病 类 型 高 血 压 脑 血 管 病 变 心 血 管 病 变 糖 尿 病 足 眼 部 病 变 肾 脏 病 变 神 经 病 变 T1DM T2DM 总 计 ). 心 理 障 碍 糖 尿 病 心 理 障 碍 主 要 表 现 为 焦 虑 症 强 迫 症 恐 惧 症 及 抑 郁 症 等, 糖 尿 病 患 者 的 心 理 障 碍 的 发 生 率 可 高 达 30%~50% 4). 沉 重 的 社 会 经 济 代 价 4. 糖 尿 病 的 定 义 发 病 机 制 临 床 表 现 及 诊 断 监 测 指 标 4.1 定 义 糖 尿 病 是 一 组 以 血 浆 葡 萄 糖 ( 简 称 血 糖 ) 水 平 升 高 为 特 征 的 代 谢 性 疾 病 群 引 起 血 糖 升 高 的 病 理 生 理 机 制 是 胰 岛 素 分 泌 缺 陷 及 ( 或 ) 胰 岛 素 作 用 缺 陷 血 糖 明 显 升 高 时 可 出 现 多 尿 多 饮 体 重 减 轻, 有 时 尚 可 伴 多 食 及 视 物 模 糊 糖 尿 病 可 危 及 生 命 的 急 性 并 发 症 为 酮 症 酸 中 毒 及 非 酮 症 性 高 渗 综 合 征 糖 尿 病 患 者 长 期 血 糖 升 高 可 致 器 官 组 织 损 害, 引 起 脏 器 功 能 障 碍 以 致 功 能 衰 竭 在 这 些 慢 性 并 发 症 中, 视 网 膜 病 变 可 导 致 视 力 丧 失 ; 肾 病 变 可 导 致 肾 功 能 衰 竭 ; 周 围 神 经 病 变 可 导 致 下 肢 溃 疡 坏 疽 截 肢 和 关 节 病 变 的 危 险 ; 自 主 神 经 病 变 可 引 起 胃 肠 道 泌 尿 生 殖 系 及 心 血 管 等 症 状 与 性 功 能 障 碍 ; 周 围 血 管 及 心 脑 血 管 合 并 症 明 显 增 加, 并 常 合 并 有 高 血 压 脂 代 谢 异 常 如 不 进 行 积 极 防 治, 将 降 低 糖 尿 病 患 者 的 生 活 质 量, 寿 命 缩 短, 病 死 率 增 高

3 4.2 病 因 及 发 病 机 制 不 同 类 型 糖 尿 病 的 病 因 也 不 相 同 概 括 而 言, 引 起 各 类 糖 尿 病 的 病 因 可 归 纳 为 遗 传 因 素 及 环 境 因 素 两 大 类 不 同 类 型 糖 尿 病 中 此 两 类 因 素 在 性 质 及 程 度 上 明 显 不 同, 例 如, 单 基 因 突 变 糖 尿 病 中, 以 遗 传 因 素 为 主 ; 而 在 化 学 毒 物 所 致 糖 尿 病 中, 环 境 因 素 是 主 要 发 病 机 制 最 常 见 的 1 型 糖 尿 病 及 2 型 糖 尿 病 则 是 遗 传 因 素 与 环 境 因 素 共 同 呈 正 性 或 负 性 参 与 以 及 相 互 作 用 的 结 果 ( 图 4-1) 伴 糖 尿 病 的 遗 传 综 合 征 Ⅲ-H β 细 胞 遗 传 缺 陷 Ⅲ-A 胰 岛 素 作 用 遗 传 缺 陷 Ⅲ-B 2 型 糖 尿 病 Ⅱ 1 型 糖 尿 病 Ⅰ 非 常 见 免 疫 中 介 型 糖 尿 病 Ⅲ-G 妊 娠 糖 尿 病 Ⅳ 内 分 泌 腺 病 Ⅲ-D 药 物 Ⅲ-E 胰 外 分 泌 病 Ⅲ-C 感 染 Ⅲ-F 遗 传 因 素 环 境 因 素 胰 岛 素 分 泌 及 /( 或 ) 作 用 不 足 图 4-1 糖 尿 病 分 型 及 病 因 机 制 的 关 系 糖 尿 病 的 发 病 机 制 可 归 纳 为 不 同 病 因 导 致 胰 岛 β 细 胞 分 泌 缺 陷 及 ( 或 ) 周 围 组 织 胰 岛 素 作 用 不 足 胰 岛 素 分 泌 缺 陷 可 由 于 胰 岛 β 细 胞 组 织 内 兴 奋 胰 岛 素 分 泌 及 合 成 的 信 号 在 传 递 过 程 中 的 功 能 缺 陷, 亦 可 由 于 自 身 免 疫 感 染 化 学 毒 物 等 因 素 导 致 胰 岛 β 细 胞 破 坏, 数 量 减 少 胰 岛 素 作 用 不 足 可 由 于 周 围 组 织 中 复 杂 的 胰 岛 素 作 用 信 号 传 递 通 道 中 的 任 何 缺 陷 引 起 胰 岛 素 分 泌 及 作 用 不 足 的 后 果 是 糖 脂 肪 及 蛋 白 质 等 物 质 代 谢 紊 乱 依 赖 胰 岛 素 的 周 围 组 织 ( 肌 肉 肝 及 脂 肪 组 织 ) 的 糖 利 用 障 碍 以 及 肝 糖 原 异 生 增 加 导 致 血 糖 升 高 脂 肪 组 织 的 脂 肪 酸 氧 化 分 解 增 加 肝 酮 体 形 成 增 加 及 合 成 甘 油 三 酯 增 加 ; 肌 肉 蛋 白 质 分 解 速 率 超 过 合 成 速 率 以 致 负 氮 平 衡 这 些 代 谢 紊 乱 是 糖 尿 病 及 其 并 发 症 伴 发 病 发 生 的 病 理 生 理 基 础 4.3 临 床 表 现 糖 尿 病 的 临 床 表 现 可 归 纳 为 糖 脂 肪 及 蛋 白 质 代 谢 紊 乱 症 候 群 和 不 同 器 官 并 发 症 及 伴 发 病 的 功 能 障 碍 两 方 面 表 现 初 诊 时 糖 尿 病 患 者 可 呈 现 以 下 一 种 或 几 种 表 现 :

4 表 4-1 糖 尿 病 临 床 症 状 慢 性 物 质 代 谢 紊 乱 患 者 可 因 血 糖 生 高 后 尿 糖 排 出 增 多 致 渗 透 性 利 尿 而 引 起 多 尿 烦 渴 及 多 饮 组 织 糖 利 用 障 碍 致 脂 肪 及 蛋 白 质 分 解 增 加 而 出 现 乏 力 体 重 减 轻, 儿 童 尚 可 见 生 长 发 育 受 阻 组 织 能 量 供 应 不 足 可 出 现 易 饥 及 多 食 此 外, 高 血 糖 致 眼 晶 状 体 渗 透 压 改 变 影 响 屈 光 度 而 出 现 视 物 模 糊 急 性 物 质 代 谢 紊 乱 可 因 严 重 物 质 代 谢 紊 乱 而 呈 现 酮 症 酸 中 毒 或 非 酮 症 性 高 渗 综 合 征 器 官 功 能 障 碍 患 者 可 因 眼 肾 神 经 心 血 管 疾 病 等 并 发 症 或 伴 发 病 导 致 器 官 功 能 不 全 等 表 现 方 始 就 诊 而 发 现 糖 尿 病 感 染 患 者 可 因 并 发 皮 肤 外 阴 泌 尿 道 感 染 或 肺 结 核 就 诊 而 发 现 糖 尿 病 无 糖 尿 病 症 状 患 者 并 无 任 何 糖 尿 病 症 状, 仅 在 常 规 健 康 检 查 手 术 前 或 妊 娠 常 规 化 验 中 被 发 现 必 须 指 出, 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 表 明 至 少 约 半 数 糖 尿 病 患 者 无 任 何 症 状, 仅 在 检 测 血 糖 后 方 始 确 诊 4.4 糖 尿 病 不 同 病 程 的 血 糖 诊 断 标 准 糖 尿 病 的 自 然 病 程 因 类 型 而 异 起 病 可 急 可 缓, 进 展 快 慢 不 一, 但 一 般 可 分 为 血 糖 调 节 正 常 血 糖 调 节 受 损 (IGR) 和 糖 尿 病 的 3 个 阶 段 ( 表 3-1) 表 4-2 糖 尿 病 的 自 然 病 程 血 糖 正 常 血 糖 升 高 病 期 血 糖 调 节 正 常 血 糖 调 节 受 损 (IGR IGT IFG) 糖 尿 病 病 型 不 需 用 胰 岛 素 需 用 胰 岛 素 控 制 需 用 胰 岛 素 维 持 生 命 1 型 糖 尿 病 * 2 型 糖 尿 病 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 ** 妊 娠 糖 尿 病 * 此 型 即 使 发 生 酮 症 酸 中 毒, 其 后 仍 可 恢 复 到 血 糖 正 常 而 不 需 继 续 用 胰 岛 素 治 疗 ( 即 蜜 月 期 ) ** 这 型 中 少 数 患 者 ( 如 杀 鼠 剂 Vacor 所 致 糖 尿 病 ) 可 能 需 要 用 胰 岛 素 维 持 生 命 [Diabetes Care,1999;22(Suppl);8 ] 糖 尿 病 前 期 糖 调 节 受 损 此 阶 段 指 个 体 由 血 糖 调 节 正 常 发 展 为 糖 调 节 受 损 (IGR), 血 糖 升 高 但 尚 未 达 到 或 超 过 诊 断 分 割 点 的 时 期, 表 现 为 空 腹 血 糖 受 损 (IFG) 或 糖 耐 量 受 损 (IGT)( 图 4-2) 就 常 见 的 1 型 及 2 型 糖 尿 病 而 言, 此 阶 段 的 患 者 存 在 导 致 糖 尿 病 的 遗 传 缺 陷, 而 赋 予 患 者 发 生 糖 尿 病 的 遗 传 易 感 性, 致 使 2 型 糖 尿 病 患 者 早 期 即 有 胰 岛 素 分 泌 和 胰 岛 素 的 作 用 缺 陷,1 型 糖 尿 病 患 者 早 期 即 有 自 身 免 疫 性 异 常

5 空 腹 血 糖 (mmol/l) IFG IFG+IGT DM IGT 负 荷 后 2 小 时 血 糖 (mmol/l) 图 4-2 糖 调 节 受 损 目 前 已 有 的 分 子 生 物 学 免 疫 学 生 物 化 学 等 检 测 手 段 已 初 步 在 群 体 中 检 出 一 些 具 有 与 糖 尿 病 有 关 的 遗 传 及 环 境 因 素 的 高 危 人 群 在 此 阶 段 采 用 干 预 措 施 ( 一 级 预 防 ) 可 防 止 高 危 者 发 病, 亦 可 防 止 已 进 入 糖 调 节 受 损 期 即 糖 尿 病 前 期 者 进 一 步 发 展 成 为 糖 尿 病 诊 断 标 准 : 诊 断 标 准 中 划 出 了 一 个 处 于 正 常 与 糖 尿 病 血 糖 水 平 间 的 时 期, 此 时 期 中 血 糖 水 平 已 高 于 正 常, 但 尚 未 到 达 目 前 划 定 的 糖 尿 病 诊 断 水 平, 称 之 为 糖 调 节 受 损 期 (IGR), 此 期 的 判 断 亦 以 空 腹 血 糖 及 ( 或 ) 负 荷 后 2 小 时 血 糖 为 准 以 前 者 进 行 判 断 时, 空 腹 静 脉 血 糖 6.1mmol/l(110mg/dl)~<7.0mmol/l(126mg/dl) 称 为 空 腹 血 糖 受 损 (IFG); 以 后 者 判 断 时, 负 荷 后 2 小 时 血 糖 7.8 mmol/l (140 mg/dl)~<11.1 mmol/l (200 mg/dl) 称 糖 耐 量 受 损 (IGT, 以 往 称 为 糖 耐 量 减 退 或 低 减 ) 目 前 将 此 期 看 作 任 何 类 型 糖 尿 病 均 可 能 经 过 的 由 正 常 人 发 展 至 糖 尿 病 者 的 移 行 阶 段 因 此 可 将 此 期 称 之 为 糖 尿 病 前 期 (pre-diabetes) 此 期 的 血 糖 水 平 及 所 伴 其 他 代 谢 异 常 已 使 器 官 组 织 发 生 损 害, 尤 其 是 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 病 变 空 腹 静 脉 血 糖 <6.1mmol/l(110mg/dl) 且 糖 负 荷 后 2 小 时 血 糖 值 <7.8 mmol/l (140 mg/dl) 则 可 视 为 正 常 者 糖 尿 病 期 糖 尿 病 期 程 分 为 以 下 三 个 阶 段 : 糖 尿 病 尚 无 并 发 症 或 伴 发 病 糖 尿 病 伴 并 发 症 或 伴 发 病 糖 尿 病 致 残 和 致 死 处 于 此 阶 段 的 患 者 血 糖 水 平 此 阶 段 的 患 者 已 有 一 种 或 数 这 是 糖 尿 病 患 者 的 终 末 阶 段 已 超 过 糖 尿 病 诊 断 的 分 割 点, 但 尚 未 出 现 并 发 症 或 伴 发 病 此 时 充 分 进 行 代 谢 控 制, 将 血 糖 控 制 在 正 常 水 平 就 有 可 能 预 防 并 发 症 或 伴 发 病 的 发 生 ( 二 级 预 防 ) 种 并 发 症 或 伴 发 病, 但 尚 无 明 显 器 官 功 能 障 碍 这 时 应 积 极 治 疗 并 发 症, 尽 可 能 改 善 患 者 的 生 存 质 量, 减 少 致 残 致 死 率 ( 三 级 预 防 ) 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 诊 断 标 准 见 表 4-3 及 表 4-4 表 4-3 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 2. 糖 尿 病 症 状 + 任 意 时 间 血 浆 葡 萄 糖 水 平 11.1mmol/l(200mg/dl) 或 3. 空 腹 血 浆 葡 萄 糖 (FPG) 水 平 7.0mmol/l(126mg/dl) 或 4. OGTT 试 验 中,2 小 时 PG 水 平 11.1mmol/l(200ng/dl)

6 解 释 如 下 : (1) 糖 尿 病 诊 断 是 依 据 空 腹 任 意 时 间 或 OGTT 中 2 小 时 血 糖 值 空 腹 指 8~14 小 时 内 无 任 何 热 量 摄 入 ; 任 意 时 间 指 1 天 内 任 何 时 间, 与 上 次 进 餐 时 间 及 食 物 摄 入 量 无 关 ; OGTT 是 指 以 75g 无 水 葡 萄 糖 为 负 荷 量, 溶 于 水 内 口 服 ( 如 为 含 1 分 子 水 的 葡 萄 糖 则 为 82.5g) OGTT 方 法 见 附 录 3 (2) 表 4-3 为 静 脉 血 浆 葡 萄 糖 水 平, 用 葡 萄 糖 氧 化 酶 法 测 定 推 荐 测 定 静 脉 血 浆 葡 萄 糖 值 如 用 毛 细 血 管 及 ( 或 ) 全 血 测 定 葡 萄 糖 值, 其 诊 断 分 割 点 有 所 变 动 ( 表 4-4) 表 4-4 糖 尿 病 及 IGT/IFG 的 血 糖 诊 断 标 准 血 糖 浓 度 [mmol/l(mg/dl)] 全 血 血 浆 静 脉 静 脉 毛 细 血 管 糖 尿 病 空 腹 6.1(110) 6.1(110) 7.0(126) 或 负 荷 后 2 小 时 10.0(180) 11.1(200) 11.1(200) 或 两 者 糖 耐 量 受 损 (IGT) 空 腹 ( 如 行 检 测 ) < 6.1(110) < 6.1(110) < 7.0(126) 及 负 荷 后 2 小 时 6.7(120) 7.8(140) 7.8(140) ~< 10.1(180 ~< 11.1(200) ~< 11.1(200) 空 腹 血 糖 受 损 (IFG) 空 腹 5.6(100) 5.6(100) 6.1(110) ~< 6.1(110) ~< 6.1(110) ~< 7.0(126) 及 负 荷 后 2 小 时 ( 如 行 检 测 )< 6.7(120) < 7.8(140) < 7.8(140) 正 常 空 腹 < 5.6(100) < 5.6(100) < 6.1(110) 负 荷 后 2 小 时 < 6.7(120) < 7.8(140) < 7.8(140) 4.5. 糖 尿 病 的 其 他 监 测 指 标 糖 化 血 红 蛋 白 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1C) 是 葡 萄 糖 与 红 细 胞 内 的 血 红 蛋 白 之 间 形 成 的 非 酶 催 化 的 稳 定 糖 基 化 产 物, 糖 化 血 红 蛋 白 占 总 血 红 蛋 白 的 比 例 与 血 糖 的 浓 度 成 正 比 因 红 细 胞 的 寿 命 为 120 天, 因 此 糖 化 血 红 蛋 白 的 浓 度 可 以 反 映 约 120 天 内 的 血 糖 平 均 水 平 目 前 绝 大 多 数 的 检 测 方 法 均 检 测 糖 化 血 红 蛋 白 中 的 A1C 成 分, 因 此 HbA1C 已 成 为 公 认 的 评 价 血 糖 控 制 水 平 的 检 测 方 法 但 因 目 前 各 种 商 业 化 的 HbA1C 检 测 方 法 所 采 用 的 检 测 方 法 不 同, 所 以 各 种 方 法 的 人 群 正 常 值 可 能 不 同 HbA1C 因 能 反 映 长 期 的 血 糖 控 制 水 平, 且 DCCT 和 UKPDS 研 究 均 采 用 HbA1C 作 为 血 糖 控 制 水 平 的 评 价 指 标 并 建 立 了 HbA1C 值 与 糖 尿 病 血 管 并 发 症 发 病 率 之 间 的 关 系 因 此 HbA1C 目 前 仍 被 当 作 评 价 糖 尿 病 患 者 所 采 用 的 血 糖 控 制 方 案 的 金 标 准 如 条 件 许 可, 血 糖 控 制 达 到 目 标 的 糖 尿 病 患 者 应 每 年 检 查 2 次 HbA1C, 血 糖 控 制 未 达 到 目 标 或 治 疗 方 案 调 整

7 后 的 糖 尿 病 患 者 应 每 3 个 月 检 查 1 次 HbA1C 糖 化 血 浆 蛋 白 因 人 类 血 浆 蛋 白 的 半 衰 期 为 14~20 天, 因 此, 糖 化 血 浆 蛋 白 可 反 映 1~2 周 内 的 血 糖 平 均 水 平 常 用 的 糖 化 血 浆 蛋 白 检 测 方 法 检 测 的 是 果 糖 胺 在 一 些 特 殊 情 况 下, 如 透 析 性 的 贫 血 急 性 全 身 性 疾 病 期 肝 病 糖 尿 病 合 并 妊 娠 降 糖 药 物 调 整 期 等, 糖 化 血 浆 蛋 白 可 能 更 能 准 确 反 映 短 期 内 的 平 均 血 糖 变 化 因 目 前 尚 未 建 立 糖 化 血 浆 蛋 白 值 与 糖 尿 病 血 管 并 发 症 发 病 率 之 间 的 关 系, 糖 化 血 浆 蛋 白 不 能 作 为 检 测 血 糖 控 制 的 指 标 尿 酮 体 尿 酮 体 的 监 测 是 1 型 糖 尿 病 糖 尿 病 合 并 妊 娠 和 妊 娠 糖 尿 病 患 者 日 常 糖 尿 病 管 理 中 的 重 要 组 成 部 分 在 这 些 患 者, 尿 酮 体 的 检 测 阳 性 提 示 已 有 酮 症 酸 中 毒 存 在 或 即 将 发 生 酮 症 酸 中 毒, 需 要 立 即 采 取 相 应 的 措 施 改 善 血 糖 的 控 制 和 及 早 控 制 酮 症 或 酮 症 酸 中 毒 任 何 糖 尿 病 患 者, 在 应 激 发 生 其 他 伴 随 疾 病 或 血 糖 超 过 16.7mmol/L(300mg/dl) 时, 均 应 进 行 常 规 的 尿 酮 体 监 测 应 注 意 的 是, 目 前 所 采 用 的 尿 酮 体 的 检 测 方 法 并 不 能 准 确 地 诊 断 酮 症 酸 中 毒 和 检 测 对 酮 症 酸 中 毒 的 治 疗 效 果 因 血 β- 羟 丁 酸 的 检 测 可 以 更 准 确 更 早 期 地 诊 断 酮 症 酸 中 毒 和 检 测 对 酮 症 酸 中 毒 的 治 疗, 有 条 件 的 医 疗 单 位 应 开 展 血 β- 羟 丁 酸 的 检 测 血 浆 胰 岛 素 间 接 反 映 胰 岛 B 细 胞 功 能 血 浆 C 肽 可 准 确 反 映 胰 岛 B 细 胞 功 能 其 他 血 脂 : 甘 油 三 酯, 总 胆 固 醇, 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 肾 功 能 : 尿 素 氮, 肌 酐 尿 蛋 白 : 总 蛋 白, 白 蛋 白 5. 2 型 糖 尿 病 的 胰 岛 素 抵 抗 变 化 第 一 阶 段 : 糖 尿 病 前 期 和 发 病 后 早 期 在 此 阶 段 2 型 糖 尿 病 患 者 体 内 的 主 要 病 理 生 理 改 变 为 胰 岛 素 抵 抗, 大 血 管 病 变 已 经 产 生 1). 胰 岛 素 抵 抗 不 是 在 诊 断 糖 尿 病 时 出 现 的, 而 是 在 糖 尿 病 没 有 发 生 前 就 已 经 血 浆 葡 萄 糖 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 β- 细 胞 功 能 在 2 型 糖 尿 病 中 的 作 用 存 在, 以 后 逐 渐 加 重 相 对 β 细 胞 功 能 胰 岛 素 分 泌 Joslin 糖 尿 病 中 心 进 行 的 历 时 年 的 研 究, 随 访 观 察 基 线 时 无 糖 尿 病 而 糖 尿 病 病 程 Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota. 双 亲 均 患 有 糖 尿 病 的 人 群, 结 果 显 示, 胰 岛 素 敏 感 性 明 显 降 低 的 健 康 人 在 25 年 后 糖 尿 病 累 积 发 生 率 达 85% 左 右 从 该 研 究 看 出 胰 岛 素 抵 抗 在 糖 尿 病 发 病 前 很 长 时 间 即 存 在, 专 家 指 出 通 过 胰 岛 素 抵 抗 状 态 可 预 测 糖 尿 病 发 生 的 高 危 险 性 无 论 是 人 类 自 然 发 生 糖 尿 病, 还 是 实 验 研 究 造 成 胰 岛 素 作 用 相 关 的 基 因 突 变, 均 证 实 通 过 导 致 胰 岛 素 抵 抗 后 会 产 生 糖 尿 病 一 些 前 瞻 性 随 机 化 对 照 试 验 结 果 显 示, 无 论 采 用 生 活 方 式 干 预 或 服 用 药 物 均 可 通 过 减 少 胰 岛 素 抵 抗 来 减 少 或 延 缓 2 型 糖 尿 病 的 发 生 餐 后 126 mg/dl 空 腹 胰 岛 素 抵 抗 2). 在 胰 岛 素 抵 抗 的 早 中 期 为 克 服 胰 岛 素 抵 抗, 胰 岛 β 细 胞 往 往 代 偿 性 地 分 泌 过 多 的 胰 岛 素, 产 生 高 胰 岛 素 血 症 开 始 的 时 候, 人 体 内 血 糖 完 全 可 以 保 持 正 常 水 平, 但 随 着 胰 岛 素 抵

8 抗 的 加 剧, 即 使 额 外 分 泌 大 量 的 胰 岛 素 也 不 能 抑 制 空 腹 及 餐 后 血 糖 升 高, 随 后 进 入 糖 耐 量 低 减 期, 最 终 发 展 为 临 床 糖 尿 病 研 究 表 明, 增 加 胰 岛 素 分 泌 可 补 偿 一 定 的 胰 岛 素 抵 抗 胰 岛 素 抵 抗 一 旦 出 现, 胰 岛 β 细 胞 会 本 能 地 额 外 分 泌 足 够 量 的 胰 岛 素, 来 保 证 血 糖 平 稳 这 种 本 能 如 同 天 气 变 冷, 人 们 会 自 觉 加 厚 衣 服 保 暖 一 样 随 着 胰 岛 素 抵 抗 逐 渐 加 剧, 即 使 分 泌 大 量 的 胰 岛 素, 也 不 能 克 服 胰 岛 素 抵 抗 导 致 的 胰 岛 素 降 糖 效 果 下 降 的 幅 度, 血 糖 开 始 上 升, 逐 渐 发 展 为 糖 耐 量 异 常, 最 终 为 糖 尿 病 事 实 上, 在 我 们 生 活 中 许 多 人 都 存 在 高 胰 岛 素 血 症, 由 于 没 有 明 显 的 身 体 不 适 症 状, 没 有 发 现 罢 了 研 究 表 明, 在 糖 耐 量 异 常 以 后, 由 于 人 体 胰 岛 β 细 胞 超 负 荷 的 分 泌 胰 岛 素, 长 期 透 支, 会 造 成 一 部 分 胰 岛 β 细 胞 衰 竭, 如 果 胰 岛 素 抵 抗 不 能 够 很 好 的 控 制, 这 种 衰 竭 将 会 不 断 加 剧 有 专 家 指 出 在 糖 尿 病 早 期,β 细 胞 功 能 损 害 是 可 逆 的, 但 到 了 晚 期 即 β 细 胞 功 能 衰 退 发 展 到 功 能 丧 失 是 不 可 逆 的, 主 要 是 由 于 β 细 胞 总 量 减 少 所 致 为 了 克 服 胰 岛 素 抵 抗, 维 持 血 糖 在 正 常 水 平,β 细 胞 就 分 泌 更 多 的 胰 岛 素, 继 而 引 起 高 胰 岛 素 血 症 及 相 关 的 一 系 变 化 如 : 向 心 性 肥 胖 高 血 压 脂 质 异 常 等 在 这 个 过 程 中 还 可 出 现 血 管 内 皮 功 能 障 碍, 导 致 动 脉 粥 样 硬 化, 最 后 引 发 心 血 管 疾 病 胰 岛 素 抵 抗 综 合 征 中 的 几 种 成 分 诸 如 高 血 压 血 脂 紊 乱 肥 胖 等 通 常 在 糖 尿 病 前 期 就 存 在, 并 且 在 确 诊 为 2 型 糖 尿 病 时, 已 有 50% 糖 尿 病 人 患 有 心 血 管 疾 病 第 二 阶 段 : 糖 尿 病 中 期 根 据 对 2 型 糖 尿 病 自 然 病 程 的 观 察, 在 糖 尿 病 发 病 之 前 就 不 断 增 加 的 胰 岛 素 抵 抗, 在 糖 尿 病 发 病 时 达 到 高 峰 后 不 再 随 病 程 进 一 步 变 化, 胰 岛 β 细 胞 功 能 的 逐 渐 衰 竭 是 糖 尿 病 病 程 进 展 的 驱 动 力 量 但 胰 岛 素 抵 抗 状 况 一 直 存 在 胰 岛 β 衰 竭 的 主 要 原 因 是 为 阻 止 胰 岛 素 抵 抗, 超 负 荷 分 泌 胰 岛 素 造 成 的 同 时 高 葡 萄 糖 高 脂 毒 性 对 胰 岛 β 细 胞 衰 竭 也 起 一 定 的 作 用 由 于 很 多 病 人 是 在 诊 断 其 他 疾 病 时 偶 然 间 发 现 患 有 糖 尿 病 的, 所 以 此 时 已 患 病 多 年, 有 报 道 指 出 此 时 β 细 胞 功 能 已 丧 失 50%, 胰 岛 功 能 衰 竭 还 将 一 直 延 续 下 去, 有 些 病 人 已 经 有 严 重 的 并 发 症 此 时 适 当 地 采 取 减 轻 胰 岛 素 抵 抗 的 措 施, 可 以 保 护 胰 岛 β 细 胞 免 受 进 一 步 损 害, 同 时 可 以 延 缓 并 发 症 的 发 生, 第 二 阶 段 是 治 疗 糖 尿 病 的 关 键 此 阶 段 如 不 积 极 采 取 有 效 的 减 轻 胰 岛 素 抵 抗 的 措 施, 胰 岛 β 细 胞 衰 竭 将 会 进 一 步 加 剧, 不 但 血 糖 不 断 升 高, 心 脑 血 管 及 神 经 系 统 等 并 发 症 将 会 不 断 恶 化 届 时, 糖 尿 病 人 将 要 背 上 治 疗 糖 尿 病 的 沉 重 负 担, 包 括 经 济 上 的, 身 体 上 的 和 生 活 上 的 第 三 阶 段 : 糖 尿 病 晚 期 胰 岛 β 细 胞 严 重 衰 竭, 胰 岛 素 分 泌 明 显 不 足, 血 糖 异 常 升 高, 并 发 症 恶 化, 必 须 注 射 胰 岛 素 控 制 病 情 有 科 学 实 验 表 明, 此 时 糖 尿 病 人 采 用 改 善 胰 岛 素 抵 抗 措 施, 可 以 减 少 体 外 注 射 胰 岛 素 用 量 的 20% 30% 因 为 胰 岛 素 抵 抗 在 糖 尿 病 发 生 发 展 的 全 过 程 中 是 一 直 存 在 6. 糖 尿 病 的 病 理 改 变 糖 尿 病 时 全 身 很 多 脏 器 及 组 织 均 可 发 生 病 理 改 变, 但 其 病 变 性 质 和 程 度 很 不 一 致 有 些 为 糖 尿 病 所 特 有, 有 些 则 缺 乏 特 异 性 就 Ⅰ 型 糖 尿 病 和 Ⅱ 型 糖 尿 病 来 说, 病 理 改 变 也 不 完 全 相 同 6.1. 胰 腺 病 变 (1)Ⅰ 型 糖 尿 病 的 胰 腺 病 变 在 Ⅰ 型 糖 尿 病 ( 即 胰 岛 素 依 赖 型,iddm) 患 者 中, 胰 腺 常 有 明 显 的 病 理 改 变,β 细 胞 数 量 仅

9 在 正 常 的 10% 以 下, 多 伴 有 胰 小 岛 炎, 提 示 绝 对 性 胰 岛 素 缺 乏 主 要 病 理 改 变 有 : 1 胰 小 岛 萎 缩 : 此 为 Ⅰ 型 糖 尿 病 最 常 见 的 病 理 改 变, 表 现 为 细 胞 皱 缩, 呈 条 束 状 而 变 窄 萎 缩 的 小 岛 细 胞 形 态 较 小, 核 致 密, 胞 浆 少 此 类 皱 缩 细 胞 尚 能 分 泌 胰 高 血 糖 素 生 长 抑 素 和 胰 多 肽 激 素, 但 很 少 分 泌 胰 岛 素 2 胰 小 岛 增 生 肥 在 : 此 系 另 一 种 较 少 见 的 重 要 改 变, 多 见 于 病 程 短 或 新 发 病 的 患 者 胰 小 岛 细 胞 增 生, 甚 至 肥 大, 直 径 超 过 300~400μm 细 胞 较 大, 外 形 规 则 清 晰, 核 较 大 颗 粒 染 色 后 观 察, 小 岛 主 要 含 有 具 有 流 行 性 的 β 细 胞, 颗 粒 几 乎 全 脱 去, 也 含 有 α 细 胞 为 蜜 月 期 病 情 缓 解 的 表 现, 数 年 后 病 情 加 重 时 β 细 胞 可 几 乎 完 全 消 失 3β 细 胞 空 泡 变 性 : 主 要 见 于 本 病 的 急 性 型, 特 点 为 细 胞 浆 变 空, 光 镜 下 未 见 颗 粒 或 其 他 细 胞 器 主 要 由 于 糖 原 子 核 沉 着 所 致, 并 不 造 成 β 细 胞 永 久 性 损 伤, 属 可 逆 性 改 变 4 胰 小 岛 炎 :50%~70% 的 Ⅰ 型 糖 尿 病 口 才, 尤 其 是 得 病 不 久 后 死 亡 的 儿 童, 常 可 见 有 胰 小 岛 及 其 周 围 有 淋 巴 细 胞 和 单 核 细 胞 的 浸 润, 为 胰 岛 炎 (insulitis) 由 此 提 示 自 身 免 疫 反 应 系 Ⅰ 型 糖 尿 病 的 发 病 机 理 (2)Ⅱ 型 糖 尿 病 的 胰 腺 病 变 在 Ⅱ 型 糖 尿 病 ( 非 胰 岛 素 依 赖 型,niddm) 患 者 中, 胰 岛 病 理 改 变 较 轻 Ⅱ 型 中 尤 其 是 肥 胖 者 早 期 胰 小 岛 大 于 正 常,β 细 胞 多 于 正 常 ; 呈 特 殊 染 色, 切 片 示 β 细 胞 颗 粒 减 少 当 糖 尿 病 发 生 5 年 以 上 后, 则 胰 小 岛 数 大 小 及 β 细 胞 数 均 见 减 少, 直 至 死 亡 后 解 剖 见 几 种 典 型 变 化 据 Warren 等 分 析 811 例 各 种 年 龄 糖 尿 病 人 胰 岛 病 理 结 果 如 下 : 正 常 33%, 透 明 变 性 41%, 纤 维 化 23%, 水 肿 变 性 4% 及 淋 巴 细 胞 浸 润 1% 1 玻 璃 样 变 : 糖 尿 病 胰 腺 中 主 要 的 病 理 改 变 年 龄 超 过 50 岁 的 患 者 近 半 数 有 此 改 变, 并 承 受 年 龄 的 增 加 而 变 得 明 显 在 同 一 年 龄 组 中, 胰 小 岛 玻 璃 样 变 的 程 度 在 糖 尿 病 人 较 非 糖 尿 病 人 更 为 明 显 玻 璃 样 物 质 含 有 无 定 形 的 无 细 胞 物 质, 多 见 于 小 岛 细 胞 和 小 岛 毛 细 血 管 之 间, 在 组 织 学 上 和 淀 粉 样 变 相 追 认, 电 镜 下 系 相 互 交 织 的 小 纤 维 组 织 2 胰 腺 纤 维 化 : 也 为 在 糖 尿 病 胰 腺 中 最 常 见 的 改 变 之 一 纤 维 化 的 程 度 承 受 年 龄 而 增 加 主 要 有 腺 泡 间 纤 维 化 和 小 叶 周 围 纤 维 化 两 咱 类 型, 以 前 者 多 见 纤 维 化 主 要 和 动 脉 硬 化 有 关 在 有 腺 泡 间 纤 维 化 的 患 者, 约 80% 均 有 动 脉 硬 化 3 脂 肪 变 性 : 糖 尿 病 患 者 约 半 数 有 胰 腺 的 脂 肪 浸 润, 而 在 非 糖 尿 病 人 则 为 多 见 脂 肪 分 布 呈 灶 性, 常 伴 萎 缩 或 腺 泡 间 质 纤 维 化, 脂 肪 多 见 于 胰 腺 小 叶 的 分 隔 中 另 外, 在 病 性 不 稳 的 Ⅱ 型 糖 尿 病 人 中, 有 时 也 可 发 现 胰 小 岛 炎 性 改 变 而 在 少 数 急 性 起 病, 病 程 短 的 患 者 中, 又 可 见 到 β 细 胞 空 泡 变 性, 可 能 由 于 β 细 胞 内 糖 原 沉 积 所 致 6.2. 血 管 病 变 目 前 威 胁 糖 尿 病 病 人 生 命 最 严 重 的 病 理 为 心 血 管 病 变, 约 70% 以 上 病 人 死 于 心 血 管 性 病 变 的 各 种 并 发 症 ; 血 管 病 变 非 常 广 泛, 不 论 大 中 小 血 管 动 脉 毛 细 血 管 和 静 脉, 均 可 累 及, 常 并 发 许 多 脏 器 病 变, 特 别 是 心 血 管 肾 眼 底 神 经 肌 肉 皮 肤 等 的 微 血 管 病 变 (1) 动 脉 动 脉 粥 样 硬 化 见 于 半 数 以 上 病 人, 发 病 不 受 年 龄 限 制, 主 累 及 主 动 脉 冠 状 动 脉 脑 动 脉 等, 常 引 起 心 脑 肾 严 重 并 发 症 而 致 死 周 围 动 脉 尤 其 是 下 肢 足 背 动 脉 等 硬 化 可 引 起 坏 疽 (2) 微 血 管 包 括 毛 细 血 管 微 动 脉 微 静 脉, 从 光 镜 及 电 镜 下 发 现 糖 尿 病 中 微 血 管 病 变 的 特 征 为 毛 细 血 管 基 膜 增 厚 : 正 常 基 膜 厚 约 80~250nm, 糖 尿 病 人 基 膜 增 厚 可 达 500~ 800nm 基 膜 中 有 糖 类 沉 积, 其 中 主 要 为 羟 赖 氨 酸 相 应 按 比 例 减 少, 提 示 赖 氨 酸 被 羟 化 而 成 羟 赖 氨 酸, 此 种 微 血 管 病 变 常 伴 有 微 循 环 异 常, 为 并 发 许 多 脏 器 病 变 的 病 理 基 础 分 布 非 常 广 泛, 尤 以 肾 小 球 眼 底 神 经 心 肌 肌 肉 等 的 微 血 管 为 主, 引 起 肾 脏 病 变 眼 底 病 变 神 经 病 变 及 心 肌 等 肌 肉 病 变, 成 为 决 定 患 者 预 后 的 主 要 因 素

10 6.3. 肾 脏 病 变 有 糖 尿 病 性 肾 小 球 硬 化 者 占 25%~44%, 可 分 结 节 型 弥 漫 型 及 渗 出 型 3 种 尤 以 Ⅰ 型 糖 尿 病 中 为 常 见, 此 外, 肾 盂 肾 炎 及 肾 小 动 脉 硬 化 亦 常 见, 坏 死 性 肾 乳 突 炎 罕 见 死 于 糖 尿 病 昏 迷 者 可 发 生 急 性 肾 功 能 衰 竭 伴 肾 小 管 坏 死 6.4. 肝 脏 病 变 常 肿 大, 有 脂 肪 浸 润 水 肿 变 性 及 糖 原 减 少, 脂 肪 肝 常 见 6.5. 心 脏 病 变 除 心 壁 内 外 冠 状 动 脉 及 其 壁 内 分 支 呈 广 泛 动 脉 粥 样 硬 化 伴 心 肌 梗 死 等 病 变 外, 心 肌 病 变 亦 已 肯 定, 有 尸 检 及 多 种 动 物 模 型 ( 包 括 BB 鼠 糖 尿 病 ) 等 许 多 佐 证 心 肌 细 胞 内 肌 丝 明 显 减 少, 电 镜 下 可 见 大 量 肌 原 纤 维 蛋 白 丧 失, 严 重 时 心 肌 纤 维 出 现 灶 性 坏 死 心 肌 细 胞 内 有 许 多 脂 滴 和 糖 原 颗 粒 沉 积 线 粒 体 肿 胀 嵴 断 裂 基 质 空 化, 心 肌 细 胞 膜 破 裂, 并 可 见 髓 质 小 体 脂 褐 素 颗 粒 等 形 成 闰 盘 粘 合 膜 细 胞 间 隙 增 大,BB 鼠 中 糖 尿 病 超 过 16 周 者 才 出 现 微 血 管 病 变, 基 膜 增 厚, 内 皮 细 胞 增 生, 血 管 壁 增 厚, 内 有 PAS 染 色 阳 性 的 糖 蛋 白 及 玻 璃 样 物 沉 积 血 管 周 呈 心 肌 间 质 纤 维 化 6.6. 神 经 系 统 病 变 全 身 神 经 均 可 累 及 以 周 围 神 经 病 变 最 为 常 见, 呈 鞘 膜 水 肿 变 性 断 裂 而 脱 落 ; 轴 突 变 性 纤 维 化 运 动 终 板 肿 胀 等 植 物 神 经 呈 染 色 质 溶 解, 胞 浆 空 泡 变 性 及 核 坏 死, 胆 碱 酯 酶 活 力 减 少 或 缺 乏, 组 织 切 片 示 植 物 神 经 呈 念 珠 状 或 梭 状 断 裂, 空 泡 变 性 等 脊 髓 及 其 神 经 根 呈 萎 缩 及 橡 皮 样 变, 髓 鞘 膜 变 薄, 轴 突 变 薄, 重 度 胶 质 纤 维 化 伴 空 泡 变 性, 前 角 细 胞 萎 缩 而 代 之 以 脂 肪 组 织 糖 尿 病 昏 迷 死 亡 者 脑 水 肿 常 见, 神 经 节 细 胞 多 水 肿 变 性 7. 糖 尿 病 的 治 疗 7.1 饮 食 治 疗 饮 食 疗 法 是 糖 尿 病 的 基 本 疗 法, 无 论 对 哪 一 型 糖 尿 病, 适 当 控 制 饮 食 坚 持 运 动 锻 炼 都 可 减 轻 胰 岛 B 细 胞 的 负 担 从 而 有 利 于 病 情 的 控 制 7.2 运 动 治 疗 长 期 有 规 律 的 科 学 性 活 动 或 体 育 锻 炼 也 是 糖 尿 病 的 基 本 治 疗 措 施 之 一, 适 宜 的 运 动 可 以 配 合 饮 食 治 疗 和 药 物 治 疗 达 到 最 佳 的 糖 尿 病 控 制 目 前 大 量 的 临 床 观 察 和 动 物 实 验 已 经 证 实, 运 动 疗 法 在 糖 尿 病 防 治 中 起 着 很 重 要 的 作 用 7.3 口 服 降 糖 药 治 疗 1 概 述 降 糖 药 物 包 括 口 服 降 糖 药 胰 岛 素 和 胰 岛 素 类 似 物 目 前 批 准 使 用 的 口 服 降 糖 药 包 括 促 胰 岛 素 分 泌 剂 ( 磺 脲 类 药 物 格 列 奈 类 药 物 ) 和 非 促 胰 岛 素 分 泌 剂 (α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 双 胍 类 药 物 和 格 列 酮 类 药 物 ) 上 述 药 物 降 糖 的 机 制 各 不 相 同 促 胰 岛 素 分 泌 剂 刺 激 胰 岛 素 分 泌 胰 岛 素, 增 加 体 内 胰 岛 素 的 水 平 双 胍 类 药 物 主 要 抑 制 肝 脏 葡 萄 糖 的 产 生, 还 可 能 有 延 缓 肠 道 吸 收 葡 萄 糖 和 增 强 胰 岛 素 敏 感 性 的 作 用 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 延 缓 和 减 少 肠 道 对 淀 粉 和 果 糖 的 吸 收 格 列 酮 类 药 物 属 胰 岛 素 增 敏 剂, 可 通 过 减 少 胰 岛 素 抵 抗 而 增 强 胰 岛 素 的 作 用 2 口 服 降 糖 药 物 的 选 择 和 联 合 用 药 (1) 决 定 降 糖 药 物 选 择 的 因 素 : 肥 胖, 特 别 是 向 心 性 肥 胖 是 胰 岛 素 抵 抗 的 主 要 决 定 因 素,

11 因 此 也 是 选 择 降 糖 药 物 的 重 要 参 考 指 标 其 他 决 定 药 物 选 择 的 因 素 包 括 药 物 是 否 在 市 场 上 供 应 副 作 用 过 敏 反 应 年 龄 及 其 他 健 康 状 况 如 肾 病 和 肝 病 因 2 型 糖 尿 病 是 进 展 性 的 疾 病, 多 数 患 者 在 采 用 单 一 的 口 服 降 糖 药 物 治 疗 一 段 时 间 后 都 可 出 现 治 疗 效 果 的 下 降 因 此 常 采 用 两 种 不 同 作 用 机 制 的 口 服 降 糖 药 物 进 行 联 合 治 疗 如 口 服 降 糖 药 物 的 联 合 治 疗 仍 不 能 有 效 地 控 制 血 糖, 可 采 用 胰 岛 素 与 一 种 口 服 降 糖 药 物 联 合 治 疗 三 种 降 糖 药 物 之 间 的 联 合 应 用 虽 然 可 在 两 种 药 物 联 合 应 用 的 基 础 上 进 一 步 改 善 血 糖, 但 这 种 联 合 治 疗 方 法 的 安 全 性 和 成 本 - 效 益 比 尚 有 待 评 估 严 重 高 血 糖 的 患 者 应 首 先 采 用 胰 岛 素 降 低 血 糖, 减 少 发 生 糖 尿 病 急 性 并 发 症 的 危 险 性 待 血 糖 得 到 控 制 后, 可 根 据 病 情 重 新 制 定 治 疗 方 案 (2) 肥 胖 或 超 重 的 2 型 糖 尿 病 患 者 的 药 物 选 择 和 治 疗 程 序 ( 图 7.3-1): 肥 胖 或 超 重 的 2 型 糖 尿 病 患 者 在 饮 食 和 运 动 不 能 满 意 控 制 血 糖 的 情 况 下, 应 首 先 采 用 非 胰 岛 素 促 分 泌 剂 类 降 糖 药 物 治 疗 ( 有 代 谢 综 合 征 或 伴 有 其 他 心 血 管 疾 病 危 险 因 素 者 应 优 先 选 用 双 胍 类 药 物 或 格 列 酮 类, 主 要 表 现 为 餐 后 高 血 糖 的 患 者 也 可 优 先 选 用 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 ) 两 种 作 用 机 制 不 同 的 药 物 间 可 联 合 用 药 如 血 糖 控 制 仍 不 满 意 可 加 用 或 换 用 胰 岛 素 促 分 泌 剂 如 在 使 用 胰 岛 素 促 分 泌 剂 的 情 况 下 血 糖 仍 控 制 不 满 意, 可 在 口 服 药 基 础 上 开 始 联 合 使 用 胰 岛 素 或 换 用 胰 岛 素 (3) 体 重 正 常 的 2 型 糖 尿 病 患 者 的 药 物 选 择 和 治 疗 程 序 ( 图 7.3-1): 非 肥 胖 或 超 重 的 2 型 糖 尿 病 患 者 在 饮 食 和 运 动 不 能 满 意 控 制 血 糖 的 情 况 下, 可 首 先 采 用 胰 岛 素 促 分 泌 剂 类 降 糖 药 物 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 如 血 糖 控 制 仍 不 满 意 可 加 用 非 胰 岛 素 促 分 泌 剂 ( 有 代 谢 综 合 征 或 伴 有 其 他 心 血 管 疾 病 危 险 因 素 者 优 先 选 用 双 胍 类 药 物 或 格 列 酮 类,α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 适 用 于 无 明 显 空 腹 高 血 糖 而 餐 后 高 血 糖 的 患 者 ) 在 上 述 口 服 药 联 合 治 疗 的 情 况 下 血 糖 仍 控 制 不 满 意, 可 在 口 服 药 基 础 上 开 始 联 合 使 用 胰 岛 素 或 换 用 胰 岛 素 新 诊 断 2 型 糖 尿 病 患 者 超 重 / 肥 胖 体 重 正 常 饮 食 控 制 运 动 治 疗 2~3 个 月 血 糖 控 制 不 满 意 二 甲 双 胍 或 格 列 酮 类 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 磺 脲 类 或 格 列 奈 类 或 双 胍 类 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 血 糖 控 制 不 满 意 两 种 口 服 降 糖 药 合 用 : 二 甲 双 胍 + 格 列 酮 类 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 或 磺 脲 类 或 格 列 奈 类 + 双 胍 类 或 格 列 酮 类 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 两 种 口 服 降 糖 药 合 用 : 磺 脲 类 或 格 列 奈 类 + 格 列 酮 类 或 磺 脲 类 或 格 列 奈 类 + 双 胍 类 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂

12 血 糖 控 制 不 满 意 胰 岛 素 补 充 治 疗 : 一 种 / 两 种 口 服 降 糖 药 + 胰 岛 素 ( 中 效 或 长 效 制 剂 每 日 1~2 次 ) 血 糖 控 制 不 满 意 胰 岛 素 治 疗 : 短 效 中 效 或 长 效 制 剂 间 合 用, 多 次 注 射 图 型 糖 尿 病 的 治 疗 流 程 7.4 胰 岛 素 及 类 似 物 治 疗 1 概 述 胰 岛 素 是 1 型 糖 尿 病 患 者 维 持 生 命 和 控 制 血 糖 所 必 需 的 药 物 2 型 糖 尿 病 患 者 虽 然 不 需 要 胰 岛 素 来 维 持 生 命, 但 多 数 患 者 在 糖 尿 病 的 晚 期 却 需 要 使 用 胰 岛 素 来 控 制 血 糖 的 水 平 以 减 少 糖 尿 病 急 慢 性 并 发 症 的 危 险 性 以 往, 人 们 担 心 在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 使 用 胰 岛 素 会 加 重 动 脉 粥 样 硬 化, 但 在 UKPDS 研 究 中, 使 用 胰 岛 素 或 促 胰 岛 素 分 泌 剂 治 疗 的 患 者 组 与 其 他 药 物 治 疗 组 和 主 要 以 饮 食 控 制 的 对 照 组 相 比, 大 血 管 病 变 发 生 的 危 险 性 并 没 有 增 加 因 此, 胰 岛 素 目 前 仍 被 当 作 使 2 型 糖 尿 病 患 者 达 到 良 好 血 糖 控 制 的 重 要 手 段 目 前 通 过 皮 下 注 射 速 效 或 长 效 的 胰 岛 素 尚 不 能 模 拟 体 内 胰 岛 素 分 泌 的 生 理 学 曲 线, 尽 管 如 此, 通 过 适 当 的 饮 食 控 制, 运 动 和 调 理 及 自 我 血 糖 水 平 监 测, 至 少 一 日 两 次 用 各 种 长 短 效 胰 岛 素 混 合 注 射 或 便 携 式 胰 岛 素 泵 输 注 可 以 获 得 满 意 的 血 糖 控 制 2 胰 岛 素 的 使 用 方 法 正 常 人 胰 岛 素 的 生 理 性 分 泌 可 分 为 基 础 胰 岛 素 分 泌 和 餐 时 胰 岛 素 分 泌 基 础 胰 岛 素 分 泌 占 全 部 胰 岛 素 分 泌 的 40%~50%, 其 主 要 的 生 理 作 用 是 调 节 肝 脏 的 葡 萄 糖 输 出 速 度 以 达 到 与 大 脑 及 其 他 器 官 对 葡 萄 糖 需 要 间 的 平 衡 餐 时 胰 岛 素 的 主 要 生 理 作 用 为 抑 制 肝 脏 葡 萄 糖 的 输 出 和 促 进 进 餐 时 吸 收 的 葡 萄 糖 的 利 用 和 储 存 (1)1 型 糖 尿 病 患 者 的 胰 岛 素 替 代 治 疗 :1 型 糖 尿 病 患 者 因 体 内 自 身 胰 岛 素 分 泌 的 绝 对 缺 乏, 基 本 或 完 全 需 要 靠 外 源 性 胰 岛 素 替 代 来 维 持 体 内 血 糖 的 代 谢 和 其 他 体 内 需 要 胰 岛 素 的 生 命 活 动 因 此, 无 论 是 采 用 多 次 的 胰 岛 素 注 射 还 是 连 续 皮 下 胰 岛 素 输 注 来 补 充, 均 要 模 拟 体 内 生 理 的 胰 岛 素 分 泌 方 式 目 前, 常 采 用 中 效 或 长 效 胰 岛 素 制 剂 提 供 基 础 胰 岛 素 ( 睡 前 和 早 晨 注 射 中 效 胰 岛 素 或 每 日 注 射 1~2 次 长 效 胰 岛 素 ), 采 用 短 效 或 速 效 胰 岛 素 来 提 供 餐 时 胰 岛 素 如 无 其 他 的 伴 随 疾 病,1 型 糖 尿 病 患 者 每 日 的 胰 岛 素 需 要 量 约 为 0.5~1.0U/kg 体 重 在 出 现 起 他 的 伴 随 疾 病 时 ( 如 感 染 等 ), 胰 岛 素 的 用 量 要 相 应 增 加 儿 童 在 生 长 发 育 期 对 胰 岛 素 的 需 要 量 相 对 增 加 1 型 糖 尿 病 常 用 的 胰 岛 素 替 代 治 疗 方 案 如 表 11-3 (2)2 型 糖 尿 病 的 胰 岛 素 补 充 治 疗 ( 图 7.3-1):2 型 糖 尿 病 患 者 的 基 本 病 因 之 一 为 胰 岛 β 细 胞 功 能 的 缺 陷 且 进 行 性 减 退 在 2 型 糖 尿 病 病 程 的 早 期, 因 高 血 糖 导 致 的 葡 萄 糖 毒 性 可 抑 制 β 细 胞 的 胰 岛 素 分 泌, 体 内 可 出 现 严 重 的 胰 岛 素 缺 乏 如 患 者 对 饮 食 控 制 和 药 物 治 疗 效 果 不 佳, 可 采 用 短 期 的 胰 岛 素 强 化 治 疗 使 血 糖 得 到 控 制 并 减 少 葡 萄 糖 对 β 细 胞 的 毒 性 作 用 随 后, 多 数 2 型 糖 尿 病 患 者 仍 可 改 用 饮 食 控 制 和 口 服 药 物 治 疗 但 是,

13 随 着 病 程 的 进 展, 大 多 数 的 2 型 糖 尿 病 患 者 需 要 补 充 胰 岛 素 来 使 血 糖 得 到 良 好 的 控 制 在 口 服 降 糖 药 效 果 逐 渐 降 低 的 时 候, 可 采 用 口 服 降 糖 药 和 中 效 或 长 效 胰 岛 素 的 联 合 治 疗 当 上 述 联 合 治 疗 效 果 仍 差 时, 可 完 全 停 用 口 服 药, 而 改 用 每 日 多 次 胰 岛 素 注 射 治 疗 或 连 续 皮 下 胰 岛 素 输 注 治 疗 ( 胰 岛 素 泵 治 疗 ) 此 时 胰 岛 素 的 治 疗 方 案 同 1 型 糖 尿 病 ( 表 7.4-1) 有 些 患 者 因 较 严 重 的 胰 岛 素 抵 抗 需 要 使 用 较 大 量 的 胰 岛 素 ( 如 每 日 1U/kg 体 重 ), 为 避 免 体 重 明 显 增 加 和 加 强 血 糖 的 控 制, 可 加 用 二 甲 双 胍 格 列 酮 类 或 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 药 物 表 型 糖 尿 病 常 用 的 胰 岛 素 替 代 治 疗 方 案 胰 岛 素 注 射 时 间 早 餐 前 午 餐 前 晚 餐 前 睡 前 (10pm) 方 案 1 RI 或 IA +NPH RI 或 IA RI 或 IA NPH 方 案 2 RI 或 IA +NPH RI 或 IA +NPH 方 案 3 * RI 或 IA + RI 或 IA RI 或 IA Glargine 或 PZI 注 :RI= 普 通 ( 常 规, 短 效 ) 胰 岛 素 ;IA = 胰 岛 素 类 似 物 ( 超 短 效, 速 效 胰 岛 素 );NPH= 中 效 胰 岛 素 ;PZI= 精 蛋 白 锌 胰 岛 素 ( 长 效 胰 岛 素 ) *RI 或 IA 与 长 效 胰 岛 素 (Glargine 或 PZI) 合 用 时 应 分 开 注 射, 且 不 能 注 射 在 同 一 部 位 7.5 细 胞 治 疗 干 细 胞 治 疗 干 细 胞 (stem cel1) 是 一 种 具 有 自 我 复 制 能 力, 可 以 分 化 形 成 各 种 组 织 的 早 期 未 分 化 细 胞, 目 前 多 利 用 胚 胎 干 细 胞, 优 点 是 具 有 分 化 多 态 性, 有 显 著 的 长 期 分 化 潜 能, 动 物 实 验 已 成 功 将 胚 胎 干 细 胞 诱 导 为 能 产 生 胰 岛 素 的 组 织, 某 些 成 年 干 细 胞, 如 胰 腺 导 管 干 细 胞 也 可 分 化 为 胰 岛 细 胞 干 细 胞 工 程 目 前 亟 须 解 决 抗 排 斥 基 因 变 异 沉 默 基 因 激 活 等 一 系 列 重 要 课 题 2009 年 4 月 14 日 美 国 医 学 会 杂 志 (JAMA) 发 表 了 巴 西 最 新 研 究 结 果, 新 诊 断 1 型 糖 尿 病 患 者 (23 例 ) 接 受 平 均 29.8 周 的 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 治 疗 后,C 肽 水 平 显 著 升 高, 大 多 数 患 者 成 功 摆 脱 了 对 胰 岛 素 的 依 赖 [JAMA 2009, 301(15): 1573] 外 周 血 干 细 胞 移 植 的 优 势 在 于 患 者 痛 苦 少, 动 员 采 集 是 在 完 全 密 闭 的 环 境 中 由 机 器 完 成, 不 经 过 体 外 处 理 过 程, 很 大 程 度 上 避 免 了 细 胞 受 污 染 的 几 率 理 论 上, 与 骨 髓 干 细 胞 移 植 相 比, 外 周 血 干 细 胞 移 植 治 疗 糖 尿 病 的 开 展 情 况 来 看, 骨 髓 干 细 胞 移 植 患 者 痛 苦 少 安 全 性 更 高 通 过 目 前 已 开 展 的 数 十 例 临 床 病 例 报 告 显 示, 部 分 经 过 肝 细 胞 移 植 治 疗 后 的 糖 尿 病 患 者 已 经 出 现 停 用 胰 岛 素 和 胰 岛 素 减 量 的 好 转 表 现, 同 时, 对 于 提 高 糖 尿 病 患 者 的 体 质, 改 善 亚 健 康 状 态 具 有 很 高 的 临 床 价 值 该 研 究 报 道 了 一 种 有 望 治 疗 糖 尿 病 的 新 途 径 干 细 胞 移 植 自 体 干 细 胞 移 植 这 一 并 不 陌 生 的 治 疗 技 术, 已 成 为 全 球 糖 尿 病 治 疗 的 前 沿 和 研 究 热 点 之 一 今 年 初, 美 国 总 统 奥 巴 马 批 准 了 干 细 胞 治 疗 人 体 试 验, 将 人 类 干 细 胞 的 研 究 与 应 用 推 向 了 一 个 新 高 潮 干 细 胞 技 术 和 修 复 医 学 亦 是 中 国 新 的 高 科 技 生 物 领 域 组 成 部 分 之 一, 中 国 正 在 加 大 对 干 细 胞 技 术 的 投 入, 希 望 成 为 这 一 技 术 应 用 领 域 的 主 导 者 之 一 胰 岛 细 胞 治 疗 (1) 胰 脏 的 移 植 1966 年 成 功 进 行 了 世 界 首 例 胰 腺 移 植 手 术, 至 今 已 有 较 丰 富 经 验, 临 床 中 较 易 推 广, 已 有 接 受 胰 肾 联 合 移 植 的 1 型 糖 尿 病 患 者 存 活 10 年 以 上 的 报 道 但 因 手 术 创 伤 大, 并 发 症 多, 不 易 成 为 常 规 治 疗 手 段 单 纯 的 胰 岛 移 植 则 有 以 下 优 点 :(1) 操 作 简 便 安 全, 并 发 症

14 少 (2) 可 用 基 因 工 程 便 利 进 行 调 控 (3) 对 受 体 不 良 影 响 小 胰 岛 移 植 的 主 要 问 题 是 供 体 不 足 和 免 疫 排 斥 反 应, 近 年 倾 向 用 干 细 胞 诱 导 B 细 胞 提 供 供 体, 解 决 排 斥 反 应 (2) 人 工 胰 岛 素 释 放 系 统 人 工 胰 岛 素 释 放 系 统 是 模 拟 人 体 的 胰 岛 素 对 血 糖 反 应 而 释 放 的 系 统, 模 拟 了 人 体 对 血 糖 浓 度 的 高 低 而 产 生 的 胰 岛 素 分 泌 的 反 馈 性 环 它 通 常 由 血 糖 浓 度 监 测 胰 岛 素 泵 以 及 泵 控 制 三 个 子 系 统 组 成 血 糖 浓 度 监 测 系 统 通 过 微 透 析 采 样 法 或 Ferrocene 介 导 的 针 样 葡 萄 糖 传 感 器 进 行, 后 者 表 面 复 以 具 有 很 高 生 物 相 容 性 的 膜 胰 岛 素 泵 通 常 皮 下 注 入 短 效 的 胰 岛 素 拟 似 物 近 来 临 床 实 践 表 明 植 入 性 的 胰 岛 素 泵 容 易 损 坏, 应 用 1 年 后 不 能 有 效 地 控 制 血 糖 主 要 的 原 因 是 输 注 导 管 闭 塞 最 近 的 研 究 进 展 是 采 用 葡 萄 糖 氧 化 酶 反 应 或 近 红 外 光 谱 仪 将 红 外 吸 收 光 谱 仪 植 入 人 工 假 牙, 它 能 测 定 血 糖 浓 度, 并 将 信 号 通 过 无 线 遥 控 输 入 计 算 机, 后 者 再 指 挥 微 量 泵 注 射 胰 岛 素 目 前 的 问 题 是 可 植 入 的 葡 萄 糖 氧 化 酶 传 感 器 由 于 局 部 的 环 境, 使 得 信 号 输 出 不 稳 定 光 学 传 感 器 还 必 须 克 服 相 同 与 葡 萄 糖 的 吸 收 光 谱 的 干 扰, 总 之 此 套 系 统 还 有 待 于 进 一 步 完 善, 以 真 正 适 合 临 床 的 应 用 (3) 生 物 人 工 胰 生 物 人 工 胰 主 要 是 采 用 胰 腺 材 料, 并 对 胰 组 织 采 取 免 疫 隔 离 技 术 后 移 植 入 受 体, 使 植 入 的 胰 岛 或 其 它 生 物 材 料 免 受 受 体 免 疫 系 统 的 攻 击 目 前 研 究 的 生 物 胰 取 材 主 要 是 胰 岛, 也 包 括 胰 块 和 β 细 胞 等 在 来 源 上 有 人 体 猪 猴 鼠 等 采 用 的 免 疫 隔 离 技 术 包 括 微 囊 中 空 纤 维 弥 撒 仓 (diffusion chamber) 等 其 中 研 究 的 最 多 的 为 微 囊 化 胰 岛 移 植 7.6 基 因 治 疗 基 因 治 疗 的 目 标 :(1) 刺 激 β 细 胞 生 长 ;(2) 诱 导 β 细 胞 分 化 和 再 生 ;(3) 移 植 基 因 工 程 改 造 的 胰 岛 或 β 细 胞 ;(4)ff,J 用 基 因 工 程 技 术 使 非 β 细 胞 产 生 胰 岛 素 根 据 所 导 入 基 因 种 类 的 不 同, 可 归 纳 为 三 类 : (1) 替 代 基 因 治 疗, 将 一 段 能 分 泌 胰 岛 素 的 基 因 导 入 患 病 个 体 体 内, 来 弥 补 和 纠 正 胰 岛 素 的 缺 乏 (2) 免 疫 基 因 治 疗, 通 过 导 入 某 种 基 因 来 阻 断 导 致 糖 尿 病 的 某 一 免 疫 环 节, 达 到 病 因 学 上 的 治 疗 (3) 调 节 基 因 治 疗, 将 胰 岛 β 细 胞 发 生 发 育 所 必 需 的 因 子 导 入 体 内 来 促 进 β 细 胞 的 成 熟 基 因 治 疗 的 基 本 方 法 是 在 体 外 利 用 基 因 重 组 技 术 把 编 码 胰 岛 素 的 基 因 克 隆 至 某 一 种 载 体 上 ( 如 质 粒 或 病 毒 ), 然 后 将 重 组 载 体 转 移 到 来 自 糖 尿 病 个 体 的 某 种 非 胰 岛 β 细 胞 内, 使 重 组 载 体 整 合 到 宿 主 细 胞 的 染 色 体 基 因 组 并 得 到 表 达, 合 成 分 泌 胰 岛 素 最 后 将 经 过 基 因 工 程 改 造 的 靶 细 胞 输 给 患 糖 尿 病 个 体 体 内 治 疗 糖 尿 病 这 种 方 法 克 服 了 组 织 来 源 不 足, 免 疫 排 斥 反 应 等 问 题 并 且 可 以 避 免 自 身 免 疫 系 统 对 非 胰 岛 β 细 胞 的 攻 击, 不 会 使 糖 尿 病 复 发 非 胰 岛 细 胞 中 肝 细 胞 成 纤 维 细 胞, 成 肌 细 胞 和 皮 肤 角 化 细 胞 都 是 适 宜 的 候 选 者 还 可 以 通 过 转 基 因 技 术 直 接 将 体 内 细 胞 转 化 为 β 细 胞, 表 达 胰 岛 素, 这 种 方 法 以 肝 细 胞 为 首 选 8. 糖 尿 病 治 疗 难 点 一 是,I 型 糖 尿 病 如 何 根 治 1 型 糖 尿 病 患 者 都 是 胰 岛 素 急 剧 缺 乏, 需 要 长 期 依 赖 注 射 胰 岛 素 生 存 的 人 群 但 是 长 期 对 药 物 对 治 疗 对 饮 食 的 依 从, 对 患 者 来 说 都 非 常 困 难 需 要 患 者 的 大 力 配 合, 也 需 要 探 索 去 进 行 胰 岛 移 植 手 术 以 根 治 1 型 糖 尿 病

15 二 是, 没 有 从 病 因 上 根 治 2 型 糖 尿 病 的 手 段 经 常 是 前 五 年 用 一 种 药, 后 五 年 用 两 种 药, 再 往 后 就 需 要 结 合 胰 岛 素 治 疗 才 能 勉 强 维 持 局 面 了 三 是, 所 筛 查 出 来 的 糖 尿 病 患 者 中 有 70% 不 认 为 自 己 有 病 这 是 人 们 对 糖 尿 病 缺 乏 认 识, 主 要 是 因 为, 科 学 普 及 工 作 有 待 完 善, 人 们 缺 乏 就 诊 意 识 仅 达 到 糖 尿 病 诊 断 点 的 患 者 是 没 有 症 状 的 其 实, 只 要 血 糖 值 异 常, 就 会 导 致 一 系 列 并 发 症, 在 症 状 明 显 前, 就 应 该 就 诊 但 症 状 显 现 的 过 程, 往 往 需 要 几 年 因 此, 很 多 人 没 有 警 惕 性, 不 去 检 查, 结 果 查 出 来 糖 尿 病, 而 且 并 发 严 重 的 其 他 疾 病 而 且 中 老 年 者 居 多 这 类 病 人 病 程 进 展 缓 慢 而 隐 匿, 容 易 造 成 忽 视 9. 糖 尿 病 分 子 水 平 指 标 : 1. β 细 胞 功 能 指 数 (HOMA-IS):HOMA-IS 在 病 发 5 年 前 显 著 低 下,HOMA-β 細 胞 機 能 在 病 变 4 年 前 上 升 后, 又 变 得 低 下, 没 有 病 发 危 险 的 人 则 没 有 任 何 变 化 根 据 此 可 以 预 测 得 糖 尿 病 风 险 2. 内 皮 机 能 指 标 :E- 选 择 素, 细 胞 间 粘 附 因 子 (ICAM-1) 可 以 帮 助 预 测 长 期 后 2 型 糖 尿 病 的 风 险 3. 小 分 子 RNA: 研 究 发 现, 一 种 叫 做 MiR-126 的 小 分 子 RNA 可 保 护 血 管 免 受 损 伤 健 康 血 管 细 胞 能 够 向 血 流 中 释 放 大 量 的 MiR-126 分 子 然 而, 当 血 管 遭 到 损 伤 的 时 候, 血 管 MiR-126 就 只 够 血 管 本 身 使 用, 释 放 到 血 流 中 的 MiR-126 分 子 则 更 少 这 种 血 液 测 试 预 测 10 年 后 2 型 糖 尿 病 风 险 的 准 确 率 可 达 50% 以 上 其 原 理 是, 识 别 血 液 中 的 遗 传 分 子 微 RNA (MiR, 又 译 小 分 子 RNA ) 该 分 子 有 助 于 确 定 患 者 心 脏 病 和 血 管 疾 病 的 风 险 这 项 测 试 还 可 以 识 别 出 哪 些 人 已 经 或 将 会 出 现 糖 尿 病 并 发 症, 比 如, 血 管 损 伤 导 致 的 心 脏 病 中 风 及 血 液 循 环 系 统 问 题 等 4. 血 钾 水 平 : 约 翰 霍 普 金 斯 大 学 Ranee Chatterjee 等 开 展 的 一 项 前 瞻 性 队 列 研 究 显 示, 血 钾 水 平 与 糖 尿 病 发 生 风 险 呈 明 显 负 相 关 关 系, 是 糖 尿 病 的 独 立 预 测 因 素 (Arch Intern Med.2010, 170:1745) 5. 其 他 biomarkers: 血 清 γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 水 平, HDL- 胆 固 醇, hs-crp, 乙 二 腈 TNF-α PAI-1 等 第 二 部 分 糖 尿 病 药 物 市 场 分 析 及 新 旧 靶 点 的 作 用 机 制 一 中 国 糖 尿 病 市 场 分 析 中 国 血 糖 调 节 药 整 体 市 场 规 模 在 140 亿 元 左 右, 其 中 医 院 用 药 渠 道 占 85 亿 元, 零 售 市 场 占 55 亿 元 整 个 口 服 降 糖 药 市 场 鲜 明 地 分 为 两 大 阵 营 : 进 入 市 场 较 早 的 磺 酰 脲 类 ( 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 格 列 喹 酮 ) 双 胍 类 ( 二 甲 双 胍 ) 与 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 ( 阿 卡 波 糖 ) 占 据 绝 对 优 势,2000 年 以 后 进 入 市 场 的 口 服 降 糖 药 吡 格 列 酮 罗 格 列 酮 瑞 格 列 奈 格 列 美 脲 伏 格 列 波 糖 等 品 种 进 入 市 场 以 来 增 长 迅 速, 逐 渐 在 降 糖 药 物 市 场 中 占 有 重 要 地 位 老 一 些 的 品 种 中 除 阿 卡 波 糖 的 用 药 金 额 继 续 保 持 增 长 以 外, 一 二 代 磺 酰 脲 类 药 物 ( 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 格 列 喹 酮 ) 和 双 胍 类 ( 二 甲 双 胍 ) 的 市 场 分 额 均 呈 明 显 的 下 降 态 势 而 与 此 形 成 鲜 明 对 比 的 是, 新 贵 品 种 的 市 场 分 额 均 呈 上 升 势 头, 其 冲 击 的 主 要 目 标 是 学 术 前 沿

16 市 场, 与 阿 卡 波 糖 等 品 种 形 成 对 峙, 学 术 推 广 竞 争 激 烈 图 年 抽 样 医 院 各 类 血 糖 调 节 药 销 售 份 额 在 分 类 构 成 上,2009 年 八 大 类 血 糖 调 节 药 分 别 是 α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 类 磺 酰 脲 类 胰 岛 素 类 双 胍 类 胰 岛 素 增 敏 剂 促 进 胰 岛 素 分 泌 剂 中 成 药 类 和 其 它 辅 助 药 其 中 胰 岛 素 类 以 35.85% 的 用 药 比 例 占 到 全 部 用 药 种 类 的 第 一 位 ;α- 糖 苷 酶 抑 制 剂 类 紧 次 于 胰 岛 素 类, 占 份 额 23.40%; 磺 酰 脲 类 双 胍 类 各 占 13.66% 和 8.24% 近 年 来 新 进 入 临 床 的 促 胰 岛 素 分 泌 剂 和 胰 岛 素 增 敏 剂 成 长 较 快,2009 年 分 别 占 到 总 体 销 售 份 额 的 9.97% 和 7.98% 中 成 药 在 医 院 渠 道 下 的 份 额 比 例 不 到 1% 2009 年 单 品 种 销 售 额 领 先 的 前 6 种 降 糖 药 占 了 总 体 销 售 份 额 的 65.36%, 说 明 血 糖 调 节 药 有 较 高 的 产 品 集 中 度 这 6 种 销 售 额 领 先 的 单 品 种 分 别 是 阿 卡 波 糖 ( 占 22.59%) 单 组 分 岛 素 (15.83%) 二 甲 双 胍 (8.24%) 瑞 格 列 奈 (7.55%) 甘 精 胰 岛 素 (5.97%) 和 罗 格 列 酮 (5.18%) 整 个 口 服 降 糖 药 市 场 鲜 明 地 分 为 两 大 阵 营 : 进 入 市 场 较 早 的 磺 酰 脲 类 ( 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 格 列 喹 酮 ) 双 胍 类 ( 二 甲 双 胍 ) 与 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 ( 阿 卡 波 糖 ) 占 据 绝 对 优 势,2000 年 以 后 进 入 市 场 的 口 服 降 糖 药 吡 格 列 酮 罗 格 列 酮 瑞 格 列 奈 格 列 美 脲 伏 格 列 波 糖, 以 及 胰 岛 素 类 似 物 等 品 种 进 入 市 场 的 时 间 较 短, 价 格 昂 贵, 但 经 过 几 年 的 快 速 增 长, 市 场 份 额 已 经 逐 渐 扩 大, 未 来 将 是 市 场 增 长 的 主 力 军 图 年 各 大 类 调 节 血 糖 类 药 品 份 额 变 化 对 比

17 二 世 界 糖 尿 病 市 场 分 析 据 调 研 公 司 Decision Resources 最 新 报 告 显 示, 受 一 些 重 要 药 物 如 默 克 的 Januvia (sitagliptin) Amylin/ 礼 来 的 Byetta (exenatide) 和 礼 来 /Amylin/Alkermes 的 Bydureon 驱 动, 在 美 国 法 国 德 国 意 大 利 西 班 牙 英 国 和 日 本,2 型 糖 尿 病 用 药 市 场 将 会 从 2009 年 的 190 亿 美 元 增 长 到 2019 年 的 360 亿 美 元, 几 乎 翻 了 一 番 未 来 十 年 来 20 多 种 创 新 抗 糖 尿 病 药 的 上 市 及 推 广 将 推 动 II 型 糖 尿 病 治 疗 药 在 七 大 市 场 的 销 售 额 创 新 及 现 有 DPP-IV 抑 制 剂 和 GLP-1 类 似 物, 如 默 克 的 Januvia 百 时 美 施 贵 宝 / 阿 斯 利 康 的 Onglyza 以 及 Amylin/ 礼 来 /Alkermes 公 司 的 Byetta LAR 是 最 有 前 景 的 II 型 糖 尿 病 治 疗 药, 因 为 这 些 产 品 在 安 全 和 疗 效 的 关 键 方 面 有 所 改 善 DPP-IV 抑 制 剂 的 低 血 糖 风 险 非 常 低, 并 有 很 好 的 耐 受 性, 适 于 广 泛 普 及 GLP-1 类 似 物 产 品 与 其 他 类 药 相 比, 不 但 能 更 好 的 降 糖, 还 能 减 重, 尤 其 适 用 于 比 例 较 大 的 肥 胖 II 型 糖 尿 病 患 者 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 和 GLP-1 类 似 物 将 会 分 享 最 大 的 市 场 份 额, 从 2009 年 的 12% 增 长 到 2019 年 的 30% 其 中,Januvia 有 望 成 为 领 跑 者 Decision Resources 分 析 师 Yannick Maneuf 称 : Januvia 在 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 中 占 据 统 治 地 位, 其 他 产 品 与 之 相 比 都 缺 少 临 床 优 势 GLP-1 类 似 物 具 有 很 好 的 疗 效, 同 时 还 可 减 轻 体 重, 并 具 有 较 好 的 安 全 性 由 于 服 用 方 便 和 较 好 的 疗 效,Bydureon 将 会 是 GLP-1 类 似 物 中 销 量 最 好 的 药 物 虽 然 FDA 咨 询 委 员 会 最 近 同 意 葛 兰 素 史 克 的 文 迪 雅 ( 罗 格 列 酮 ) 继 续 上 市 销 售, 但 由 于 Takeda 同 类 药 物 Actos (pioglitazone) 的 竞 争, 到 2019 年 其 销 量 会 不 断 降 低 非 专 利 竞 争 将 削 弱 PPAR-γ 激 动 剂 ( 武 田 的 Actos 和 葛 兰 素 史 克 的 Avandia) 的 市 场 份 额, 预 期 在 年 期 间, 这 些 产 品 的 销 售 额 将 减 少 50% 以 上 所 有 这 些 类 药 的 非 专 利 化 都 将 给 更 贵 的 新 药 造 成 强 大 竞 争 目 前 有 400 多 种 降 糖 药 处 于 开 发 中 但 是, 由 于 美 国 审 批 负 担 的 加 重 以 及 市 场 的 日 益 拥 挤, 让 成 功 的 障 碍 达 到 了 前 所 未 有 的 高 度 GLP-1 类 似 物 和 DPP-IV 抑 制 剂 的 需 求 不 断 扩 大 据 调 研 公 司 Decision Resources 最 新 报 告 显 示, 大 多 数 受 访 临 床 医 生 认 为 II 型 糖 尿 病 治 疗 需 要 添 加 来 自 GLP-1 类 似 物 和 DPP-IV 抑 制 剂 类 的 新 药 尤 其 是 受 访 医 生 表 示 更 需 要 新 型 的 GLP-1 类 似 物, 因 为 目 前 的 GLP-1 类 似 物 产 品 Amylin/ 礼 来 的 Byetta 存 在 缺 点 受 访 医 生 表 示 Byetta 的 缺 点 包 括 频 繁 注 射, 恶 心 呕 吐 副 作 用 较 大 另 外, 临 床 医 生 称 默 克 DPP-IV 抑 制 剂 Januvia 的 缺 点 包 括, 与 二 甲 双 胍 比 较 降 糖 作 用 弱, 缺 乏 长 期 安 全 性 证 据 调 查 显 示 89% 的 受 访 内 分 泌 科 医 生 和 77% 的 受 访 初 级 保 健 医 (PCPs) 表 示 有 添 加 GLP-1 类 似 物 治 疗 的 需 求 71% 的 受 访 内 分 泌 科 医 生 和 74% 的 受 访 初 级 保 健 医 (PCPs) 表 示 有 添 加 DPP-IV 抑 制 剂 的 需 求 同 样,75% 的 受 访 管 理 医 疗 组 织 (MCOs) 药 房 主 管 表 示 添 加 GLP-1 类 似 物 类 药 是 需 要 的, 同 时 有 70% 表 示 添 加 DPP-IV 抑 制 剂 类 药 是 需 要 的 45% 的 MCOs 表 示 影 响 他 们 决 定 一 种 创 新 降 糖 药 是 否 能 进 入 医 保 补 贴 处 方 集 以 及 如 何 进 行 定 级 的 最 大 因 素 是, 这 种 创 新 药 与 现 有 药 物 相 比 是 否 有 更 强 的 降 糖 作 用 受 访 临 床 医 生 认 为, 尽 管 未 来 新 型 DPP-IV 抑 制 剂 较 Januvia 的 特 点 能 有 所 改 良 将 是 降 糖 作 用, 但 较 Januvia 的 更 低 成 本 将 是 决 定 创 新 DPP-IV 抑 制 剂 处 方 量 的 决 定 因 素 另 外,MCOs 称 一 种 创 新 DPP-IV 抑 制 剂 相 对 Januvia 的 成 本 将 受 到 药 费 补 贴 级 别 的 严 重 影 响 因 此, 成 本 将 给 创 新 DPP-IV 抑 制 剂 带 来 有 效 的 区 别 度 据 Datamonitor 预 期, 2018 年 抗 糖 尿 病 药 在 七 大 市 场 的 市 场 价 值 将 达 到 380 亿 美 元 这 一 增 长 的 驱 动 力 来 源 于 新 药 的 上 市, 尤 其 是 DPP-IV 抑 制 剂 和 GLP-1 激 动 剂, 以 及 患 者 数 量 的 增 长 常 用 口 服 降 糖 药 总 结

18 种 类 适 作 用 机 制 ( 详 细 ) 适 用 人 群 或 在 糖 尿 病 现 有 上 市 药 物 及 优 缺 点 ( 详 细 ) 用 不 同 糖 尿 病 药 物 市 场 类 发 病 阶 段 所 占 的 份 型 额 ( 最 新 ) 及 增 长 或 减 少 趋 势 磺 脲 类 Ⅱ 一 是 刺 激 胰 岛 素 分 泌, 通 过 与 胰 岛 β 细 胞 膜 上 受 体 样 结 合, 并 闭 钾 通 道, 引 起 细 胞 去 极 化, 促 使 电 压 依 赖 型 钙 通 道 开 放, 钙 离 子 内 流 而 刺 激 胰 岛 素 分 泌 ; 二 是 增 加 周 围 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 ; 三 是 减 少 肝 糖 原 的 产 生 ; 四 是 作 用 在 β 细 胞 内 颗 粒 膜 上 的 磺 酰 脲 类 药 物 受 体, 使 颗 粒 的 离 子 传 导 发 生 变 化, 出 现 排 糖 作 用 双 胍 类 Ⅱ 双 胍 类 和 磺 酰 脲 类 相 比 最 主 要 的 特 点 是 其 降 糖 机 理 不 是 由 于 增 加 胰 岛 素 分 泌, 而 主 要 是 增 加 基 础 代 谢 状 态 下 糖 的 无 氧 酵 解, 抑 制 肠 道 内 葡 萄 糖 的 吸 收, 减 少 肝 糖 输 出, 增 加 胰 岛 素 受 体 的 结 合 和 受 体 后 作 用, 改 善 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 此 外 双 胍 类 药 物 还 有 降 脂 作 用 (1) 抑 制 肠 吸 收 葡 萄 糖 口 服 降 糖 灵 后 可 改 善 口 服 葡 萄 糖 耐 量, 但 对 静 脉 葡 萄 糖 耐 量 试 验 无 影 响, 非 肥 胖 2 型 糖 尿 病 患 者 的 一 线 治 疗 药 物 肥 胖 或 超 重 糖 尿 病 患 者 的 一 线 治 疗 药 物 磺 脲 类 药 物 治 疗 未 达 到 良 好 血 糖 控 制 者 二 甲 双 胍 有 助 于 血 糖 控 制, 减 少 糖 尿 病 (1 型 或 2 型 ) 患 者 的 胰 岛 素 用 量 13.66% 上 市 药 品 : 磺 酰 脲 (SU) 类 降 糖 药 都 具 有 R1-SO2NHCONH-R2 基 本 结 构, 第 一 代 磺 酰 脲 类 代 表 性 药 物 是 甲 苯 磺 丁 脲 和 氯 磺 丙 脲 由 于 治 疗 达 标 剂 量 大 及 毒 副 作 用 影 响, 已 基 本 不 用 第 二 代 磺 酰 脲 类 药 物 基 本 结 构 中 的 R1 为 含 酰 胺 基 因 的 复 杂 结 构,R2 为 环 已 烷 衍 生 物, 具 有 降 糖 作 用 强 的 特 点 其 主 要 品 种 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 格 列 美 脲 格 列 本 脲 格 列 喹 酮 已 是 治 疗 Ⅱ 型 糖 尿 病 常 用 药 物, 用 于 调 节 Ⅱ 型 糖 尿 病 人 体 内 源 性 胰 岛 素 的 缺 乏 症, 可 使 60~70% 患 者 血 糖 达 到 合 理 的 指 标 近 年 又 推 出 了 第 三 代 的 格 列 美 脲, 该 药 作 用 时 间 长 生 物 利 用 度 高 低 血 糖 发 生 率 低 剂 量 小, 对 肾 功 能 损 害 患 者 同 样 可 应 用 优 点 和 缺 点 : 优 点 是 此 类 药 降 糖 作 用 强, 降 糖 时 间 快, 部 分 药 价 格 低 廉, 易 被 患 者 接 受 等 缺 点 是 此 类 药 降 糖 作 用 依 赖 血 糖 浓 度, 容 易 低 血 糖, 易 导 致 腹 型 肥 胖 ; 增 加 胰 岛 β 细 胞 负 荷, 导 致 胰 岛 功 能 衰 竭 ; 长 效 药 导 致 严 重 的 低 血 糖 难 以 纠 正 等 应 用 此 类 药 物 应 注 意 其 肾 毒 性, 每 个 药 各 有 特 点, 如 糖 适 平 只 有 5% 肾 脏 代 谢, 肾 毒 性 小 ; 格 列 吡 嗪 作 用 时 间 短, 低 血 糖 发 生 几 率 小, 适 合 老 年 人 ; 格 列 齐 特 有 改 善 微 循 环 作 用 等, 临 床 应 用 应 根 据 患 者 的 胰 岛 功 能 状 况 和 个 体 特 点 选 择, 一 般 以 小 剂 量 开 始, 逐 渐 加 量 8.24% 上 市 药 品 : 第 一 代 药 物 是 苯 乙 双 胍 ( 降 糖 灵 降 糖 片 ), 容 易 导 致 乳 酸 性 酸 中 毒, 死 亡 率 达 80% 以 上, 已 淘 汰 第 二 代 药 物 是 二 甲 双 胍 ( 格 华 止 美 迪 康 迪 化 唐 锭 甲 福 明 君 力 达 ) 优 点 和 缺 点 : 优 点 是 可 以 促 进 外 周 组 织 对 葡 萄 糖 的 摄 取, 增 加 胰 岛 素 的 敏 感 性 缺 点 是 对 胃 肠 道 刺 激 大, 易 引 起 胃 肠 道 和 消 化 道 不 良 反 应 ; 易 导 致 消 瘦, 导 致 营 养 不 良, 使 身 体 抵 抗 力 下 降 因 此, 禁 用 于 胃 肠 道 疾 病 患 者 身 体 消 瘦 者 有 严 重 并 发 神 经 病 变 和 糖 尿 病 足 及 孕 妇 和 哺 乳 期 妇 女 临 床 应 用 应 注 意, 此 类 药 应 用 剂 量 过 大 可 引 起 乳 酸 性 酸 中 毒, 肾

19 且 口 服 后 血 浆 胰 岛 素 浓 防 止 IGT 发 展 功 能 不 全 者 应 不 用 或 禁 用 度 不 高, 故 非 刺 激 胰 岛 素 为 糖 尿 病 释 放 所 致, 可 能 是 抑 制 肠 二 甲 双 胍 不 对 葡 萄 糖 的 吸 收 适 用 于 线 粒 2) 增 加 周 围 组 织 利 用 葡 体 糖 尿 病 萄 糖 双 胍 类 降 糖 药 可 增 高 肌 细 胞 膜 对 葡 萄 糖 的 通 透 性, 加 强 胰 岛 素 与 受 体 结 合 后 进 入 细 胞 的 作 用 增 加 周 围 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 (3) 抑 制 肝 糖 异 生, 抑 制 肝 糖 输 出 (4) 对 肥 胖 患 者 有 一 定 的 减 肥 作 用 非 磺 脲 类 促 胰 关 闭 β 细 胞 膜 ATP 敏 感 钾 离 正 常 体 重 9.97% 上 市 药 品 : 瑞 格 列 奈 那 格 列 奈 岛 素 分 泌 剂 子 通 道, 促 进 胰 岛 素 分 泌 尤 其 以 餐 后 优 点 和 缺 点 : 血 糖 升 高 为 优 点 是 不 增 加 胰 岛 细 胞 负 担 无 低 血 糖 反 应 不 进 食 不 主 的 2 型 糖 尿 服 药 等 主 要 作 用 部 位 在 胰 腺 ; 快 进 快 出, 刺 激 胰 腺 分 病 患 者 泌 更 多 的 胰 岛 素, 有 效 降 低 血 糖 水 平, 模 拟 生 理 性 胰 岛 素 分 泌 ; 进 餐 服 药, 不 进 餐 不 服 药, 提 供 糖 尿 病 患 者 灵 活 方 便 的 服 药 方 式 缺 点 是 价 格 高, 患 者 难 接 受 胰 岛 素 增 敏 剂 通 过 激 活 核 转 录 因 子 肥 胖 引 发 的 % 上 市 药 品 : (PPARγ) PPARγ 调 控 多 种 与 糖 脂 代 型 糖 尿 病 环 格 列 酮 吡 格 列 酮 ( 瑞 酮 艾 丁 卡 司 平 ) 恩 格 列 谢 等 有 关 基 因 转 录 ( 增 强 或 酮 曲 格 列 酮 罗 格 列 酮 ( 文 迪 雅 ) 等, 现 临 床 上 主 要 抑 制 ), 提 高 胰 岛 素 敏 感 性 有 罗 格 列 酮 吡 格 列 酮 ( 主 要 肌 肉 脂 肪 组 织, 次 优 点 和 缺 点 : 要 肝 脏 ) 优 点 是 该 药 直 接 作 用 于 糖 尿 病 的 病 理 因 素, 提 高 胰 岛 素 降 低 空 腹 及 餐 后 血 糖 ; 降 低 血 敏 感 性 胰 岛 素 C 肽 胰 岛 素 原 ; 明 显 缺 点 是 价 格 高, 应 用 前 提 是 胰 岛 功 能 尚 可 而 胰 岛 素 受 体 改 善 心 血 管 疾 病 危 险 因 子 结 合 率 低 下 者 肝 毒 性 大 者 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 抑 制 小 肠 粘 膜 的 α- 葡 萄 糖 苷 2 型 糖 尿 病 餐 23.40% 上 市 药 品 : 阿 卡 波 糖 ( 拜 唐 苹 ) 制 剂 酶, 从 而 抑 制 小 肠 淀 粉 糊 精 后 高 血 糖 伏 格 列 波 糖 ( 倍 欣 ) 和 双 糖 ( 如 蔗 糖 ) 的 吸 收, 推 IGT 治 疗 米 格 列 醇 迟 碳 水 化 合 物 的 吸 收, 降 低 餐 与 其 它 口 服 优 点 和 缺 点 : 后 血 糖 降 糖 药 或 胰 优 点 是 在 降 低 血 糖 时, 不 刺 激 胰 岛 素 分 泌 尚 可 降 低 血 岛 素 合 用 胰 岛 素 甘 油 三 酯 和 胆 固 醇 水 平 缺 点 是 消 化 道 副 作 用 强, 肝 功 能 不 正 常 者 也 应 慎 用 胰 岛 素 类 Ⅰ 胰 岛 素 具 有 调 节 糖 代 谢 作 用, 1 型 糖 尿 病 患 35.85% 上 市 药 品 根 据 其 纯 度 的 不 同 分 为 : 结 晶 型 单 峰 型 单 型 具 体 机 制 : 者 组 分 型 ; 根 据 其 药 效 作 用 快 慢 及 维 持 时 间 分 为 : 速 效 ( 酸 和 1. 促 进 肝 脏 骨 骼 肌 及 脂 肪 2 型 患 者 有 以 性 中 性 ); 中 效 ( 球 蛋 白 锌 ); 长 效 (protamine Ⅱ 组 织 等 对 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 下 情 况 : 口 服 zincinsulin 或 suspensin 或 monotard); 根 据 来 源 分

20 型 用, 促 进 葡 萄 糖 转 变 为 糖 原 贮 药 控 制 不 佳 为 动 物 胰 岛 素 ( 牛 猪 胰 脏 生 化 提 取 ) 和 基 因 重 组 人 胰 岛 存 于 肌 肉 及 肝 脏 内 使 血 糖 降 有 糖 尿 病 并 素 低 发 症 ; 肝 胰 岛 素 治 疗 的 优 点 表 现 在 : 2. 增 加 葡 萄 糖 转 变 为 脂 肪, 肾 功 能 不 全 ; 对 于 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 患 者, 不 用 胰 岛 素 病 情 就 恶 抑 制 脂 肪 分 解, 使 酮 体 生 成 减 妊 娠 期 哺 乳 化, 就 得 住 院, 当 然 用 上 就 撤 不 下 来 ; 但 对 于 占 糖 尿 病 少, 纠 正 酮 性 酸 血 症 的 各 种 症 期 妇 女 ; 消 95% 以 上 的 非 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 病 人, 其 中 有 相 当 多 状 瘦 ; 非 酮 症 高 的 人 在 度 过 难 关 之 后, 还 有 机 会 改 为 原 来 的 口 服 降 糖 药 3. 促 进 蛋 白 质 的 合 成, 抑 制 渗 性 昏 迷 乳 治 疗 其 原 因 是 高 血 糖 对 机 体 产 生 毒 性 作 用, 损 害 β 蛋 白 质 的 分 解 并 抑 制 其 转 化 酸 性 酸 中 毒 细 胞 胰 岛 素 分 泌 功 能, 增 加 身 体 的 胰 岛 素 抵 抗, 二 者 都 为 葡 萄 糖 酮 症 酸 中 毒 使 血 糖 升 高 ; 用 过 一 段 时 间 胰 岛 素 后, 疲 劳 过 度 的 4. 胰 岛 素 和 葡 萄 糖 同 用 时, 或 反 复 出 现 β 细 胞 得 到 一 定 程 度 的 休 息, 高 血 糖 控 制 后, 其 毒 性 作 可 促 进 钾 离 子 从 细 胞 外 进 入 酮 症 ; 合 并 严 用 也 减 轻, 分 泌 的 胰 岛 素 可 能 会 有 所 增 加, 加 之 机 体 胰 组 织 细 胞 内 重 感 染, 创 岛 素 敏 感 性 增 加, 改 用 口 服 降 糖 药 后, 自 身 分 泌 的 胰 岛 伤, 急 性 心 素 会 使 血 糖 在 较 长 时 间 内 较 为 稳 定 梗 脑 血 管 意 外, 大 手 术 等 胰 岛 素 治 疗 的 缺 点 : 胰 岛 素 治 疗 给 人 们 生 活 带 来 的 不 便 应 激 状 态 ; 患 确 实 客 观 存 在 每 日 三 次 餐 前 注 射 胰 岛 素 者 对 早 晚 餐 者 同 时 使 用 前 注 射 易 接 受, 午 餐 前 的 胰 岛 素 注 射 对 上 班 族 较 为 糖 皮 质 激 素 ; 不 便 大 庭 广 众 之 下 注 射 胰 岛 素 后 才 能 进 食, 还 会 对 病 有 严 重 胃 肠 人 产 生 巨 大 的 心 理 压 力, 等 于 告 诉 别 人 : 我 是 病 人 道 疾 患 ; 重 胃 中 效 胰 岛 素 的 问 世, 使 需 用 胰 岛 素 治 疗 但 病 情 又 不 甚 严 肠 道 疾 患 重 者, 每 日 注 射 一 次 或 两 次 胰 岛 素 成 为 可 能, 可 见, 合 理 地 使 用 胰 岛 素 可 以 缓 和 人 们 的 拒 绝 情 绪 拒 绝 胰 岛 素 治 疗 的 人 群 中, 还 有 不 少 人 是 因 为 害 怕 疼 痛 这 些 人 可 选 用 无 针 注 射 器 来 注 射 胰 岛 素 这 种 注 射 器 没 有 针 尖, 胰 岛 素 被 强 大 压 力 喷 射 入 皮 下 组 织, 无 疼 痛 之 虞, 只 是 价 钱 稍 贵 一 些, 对 于 经 济 较 宽 裕 者, 以 金 钱 换 无 痛 或 许 也 是 值 得 的 尚 无 能 力 使 用 无 针 注 射 器 者, 可 选 用 专 门 注 射 胰 岛 素 的 注 射 器 这 类 注 射 器 针 头 短 而 细, 很 少 产 生 疼 痛 临 床 研 究 中 药 物 : 1 2 Afrezza( 胰 岛 素 吸 入 剂 ) 提 交 申 请 AT1391( 胰 岛 素 贴 剂 ):T1DM~PhaseⅠ/Ⅱ(404) ;T2DM~ PhaseⅠ(404) Alveair( 胰 岛 素 吸 入 剂 ); Phase Ⅰ (847) 基 础 胰 岛 素 类 似 物 : PhaseⅠ(800)

21 2008 年 ~2010 年 专 利 最 多 的 8 个 靶 点 :11β-HSD1, DGAT1, DPP IV, GK, GPR119, PPAR-α, γ, δ, SCD1 and SGLT1/2. 最 受 关 注 :GLP-1 类 似 物 和 DPP IV 抑 制 剂 靶 适 用 作 用 机 制 ( 详 细 ) 适 现 有 上 市 药 物 及 优 研 究 进 度 ( 目 前 处 点 类 型 用 人 群 缺 点 ( 详 细 ) 于 临 床 阶 段 的 化 合 物 数 或 不 同 量 及 代 表 化 合 物 研 发 代 糖 尿 病 码 ; 临 床 试 验 长 时 间 无 新 发 病 阶 进 展 的 需 要 标 明 ) 段 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 11β- HSD- 1 II II 型 糖 尿 病 发 病 机 制 主 要 是 胰 岛 素 抵 抗 (IR) 和 β 细 胞 功 能 的 损 伤 但 人 们 发 现 严 重 的 库 欣 综 合 征 病 人 具 有 II 型 糖 尿 病 的 特 征, 其 病 理 生 理 是 过 量 的 糖 皮 质 激 素 (GCs) 可 引 高 胰 岛 素 血 症 脂 代 谢 异 常 糖 耐 量 异 常 高 血 压 2 型 糖 尿 病 伴 随 高 血 糖 症 目 前 有 4 个 化 合 物 在 临 床 研 究 阶 段, 尚 无 药 物 上 市 (212) Bristol-Myers Squibb Princeton,NJ 临 床 Ⅰ 期 腹 型 肥 胖, 最 后 可 发 展 成 糖 尿 病 然 而 循 环 中 糖 皮 质 激 素 水 平 不 高 成 为 研 究 的 疑 点 糖 皮 质 激 素 主 要 作 用 是 对 抗 胰 肥 胖 症 高 临 床 Ⅰ 期 4 个 化 合 物 岛 素 外 周 作 用, 促 进 肝 糖 异 生, 直 接 抑 制 胰 岛 素 分 泌, 并 参 血 压 与 细 胞 分 化 组 织 发 育 和 器 官 成 熟, 调 节 细 胞 周 期, 促 进 细 高 脂 血 胞 凋 亡 目 前 发 现 局 部 脂 肪 组 织 细 胞 糖 皮 质 激 素 浓 度 升 高 症 代 可 引 起 胰 岛 素 抵 抗, 且 独 立 于 循 环 中 糖 皮 质 激 素 水 平, 这 谢 综 合 主 要 是 具 有 组 织 特 异 性 的 11β 类 固 醇 脱 氢 酶 1 型 征, (11β-HSD1) 能 将 循 环 中 无 活 性 的 糖 皮 质 激 素 代 谢 产 物 (11-OXO-corticoid) 转 化 为 有 活 性 的 糖 皮 质 激 素 (11-OH-corticoid), 进 行 受 体 前 调 解, 改 变 局 部 激 素 生 物 效 应 抑 制 11β-HSD-1 可 以 减 少 有 活 性 的 糖 皮 质 激 素 的 量, 减 少 胰 岛 素 抵 抗, 保 护 胰 岛 细 胞 是 糖 尿 病 治 疗 的 潜 在 药 物 靶 点 DGAT1 II 二 酰 基 甘 油 酰 基 转 移 酶 (DGAT) 是 甘 油 三 酯 (TG) 合 成 肥 胖 引 无 药 品 上 市 临 床 Ⅰ 期 2 个 化 合 的 关 键 酶, 催 化 TG 合 成 的 最 后 一 步 DGAT 有 两 种 亚 型 :DGAT1 和 DGAT2 DGAT1 缺 陷 的 小 鼠 对 胰 岛 素 和 瘦 素 的 敏 感 性 增 加 且 可 以 抵 抗 饮 食 诱 导 的 肥 胖 ;DGAT2 功 能 下 调 可 明 显 降 低 肥 胖 小 鼠 肝 脏 TG 含 量, 改 善 脂 肪 肝 的 形 成 DGAT 抑 制 剂 可 改 善 动 物 模 型 的 高 脂 血 症 和 脂 肪 肝 因 此,DGAT 有 可 能 成 为 防 治 肥 胖 糖 尿 病 等 代 谢 性 疾 病 的 新 的 药 物 靶 标 发 的 2 型 糖 尿 病 物

22 DPP II 通 过 提 高 糖 尿 病 患 者 自 身 胰 岛 B 细 胞 产 生 胰 岛 素 的 适 用 于 上 市 药 品 : 磷 酸 西 他 列 P1:4 P2:6 P3:9 IV 能 力, 在 血 糖 升 高 时 增 加 胰 岛 素 的 分 泌 进 食 后, 机 体 胃 胰 岛 β 汀, 维 格 列 汀 个, 个 个 肠 内 分 泌 细 胞 分 泌 两 种 肠 促 胰 素 : 胰 升 血 糖 素 样 肽 -1 细 胞 仍 (GLP-1) 和 肠 抑 胃 肽, 它 们 能 促 进 胰 岛 B 细 胞 分 泌 胰 岛 有 一 定 优 点 :DPP-4 抑 制 剂 作 素, 而 这 些 肠 促 胰 素 容 易 被 DPP-4 很 快 降 解 DPP-4 抑 制 功 能 的 为 2 型 糖 尿 病 一 种 新 型 剂 的 主 要 作 用 在 于 减 少 GLP-1 的 降 解, 延 长 其 活 性, 使 之 糖 尿 病 的 治 疗 手 段, 无 需 注 射, 持 续 分 泌 胰 岛 素, 并 减 少 肝 脏 葡 萄 糖 的 合 成, 从 而 控 制 糖 患 者, 且 可 增 强 胰 岛 素 分 泌 并 尿 病 患 者 的 血 糖 水 平 适 用 于 降 低 胰 高 血 糖 素 的 释 放, 新 诊 断 有 效 地 降 低 HbA1c 水 平, 的 糖 尿 而 发 生 低 血 糖 的 风 险 低 病 人 缺 点 : DPP-4 抑 制 剂 适 用 于 胰 岛 β 细 胞 仍 有 一 定 功 能 的 糖 尿 病 患 者, 适 用 于 新 诊 断 的 糖 尿 病 人 ; 相 反 的, 对 于 糖 尿 病 晚 期 β 细 胞 数 量 少 功 能 差 的 患 者 效 果 不 佳 GK II 葡 萄 糖 激 酶 (GK) 在 控 制 血 糖 平 衡 和 代 谢 中 扮 演 着 2 型 糖 无 上 市 药 品 P1:7 P2:4 0 重 要 角 色, 作 为 催 化 糖 酵 解 的 第 一 个 关 键 酶, 使 葡 萄 糖 转 尿 病 患 优 点 : 个, 个 ; 变 为 6- 磷 酸 葡 萄 糖, 从 而 参 与 糖 代 谢 的 各 条 途 径 它 通 过 者 一 般 认 为, 联 合 治 调 节 胰 岛 素 释 放 和 促 进 肝 脏 葡 萄 糖 代 谢 的 双 重 作 用 机 制 疗 较 单 独 治 疗 对 控 制 血 来 降 低 血 糖 : 一 方 面, 胰 岛 细 胞 中 的 葡 萄 糖 激 酶 促 进 胰 岛 糖 有 更 好 的 效 果, 但 由 于 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 分 泌 到 血 液 中 的 胰 岛 素 通 过 肌 肉 细 胞 GK 激 活 剂 具 有 影 响 胰 岛 脂 肪 细 胞 和 肝 脏 细 胞 的 胰 岛 素 受 体 介 导 进 行 糖 原 合 成 ; 另 素 释 放 和 肝 脏 葡 萄 糖 代 一 方 面, 肝 细 胞 中 的 葡 萄 糖 激 酶 可 以 直 接 促 进 糖 原 合 成 谢 的 功 能, 它 可 以 作 为 单 在 这 两 条 途 径 的 共 同 作 用 下, 血 糖 水 平 得 以 迅 速 降 低, 所 独 治 疗 的 有 效 药 物 凭 借 以 GK 可 作 为 高 效 有 力 的 靶 点 来 控 制 血 糖 平 衡 因 此, 肝 脏 在 胰 岛 素 释 放 和 肝 脏 葡 GK 在 维 持 血 糖 稳 态 中 发 挥 着 重 要 作 用, 是 保 证 器 官 组 织 正 萄 糖 代 谢 中 的 重 要 作 用, 常 生 理 功 能 的 关 键 GK 活 性 异 常 将 会 导 致 糖 代 谢 紊 乱, 从 在 不 远 的 将 来 它 不 但 可 而 产 生 病 理 改 变 青 年 型 早 发 糖 尿 病 MODY 的 深 入 研 究 证 以 成 为 安 全 有 效 的 临 床 实 了 GK 活 性 改 变 与 糖 尿 病 的 发 生 有 关 MODY 是 一 种 单 治 疗 药 物, 还 能 作 为 新 的 基 因 突 变 的 遗 传 性 疾 病, 在 已 发 现 的 6 种 突 变 基 因 中,GK 药 物 工 具 来 阐 明 GK 在 葡 基 因 突 变 者 被 命 名 为 MODY-2 除 MODY 外, 一 般 糖 尿 病 萄 糖 动 态 平 衡 中 所 起 的 个 体 中 也 普 遍 存 在 GK 活 性 下 降 对 II 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 复 杂 功 能 进 一 步 研 究 发 现, 肝 脏 GK 活 性 降 低 可 能 参 与 胰 岛 素 抵 抗 机 缺 点 : 制, 导 致 血 糖 升 高, 胰 岛 功 能 受 损 和 胰 岛 素 抵 抗 加 重 寻 活 剂 的 主 要 问 题 是 找 能 增 加 GK 活 性 的 药 物 或 措 施, 以 阻 止 或 延 缓 疾 病 的 发 该 类 药 物 可 能 造 成 低 血 展, 有 可 能 为 早 期 预 防 和 治 疗 II 型 糖 尿 病 开 辟 一 条 新 途 径 糖 另 一 个 潜 在 问 题 是 肝 脏 可 能 会 出 现 糖 原 蓄 积 问 题, 尤 其 是 当 组 织 摄 入 大 量 糖 时 会 更 加 严 重 同 时, 该 药 物 有 明 显 的 作 用 局 限 性, 它 可 能 对 1 型 和

23 严 重 的 2 型 糖 尿 病 无 效, 因 为 这 两 种 疾 病 患 者 的 胰 岛 素 分 泌 极 少 或 分 泌 不 足 GPR1 Ⅱ G 蛋 白 偶 联 受 体 119(GPCR119) 是 经 人 类 基 因 测 序 分 2 型 糖 无 上 市 药 物 P1:1 个 ; P2:3 个 0 19 析 发 现 的 一 种 孤 儿 受 体, 其 基 因 定 位 于 X 染 色 体, 主 要 表 尿 病 作 为 治 疗 2 型 糖 尿 病 达 于 胰 腺 组 织 中 的 胰 岛 β 细 胞 以 及 肠 道 细 胞 经 过 进 一 的 新 型 制 剂,GPR119 激 步 研 究, 发 现 油 酰 乙 醇 胺 (OEA) 和 脂 肪 酸 衍 生 物 油 酰 溶 血 动 剂 的 主 要 优 势 是 对 肠 卵 磷 脂 是 GPCR119 的 内 源 性 配 体 通 过 与 GPCR119 结 合 并 促 胰 素 ( 包 括 GLP-1 和 激 动 GPCR119 能 提 高 β 细 胞 内 的 环 磷 酸 腺 苷 (camp) 浓 度, GIP) 和 胰 岛 素 有 多 种 刺 激 发 细 胞 内 的 刺 激 - 分 泌 偶 联, 促 进 钙 离 子 内 流, 从 而 促 激 分 泌 的 作 用 这 一 特 进 胰 岛 素 囊 泡 分 泌 到 胞 外 GPR119 的 组 织 细 胞 表 达 特 点 与 征 是 耐 DPP-4 降 解 的 功 能 均 提 示, 激 活 该 受 体 可 促 进 GLP-1 及 胰 岛 素 分 泌, 有 GLP-1 类 似 物 和 DPP-4 抑 助 于 血 糖 控 制 这 一 概 念 已 被 用 于 与 糖 尿 病 相 关 的 药 理 学 制 剂 所 不 具 备 的 此 外, 研 究 中 动 物 试 验 提 示,GPR119 激 动 剂 还 有 控 制 体 重 的 潜 能 这 一 新 型 作 用 机 制 可 能 为 糖 尿 病 治 疗 带 来 更 新 更 强 的 降 糖 效 果, 从 而 有 助 于 增 加 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 多 样 性, 以 满 足 不 同 患 者 的 需 求 PPAR -α, δ γ Ⅱ Ⅱ 型 糖 尿 病 是 以 胰 岛 素 耐 受 高 血 糖 高 血 脂 为 主 要 Ⅱ 型 糖 1 个 化 合 物 注 册 PPARα 特 征 的 一 种 代 谢 性 疾 病, 其 病 人 往 往 经 历 以 下 过 程 : 肥 胖 尿 病 一 核 过 氧 化 酶 增 殖 体 激 活 受 体 (PPAR) 调 节 一 胰 岛 素 耐 受 一 高 血 胰 岛 素 一 胰 岛 B 细 胞 受 压 与 受 损 一 渐 进 性 的 胰 岛 素 释 放 降 低 一 高 血 糖 的 发 生 其 中 PPAR 失 活 引 起 的 胰 岛 素 耐 受 是 整 个 过 程 的 关 键 环 节 PPAR 是 配 体 激 活 转 录 因 子, 属 于 核 受 体 基 因 家 族, 可 调 节 许 多 基 因 的 表 达, 影 响 血 糖 浓 PPARδ 度 脂 质 代 谢 血 管 紧 张 度 和 致 炎 等 PPAR 有 3 种 亚 型 : PPARα PPARγ PPARδ, 其 中 PPARα 的 激 活 可 以 刺 激 脂 肪 酸 基 因 的 表 达 和 脂 质 代 谢 ;PPARγ 的 激 活 则 可 以 提 高 胰 岛 素 敏 感 性, 减 少 炎 症 的 发 生, 降 低 游 离 脂 肪 酸 的 脂 质 浓 度 以 及 降 低 血 压 ; 最 近 的 研 究 发 现,PPARδ 也 是 血 脂 的 调 控 因 子 PPAR -γ SCD1 固 醇 辅 酶 A 去 饱 和 酶 1 ( stearoyl CoA dsalurase 无 上 市 药 物 P2:1 个 1,scd1) 是 催 化 细 胞 中 饱 和 脂 肪 酸 (SFA) 转 化 为 单 不 饱 和 脂 肪 酸 (MUFA) 的 限 速 酶 受 多 种 调 节 因 素 控 制. 在 多 种 生 理 活 动 如 细 胞 膜 的 流 动 性 脂 质 代 谢 和 多 种 疾 病 如 心 血 管 疾 病 肥 胖 糖 尿 病 神 经 性 疾 病 及 癌 症 中 都 具 有 非 常 重 要 的 作 用 最 近 利 用 固 醇 辅 酶 A 去 饱 和 酶 1 基 因 突 变 及 敲 除 小 鼠 模 型 的 研 究 发 现, 固 醇 辅 酶 A 去 饱 和 酶 1 基 因 缺

24 陷 小 鼠 表 现 为 脂 肪 酸 氧 化 利 用 增 强, 合 成 减 弱, 能 量 代 谢 增 强, 脂 肪 减 少, 胰 岛 素 敏 感 性 增 加, 对 饮 食 引 起 的 肥 胖 具 有 抵 抗 作 用 SGLP Ⅱ 在 维 持 人 体 血 糖 稳 定 中 起 着 关 键 作 用 SGLTs 已 在 肠 Ⅱ 型 无 上 市 药 品 1) 1/2 (SGLT1) 和 肾 (SGLT1 和 SGLT2) 中 发 现 肾 SGLT 从 糖 尿 病 阿 斯 利 康 公 司 与 百 SGLP1 inhibitor 肾 滤 过 液 中 再 吸 收 葡 萄 糖, 从 而 防 止 血 糖 从 尿 中 丢 失 时 美 施 贵 宝 公 司 近 日 表 ( ) Phase Ⅰ SGLT2 以 钠 - 葡 萄 糖 1:1 的 比 率 进 行 转 运 SGLT1 的 方 示 在 研 抗 糖 尿 病 药 (888) 式 相 似, 但 以 钠 - 葡 萄 糖 2:1 的 比 率 转 运 SGLT2 转 运 Dapagliflozin 的 第 二 项 肾 再 吸 收 葡 萄 糖 的 98%, 而 SGLT1 只 占 其 余 的 2% 因 此 III 期 临 床 研 究 获 得 了 混 2) Dapagliflozin 抑 制 SGLT2 活 性, 从 而 特 异 性 地 抑 制 肾 脏 对 葡 萄 糖 的 再 吸 合 性 结 果, 本 品 降 低 血 糖 (SGLP2 inhibitor) 收, 是 寻 找 潜 在 的 抗 糖 尿 病 药 的 新 靶 点 水 平 但 是 也 提 高 感 染 风 Phase Ⅲ 险 研 究 中 本 品 降 低 0.7% 的 糖 化 血 红 糖 白 的 (800) (212) 含 量, 但 是 与 更 多 的 尿 道 与 生 殖 器 感 染 有 关 本 品 为 一 类 新 型 药 物, 作 用 方 式 为 抑 制 肾 脏 中 的 钠 - 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 2(sodium SGLT-1: P1,P2:1,1 个 ; SGLT-2: P1,P2,P3: 3,4,6 个 glucose cotransporter-2, or SGLT2), 如 果 获 得 上 市 批 准 将 成 为 第 1 种 获 准 的 此 类 药 物 公 司 表 示 本 品 可 以 于 2010 年 末 或 2011 年 初 递 交 新 药 上 市 申 请 GLP- Ⅱ 研 究 表 明, 肠 促 胰 素 促 胰 岛 素 分 泌 效 应 约 占 餐 后 胰 岛 素 Ⅱ 糖 上 市 药 品 :⑴ 1. GLP-1(oral) : 1 分 泌 总 量 的 60% 左 右 GLP-1 是 最 重 要 的 肠 促 胰 素, 在 调 尿 病 Amylin 公 司 - Exenatide Phase Ⅰ / Ⅱ anal 节 人 体 血 糖 中 发 挥 着 重 要 作 用 GLP-1 受 体 分 布 范 围 广 泛, 2005 年 5 月 上 市 每 日 completed(937) og 主 要 分 布 于 胰 腺 和 胃 肠 道, 在 心 脏 和 内 皮 中 枢 和 周 围 神 注 射 两 次 的 注 射 剂 ;⑵ 诺 0 经 系 统 及 肾 脏 等 组 织 也 有 表 达 GLP-1 具 有 促 进 胰 岛 素 合 和 诺 德 新 型 糖 尿 病 药 3. GLP-1 FC: PhaseⅢ 成 和 分 泌, 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌, 促 进 β 细 胞 增 殖 和 分 化, Victoza 每 日 注 射 一 次 (800) 抑 制 β 细 胞 凋 亡 和 延 缓 胃 排 空 等 功 能, 同 时 GLP-1 对 心 脏 的 注 射 剂 ; 4. GLP-1 PEG: Phase 及 大 血 管 具 有 保 护 作 用, 为 治 疗 T2DM 并 减 少 其 大 血 管 并 发 症 指 明 了 一 条 新 的 道 路 天 然 GLP-1 几 分 钟 内 被 二 肽 基 肽 酶 4(DPP-4) 降 解, 激 素 的 这 种 效 应 对 于 2 型 糖 尿 病 来 说 有 着 潜 在 的 治 疗 价 值 ; 因 此, 相 对 于 天 然 存 在 的 激 素 来 说, 研 制 出 的 GLP-1 类 似 物 都 有 循 环 半 衰 期 延 长 的 特 征 Ⅱ(800) 优 点 : 抗 糖 尿 病 的 5. exentide 临 床 表 现 明 显 优 于 胰 岛 intranasal : Phase Ⅰ 素, 它 可 以 避 免 发 生 低 血 completed ( 858 ) 糖 等 危 险 性 ; 刺 激 胰 岛 β (425) 细 胞 再 生, 促 进 胰 岛 素 分 6. exentide once 泌 ; 可 以 减 轻 患 者 体 重, weekly : application 这 些 都 是 吸 引 患 者 的 关 键 因 素 它 是 专 门 为 尚 未 使 用 胰 岛 素 进 行 治 疗 的 submitted(617) ,(858) ,(800) Ⅱ 型 糖 尿 病 人 而 研 制, 是 7. exenatide

25 近 十 年 来 首 次 出 现 的 Ⅱ 型 糖 尿 病 新 疗 法 transdermal: Ⅰ,(404) Phase 8. Byetta exenatide: 缺 点 : 均 为 注 射 剂, 每 天 注 释, 使 用 不 便 对 于 1 型 糖 尿 病 儿 童 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 不 宜 使 Phase Ⅲ,(858) ,(800 ) 罗 氏 / 益 普 生 用 有 些 人 使 用 后 还 会 出 -Taspoglutide 研 发 现 恶 心 呕 吐 腹 泻 等 不 适, 好 在 随 着 使 用 时 间 的 延 长, 多 数 不 适 症 状 会 有 不 同 程 度 的 改 善 此 外, GLP-1 类 似 物 每 月 治 疗 费 用 在 千 元 以 上, 糖 尿 病 治 疗 并 非 一 日 两 日, 是 个 终 身 问 题, 还 要 量 力 而 行 暂 停 : 罗 氏 进 行 的 由 6000 位 患 者 参 加 的 taspoglutide III 期 临 床 试 验 中 发 现 的 超 敏 反 应, 给 公 司 试 图 在 糖 尿 病 领 域 有 所 突 破 造 成 了 打 击 尽 管 这 种 超 敏 反 应 只 有 皮 肤 及 胃 肠 道 症 状, 发 生 率 还 不 到 1%, 但 GLP-1 类 似 物 面 对 的 是 更 多 已 确 定 市 场 地 位 的 产 品 因 此, 不 夸 张 的 说 这 是 不 想 要 的 区 别 点, 并 将 导 致 获 准 的 延 迟, 足 以 破 坏 整 个 计 划

26 2008 年 ~2010 年 专 利 总 和 >5 的 药 物 靶 点 13 种 靶 点 适 用 类 型 作 用 机 制 ( 详 细 ) AMPK 2 型 糖 尿 病 并 发 非 酒 精 性 脂 肪 肝 或 ( 和 ) 糖 尿 病 肾 病 腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶 (AMPK) 是 一 种 异 源 三 聚 体 蛋 白, 由 α β 和 γ 3 个 亚 单 位 组 成 AMPK 在 调 节 肌 体 能 量 代 谢 的 平 衡 方 面 起 总 开 关 作 用 在 肌 肉 和 肝 脏 中,AMPK 的 活 化 增 强 了 葡 萄 糖 的 摄 取 脂 肪 酸 氧 化 作 用 和 胰 岛 素 敏 感 性, 并 且 减 少 了 葡 萄 糖 胆 固 醇 和 甘 油 三 酯 的 产 生 有 研 究 表 明, 治 疗 2 型 糖 尿 病 的 一 线 药 物 二 甲 双 胍 和 罗 格 列 酮 对 机 体 代 谢 的 影 响 部 分 通 过 AMPK 途 径 因 此,AMPK 及 其 信 号 通 路 有 望 成 为 治 疗 肥 胖 和 2 型 糖 尿 病 的 新 药 理 学 靶 点 AMPK 参 与 重 要 生 物 器 官 ( 如 骨 骼 肌 肝 脏 脂 肪 组 织 胰 腺 及 下 丘 脑 等 ) 的 葡 萄 糖 及 脂 肪 酸 代 谢 调 节, 以 保 证 机 体 在 各 种 生 理 条 件 下 的 能 量 平 衡 现 有 研 究 表 明,AMPK 有 改 善 胰 岛 素 抵 抗 (IR) 的 潜 力 研 究 也 证 实, 在 环 境 胁 迫 条 件 下,AMPK 可 调 控 葡 萄 糖 转 运 子 4(GLUT4) 转 运 到 细 胞 膜 上, 使 更 多 细 胞 外 的 葡 萄 糖 通 过 GLUT4 进 入 细 胞 内, 参 与 相 应 的 葡 萄 糖 代 谢 以 维 持 能 量 平 衡 此 外, 不 少 研 究 均 发 现,AMPK 与 胰 岛 素 信 号 通 路 间 存 在 通 信 联 系, 当 胰 岛 素 信 号 通 路 受 阻 时 ( 如 IR),AMPK 信 号 通 路 可 作 为 备 用 途 径 参 与 葡 萄 糖 代 谢, 由 此 显 示 出 AMPK 作 为 糖 尿 病 药 物 分 子 靶 位 的 研 发 前 景 AMPK 的 活 化 能 够 调 节 葡 萄 糖 和 脂 类 代 谢, 抑 制 胰 岛 素 抵 抗, 对 2 型 糖 尿 病 患 者 骨 骼 肌 和 肝 脏 具 有 明 显 的 保 护 作 用 目 前 广 泛 应 用 于 临 床 的 治 疗 2 型 糖 尿 病 药 物, 二 甲 双 胍 和 罗 格 列 酮, 它 们 均 可 以 激 活 肌 肉 和 其 他 组 织 中 的 AMPK, 使 AMPK 活 化 但 是,AMPK 作 为 一 种 异 源 三 聚 体 蛋 白 仍 然 没 有 可 用 的 晶 体 结 构 ;AMPK 的 每 个 亚 单 位 又 都 包 涵 着 2 个 或 者 更 多 的 亚 型 和 AMP 的 结 合 位 点 仍 不 明 确 ; 以 及 AMPK 激 动 剂 AICAR 二 甲 双 胍 和 罗 格 列 酮 对 机 体 产 生 一 些 不 良 反 应. DGAT1 肥 胖, 二 酰 基 甘 油 酰 基 转 移 酶 (DGAT) 是 甘 油 三 酯 (TG) 合 成 的 关 键 酶, 催 化 TG 合 成 的 最 后 一 步 DGAT 有 两 脂 肪 种 亚 型 :DGAT1 和 DGAT2 DGAT1 缺 陷 的 小 鼠 对 胰 岛 素 和 瘦 素 的 敏 感 性 增 加 且 可 以 抵 抗 饮 食 诱 导 的 肥 肝,2 型 糖 尿 胖 ;DGAT2 功 能 下 调 可 明 显 降 低 肥 胖 小 鼠 肝 脏 TG 含 量, 改 善 脂 肪 肝 的 形 成 DGAT 抑 制 剂 可 改 善 动 物 模 型 的 高 脂 血 症 和 脂 肪 肝 因 此,DGAT 有 可 能 成 为 防 治 肥 胖 糖 尿 病 等 代 谢 性 疾 病 的 新 的 药 物 靶 标 病 F1,6BPase II 糖 异 生 途 径 (gluconeogenic pathway) 是 指 丙 酮 酸 生 成 葡 萄 糖 的 过 程, 肝 是 糖 异 生 途 径 发 生 的 主 要 场 所 肝 内 糖 异 生 由 几 个 关 键 酶 调 节, 转 录 的 多 少 决 定 着 糖 异 生 的 速 度 :PEPCK 丙 酮 酸 羧 化 酶 (pyruvate carboxylase,pc) 果 糖 二 磷 酸 酶 ( Fructose 1,6- bisphosphatase, FBPase) 等 FBPase 催 化 果 糖 -1,6- 二 磷 酸 转 变 为 果 糖 -6- 磷 酸,AMP 和 果 糖 -1,6- 二 磷 酸 可 抑 制 该 酶 活 性 直 接 和 特 异 性 抑 制 糖 原 异 生 通 路 来 减 少 肝 生 成 葡 萄 糖 的 数 量 FBPase 抑 制 剂 抑 制 果 糖 二 磷 酸 酶 活 性, 从 而 抑 制 了 糖 新 生,, 可 以 起 到 降 血 糖 的 作 用 有 研 究 证 明, 一 种 选 择 性 1 6 二 磷 酸 酶 果 糖 抑 制 剂, 降 低 了 2 型 糖 尿 病 大 鼠 模 型 的 血 浆 葡