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1 平凡医学博士 北京协和医院内分泌科副主任医师 主要研究方向 : 2 型糖尿病妊娠糖尿病的发病机制研究 兼职 : 中国老年保健协会糖尿病专业委员会副秘书长北京协和医院糖尿病中心秘书工作北京糖尿病防治协会教育小组组长中国糖尿病杂志及中华临床医师杂志审稿专家

2 糖尿病的综合治疗 糖尿病社区系列 北京协和医院内分泌科平凡

3 2013 年版 中国 2 型糖尿病防治指南

4 2013 年 IDF 报告显示 : 中国糖尿病人数约 9840 万, 居全球之首 2013 年 IDF 全球糖尿病地图 2013 年糖尿病患病人数居前 10 位的国家 / 地区 IDF DIABETES ATLAS (Sixth edition). Available at:

5 我国已成为 世界第一 糖尿病大国 目前我国糖尿病患病率达到 9.7%, 糖尿病患者已超过 9200 万 我国糖尿病前期患者人数多达 1.48 亿 最新 2013 年数据显示, 我国 18 岁以上成人中, 根据国际最新临床 诊断标准进行诊断的糖尿病估测患病率为 11.6% 12.00% 10.00% 8.00% 9.7% 11.6% 6.00% 5.50% 4.00% 2.5% 2.00% 0.00% N Engl J Med 2010;362:

6 糖尿病诊断标准 (WHO 1999)

7 诊断标准的变化 2010 年 ADA 指南已将 HbA1c 6.5% 作为糖尿病诊断标准之一 但由于方法不普遍且未标化, 目前不推荐在我国采用 HbA1c 诊断糖尿病

8 成人糖尿病的控制目标前后比较

9 血糖控制目标状态分类 2007 年版 中国 2 型糖尿病防治指南

10 2010 年 2013 年

11

12 降压的目标 高血压人群 高血压控制目标 青中年高血压患者 / 脑卒中 <140/90mmHg 糖尿病 / 慢性肾病 <140/80 冠心病 / 心衰患者 / 蛋白尿 <130/80 老年高血压患者 (>60y) <150/90 单纯收缩期高血压 SBP<150 且 DBP>60mmHg

13 血糖控制 (HbA1c) 目标放宽的潜台词 与国际上主要的糖尿病指南保持一致 多个大型循证医学研究证明,HbA1c 降至 7% 时糖尿病的微血管并发症已明显降低 大血管病变高危的 2 型糖尿病患者中, 更强化的血糖控制可能与死亡发生的风险增加相关 早期无并发症使用安全药物的糖尿病患者可以按照 HbA1c<6% 为目标

14 1. Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9): Leiter LA, et al. Can J Diabetes. 2013;37(2): Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica 2007; 22: Ali MK, et al. N Engl J Med. 2013;368(17): de Pablos-Velasco P, et al. Clin Endocrinol (Oxf) Jan;80(1): 从全球范围看, 中国糖尿病患者达标率并不理想 中国 ( 中国非传染性疾病监测项目 ) 1 HbA1c< 7.0% 拉丁美洲 (DEAL) 3 HbA1c<7% 欧洲 (PANORAMA) 5 HbA1c<7% 60.3% 39.7% 加拿大 (DM-SCAN) 2 HbA1c 7% 57% 43% 美国 (NHANES) 4 HbA1c< 7% 37.4% 62.6% 50% 50% 47.8% 52.2%

15 老年患者 (>65 岁 ) 的 HbA1c 控制目标 患者脏器功能和认知能力良好 预期生存期 >15 年, 应严格控制 HbA1c<7% 若患者合并其他疾病 预期生存期 5-15 年, 可适当放宽 HbA1c<8% 若患者既往有严重低血糖史 合并其他严重疾病 预期生存期 <5 年, 美国退伍军人事务局推荐控制目标可放宽到 HbA1c<9% 2010 年版 中国成人 2 型糖尿病 HbA1c 控制目标的专家共识

16 青少年儿童 1 型糖尿病目标 ADA 新声明提出, 对所有年龄组的儿童和青少年 T1DM 统一采用 HbA1c<7.5%(IDF ISPAD PES), 成人 T1DM 为 <7.0% Diabetes Care 2014; 37:

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19 糖尿病慢性并发症的发病率 (%) 我国糖尿病慢性幵収症形势严峻半数 T1DMT 和 2/3T2DM 患者至少有一种糖尿病慢性并发症 2000 年我国第一次全国性糖尿病慢性并发症调查 ( 年 ), 第一份较完整的资料 除了西藏 台湾 香港和澳门四个地区外的我国 30 个省 市 自治区 涉及过去 10 年中的糖尿病患者, 符合要求的共 24,496 例, 其中男性占 51.9%, 女性占 48.1%;1 型糖尿病 2,228 例,2 型糖尿病 22,268 例 向红丁. 医学研究通讯, 2005,34(6):

20 改善微循环是治疗糖尿病微血管重要的治疗策略 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) 神经病变 4 改善微循环 : 周围神经血流减少是导致 DPN 収生的一个重要因素 通过扩张血管 改善血液高凝状态和微循环, 提高神经细胞的血氧供应, 可有效改善 DPN 的临床症状 常用药如前列腺素 E1 贝前列素钠 西洛他唑 己酮可可碱 胰激肽原酶 ( 怡开 ) 钙拮抗剂和活血化瘀类中药等 下肢血管病变 3 糖尿病性 LEAD 的治疗 : 一级预防 防止或延缓 LEAD 的发生 ; 二级预防 缓解症状, 延缓 LEAD 的进展 ; 三级预防 血运重建, 降低截肢和心血管事件发生 (3) 糖尿病性 LEAD 的二级预防 : 对于间歇性跛行患者, 除上述治疗外, 尚需使用血管扩张药物 目前所用的血管扩张药主要由脂微球包裹前列地尔 贝前列素钠 西洛他唑 盐酸沙格雷酯 萘呋胺 胰激肽原酶 ( 怡开 ) 和己酮可可碱等

21 改善微循环是治疗糖尿病微血管重要的治疗策略 糖尿病肾病防治专家共识 (2014 版 ) KKS vs RAS

22 千红怡开 血管紧张素原激肽原 肾素胰激肽原酶 ( 怡开 ) 血管紧张素 Ⅰ( 十肽 ) 胰激肽 ( 十肽 ) ACE 氨基肽酶 血管紧张素 Ⅱ( 八肽 ) 缓激肽 ( 九肽 ) ACE 无活性片断 RAS KKS 无活性片断

23 怡开 (kallikrein) ARB ACEI 与怡开 ACEI ACE Renin Pro-Ag Ag I Endopeptidase Kallikrein ACE Kininogen ARB AT1-R Ag II AT2-R AT3-R AT4-R Ag-(1-7) Ag (1-7) -R 无活性肽 BK B2-R 血管收缩增值基质形成 Ald 分泌 血管舒张抗增值凋亡? 血管完整性 PIA-1 血管舒张抗增值 血管舒张 NO 前列腺素 EHDF tpa

24 2010 年版 2 型糖尿病的控制策略

25 2013 版 2 型糖尿病的控制策略 低血糖 : 少到多 胰岛功能 : 强到弱 方便性 : 方便到不方便

26 二甲双胍 历史 中世纪 山羊豆 (Galega officinalis, goat s rue) 减少尿糖 1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果 1920 s 使用胍类治疗糖尿病 1950 人工合成双胍类药物 ( 二甲双胍 苯乙双胍 ) 1959 二甲双胍批准用于糖尿病 1970 s 苯乙双胍在大多数国家退出市场, 而绝大部分国家批准使用二甲双胍 1998 UKPDS 发表, 肯定二甲双胍对并发症及死亡率的长期 益处 2004 欧盟批准二甲双胍用于 岁儿童 T2DM 的治疗 2005 IDF 指南进一步明确了二甲双胍是 T2DM 药物治疗的基石 2008 ADA 批准二甲双胍用于 GDM 孕早期

27 山羊豆与胍类 山羊豆富含胍类, 是二甲双胍 的前体物质, 早在中世纪已经 被用来缓解糖尿病症状 二甲双胍 出版于 18 世纪后半叶的 植物界 中有关山羊豆的记载 Hadden DR. J R Coll Physicians Edinb. 2005; 35(3): Witters LA. J Clin Invest. 2001; 108(8):

28 二甲双胍作用机制 次要作用途径 胰岛素 主要作用途径 次要作用途径 脂肪分解 葡萄糖合成 糖摄取 脂肪酸 血糖 Stumvoll et al. Lancet 2005

29 终点血糖比基线的平均差异 (mg/dl) 研究末 HbA1C 比安慰剂的平均差异 (%) 二甲双胍剂量 - 效应研究 疗程 7 周 (A) 平均空腹血糖降低 (B) 平均 HbA1c 降低 安慰剂 (n=79) -27 * mg (n=73) mg (n=73) * 500 mg (n=73) -1.2 * * * -2 * 1500mg (n=76) 2500mg (n=72) 500mg (n=73) 1500mg (n=76) 2500mg (n=72) 1000mg (n=73) 2000mg (n=73) 格华止每日剂量 (11 周 ) 格华止每日剂量 (11 周 ) Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7

30 二甲双胍临床应用专家共识 指导 : 开始时服用 500mg/d 或小于 1000mg/d; 1~2 周后加量至 1000mg/d; 继续 1~2 周加量 1 次, 最佳剂量为 2000mg/d (1000mg bid) 如果发生胃肠道反应, 将剂量降至之前较低的剂量, 过一段时间再尝试增大剂量 也可采用简化的剂量方案根据患者状况个体化治疗 :, 每日总剂量 1500~2550mg, 分 2~3 次服用起始 500mg bid, 如无明显胃肠道不良反应, 2 周后可增加至 1000mg bid 志. 2014;22(8): GLU/2015/SR04/V1 Valid until Feb.2016 二甲双胍临床应用丏家共识. 中国糖尿病杂

31 小剂量开始并逐渐缓慢增加剂量可以使胃肠道症状最小化 GLU/2015/SR04/V1 Valid until Feb.2016 Setter SM, Iltz JL, Thams J, Campbell RK.Clin Ther De

32 二甲双胍禁忌证 SCr 超过 133umol/L( 男 ),124umol/L( 女 ),Ccr <60ml/min 充血性心衰 严重感染 外伤 外科手术, 临床上有低血压和缺氧 代谢性酸中毒 酗酒 碘化造影 48hr 内 ( 建议除急诊外 ) 维生素 B12 叶酸缺乏未纠正

33 与基线比较的变化率 (%) 既往研究表明, 二甲双胍不导致 肾脏损害, 肾安全性高 393 名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者, 随机分为两组, 一组继续使用二甲双胍, 一组停止使用 观察 4 年结果如下 : 继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异 而继续使用组有降低血清肌酐和尿蛋白的趋势 停止二甲双胍治疗 继续二甲双胍治疗 n=198 n=195 P=NS P=NS 停用组肌酐 : 163±7 μmol/l 继续用组肌酐 : 161±9μmol/L 0 血清肌酐 尿蛋白 Rachmani R, et al. Eur J Intern Med. 2002;13:

34 T2DM 合并 CKD 的口服降糖药用药原则中国医师协会内分泌代谢分会专家共识 选药原则 : 有效降糖的同时, 不增加低血糖 发生的风险 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国丏家共识, 中国糖尿病杂志 2013 年 10 月第 21 卷

35 2 型糖尿病的控制策略 低血糖 : 少到多 胰岛功能 : 强到弱 方便性 : 方便到不方便

36 传统胰岛素促泌剂刺激 β 细胞分泌胰岛素 与葡萄糖无关联 非葡萄糖依赖性 磺脲 ATP 敏感性钾通道 电压依赖性 Ca 2+ 通道 胰岛素释放 葡萄糖转运蛋白 GLP-1 受体 胰岛素颗粒 胰岛 β 细胞 36

37 GLP-1: 真正葡萄糖依赖性 依赖葡萄糖产生的 ATP CAMP 放大促泌 葡萄糖 葡萄糖 葡萄糖葡萄糖葡萄糖 ATP 敏感性钾通道 葡萄糖激酶 电压依赖性 Ca 2+ 通道 Km=7-9mM 胰岛素释放 葡萄糖转运蛋白 GLP-1 受体 胰岛素颗粒 胰岛 β 细胞 37

38 抑制 DPP-4, 提高内源性 GLP-1 水平 进餐 肠道分泌 GLP-1 GLP-1 t ½ =1 2 分钟 活性 GLP-1 DPP-4 GLP-1 被灭活 (>80%) DPP-4= 二肽基肽酶 -4; GLP-1= 胰高糖素样肽 -1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

39 双激素 假说 Roger Unger Lelio Orci 糖尿病中高血糖的双激素假说 1975

40 Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6: α β 细胞功能障碍是 2 型糖尿病患者血糖升高的重要原因 细胞减少 细胞过度增生 + 胰岛素分泌不足 胰高血糖素过度分泌 + 葡萄糖摄叏 血糖水平升高 肝糖输出

41 GLP-1 以葡萄糖依赖方式促胰岛素分泌, 抑制胰高血糖素分泌 胰岛素 (pmol/l) 葡萄糖 (mmol/l) 胰高血糖素 (pmol/l) * * * * * * * 安慰剂 GLP-1 输注 Infusion *p<0.05 GLP-1 vs. 安慰剂 * * * * * * * * * * * * 当血糖达到正常, 则胰岛素不再释放, 胰高糖素不再被抑制 时间 ( 分钟 ) N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo. 41 Nauck MA et al Diabetologia 1

42 目前大部分降糖药物是基于依赖胰岛素的降糖机制 肠促胰岛素 胃排空放缓 噻唑烷二酮类药物 葡萄糖摄入量 游离脂肪酸的释放 二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成 肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 磺脲类药物 刺激胰岛素分泌 二甲双胍噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢 胰岛素 Tahrani AA, et al. Lancet 2011;

43 糖尿病早期治疗药物对血糖 体重及内脏脂肪的作用 HbA 1c 体重内脏脂肪 二甲双胍 磺脲 (SU) 噻唑烷二酮 (TZD) DPP-4 抑制剂 GLP-1 受体激动剂 1. Silvil E, JAMA. 2002;287: ; 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:

44 还有新的出路吗? 4

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47 THANKS

WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C

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