INITIATE 研究解读副本(有标注红线标黄)

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1 Clinical Care/Education/Nutrition O R I G I N A L A R T I C L E 2 型糖尿病的胰岛素起始治疗 双时相胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的比较 PHILIP RASKIN, MD ELSIE ALLEN, MD PRISCILIA HOLLANDER, MD ANDREW LEWIN, MD ROBERT A. GABBAY, MD, PHD PETER HU, PHD BRUCE BODE, MD ALAN GARBER, MD FOR THE INITIATE STUDY GROUP Diabetes Care 28: , 2005 目的 : 在口服降糖药物 (OADs) 控制不良的 2 型糖尿病患者, 比较早 晚餐前应用双时相门冬胰岛素 30 治疗与每日 1 次甘精胰岛素治疗的安全性和有效性 研究设计和方法 : 在 233 例未使用过胰岛素, 单独使用二甲双胍 >1,000 mg/ 天或者联合其它 OADs 而 8.0% 的患者随机进行了本次为期 28 周的随机平行分组研究 胰岛素治疗前调整二甲双胍剂量 2,550 mg/ 天 以门冬胰岛素 u 每日 2 次或甘精胰岛素 10-12u 睡前注射为起始剂量开始胰岛素治疗, 根据测定的血糖数值来调整胰岛素剂量, 直至血糖达标 ( mg/dl) 结果 : 共有 209 例受试者完成了研究 研究结束时, 门冬胰岛素 30 组的平均 较甘精胰岛素组低 (6.91±1.17% vs 7.41±1.24,P<0.01) 与基线相比 降低的幅度, 门冬胰岛素 30 组大于甘精胰岛素组 ( 分 研究关键点 : 门冬胰岛素 30 BID 组终点 水平优于甘精胰岛素 QD 组 (6.91% vs 7.41%,p<0.01); 门冬胰岛素 30 BID 组 降幅超过甘精胰岛素 (-2.79% vs -2.36%,p<0.01); 尤其在基线 >8.5% 的受试者中, 门冬胰岛素 30 BID 组 降幅显著超过甘精胰岛素 ( 分别为 -3.13±1.63% vs -2.60±1.50, P<0.05) 门冬胰岛素 30 BID 组治疗后的 达标的比例显著高于甘精胰岛素 QD 组 ( 6.5% : 42% vs28%; 7.0%: 66% vs 40%,p<0.001) ; 门冬胰岛素 30 组患者治疗后的空腹血糖下降幅度与甘精胰岛素相似 ; 门冬胰岛素 30 治疗后的餐后血糖较甘精胰岛素而言更低 别为 -2.79±0.11% v s -2.36±0.11,P<0.01), 尤其在基线 >8.5% 的受试者 ( 分别为 -3.13±1.63% vs -2.60±1.50,P<0.05) 与甘精胰岛素治疗的患者相比, 接受门冬胰岛素 30 治疗的患者有更多的人达到了 目标值 ( 6.5%: 分别为 42% 和 28%,P<0.05; <7.0%: 分别为 66% 和 40%,P<0.001) 门冬胰岛素 30 组轻度低血糖 ( 发作 / 年 ) 的发生较甘精胰岛素组多 ( 分别为 3.4±6.6 和 0.7±2.0, P<0.05) 研究结束时, 门冬胰岛素 30 组患者的体重增加和胰岛素日剂量大于甘精胰岛素组患者 ( 体重增加 :5.4±4.kg 和 3.5±4.5kg, P<0.01; 胰岛素剂量 : 分别为 78.5±39.5 u/ 天和 51.3±26.7 u/ 天 ) 结论 : 在 OADs 控制不良的 2 型糖尿病患者, 以每日 2 次门冬胰岛素 30 起始胰岛素治疗较每日 1 次甘精胰岛素治疗能更有效达到 目标值, 尤其在 >8.5% 的患者

2 研究目的 : 比较门冬胰岛素 30 每日两次注射与甘精胰岛素每日 1 次注射, 对初次使用胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白 ( ) 的影响研究类型 : 一项为期 28 周 平行 随机对照 多中心 开放性的治疗 达标研究 UKPDS 证实大多数 2 型糖尿病在其生命的某一阶段将需要外源性 [1,2] 胰岛素治疗 由于 β 细胞功能下降而引起的胰岛素分泌减少最终将导 [3] 致应用口服降糖药物 (OADs) 不能良好地控制血糖 通常开始胰岛 [4] 素治疗的选择包括应用中效或长效基础胰岛素或使用由基础或速效成 [5] 分组成的双时相胰岛素 [6] Monnier 等人已经表明在 <7.3% 的患者, 餐后血糖控制对整体血糖控制的贡献为 70%, 在 在 7.3% 和 8.4% 之间的患者, 餐后血糖控制对整体血糖控制的贡献为 50% 当 接近 ADA 和美国内分泌学会要求的 目标值, 分别是 <7% 和 6.5% 时, 餐后血糖控制 [7,8] 对整体血糖控制的影响增加 治疗- 达标试验应用每日 1 次基础胰岛素, 根据目标空腹血糖 (FPG) 计算用量, 该试验已经清楚地证实患者 [4] 在 24 周能够达到 ADA 要求的 7% 的目标值 根据 Monnier 等人的结果, 在这样一个基础疗法上增加速效的胰岛素成分, 可能会通过进一步控制餐后血糖而使更多的患者达到 目标值 在已有内源性胰 [9] 岛素减少的糖尿病患者可能更是这样 门冬胰岛素 30(BIAsp 70/30) 是一种双时相的胰岛素类似物, 含有 30% 可溶性门冬胰岛素和 70% 精蛋白门冬胰岛素 餐前注射时, 与双时相的人胰岛素 70/30 相 [10-12] 比, 门冬胰岛素 30 能更好的控制餐后血糖 在以前用 OADs 治疗而血糖控制不理想的 2 型糖尿病患者开始胰岛素治疗, 每日 1 次晚餐时注射 [5] 门冬胰岛素 30 联合二甲双胍治疗, 能有效降低 值 随着餐后血糖控制对血糖达标作用的不断认识以及门冬胰岛素 30 所具有的控制空腹及餐后血糖的能力, 我们进行了一个治疗达标试验, 以比较每日 2 次门冬胰岛素 30 和每日 1 次甘精胰岛素治疗在初次使用胰岛素治疗的 2 型糖尿病受试者的安全性和有效性 研究设计和方法这是一项为期 28 周随机 多中心 开放 平行的治疗 - 达标研究, 有一个 4 周的二甲双胍的优化期 ( 合用或不合用噻唑烷二酮类 (TZDs)) 受试者随机接受每日 2 次 ( 早晚餐前 ) 的门冬胰岛素 30, 或每日 1 次的睡前甘精胰岛素治疗 每个中心使用最小随机数表, 使治疗的分配平衡 根据 TDZs 使用情况对受试者进行分层 在实施随机化前, 受试者和研究者均不清楚治疗的顺序 本研究在美国的 25 个中心进 [13] 行, 遵循赫尔辛基宣言和优良临床试验指南进行 所有受试者签署知情同意书

3 入选患者基线特征 : 未使用胰岛素, 单独应用二甲双胍或联合其它口服降糖药失效 ( 8%) 的 2 型糖尿病患者 (n=233,18-75 岁,BMI 40kg/m 2 ) 4 周导入期 : 停用促胰岛素分泌剂 ( 磺脲类 那格列奈 瑞格列奈 ) 和 β- 葡萄糖苷酶抑制剂, 调整二甲双胍剂量至 2500mg/d, 服用 4mg 罗格列酮的受试者改服 15mg 的吡格列酮, 而那些服用 >4mg 罗格列酮的改服 30mg 的吡格列酮胰岛素起始方案 : 两种胰岛素起始剂量 : 门冬胰岛素 30 组 FPG<180mg/dL 者 10U/ 天,FPG 180mg/dL 者 12U/ 天, 且均平分剂量至早餐前和晚餐前使用 ; 甘精胰岛素组 FPG<180mg/dL 者 10U/ 天, FPG 180mg/dL 者 12U/ 天, 且均为睡前注射一次 对 233 例未用过胰岛素的 2 型糖尿病患者, 年龄 岁,BMI 40kg/m 2, 体重 <125kg(275 磅 ), 8.0%, 进行随机分组研究 所有受试者在试验之前均应用至少 1,000mg/ 天的二甲双胍, 作为单药或联合治疗, 并在试验前至少应用了 3 个月 试验排除妊娠 哺乳或没有避孕的育龄妇女 在 4 周的二甲双胍入组期, 优化二甲双胍剂量达 1,500-2,550mg/ 天, 受试者终止服用促泌剂和 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 如果试验前已经服用吡格列酮可继续服用 ( 直至 30mg) 正在服用罗列格酮的受试者改换为吡格列酮, 因为本研究开始时, 该药物还没有被批准与胰岛素联合使用 服用 4mg 罗格列酮的受试者改服 15mg 的吡格列酮, 而那些服用 >4mg 罗格列酮的改服 30mg 的吡格列酮 整个研究期间吡格列酮的剂量保持不变 在二甲双胍优化阶段结束时, 任何有自我监测血糖 (SMPG, 血浆血糖定标的血糖仪 ) 数值 70mg/dl 或 FPG 和晚餐前血浆血糖 140mg/dl 的受试者均认为入组失败而不能随机化进入研究 FPG<180mg/dl 的受试者开始胰岛素治疗的每日总剂量为 10u, FPG 180mg/dl 的受试者每日 12u 开始 双时相门冬胰岛素 ( 诺和锐 30: 诺和诺德,Bagsvaerd, 丹麦 ) 早晚餐前 15 分钟用特充笔胰岛素注射装置来注射, 开始治疗时两餐剂量相等 甘精胰岛素 ( 来得时 :Sanofi-Aventis 制药公司, 巴黎, 法国 ) 一次所需的全部剂量用注射器在睡前一次注射给药 最初 12 周内每周调整胰岛素剂量, 之后每 2 周 1 次, 直至 FPG 和晚餐前血糖值达到目标值 mg/dl 根据 FPG 值调整晚餐前门冬胰岛素 30 和睡前甘精胰岛素剂量 根据晚餐前 SMPG 值调整早餐前门冬胰岛素 30 剂量 根据前 3 天的血浆血糖值 ( 用 One-Touch Ultra 血糖仪测定, Life Scan 测定 ) 调整剂量 如果 1 个特定时间段 ( 早餐前或晚餐前 ) 检测的 3 次血糖中有 2 次数值未达标, 那么根据两次血糖读数中较低的一个进行胰岛素剂量调整, 除非有低血糖发生 早餐前和晚餐前门冬胰岛素 30 剂量分别进行调整, 方案如下 : 如果血浆血糖 <80mg/dl, 减少胰岛素 2u; 如果血浆血糖在 mg/dl, 剂量不变 ; 如果血浆血糖在 mg/dl, 增加 2u; 血浆血糖在 mg/dl, 增加 4u; 如果血浆血糖 >180mg/dl 则增加 6u 甘精 [4] 胰岛素剂量的调整根据 FPG, 采用与治疗 - 达标研究相类似的方法, 如果血浆血糖 <80mg/dl, 减少 2u 胰岛素 ; 如果血浆血糖在 mg/dl, 剂量不变 ; 如果血浆血糖在 mg/dl, 增加 2-4u; 血浆血糖在 mg/dl, 增加 4-6u; 如果血浆血糖 >180mg/d, 胰岛素剂量增加 6-8u 每日总剂量的增加不超过 10u 或现有每日总剂量的 10%

4 有效性评估主要终点为研究结束时与基线相 HbA1 值的减少值 研究的第 12 周和第 28 周时随机测定 值 FPG 和 8 点 ( 早 午 晚餐前和餐后 90 分钟 ; 睡前 ; 及凌晨 3:00) 自我血糖监测情况 通过比较 8 点 SMPG 情况来评价餐后血糖控制和每餐血浆血糖升幅 安全性评估 研究终点 : 主要终点 : ; 次要终点 :FPG 8 点血糖谱 低血糖发生率等 用体检结果 临床实验室检测和不良事件及低血糖报告评价安全性 轻度低血糖发作定义为血糖值 <56mg/dl(3.1mmol/L) 伴或不伴有需要自我治疗的症状 与需要帮助的低血糖一致, 严重低血糖主要表现为神经系统的症状, 此时血浆血糖 <56mg/dl 或需经进食 胰高糖素或静脉葡萄糖可以逆转症状 统计学分析在意向治疗人群进行资料分析, 定义受试组, 为之提供任何有效性资料 分析主要和次要变量以获得全面的分析 于是, 研究终点值代表最后一次观察以前的平均值 在分析 值时应用 ANCOVA 模型, 从基线到研究结束时 值的变化作为变应量, 治疗作为固定的效应, 基线 值作为共变量 用最小方差均值 ±SE 来计算 值从基线的变化 低血糖平均发生率用 Wilcoxon s 两样本检验来比较 除非特殊标出, 数值均以均值 ±SD 表示 结果 结果 变化 : 门冬胰岛素 30 较甘精胰岛素而言, 显著降低患者, 且降低幅度更大 受试者共有 263 例受试者入选进入 4 周的二甲双胍入组期 有 30 例引入期失败, 有 233 例随机接受了胰岛素治疗 两治疗组间基线时人口统计学特征相似 ( 表 1) 大多数 (n=209,90%) 受试者完成了研究 共有 24 例受试者没完成研究 ; 门冬胰岛素 30 组 17 例, 甘精胰岛素组 7 例 ( 表 1) 意向治疗人群包括门冬胰岛素 30 组 108 例和甘精胰岛素组 114 例 有效性研究结束时, 门冬胰岛素 30 组平均 值较甘精胰岛素组低 (6.91±1.17% vs 7.41±1.24%,P<0.01), 门冬胰岛素 30 组受试者的 值减少值显著高于甘精胰岛素组 (-2.79±0.11% vs -2.36±0.11%, P<0.01) 在基线 值 >8.5% 的受试者门冬胰岛素 30 组 减少更为明显 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比, 分别为 -3.13±1.63%

5 结果 变化 : 基线 HbA1c >8.5% 患者使用门冬胰岛素 30 后的 下降较甘精胰岛素更明显 vs -2.60±1.50%,P<0.05) 基线 8.5% 的受试者, 值的绝对减少则不那么显著, 两治疗组间无差异 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比, 分别为 -1.40±0.53% vs -1.42±0.59%,P>0.05) 对每组治疗的全部受试者来说, 门冬胰岛素 30 组比甘精胰岛素组有更多比例的人达到了目标 值 <7.0% 和 6.5%( 图 1) Subjects Reaching A1C Target at End of Study(%) P A1C 7.0% ADA goal 门冬胰岛素 30 P A1C 6.5% ACE and IDF goal 结果 达标率 : 门冬胰岛素 30 治疗后, 达标率 (<7.0%), 显著高于甘精胰岛素结果 FPG: 门冬胰岛素 30 和甘精胰岛素治疗后,2 组患者的 FPG 下降水平相似 图 1 研究终点达到 目标值的个体的百分比 P 值由 Fisher 检验计算出 ADA, 美国糖尿病协会 ;ACE, 美国内分泌学院 ;IDF, 国际糖尿病联盟 每组中有相近比例 (32% vs 33%) 的受试者在研究前和研究期间服用吡格列酮 ( 表 1) 研究前用 TZD 治疗的受试者基线时 值较没有接受 TZD 的略低 ( 表 1) 研究终点时, 无论研究期间是否应用了吡格列酮, 门冬胰岛素 30 组 值 (±SD) 均比甘精胰岛素组降低的更显著 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比, 合用吡格列酮的 : 6.8±0.9% vs 7.4±1.1%,P=0.014; 没用吡格列酮的 :7.0±1.3% vs 7.4±1.3%,P=0.037) 研究终点时, 无论吡格列酮应用与否, 值从基线的减少值在门冬胰岛素 30 组均显著增加 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比, 分别为, 合用吡格列酮的 :-2.60±0.16% vs -2.13±0.16%,P<0.05; 没用吡格列酮的 :-2.89±0.15% vs -2.46±0.14%,P<0.05) FPG 值在基线时相近 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比, 分别为 :252±67.4mg/dl vs 243±68.8mg/dl, P>0.05), 研究结束时也无差别 (127±40.6mg/dl vs 117±44.3mg/dl, P>0.05) 甘精胰岛素组的 FPG 与治疗 - 目标研究的结果 116mg/dl 相 [4] 近 终点时甘精胰岛素组和门冬胰岛素 30 组分有 57% 和 36% 的受试者达到了目标 FPG 值 (80-110mg/dl) 两个治疗组 FPG 值从基线的变化

6 结果 8 点血糖普 : 2 组患者的 8 点 SMPG 较基线均有所改善, 但门冬胰岛素 30 组的午餐前 晚餐前 晚餐后 睡前血糖改善更明显 结果 PPG: 门冬胰岛素 30 治疗组 PPG 增幅 ( 三餐血糖增值之和 ) 较甘精胰岛素组降低约 25% 相同 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比分别为 125±72.9mg/dl vs 25±74.4mg/dl ) 两治疗组 8 点血糖 SMPG 像与基线相比均有改善 ( 图 2) 研究终点时, 门冬胰岛素 30 组午餐和晚餐前 晚餐后及睡前的 SMPG 值显著更低 ( 图 2) 除了午餐, 平均餐后血糖升幅 ( 餐后血糖减去餐前血糖 ) 在门冬胰岛素 30 组要低于甘精胰岛素组 ( 早餐 :33.9±46.9mg/dl v s 55.3±49.9mg/dl,P<0.01; 午餐 :45.5±48.8mg/dl vs 32.5±53.9mg/dl, P>0.05; 晚餐 :19.0±62.7mg/dl vs 41.8±52.8mg/dl,P<0.05) 门冬胰岛素 30 组的全部餐后血糖暴露少于甘精胰岛素组 ~25%, 正如门冬胰岛素 30 组较低的累积 SMPG 值 ( 三餐血糖增值的和 ) 可以说明 (97.4±90.4mg/dl vs 129.6±102mg/dl,P<0.05) 尽管两组胰岛素起始剂量相近 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比分别为 0.14±0.03u/kg vs 0.13±0.03u/kg), 研究终点时胰岛素剂量在门冬胰岛素 30 组要高于甘精胰岛素组 ( 总剂 78.5±39.5u vs 51.3±26.7u; 单位体重剂量 :0.82±0.40u/kg vs 0.55±0.27u/kg,P<0.05) 尽管早餐前和晚餐前是分别调整剂量的, 但在研究终点时, 门冬胰岛素 30 组的每日总剂量被早晚餐前等分 ( 分别为 38.7±20.4u 和 39.9±20.7u) 平均每日总胰岛素剂量在门冬胰岛素 30 组服用吡格列酮的 (64.2±33.8u) 比没服用吡格列酮的 (85.4±40.4u) 要低 ~21u 甘精胰岛素组服用吡格列酮治疗的受试者的平均总胰岛素剂量与没有服用吡格列酮治疗的受试者相似 ( 分别为 53.0±26.4u 和 50.5±26.9u) 两组平均体重在研究终点时均有增加 ( 门冬胰岛素 30 组的 5.4±4.8kg vs 甘精胰岛素组的 3.5±4.5kg,P<0.01) 当受试者研究期间服用吡格列酮时, 两组治疗的体重增加相似 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比分别为 5.1±5.1kg vs 4.5±4.6kg,P>0.05) 然而, 当受试者未服用吡格列酮时, 门冬胰岛素 30 组的体重增加更多 ( 门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组相比分别为 :5.6±4.6kgvs3.0±4.3kg, P<0.01) 表 1 入选人群的人口统计学差异和受试者分配

7 随机化的受试者 (n) 年龄 ( 岁 ) 性别 (%)( 男 / 女 ) 种族 *(%)(C/B/H/A/O) 体重 (kg) 体重指数 (kg/m2) 之前使用 TZD 情况 ( 是 / 否 ) 糖尿病病程 ( 年 ) HbA1c(%)( 所有受试者 ) 基线 HbA1c >8.5% 的受试者 (n) 基线 HbA1c 8.5% 的受试者 (n) 研究前应用 TZDs 的受试者 (n) 研究前未使用过 TZDs 的受试者 (n) 完成研究退出研究 由于不良事件由于依从性不好由于治疗无效由于其他原因 双时相门冬胰岛素 70/ ± /47 55/15/27/2/2 90.6± ±5.5 38(32)/79(68) 9.5± ± ±1.3(89) 8.0±0.4(28) 9.3±1.5(38) 9.9±1.5(79) 100(85) 17(15) 4(3) 5(4) 1(1) 7(6) 甘精胰岛素 ±9.8 56/44 52/17/26/4/1 89.9± ±5.3 38(33)/78(67) 8.9± ± ±1.3(99) 8.1±0.3(17) 9.7±1.1(38) 9.9±1.6(78) 109(94) 7(6) 1(1) 3(3) 0 3(3) 除了特殊说明, 数据以均数 ±SD 或 n(%) 表示 *A, 亚洲人 ; B, 黑人 ;C, 高加索人 ; H, 西班牙人 ;O, 其他 研究前应用 TZD 的受试者, 基线 HbA1c 值无显著变化 (P=0.1441) 门冬胰岛素 30 组与治疗无关的不良事件而撤出 : 卒中 腺癌 胸痛和胃肠道出血 甘精胰岛素组因不良事件而撤出的可能与治疗相关 : 注射部位疼痛 其他的原因包括失访 资料不能返回和受试者收回同意书 结果 重度低血糖 : 研究期间, 门冬胰岛素 30 组未发现重度低血糖, 甘精胰岛素组发生 1 次 安全性总体轻度低血糖 ( 有文字记载的血浆葡萄糖 <56mg/dl, 有或没有症状 ) 发生率在门冬胰岛素 30 组比甘精胰岛素组高 (3.4±6.6 事件 / 患者 年比 0.7±2.0 事件 / 患者 年 ;p<0.05) 门冬胰岛素 30 组轻度低血糖报告 43%, 甘精胰岛素组为 26%(p<0.05) 整个试验期间只有 1 例严重低血糖发生, 是 1 例甘精胰岛素组的受试者报告了此次发作 受试者也报告提示低血糖的症状但血浆葡萄糖值 56mg/dl 这些症状的发生率在门冬胰岛素 30 组与甘精胰岛素组分别为 9.81±17.1 和 4.7±11.4 事件 / 患者 年 (p<0.05) 没有得到血浆葡萄糖读数的低血糖症状也被包括在内 ( 每组所有报告发作的 ~4%) 没有患者因为低血糖而终止治疗 两组所报告的不良事件的发生数量和类型相似, 在所研究人群均在预计中 研究结束时, 在血液化学或血液学实验室数值上没有显著不同, 研究终点时重要体征的平均值与基线时的数值相近

8 Plasma Glucose (mg/dl) 门冬胰岛素 30 Baseline Week 28 BB B90 BL L90 BD D90 bed 3AM Time of Day 图 2 8 点 SMPG 早午晚餐前 [ B90 L90 和 D90], 睡前 [Bed] 和凌晨 3:00 的读数 ; 基线时每个时间点的数据为 个 ; 28 周时, 门冬胰岛素 30, 个 ; 甘精胰岛素, 个 用星号表示特定时间点时两治疗组间统计学的显著差异 (P<0.05) 误差限制在 2SE 结论本研究评价了两种在 OADs 治疗血糖控制不能达标的 2 型糖尿病患者中开始胰岛素治疗的方法 以每日 2 次门冬胰岛素 30 起始胰岛素治疗能显著地全面改善血糖控制, 与每日 1 次胰岛素甘精胰岛素相比, 其研究终点时 值较低 的减少为门冬胰岛素 30 组的受试者提供了一个显著的和临床相关的治疗改善 ( 值差异为 0.43%), 明显使更多的门冬胰岛素 30 治疗的患者达到 ADA 确立的 目标值 显然, 对于进入研究时 值 >8.5% 的受试者, 门冬胰岛素 30 组比甘精胰岛素在降低 值方面更为有效 这也验证了, 随着 β 细胞功能的下降, 逐渐增高, 单独使用基础胰岛素不足以控制餐后高血糖的说法 讨论 : 随着 β 细胞功能下降, HbA 1C 的逐渐升高, 单独应用基础胰岛素治疗不足以控制餐后血糖, 应选用同时控制空腹血糖和餐后的血糖的治疗方案 本研究的结果与一项相类似的研究相近, 该研究以每日 2 次双时相胰岛素赖脯胰岛素 75/25 或每日 1 次甘精胰岛素开始胰岛素治疗, 均同 [14] 时服用二甲双胍 与使用甘精胰岛素相比, 值的减少中赖脯胰岛素预混组较大, 且更多的个体中治疗 16 周内达到了目标 值 <7% (41% vs 22%, P<0.001) 在另一项研究, 用每日 1 次甘精胰岛素加磺脲类与单独使用每日 2 次双时相预混人胰岛素而没有 OADs 的治疗疗 [15] 效相当 尽管 24 周时中甘精胰岛素组观察到较大的 的减少, 但预混人胰岛素组的不利可能与治疗方案中去除 OADs 有关, 尤其是二甲 [16] 双胍, 已显示其与胰岛素合用时非常有效 此外, 上面的研究使用的是双时相预混人胰岛素, 而非预混的胰岛素类似物, 而胰岛素类似物的

9 讨论 : 预混胰岛素类似物较单独应用基础胰岛素有优势, 因其除了含有基础胰岛素以外, 还含有速效胰岛素类似物, 可覆盖餐后血糖讨论 : 随着 越接近目标值, 餐后血糖对总体高血糖的贡献也越大 (50-70%), 因此与单独应用甘精胰岛素相比, 门冬胰岛素 30 治疗的血糖控制更好讨论 : 因为胰岛素强化降糖与低血糖发生率增高有关, 因此使用门冬胰岛素 30 发生轻度低血糖并不足为奇, 重要的是低血糖并不是门冬胰岛素 30 实现血糖达标的障碍, 患者起始胰岛素治疗时通过良好的自我管理可以预防低血糖发生结论 : 尤其对开始胰岛素治疗前 >8.5% 的患者, 门冬胰岛素 30 每日 2 次注射较甘精胰岛素更有效控制血糖, 达标比例更高, 且不增加重度低血糖风险, 是口服降糖药控制不佳的 2 型糖尿病患者起始胰岛素治疗的理想选择 [10] 预混剂比双时相预混人胰岛素能更有效控制餐后血糖 本研究中, 从两种治疗中撤出促泌剂可能对甘精胰岛素不利 然而, 是否促泌剂将对基线 值 >8.5% 的受试者提供显著益处仍是一个问题 考虑使用促泌剂的因素, 本研究应用治疗 - 达标方案优化胰岛素治疗, 使甘精胰岛 [14] 素组终点平均 FPG 与治疗 - 达标研究中使用甘精胰岛素所达到的相近 双时相胰岛素类似物预混剂较单独使用基础胰岛素具有优势, 因为它们能提供快速作用的胰岛素类似物门冬胰岛素作为可溶性成分, 它能 [11,12,17] 覆盖餐时的血糖需要 本试验中, 早 晚餐时血浆葡萄糖升幅, 三餐时整体血浆葡萄糖升幅, 在门冬胰岛素 30 组均显著较低 餐后血糖控制对整体血糖控制提供 50-70% 的贡献, 当受试者逐渐接近血糖目标值时, 给予门冬胰岛素 30 与只给予基础胰岛素治疗相比, 在达到目标 [6] 方面更具有优势 当患者使用胰岛素以得到更好血糖控制和限定的血糖目标时, 低血糖的发生率也显著增加 门冬胰岛素 30 组血糖控制优于甘精胰岛素组, 随之轻度低血糖的整体发生率在门冬胰岛素 30 组也高于甘精胰岛素组, 这一点不足为奇 重要的是, 低血糖对门冬胰岛素 30 组来讲不是达到血糖目标的障碍 因为用胰岛素强化血糖 [18] 控制欲低血糖风险增加有关, 所有起始胰岛素治疗的患者应该始终受到糖尿病自我管理训练计划的指导以帮助他们防止 认识和治疗其低血糖发作 开始胰岛素治疗时, 当血糖控制改善经常伴随着体重的增加 门冬胰岛素 30 组在治疗的 1 个月内体重增加最多 (1.3kg); 在接下来的几个月内体重增加较少, 直至研究 5 个月和 6 个月时为 0.8 和 0.4 kg 甘精胰岛素组整个治疗期间体重持续增加, 每月 ~0.7kg 由于研究的时间限制 (24 周 ), 不可能确定是否两组体重增加已经接近平台期 可能需要为期更长的研究来明确实际治疗的不同 胰岛素治疗一般只有在生活方式调整和 OAD 治疗失败, 不能使 值正常时才开始 以作者的经历, 大多数 2 型糖尿病的个体在 值 <8.5% 时很少有人开始胰岛素治疗 不幸的是, 许多 2 型糖尿 [19] 病患者在诊断前已经患病 年, 并且可能已经有并发症发生 因 [20] 此, 尽管患者及其医生不情愿也应该鼓励早些进行最有效的胰岛素治疗 根据本研究的结果, 双时相门冬胰岛素 30 比甘精胰岛素更为有效, 是从未用过胰岛素而应用 OAD 治疗不能良好控制的 2 型糖尿病患者起始胰岛素治疗的恰当选择, 尤其对那些起始胰岛素治疗前 >8.5% 的受试者

10 参考文献 1.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: , Wright A, Burden AC, Paisey RB, Cull CA, Holman RR: Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 25: , Lebovitz HE: Treating hyperglycemia in type 2 diabetes: new goals and strategies. Cleveland Clin J Med 69: , Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J: The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 26: , Kilo C, Mezitis N, Jain R, Mersey J, McGill J, Raskin P: Starting patients with type w diabetes on insulin therapy using once-daily injections of biphasic insulin aspart 70/30, biphasic human insulin 70/30, or BPH insulin in combination with metformin. J Diabetes Complications 17: , Monnier L, Lapinski H, Colette C: Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 26: , American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 27 (suppl. 1): S15-S35, American Association of Clinical Endocrinologists: Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management: 2002 update. Endocr Pract 8 (suppl. 1): 40-83, Christiansen JS, Vaz JA, Metelko Z, Bogoev M, Dedov I: Twice daily biphasic insulin aspart improves postprandial glycaemic control more effectively than twice daily NPH insulin, with low risk of hypoglycaemia, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 5: , Hermansen K, Colombo M, Storgaard H, ØStergaard A, Kølendorf K, Madsbad S: Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 25: , McSorley PT, Bell PM, Jacobsen LV, Kristensen A, Lindholm A: Twice-daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in adults with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 24: , 2002

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