Determinants of plasma glucose

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枢麻
7 years ago
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1 糖尿病的胰岛素治疗策略 302 医院王煊

2 5000 年前印度医生 Suzutan 描述类似糖尿病的疾病人类历史的最早记载 Mudumiyama 即 Sweet Urine 由于过量进食米面和糖引起的一种尿量象大象一样多的疾病

3 公元前 1552 年埃及埃伯斯纸草文稿 (Ebers Papyrus) 埃及医生 Hesy-Ra 最早有实物证实记载糖尿病的多尿症状

4 公元前 5 世纪黄帝内经素问黄帝内经素问 / 第四十六篇病能论肥者, 令人内热, 甘者令人中满, 故其气上溢, 转为消渴人类最早对肥胖与消渴之间的描述

5 公元前 2 世纪末希腊 Demetrios 最早命名 Diabetes Diabetes 在希腊语 dia-bainein 中是 Siphon( 虹吸管 ) 的意思, 即营养象水管一样流出, 而未得到利用

6 糖尿病的基础知识

7 什么是糖尿病血糖升高就是糖尿病?

8 糖尿病定义糖尿病是一组以血浆葡萄糖 ( 简称血糖 ) 水平升高为特征的代谢性疾病群

9 糖尿病分型 1 型糖尿病 2 型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型糖尿病 : 是指既非 1 型或 2 型糖尿病, 又与妊娠无关的糖尿病, 包括胰腺疾病或内分泌疾病引起的糖尿病药物引起的糖尿病以及遗传疾病伴有的糖尿病等

10 糖尿病诊断标准糖尿病症状 + 任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 或空腹血浆葡萄糖 (FPG) 水平 7.0mmol/l(126mg/dl) 或 OGTT 试验中,2 小时 PG 水平 11.1mmol/l(200mg/dl)

11 血糖升高的原因血糖升高骨骼肌外周组织胰岛素抵抗肝脏肝糖输出增加胰腺细胞功能不足, 胰岛素分泌缺陷

12 胰岛素如何降血糖

13 胰岛素分泌与血糖的关系 Insulin (µu/ml) Breakfast Lunch Supper Insulin 0 Basal insulin Glucose (mg/dl) a.m Glucose p.m. Time of Day Basal glucose

14 胰岛素分泌和代谢基础状态 : 血糖 mmol/L (60-110mg/dl) 胰岛素分泌 1u/1h 高血糖时 : 胰岛素分泌 5u/1h 低血糖时 : 血糖 <1.7mmol/L(30mg/dl ) 胰岛素停止分泌

15 糖尿病的症状多饮

16 问题糖尿病的治疗目的是为了降低血糖?

17 糖尿病的治疗目的从生物医学的角度, 糖尿病的治疗目标是通过纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以防止急性并发症的发生和减低慢性并发症的风险

18 糖尿病治疗目的糖尿病的治疗应是综合性的治疗综合性的第一层含义是 : 糖尿病的治疗是包括饮食控制运动血糖监测糖尿病自我管理教育和药物治疗综合性的第二层含义是 : 对大多数的 2 型糖尿病患者而言, 往往同时伴有代谢综合征的其他表现, 如高血压血脂异常等, 所以糖尿病的治疗应是包括降糖降压调脂和改变不良生活习惯如戒烟等措施的综合治疗

19 糖尿病的控制目标 ( 亚洲 - 太平洋地区 2 型糖尿病政策组 ) 理想良好差血糖 (mmol/l) 空腹 4.4~ >7.0 非空腹 4.4~ >10.0 HbA1c(%) < ~7.5 >7.5 血压 (mmhg) <130/80 >130/80~ 140/90 <140/90 BMI(kg/m2) 男性 <25 <27 27 女性 <24 <26 26 TC(mmol/L) < HDL-C(mmol/L) > ~0.9 <0.9 TG(mmol/L) < ~2.2 >2.2 LDL-C(mmol/L)* < ~3.3 >3.3

20 100 UKPDS 研究中细胞功能的渐进恶化 - 细胞的功能 (% ) 年限 Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:

21 2 型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ADA 建议 : 无论是 1 型还是 2 型糖尿病均需严格控制血糖, 包括使用胰岛素

23 2 型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊利 : 降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出 ( 抑制糖异生, 减少肝糖原分解 ) 改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化弊 : 体重增加低血糖

1923 年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左 :Frederick G.Banting (1891-1941) 上右 :James B.

25 1923 年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左 :Frederick G.Banting ( ) 上右 :James B.Collip ( ) 下左 :Charles H Best ( ) 下右 :J.J.R. Macleod ( )

26 Ted Ryder ( ) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一, 享年 76 岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后

27 胰岛素制剂的发展史 1923 年第一代胰岛素 (RI) 30 年代第二代胰岛素 ( 结晶胰岛素 ) PZI 40 年代 NPH 50 年代慢胰岛素系列 (lente insulin) 70 年代第三代胰岛素 ( 单峰胰岛素 ) 1980 年第四代胰岛素 ( 单组分胰岛素 ) 70 年代末半合成人胰岛素生物合成人胰岛素 90 年代超短效人胰岛素类似物长效人胰岛素类似物 21 世纪吸入式胰岛素口服胰岛素

28 短效胰岛素 2-4h 15-30min 6-8h 用途 : 1 皮下注射控制餐后血糖 2 入液静滴治疗急性并发症或对抗葡萄糖, 是唯一能静滴的胰岛素剂型

29 中效胰岛素 4-12h 1-2h 24h 用途 : 与短效合用, 以减少胰岛素注射次数

30 长效胰岛素 10-14h 2-3h 24-30h 用途 : 与短效合用, 以减少胰岛素注射次数

31 预混胰岛素 ( 诺和灵 30R 或 50R) 2-4h 4-12h 15-30min 24h

32 超短效胰岛素类似物胰岛素 B 链第 28 位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快, 作用时间短

33 单个氨基酸替代 Asp B28 A21 B1 Pro Tyr Tyr Tyr Thr Thr Lys Gly IIe Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser IIe Cys Ser Leu Phe Phe Gly Arg Gly Glu Asn Cys Asn Glu Leu Gin Cys Leu Tyr Leu Ala Val Glu Val Leu Ser Gly His Cys Leu His Gin Val Asn Phe B20 B30 A1

34 超短效胰岛素类似物的特性基因技术重组合成 B28 位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp) 所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速

35 超短效胰岛素类似物起效更迅速峰值时间 =40 50 分胰岛素类似物 Aspart 常规人胰岛素皮下组织峰值时间 = 分毛细血管壁

36 超短效胰岛素类似物的优点更好的餐后血糖控制更灵活的生活方式较少发生低血糖

37 Lantus 甘精胰岛素 ( 来得时 ) A 链 Gly Asn 取代 B 链延伸 30 A21 位的天冬氨酸被甘氨酸所取代提高了稳定性 Arg Arg B 链的 C 端加了两个精氨酸可溶解于弱酸性环境 1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics McKeage K et al. Drugs. 2001;61:

38 长效胰岛素类似物 - detemir Thr Glu Lys Val Phe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr Cys Asn Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Asn Gln Leu His B1 A21 A1 B29 C14 脂肪酸链 (Myristic acid) Thr

39 2 型糖尿病治疗的临床步骤评估胰岛功能评估并发症和伴发病治疗目标 ( 短期和长期目标 ) 短期治疗方案和长期方案需胰岛素治疗者, 确定胰岛素治疗剂量种类选择方案选择 ( 年龄肝肾功能饮食和运动情况 )

40 既往胰岛素的应用面临的困难根据尿糖注射胰岛素动物普通胰岛素应用为主无血糖监测概念空腹血糖难以控制

41 胰岛素治疗的并发症低血糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗体重增加胰岛素性水肿 (4~6 周 ) 眼屈光不正高血压?

42 低血糖 -- 影响胰岛素治疗的主要问题 DCCT 证实在不增加低血糖风险的情况下, 对血糖进行良好控制是非常困难的有 30% 以上的 1 型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖

43 低血糖? 低血糖反应低血糖症

45 低血糖的原因

46 低血糖的症状

47 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 1 阶段 ( 白天 OHA+ 睡前胰岛素 ) 针对应用 OHA 治疗血糖控制仍无法达标的患者维持原 OHA 治疗方案睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u~0.2u/kg ( 或晚餐时应用 70/30 预混胰岛素 )

48 睡前 NPH+OHA 方案血浆葡萄糖水平 (mg/dl) 磺脲类降糖药磺脲类降糖药 + 睡前胰岛素正常对照 B L S Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:

49 2 型糖尿病胰岛素治疗的第 2 阶段 ( 每天二次胰岛素 ) 针对应用白天 OHA+ 睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者停用先前 OHA 每天二次胰岛素治疗方案 (70/30 预混胰岛素 )

50 每天二次胰岛素方案 Regular NPH 胰岛素的作用 B L S HS B

51 预混胰岛素 ( 诺和灵 30R 或 50R) 早中晚

52 每天注射 2 次胰岛素依从性好空腹血糖控制不良必要时可睡前增加 1 次强调睡前加餐 : 咸饼干 3~5 块 + 牛奶 1 袋有争论

53 混合胰岛素早晚两次注射的缺点部分病人餐后血糖控制不理想午餐后血糖控制欠佳部分病人晨起血糖控制不良

54 每天多次胰岛素治疗方案 ( 三短一中 ) 正常对照 OHA 治疗三短一中胰岛素治疗 8 周 R R 血浆葡萄糖 R N R 血胰岛素水平 R R N mg/dl B L S HS B L S HS pmol/l Lindström, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.

55 常用的胰岛素治疗方案每天注射一次中效胰岛素或长效超长每天注射二次预混 (30 50) 胰岛素三餐前注射短效胰岛素 + 睡前短效胰三餐前注射短效胰岛素 + 睡前 NPH 三餐前注射超短效胰岛素 + 睡前超长胰岛素泵

56 基础 - 餐时胰岛素强化治疗 : 减少血糖波动, 更有助于预防慢性并发症血浆胰岛素早餐午餐晚餐餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 基础餐时胰岛素强化治疗 : 更好的控制 HbA 1c, 减少 HbA 1c 波动餐时胰岛素可与基础胰岛素以任意比例配合应用, 更好减少日内血糖波动速效胰岛素类似物模拟胰岛素早时相分泌, 更好的减少日内血糖波动

57 人胰岛素 30R, 诺和锐 30 的药代动力学特点 McSorley PT, et al. Clin Ther 2002; 24 (4): 530-9

58 胰岛素剂量的调整每 2-3 天复查血糖, 调整剂量, 每次增减 4-8U/d, 直至血糖正常最好测一天的 7 次血糖, 至少查早餐前后血糖

59 胰岛素泵 : 持续性皮下胰岛素输注 (CSII) 按生理要求设置胰岛素注射程序吸收率优于皮下注射提高血糖控制水平

60 CSII 适应症 1 型和 2 型糖尿病脆性难治型反复出现低血糖黎明现象妊娠糖尿病择期手术和应急状态

61 初识剂量的估计 : 由于胰岛素敏感性个体差异大, 故从小剂量开始, 逐渐增加, 强调个体化一般从 20-30U/d 开始没有计算公式

62 具体方案的选择模拟胰岛素生理性分泌的方案是最佳方案

63 两个特殊现象黎明现象 Dawn Phenomenon 低血糖后的高血糖 Somogyi Phenomenon

64 清晨空腹高血糖的鉴别处理黎明现象是生理反应, 由于午夜后和清晨升高血糖的激素 ( 反调节激素 ) 分泌增多, 增加肝糖释放以维持空腹血糖的正常, 由于糖尿病人胰岛素的分泌不足或完全缺乏, 不能使升高的血糖下降, 因而清晨空腹血糖升高称黎明现象 Somogyi 现象是由于胰岛素用量过大, 经常可以在午夜后凌晨时发生明显或不明显的低血糖, 引起反调节激素的分泌增多导致清晨血糖升高二者的鉴别主要是检查午夜后晨 3 时的血糖, 如果血糖 <3.3mmol/L 则诊断为 Somogyi 现象, 应减少晚餐前的中效胰岛如果血糖 >3.9mmol/L 则诊断黎明现象, 应增加晚餐前的中效胰岛素

65 注意事项 (1) 需增加胰岛素量 : 高热甲亢肢端肥大症酮症酸中毒严重感染或外伤重大手术孕妇, 尤为妊娠中后期青春期儿童

66 需减少胰岛素量 : 注意事项 (2) 胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少 : 肝肾损甲减可致低血糖的疾病 : 肾上腺皮质功能和垂体功能低下腹泻胃麻痹肠梗阻呕吐食物吸收减退老年人 ( 易发生低血糖 )

67 注意事项 (3) 联合应用药物升高血糖的药物 : 糖皮质激素 ACTH 胰升血糖素雌激素口服避孕药甲状腺素肾上腺素噻嗪类利尿剂游离胰岛素增加 : 抗凝药水杨酸盐磺胺类抗肿瘤药 ( 与胰岛素竞争和球蛋白结合 ) 血中胰岛素增加 : 氯喹奎尼丁奎宁等延缓降解改变糖代谢血糖上升 : 钙通道阻滞剂可乐定二氮嗪 GH 肝素 α 受体拮抗剂大麻吗啡尼古丁降低血糖 :ACEI 溴隐停酮康唑锂茶碱大量酒精奥曲肽

68 病例分享

69 病例摘要病史体检辅助检查现治疗情况男性,65 岁, 诊断 T2DM12 年, 肝硬化 5 年已合并 DN,DR 血压 140/85 mmhg,bmi 27.7kg/m 2 心肺腹下肢未见异常体征眼底 : 动脉硬化 FPG 6.5 mmol/l,ppg 17.9 mmol/l,hba 1c 8.2%, 尿酮体 (-), 有睡前及餐前低血糖发生 TG 9.6 mmol/l,cho:7.8 mmol/l 血清胰岛素及 C- 肽释放实验 :β 细胞功能较差肾功能 :BUN: 6.2mmol/L; CREA:79umol/L 尿微量白蛋白 : 451μg 腹部超声提示肝硬化, 少量腹水阿卡波糖 :50mg Tid 甘精胰岛素 32u/day

70 诊断 2 型糖尿病 DN(Ⅳ 期 ) DR( 非增殖期中度 ) 糖尿病神经病变高血压病 2 级, 极高危组脂代谢异常肝硬化失代偿期

71 原治疗方案的评价较为方便兼顾了空腹血糖和餐后血糖考虑到了患者 BMI 较高不适合肝硬化患者的特点加重了患者的腹胀症状低血糖 HbA1c 8.2%

72 治疗方案的选择增加口服降糖药物的剂量调整甘精胰岛素剂量改为预混胰岛素每日 2 次注射在甘精胰岛素的基础上, 三餐前加用速效胰岛素

73 选择诺和锐 30 治疗的原因病史长, 伴有多种并发症口服降糖药联合基础胰岛素治疗, 血糖控制欠佳患者 β 细胞功能极差, 需要补充更多外源胰岛素诺和锐 30 同时补充基础和餐时胰岛素, 有效控制空腹血糖同时更好地控制餐后血糖患者仅需掌握一种胰岛素和一种注射装置的使用方法, 依从性高

74 诺和锐 30 治疗剂量调整及血糖情况日期 (2012 年 ) 早餐前诺和锐 30 剂量午餐前晚餐前总剂量空腹早餐后 2h 血糖 ( 毛细血管 )mmol/l 午餐前午餐后 2h 晚餐前晚餐后 2h 睡前 * * 时测 HbA 1C 6.9%

76 重点内容糖尿病的定义分型诊断标准临床表现控制目标低血糖反应与低血糖症的区别黎明现象和 Somogyi 现象的概念及临床处理原则与人胰岛素相比较, 胰岛素类似物的优势有哪些糖尿病胰岛素治疗的适应症糖尿病选择胰岛素治疗方案的原则是什么?

77 谢谢

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i i ii 1 2 3 4 % N) 5 50.0 AMINO ACID #64 [modified by Administrator] IntAmp_1 nc 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0-10.0 1 - ala - 10.483 2 - thr - 11.107 3 - gly - 11.872 4 - val - 13.458 5 - ser - 14.903 6 - pro