PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (5): 型糖尿病治疗药物研究进展王涛 1 2, 3*, 印晓星 (1. 徐州医科大学附属医院药学部, 江苏徐州 ;2. 徐州医科大学药学院临床药理学教研室, 江苏徐州 2

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柳柚龙
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1 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (5): 型糖尿病治疗药物研究进展王涛 1 2, 3*, 印晓星 (1. 徐州医科大学附属医院药学部, 江苏徐州 ;2. 徐州医科大学药学院临床药理学教研室, 江苏徐州 ; 3. 江苏省新药研究与临床药学重点实验室, 江苏徐州 ) [ 摘要 ] 2 型糖尿病 (T2DM) 是一种代谢障碍性疾病传统抗糖尿病药物具有不同程度的副作用, 如低血糖胃肠道反应体重增加心血管风险等, 因此开发作用于新靶点和新作用机制的 T2DM 治疗新药成为当前研究的热点目前基于新靶点设计的糖尿病治疗新药有些已上市, 且获得良好的降糖效果, 但大部分药物仍处于临床或临床前研究阶段, 其疗效和安全性有待进一步临床验证综述传统抗糖尿病药物 T2DM 药物新靶点及基于新靶点设计的抗糖尿病新药的研究进展 [ 关键词 ] 2 型糖尿病 ; 传统抗糖尿病药物 ; 作用机制 ; 治疗靶点 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) Advances in Therapeutics of Type 2 Diabetes Mellitus WANG Tao 1, YIN Xiaoxing 2, 3 (1. Department of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou , China; 2. Department of Clinical Pharmacology, Xuzhou Medical University, Xuzhou , China; 3. Jiangsu Key Laboratory of New Drug Research and Clinical Pharmacy, Xuzhou , China) [Abstract] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder. Traditional anti-diabetics frequently lead to various side effects, such as hypoglycemia, gastrointestinal tract reaction, weight gain and cardiovascular risk. Therefore, development of T2DM therapeutics acting on new target through new mechanism has become the focus of current research. Among those anti-diabetics designed against new target, some have reached the market and shown satisfactory hypoglycemic effect, whereas the large majority are still at the stage of pre-clinical and clinical development and subject to further investigations on their efficacy and safety. The recent progress in traditional anti-diabetics, new T2DM targets and newly designed antidiabetics against those targets were reviewed. [Key words] type 2 diabetes mellitus; traditional anti-diabetics; mechanism; therapeutic target 糖尿病是一种因胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗 (insulin resistance,ir) 而引起的糖脂肪和蛋白质代谢紊乱性疾病, 涉及全身各个系统, 甚至诱发许多致命性并发症, 严重危害人类健康, 其中 90% 以上为 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,t2dm) [1] 目前, 全世界约有亿人患有 T2DM, 预计在 20 年内 T2DM 患者数目将增至 3. 8 亿, 中国是全球糖尿病患者人数最多的国家, 但中国 T2DM 患者血糖达标率严重不足 [2] 现阶段治疗 T2DM 的药物主要为传统抗糖尿病药物, 包括磺酰脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类 (thiazolidinediones,tzd) α - 葡萄糖苷酶抑制剂及胰岛素等, 这些药物均存在不同程度的不良反应, 如引发低血糖胃肠道不适肥胖等随着对糖尿病基础理论研究的深入, 开发作用于新靶点避免传统降糖药物的副作用对胰岛 β 细胞具有保护作用接受日期 : * 通讯作者 : 印晓星, 教授, 博士生导师 ; 研究方向 : 糖尿病及其并发症的发病机制及药物治疗的研究 ; Tel: ; yinxx@xzmc.edu.cn 的糖尿病治疗新药成为国内外研究的热点目前发现与糖尿病发病机制相关的靶点主要包括胰高血糖素样肽 -1(glucagon - like peptide - 1,GLP - 1) 二肽基肽酶-4 (dipeptide peptidase - 4,DPP - 4) 钠 - 葡萄糖共转运蛋白 -2 (sodium - glucose cotransporter - 2,SGLT - 2) 糖原合酶激酶 -3(glycogen synthase kinase - 3,GSK - 3) 蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphates,ptp) 葡萄糖激酶 (glucokinase,gk) 等本文就传统抗糖尿病药物 T2DM 药物治疗新靶点及基于新靶点设计的抗糖尿病新药的研究进展作一综述, 旨在为 T2DM 治疗药物进一步研究与开发提供参考 1 传统抗糖尿病药物 T2DM 以胰岛素分泌功能缺陷和 IR 为主要病理生理机制, 传统抗糖尿病药物多基于纠正导致血糖升高的这两个主要病理生理改变根据给药方式的不同, 传统抗糖尿病药物可分为口服降糖药物 ( 如双胍类磺脲类 TZD α - 糖苷酶抑制剂格列奈类 ) 和胰岛素类, 为目前 T2DM 患者的临床治疗主要用药 2016 年 5 月第 40 卷第 5 期 Prog Pharm Sci May 2016 Vol. 40 No. 5

2 324 王涛, 等 :2 型糖尿病治疗药物研究进展 1.1 口服抗糖尿病药物双胍类药物主要包括苯乙双胍和二甲双胍, 由于苯乙双胍致乳酸酸中毒的风险较高, 已于 20 世纪 70 年代末在部分国家退市 (Kwong 等,J Emerg Med, 1998 年 ) 二甲双胍早在 1920 年被发现具有降糖作用, 直到 1957 年才进入市场, 多年的临床实践和研究证实二甲双胍使用的获益远大于风险,1995 年被美国 FDA 正式批准上市 (Campbell 等,Clin Ther,1996 年 ) 1998 年著名的英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 结果证实, 二甲双胍具有心血管保护作用 (UKPDS Group,Lancet,1998 年 ) 基于 UKPDS 研究等大型循证医学证据, 目前二甲双胍已被多个国家 T2DM 治疗指南推荐为一线用药及联合治疗药物磺脲类药物属于胰岛素促泌剂, 通过刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素而降低血糖目前在我国上市的磺脲类药物主要有格列本脲格列美脲格列齐特格列吡嗪和格列喹酮, 是 T2DM 的主要治疗药物之一, 但其长期服用可致降糖作用失效, 且较易出现低血糖体重增加, 磺脲类药物的心血管安全性也仍需大型临床研究进一步评估 [3] TZD 类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ, 改善 IR, 增加胰岛素敏感性发挥降糖作用 1997 年第一个 TZD 类药物曲格列酮上市, 但很快就因其严重的肝毒性而退市 [4] ;1999 年 TZD 类药物罗格列酮和吡格列酮被美国 FDA 批准用于治疗 T2DM 罗格列酮因增加心脏病发作风险, 美国 FDA 给予其黑框警告, 被限制作为 T2DM 的二线治疗药物使用, 并禁用于心衰患者 [5] 2013 年 6 月美国 FDA 顾问小组对罗格列酮重审结果认定, 支持该药继续在临床使用, 且放松或完全解除对罗格列酮及其复方制剂的应用限制吡格列酮由于其用药超过 1 年可能引起膀胱癌的风险, 在 2011 年也遭到了美国 FDA 风险警示 [6] α - 糖苷酶抑制剂通过抑制小肠黏膜上皮细胞表面的糖苷酶, 延缓碳水化合物的吸收, 从而降低餐后血糖, 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者目前已上市的 α - 糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖伏格列波糖和米格列醇由于饮食结构的不同, 中国人餐后血糖升高更为显著, 故 α - 糖苷酶抑制剂在中国市场广泛应用, 被中国 T2DM 防治指南推荐为一线备选治疗药物 [7] 格列奈类为非磺脲类胰岛素促泌剂, 国内已上市的有瑞格列奈那格列奈和米格列奈与磺脲类不同, 格列奈类吸收快起效快作用时间短, 通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖 [7] 1.2 胰岛素类胰岛素是控制血糖的重要手段,1921 年加拿大科学家 Banting 和 Best 发现并提纯胰岛素, 为糖尿病治疗史上的重要里程碑早期的胰岛素是从猪或牛的胰脏提取的粗产品, 用于人体易出现过敏反应 ;20 世纪 70 年代末, 利用半合成技术以及 DNA 重组技术合成的人胰岛素, 免疫原性降低生物活性显著提高 ;20 世纪 90 年代, 随着基因工程的发展成熟, 胰岛素类似物研发上市, 其改变了胰岛素的药代动力学特征, 具有起效更快或作用更持久低血糖发生率更低的优点不断出现的多种胰岛素类型, 满足了不同糖尿病患者的个体化治疗, 但由于需要多次注射胰岛素, 患者依从性不高, 故研究者一直致力于开发使用更为方便的胰岛素剂型 2006 年胰岛素吸入剂 Exubera 获美国 FDA 批准上市, 由于其成本高吸入装置较大, 上市仅 1 年便退市 [8] 2014 年速效吸入型胰岛素 Afrezza 上市, 避免了患者皮下注射的痛苦, 使患者的用药依从性提高, 但其有可能增加吸烟患者的肺癌发生率, 且生物利用度仅约为 10%, 故尚未替代传统的皮下注射给药 [8] 口服胰岛素制剂受到国内外研究者的广泛关注, 已有部分口服胰岛素制剂进入临床试验阶段, 但目前口服胰岛素制剂的研究在技术与方法上还面临诸多困难, 至今尚未见到较为有效的口服胰岛素制剂用于临床 [9] 随着现代药物制剂技术的发展, 如能提高口服胰岛素的生物利用度和活性问题, 胰岛素口服制剂研究将会取得重大突破, 并将拥有广阔的应用前景 2 2 型糖尿病药物新靶点 2.1 与促胰岛素分泌相关靶点胰岛 β 细胞 GLP - 1 受体信号通路相关靶点肠促胰岛素类似物 GLP - 1 和糖依赖性促胰岛素释放多肽 (glucose - dependent insulinotropic peptide,gip) 均为强 Prog Pharm Sci May 2016 Vol. 40 No 年 5 月第 40 卷第 5 期

3 王涛, 等 :2 型糖尿病治疗药物研究进展 325 效的降血糖肽,GLP - 1 和 GIP 与受体结合后能刺激胰岛素基因的转录和葡萄糖依赖的胰岛素生成与分泌, 可有效改善 T2DM 患者的餐后血糖水平 [10], 但在生理状况下, 体内分泌的 GLP - 1 半衰期很短, 极易被 DPP - 4 降解, 不能被人体有效利用 [11] 因此, 改变天然 GLP - 1 结构延长 GLP - 1 半衰期及抑制 DPP - 4 对 GLP - 1 的降解, 均可促进胰岛 β 细胞分泌, 可作为潜在的降糖药物治疗靶点研究方向 G 蛋白偶联受体介导的信号通路相关靶点胰岛 β 细胞功能缺陷是导致 T2DM 的主要原因之一, 随着糖尿病病程的延长, 胰岛 β 细胞分泌胰岛素能力逐渐衰退 G 蛋白偶联受体 (G protein - coupled receptors, GPCR) 是体内最大的膜受体超家族, 在胰岛 β 细胞上具有高表达, 主要通过 G 蛋白介导生物效应, 对 β 细胞具有刺激作用, 激发细胞内的刺激 - 分泌偶联, 其中与胰岛素分泌相关的 GPCR 主要是 GPR40 GPR119 GPR120 [12] 因此, 与 GPCR 介导信号通路相关的靶点可用来开发抗 T2DM 药物 2.2 与胰岛素信号转导途径相关靶点糖原合酶激酶 -3 GSK - 3 是一类丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶, 为糖原合成的限速酶之一, 不仅在胰岛素通路中通过磷酸化糖原合酶抑制糖原合成, 干扰胰岛素受体下游信号传导, 而且通过葡萄糖转运蛋白 (glucose transporter 4,GLUT4) 的易位作用调节骨骼肌葡萄糖的转运 [13] 因此, 选择性 GSK - 3 抑制剂通过抑制 GSK - 3 以减少糖原合酶磷酸化, 促进肝糖原的合成, 可能成为糖尿病治疗的新靶点蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP 是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶,PTP - 1B 在胰岛素信号转导过程中起负调节作用, 通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体酪氨酸磷酸化, 进而影响胰岛素受体 1(insulin receptor substrate - 1, IRS - 1) 的磷酸化及其下游通路, 导致个体 IR, 血液中的葡萄糖无法正常进入组织细胞被利用, 发生糖脂代谢紊乱, 使人体血糖升高, 从而形成糖尿病 [14] PTP - 1B 在胰岛素信号途径中发挥重要作用, 可作为糖尿病治疗的新靶点 2.3 与糖代谢相关的酶作用靶点葡萄糖激酶 GK 是葡萄糖代谢途径中的一个关键限速酶 [15], 主要分布于肝细胞和胰岛 β 细胞中, 催化葡萄糖转化为 6 - 磷酸葡萄糖 GK 在控制血糖平衡和代谢中发挥重要作用, 当血糖升高时,GK 能促进胰岛细胞分泌胰岛素肝脏糖原合成, 迅速降低过高的血糖 [16] 基于 GK 在血糖平衡控制中起促进胰岛素分泌和减少肝脏葡萄糖生成的双重作用,GK 可作为 T2DM 药物治疗中一个潜在靶点 β - 羟类固醇脱氢酶高水平糖皮质激素能促进糖异生, 降低组织对胰岛素的敏感性, 诱发 IR, 并与血脂异常内脏肥胖密切相关 11β - 羟类固醇脱氢酶 (11β - hydroxysteroid dehydrogenase,11β - HSD) 是糖皮质激素调节酶, 在肝脏脂肪骨骼肌胰岛等主要代谢组织中具有高表达, 能催化无活性的皮质酮转换为有活性的皮质醇, 从而提高组织局部的糖皮质激素水平, 抑制 11β - HSD1 能降低糖皮质激素活性, 改善 IR, 减少肝糖输出, 达到控制血糖的目的 [17] 因而 11β - HSD1 有潜力成为糖尿病治疗的新靶点腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP - activated protein kinase,ampk) 是一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶, 在肝脑骨骼肌等许多组织中均有表达 AMPK 作为能量感受酶, 对维持细胞的能量平衡具有重要作用, 当细胞能量水平低时被激活, 并刺激骨骼肌摄取葡萄糖脂肪和其他组织氧化脂肪酸, 同时降低肝葡萄糖生成 [18] 研究显示, 代谢综合征或 T2DM 患者体内 AMPK 失调, 通过激活 AMPK 可明显改善患者对胰岛素敏感性 [18] 二甲双胍是 T2DM 治疗的一线药物, 临床广泛使用, 近年来对其降糖机制的研究发现, 其主要降糖靶标就是 AMPK [19] 因此, AMPK 有望成为治疗 T2DM 及代谢综合征的新靶点 2.4 其他钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 -2 肾脏通过控制葡萄糖的重吸收, 对于维持体内葡萄糖稳态具有重要作用 T2DM 患者肾脏重吸收葡萄糖的能力增强, 进一步加剧高血糖的发生, 而大部分葡萄糖的重吸收通过 SGLT - 2 进行 SGLT - 2 抑制剂通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄而达到控制血糖的目的, 其独立于葡萄糖依赖的胰岛素途径, 能使低血糖发生的风险降低 [20] 因此,SGLT - 2 可作为 2016 年 5 月第 40 卷第 5 期 Prog Pharm Sci May 2016 Vol. 40 No. 5

4 326 王涛, 等 :2 型糖尿病治疗药物研究进展一个具有全新作用机制的糖尿病治疗靶点胰高血糖素受体胰高血糖素是由胰岛 α 细胞分泌的一种激素, 能促进糖异生和肝糖原分解, 进而升高血糖与胰岛素对血糖的调节作用相反, 胰高血糖素与靶组织的胰高血糖素受体结合, 激活靶信号通路, 促进糖原分解和糖异生, 升高血糖 [21] 因此, 抑制 α 细胞产生和分泌胰高血糖素的胰高血糖素受体拮抗剂有可能成为治疗糖尿病的新药物靶点 3 基于新靶点的抗糖尿病药物 3.1 已上市的新靶点抗糖尿病药物肠促胰岛素类似物早在 1964 年, 人们就发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射, 即肠促胰素效应人体内主要有两种肠促胰素 GIP 和 GLP - 1 GIP 对胰岛 β 细胞的促胰岛素分泌作用显著降低, 对 α 细胞也无作用, 因而限制了其临床应用 [22] GLP - 1 可促进胰岛素分泌, 发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用, 但其半衰期较短, 极易被体内 DPP - 4 酶降解为提高 GLP - 1 的降糖作用, 研究者已提出两种解决方案, 一是开发 GLP - 1 类似物或 GLP - 1 受体激动剂, 对 GLP - 1 进行结构修饰, 使其既保有 GLP - 1 的功效, 又能抵抗降解 ; 二是开发 DPP - 4 酶抑制剂, 抑制 DPP - 4 酶活性, 延长内源性 GLP - 1 的作用时间 GLP - 1 类似物不仅可刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖, 还具有保护胰岛 β 细胞减缓 β 细胞凋亡并促进其再生的作用, 同时在减轻体重降低心血管危险因素等方面也具有独特优势 [22] 2005 年 Amylin 制药公司和礼来公司共同开发了第一个 GLP - 1 受体激动剂艾塞那肽 (exenatide, 商品名百泌达 ), 该药为短效制剂, 需一日 2 次皮下注射治疗 [23] 利拉鲁肽 (liraglutide) 是一种酰化的 GLP - 1 受体激动剂, 需每日 1 次皮下注射给药, 于 2010 年通过美国 FDA 新药批准 [22] 阿必鲁泰(albiglutide) 是具有 DPP - 4 抗性突变的 GLP - 1 二聚体与人血清白蛋白的融合体, 该结构特征可使其作用时间延长, 仅需每周皮下注射给药 1 次, 于 2014 年 4 月通过美国 FDA 新药批准 [24] Dulaglutide 是一种与人 IgG4 Fc 段共价连接的具有 DPP - 4 抗性突变的 GLP - 1 类似物, 每周皮下注射给药 1 次, 于 2014 年 9 月通过美国 FDA 和 EMA 批准上市, 尚未在中国上市 [25] 此外, 还有多个 GLP - 1 类似物正处于各期临床试验阶段 DPP - 4 抑制剂可使 DPP - 4 失活,GLP - 1 分解减少, 降低 T2DM 患者的空腹和餐后血糖水平, 多为每日 1 次口服给药, 在全球糖尿病指南中的地位也不断提升 [26] 目前国内外已上市的 DPP - 4 抑制剂有 5 种, 其研发情况详见表 1 表 1 已上市的 DPP - 4 抑制剂 Table 1 DPP - 4 inhibitors on the market 药物研发公司上市情况西格列汀 (sitagliptin) 维格列汀 (vildagliptin) 沙格列汀 (saxagliptin) 阿格列汀 (alogliptin) 利格列汀 (linagliptin) 默沙东诺华百时美施贵宝 / 阿斯利康武田勃林格殷格翰 2006 年在墨西哥上市 2007 年在欧洲上市 2009 年在美国欧洲上市 2010 年在日本上市 2011 年在欧洲上市 SGLT - 2 抑制剂 SGLT - 2 抑制剂通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄而达到控制血糖的目的, 其独立于葡萄糖依赖的胰岛素途径, 低血糖发生风险降低, 且药物效益远高于潜在风险 [27] 因此, 该类药物具有良好的临床应用前景, 为临床医生提供了一个全新的用药选择, 其研发上市情况详见表 2 表 2 已上市的 SGLT - 2 抑制剂 Table 2 SGLT - 2 inhibitors on the market 药物研发公司上市情况达格列净 (dapagliflozin) 坎格列净 (canagliflozin) 伊格列净 (ipragliflozin) 百时美施贵宝 / 阿斯利康三菱田边 / 强生安斯泰来 / Kotobuki 2012 年在欧洲上市 2014 年在美国上市 2013 年在美国欧洲上市 2014 年在日本上市托格列净 (tofogliflozin) Chugai/Kowa 2014 年在日本上市艾帕列净 (empagliflozin) 鲁格列净 (luseogliflozin) 勃林格殷格翰大正制药 2014 年在欧洲上市 2014 年在日本上市 Prog Pharm Sci May 2016 Vol. 40 No 年 5 月第 40 卷第 5 期

5 王涛, 等 :2 型糖尿病治疗药物研究进展处于临床及临床前研究阶段的新靶点抗糖尿病药物 GPR119 激动剂 GPR119 属于 A 型视紫红质孤立 GPCR,GPR119 激动剂通过增加细胞内环磷酸腺苷的水平刺激葡萄糖依赖性的胰岛素和胰高血糖素样肽 -1 的释放 [28] 近年来 GPR119 激动剂已成为糖尿病新药研发的一个热门靶点药物目前, 该类药物包括处于 Ⅱ 期临床研究的第一三共株式会社的 DS 和 CymaBay 公司的 MBX , 以及处于 Ⅰ 期临床研究的 Zydus - Cadila Group 公司的 ZYG - 19 和百时美施贵宝公司的 BMS , 并有多个化合物处于临床前研究阶段 [29] 作为一种治疗 T2DM 的新靶点药物,GPR119 激动剂的研发仍面临诸多挑战, 有研究指出,GPR119 活化可能影响骨骼肌和心肌的代谢, 故 T2DM 患者长期服用 GPR119 激动剂的安全性问题有待进一步研究来证实 [30] 此外,GPR119 激动剂降糖作用普遍较弱 [31], 如何提升其疗效也是未来研究中亟待解决的问题 GSK - 3β 抑制剂 GSK - 3 作为一种能磷酸化并抑制糖原合成酶活性的蛋白激酶, 广泛表达于哺乳动物组织中, 主要包括 GSK - 3α 与 GSK - 3β 两种类型 [32] GSK - 3β 是胰岛素信号转导通路的重要调节蛋白, 通过使糖原合成酶磷酸化而抑制糖原合成, 并使 IRS - 1 磷酸化, 从而抑制胰岛素信号转导 [13], 因此 GSK - 3β 抑制剂为 T2DM 治疗提供了新途径 GSK - 3β 抑制剂可分为 ATP 竞争性和 ATP 非竞争性两大类, 小分子 ATP 竞争性 GSK - 3β 抑制剂的研究较多, 包括靛玉红马来酰亚胺氨基嘧啶和氨基吡嗪类等, 而 ATP 非竞争性抑制剂的研究较少 [33] 目前 GSK - 3β 抑制剂多处于临床前研究阶段, 由于 GSK - 3β 在体内分布极广泛且目前的小分子抑制剂选择性不高, 故提高抑制剂的组织特异性和选择性, 有效减少 GSK - 3β 抑制剂的副作用, 是该靶点未来研究的一个重要方向 PTP - 1B 抑制剂 PTP - 1B 是胰岛素信号的负调节物,PTP - 1B 在组织细胞中过表达会降低蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinases,ptk) 的活性, 使胰岛素受体无法与胰岛素结合, 进而引起 IR, 最终导致 T2DM [34] PTP - 1B 抑制剂通过提高胰岛素的敏感性, 可有效治疗 T2DM 和肥胖症近年来, 以 PTP - 1B 为 T2DM 治疗新靶点, 合成了许多结构新颖的 PTP - 1B 抑制剂, 根据其对 PTP - 1B 识别位点的不同可大致分为 3 类 : 第 1 类是识别 PTP - 1B 催化活性中心的酪氨酸磷酸酯模拟物 ; 第 2 类抑制剂主要锁定于 PTP - 1B 催化活性中心附近的比邻区域 ; 第 3 类抑制剂多数是通过高通量筛选得到, 且识别位点尚不明确 [35] 目前, PTP - 1B 抑制剂中 Isis 制药公司的 ISIS - PTP - 1BRx 和 TransTech 公司的 TTP 已进入 Ⅱ 期临床研究, 其他化合物多处于临床前研究阶段 [36] PTP 家族含 100 多种酶, 且具有较高的同源性, 故 PTP - 1B 抑制剂在抑制 PTP - 1B 的同时可能会对同家族其他酶也发挥抑制作用, 产生不可预知的不良反应 [37] 因此, 如何开发高效高选择性的 PTP - 1B 抑制剂是各国研究的热点, 目前该类药物尚未见上市, 大多处于临床研究阶段 GK 激动剂 GK 参与糖酵解第 1 步反应催化葡萄糖磷酸化, 具有增加胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖利用的双重作用 GK 激动剂可降低促使胰岛素释放的葡萄糖调定点, 促进胰岛素的释放, 与肝脏中的 GK 产生协同作用使得血浆中葡萄糖浓度明显下降, 降低血糖水平 [38] GK 激动剂在降血糖方面的突出表现, 使其成为新型降糖药物的研发热点, 目前已有多个小分子 GK 激动剂进入临床试验阶段, 主要包括苯酰胺类苯并咪唑类喹唑啉类脲类吡啶类及肽类等, 但大多数因会导致脂代谢紊乱或低血糖风险而限制了进一步的研发 [39-40] 目前尚无 GK 激动剂作为降糖药上市, 但各制药公司仍将 GK 激动剂作为调节血糖药物的研究重点, 且不断有新的药物进入临床试验 β - HSD1 抑制剂 11β - HSD1 在肝脏脂肪和大脑组织中能将没有活性的皮质酮还原成有活性的皮质醇, 从而提高局部组织的糖皮质激素水平因此, 选择性抑制 11β - HSD1 酶可作为一个改善胰岛素敏感性的 T2DM 治疗靶点 [41] 目前研发中的 11β - HSD1 抑制剂包括 INCB MK0916 PF AMG221 等, 其中勃林格殷格翰公司与 Vitae 公司联合开发的 VTP 已进入 Ⅱ 期临床研究 [42-43] 11β - HSD1 抑制剂具有平稳降低血糖的优势, 但其对人体免疫系统心血管风险及体重的长期影响等安全性问题均有待进一步研究 AMPK 激动剂 AMPK 通过调节肝脏葡萄糖的转 2016 年 5 月第 40 卷第 5 期 Prog Pharm Sci May 2016 Vol. 40 No. 5

6 328 王涛, 等 :2 型糖尿病治疗药物研究进展化, 增强骨骼肌对葡萄糖的摄取和脂肪组织中葡萄糖的利用, 从而保证机体糖代谢的稳定目前已有大量研究表明, 激活 AMPK 有助于提高胰岛素敏感性, 改善体内代谢状态 [44] 目前已发现多种对 AMPK 产生激活作用的化合物, 根据作用类型将其分为间接激动剂和直接激动剂 AMPK 间接激动剂不直接作用于 AMPK, 而是通过提高 AMP/ATP 比例或刺激上游激酶发挥作用, 包括多种已上市抗糖尿病药物如二甲双胍 TZD 及 GLP - 1 类似物等 [45] AMPK 直接激动剂是该药物靶点的研发重点, 其中 Poxel SA 公司的 imeglimin 和 Esperion 公司的 bempedoic acid 均已进入 Ⅱ 期临床研究 [46] 由于 AMPK 在体内广泛存在, 下游底物众多, 信号通路涉及多种疾病, 激活脑和心脏中的 AMPK 也可能产生未知的副作用, 因而如何增加特异性和选择性将是该类药物研发亟待解决的问题胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体主要存在于肝脏, 少量存在于肾脏心脏脂肪等组织中研究显示, 胰高血糖素受体敲除的小鼠体质量和饮食摄入量均下降, 血糖水平亦下降, 灌胃后腹内糖耐量改善 [47] 目前, 已进入 Ⅱ 期临床研究的胰高血糖素受体拮抗剂包括辉瑞公司的 PF 礼来制药公司的 LY 和 Isis 公司的 ISISGCGRRx, 其他多数化合物处于 Ⅰ 期临床或临床前研究阶段 [46] 胰高血糖素受体拮抗剂在用于糖尿病治疗时, 具有低血糖风险此外, 研究表明, 当 α 细胞产生过量胰高血糖素时, 易导致高胰高血糖素血症, 可能增加胰腺肿瘤风险 [48] 因此, 胰高血糖素受体拮抗剂用于临床治疗 T2DM, 还有待科研者更为深入的研究 4 小结对于 T2DM 目前尚没有一种有效的药物或手段能完全治愈, 通过控制血糖达到一定的范围可降低并延缓并发症的发生传统抗糖尿病药物为目前 T2DM 患者的临床治疗主要用药, 随着对 T2DM 发病机制更深入全面的了解, 对于糖尿病的治疗药物研究, 也从对传统机制的药物研究过渡到对具有新靶点和新作用机制的药物研究其中基于这些新靶点设计的糖尿病治疗新药有些已上市, 且获得良好的降糖效果, 如 GLP - 1 受体激动剂 DPP - 4 抑制剂及 SGLT - 2 抑制剂等 ; 但大部分药物仍处于临床或临床前研究阶段, 如 GPR119 受体激动剂 11β - HSD1 抑制剂 PTP1B 抑制剂及 GK 激动剂等, 其疗效和安全性有待进一步临床验证新靶点抗糖尿病药物的出现为 T2DM 治疗提供了更多的选择, 但由于 T2DM 发病机制较为复杂, 涉及的酶和受体众多, 故其新药物研究领域还存在诸如单靶点药物作用范围较窄降糖作用较弱作用于全身系统引起不良反应等问题均有待于进一步研究 [ 参考文献 ] [1] Stolerman E S, Florez J C. Genomics of type 2 diabetes mellitus: implications for the clinician[j]. Nat Rev Endocrinol, 2009, 5(8): 429- understanding idiosyncratic liver injury? [J]. Toxicol Sci, 2007, 97(1): [5] Pouwels K B, van Grootheest K. The rosiglitazone decision process at [2] Ji L N, Lu J M, Guo X H, et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[j]. FDA and EMA. What should we learn? [J]. Int J Risk Saf Med, 2012, 24(2): BMC Public Health, 2013, 13: 602. [6] [3] Schramm T K, Gislason G H, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with Colmers I N, Bowker S L, Majumdar S R, et al. Use of thiazolidinediones and the risk of bladder cancer among people with type 2 diabetes: a meta-analysis[j]. CMAJ, 2012, 184(12): E675-E683. metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial [7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 版 )[J]. infarction: a nationwide study[j]. Eur Heart J, 2011, 32(15): 中国糖尿病杂志, 2014, 22(8): [4] Jaeschke H. Troglitazone hepatotoxicity: are we getting closer to [8] Al-Tabakha M M. Future prospect of insulin inhalation for diabetic Prog Pharm Sci May 2016 Vol. 40 No 年 5 月第 40 卷第 5 期

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PowerPoint Presentation 各类降糖药应用特点及用药安全魏国义首都医科大学附属北京安贞医院版权所有 WWW.UOH. 糖尿病治疗五架马车版权所有 WWW.UOH. 版权所有 WWW.UOH. 降糖药分类降血糖药 : 磺脲类 : 格列美脲格列吡嗪等抗高血糖药物 : 苯甲酸衍生物 : 瑞格列奈 D- 苯丙氨酸衍生物 : 那格列奈胰岛素 : 多品种多规格双胍类 : 二甲双胍噻唑烷二酮 : 罗格列酮吡格列酮等

PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (5): 型糖尿病治疗药物研究进展 王涛 1 2, 3*, 印晓星 (1. 徐州医科大学附属医院药学部, 江苏徐州 ;2. 徐州医科大学药学院临床药理学教研室, 江苏徐州 2

PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (5): 型糖尿病治疗药物研究进展王涛 1 2, 3*, 印晓星 (1. 徐州医科大学附属医院药学部, 江苏徐州 ;2. 徐州医科大学药学院临床药理学教研室, 江苏徐州 2