中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期 87 病变间质病变 IFTA 表间质改变炎症表现糖尿病肾病间质和血管病变分级标准无 IFTA <5% 5%~5% >5% 无仅在 IFTA 部位有浸润表现无 IFTA 部位也有浸润表现血管病变小动脉玻璃样变无至少个部位玻璃样变多于个部位玻璃样

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1 87 中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期综述糖尿病肾病口服降糖治疗的新认识李舒倪兆慧糖尿病肾病 (diabetic kidney disease,dkd) 是糖尿病患 [] 者的主要并发症之一, 约占终末期肾脏病 (ESRD) 病因的 4%~5% [] 在伴有肾功能不全的型糖尿病 (type diabetes mellitus,tdm) 患者中, 药物或代谢产物易于蓄积而增加不良反应的发生风险, 因而以往 DKD 患者大多采用胰岛素治疗近年研究发现, 口服降糖治疗对其中一大部分 DKD 患者也十分有效, 尤其是二肽基肽酶 4 (dipeptidyl peptidase 4,DPP 4) 抑制剂和 SGLT (sodium glucose co transporter ) 抑制剂等新药具有独立于降糖作用的肾脏保护效应对于 DKD 患者, 尤其是伴有重度肾功能不全者, 如何合理选择种类繁多的口服降糖药是临 [] 床治疗中的一个难点, 各个相关指南也对此问题进行了细致的探讨本综述将对最近国内外有关 DKD 口服降糖治疗的新认识做一简述一 DKD 新的诊断标准和病理分型传统的 DKD 定义为糖尿病患者持续的临床显性蛋白 [4] 尿伴血压升高和肾功能受损近些年, 微量白蛋白尿的临床意义逐渐得到重视微量白蛋白尿的定义为尿白蛋白肌酐比 (urine albumin creatinine ratio,uacr) 达到 3~ 3 mg/g 或尿蛋白排泄率 (urinary albumin excretion rate, UAE) 达到 3~3 mg/4 h(uae 持续升高 ~ μg/min, 或尿白蛋白 3~3 mg/4 h) 微量白蛋白尿是 DKD 的早期表现和主要特征, 也是诊断 DKD 的主要依据运动感染发热充血性心衰严重高血糖严重高血压妊娠尿路感染和血尿都会引起 UACR 高于基线值, 因而 3~6 个月内至少有次尿样 ( 以清洁中段晨尿为佳 ) 检测结果 [5] 异常才可考虑诊断为微量白蛋白尿或大量白蛋白尿既往 DKD 病理的研究重点主要集中于肾小球, 近期人们逐渐认识到 DKD 患者常存在小管间质性损伤, 包括 [6] 萎缩炎性反应和纤维化, 尤其是在晚期患者中对 DKD 肾脏结构特点的新认识产生了一种新的 DKD 病理分级方法, 大致分为肾小球性病变小管间质性病变和血管病变, 见表, 表二预测 DKD 发生发展的标志物目前用于评估 DKD 产生和进展的预后指标主要有 3 个 : 白蛋白尿的改变肌酐或 GFR 的改变以及肾脏硬终点 ( 由于肾脏病或 ESRD 导致的死亡 ) [8] 其中, 肾脏硬终点通常用于高危人群的长期大规模研究目前已明确的或潜在的预测 DKD 进展的生物学标志物还包括高脂血症高血压循环肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,tnf) 受体高尿酸血症小管损伤标志物尿液蛋白质组学和血 [9] 清胱抑素 C 水平其中, 与 GFR 下降关系最为密切的标 [8] 志物为血尿酸水平和血 TNF 受体水平本中心研究显示, 血浆活化蛋白 C(activating protein C,APC) 与平均颈动脉内中膜厚度 (intimal medial thickness,imt) 呈负相关, [] 提示 APC 可能参与了 DKD 动脉粥样硬化发生发展临床研究提示 DPP 4 抑制剂可以降低糖尿病患者血清 TGF β [-] 的水平以及血清 TNF 等炎性因子水平 SGLT 抑制分级 Ⅰ Ⅱ a 表描述 LM 改变或 EM 证实的轻度或非特异性 GBM 增厚糖尿病肾病肾小球病变分级标准轻度系膜扩张肾活检未达到 Ⅲ Ⅳ 级诊断标准 ; 所观察到的肾小球系膜轻度扩张的比例 >5%; Ⅱ b Ⅲ Ⅳ 重度系膜扩张结节硬化 (K W 结节 ) 晚期糖尿病性肾小球硬化肾活检未达到 Ⅲ Ⅳ 级诊断标准 ; 所观察到的肾小球系膜重度扩张的比例 >5%; 肾活检未达到 Ⅳ 级诊断标准 ; 至少有一个已确证的 K W 结节弥漫性肾小球硬化, 硬化小球比例 >5%; 可见 Ⅰ 到 Ⅲ 级病变注 :LM: 光镜 ;EM: 电镜 ;GBM: 肾小球基底膜 ;K W 结节 :Kimmelstiel Wilson 结节 ;a: 基于电镜的直接测量数据, 当使用其他 GBM 的测量方法时, 不能以这些数据作为临界值 DOI:.376/cma.j.issn 基金项目 : 国家自然科学基金 (837794); 十二五国家科技支撑计划 (BAIB8) 作者单位 :7 上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科通信作者 : 倪兆慧, profnizh@6.com 诊断标准肾活检未达到 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 级诊断标准 ; 年龄大于 9 岁者,GBM 厚度 >395 nm( 女性 ) 或 43 nm( 男性 ) a ;

2 中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期 87 病变间质病变 IFTA 表间质改变炎症表现糖尿病肾病间质和血管病变分级标准无 IFTA <5% 5%~5% >5% 无仅在 IFTA 部位有浸润表现无 IFTA 部位也有浸润表现血管病变小动脉玻璃样变无至少个部位玻璃样变多于个部位玻璃样变大血管改变 - 动脉硬化 ( 以病变最重的无内膜增厚动脉为评分标准 ) 内膜增厚且厚度小于中膜内膜增厚且厚度大于中膜注 :IFTA: 间质硬化和小管萎缩得分 [3-4] 剂可显著增加尿酸排泄, 降低血尿酸水平新型口服降糖药可能通过改变这些生物学标志物的水平而产生肾 3 有或无脏保护作用三 DKD 患者口服降糖治疗的新认识 ( 一 ) 降糖治疗对于 DKD 的作用 [,5-6] 流行病学数据表明血糖血压水平与 DKD 密切相关而数项干预方案采用多因素治疗方法 ( 包括降糖和降压 [5] 治疗 ) 降蛋白尿效果显著近些年, 基础研究证实在 DKD 模型中, 糖依赖通路和血流动力学通路共同作用, 激活特定的生化通路, 产生关键性的中间产物, 刺激了生长因子和细胞因子的表达, 从而导致了白蛋白尿炎性反应 [6] 和纤维化的发生, 见图动物实验显示, 高糖使得人类转化生长因子 β 诱导基因克隆 3(transforming growth factor β induced gene human,clone 3;TGFβig h3) 和转化生长因子 β(transforming growth factor β,tgfβ) 表达持续升高, 而 TGFβ 是促进 DKD 间质和小球纤维化的关键性 [8] 细胞因子高糖刺激还调节肾间质成纤维细胞肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor,hgf) 及其特异性受体 c Met 以及纤溶酶原激活物抑制系统 (plasminogen activator inhibitor,pai ) 的表达, 从而调节成纤维细胞 [9-] 的增殖及细胞外基质的积聚随着研究的不断深入, 各条生化通路将成为 DKD 预防策略的主要靶标目前 TDM 患者常用的口服降糖药包括双胍类 GLP 类似物 DPP 4 抑制剂 PPARγ 激动剂目前的治疗方案潜在治疗方案降糖血糖血压 AGE 拮抗剂 RAGE 拮抗剂 PKC 抑制剂如鲁伯斯坦 TGF β 或 CTGF 抗体如吡非尼酮 AGEs 和 RAGE PKCα 和 PKCβ 其他生长因子 CTGF TGF β VEGF ET 其他抗高血压药物如 ACEi 或 ARB 内皮素受体阻滞剂如阿曲生坦 VEGF 抗体纤维化炎症白蛋白尿糖尿病肾病注 :ACE: 血管紧张素 Ⅰ 转化酶 ;AGE: 晚期糖基化终产物 ;ARB: 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 ;CTGF: 结缔组织生长因子 ;DPP 4 抑制剂 : 二肽基肽酶 4 抑制剂 ;ET : 内皮素 ;GLP : 胰高血糖素样肽 ;PKC: 蛋白激酶 C;PPARγ: 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ;rage: AGE 受体 ;TGF β: 转化生长因子 β;vegf: 血管内皮生长因子图参与糖尿病肾病发病过程的可能通路目前的治疗方案和潜在的新疗法

3 87 中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期药物表 3 3A 期 GFR 45~59 [] 不同 CKD 分期口服降糖药的剂量调整策略 3B 期 GFR 3~44 CKD 分期 ( 不含透析人群 ) 4 期 GFR 5~9 5 期 GFR<5 a a 双胍类二甲双胍不需剂量调整剂量减半磺脲类格列苯脲 b 格列吡嗪不需剂量调整不需剂量调整未推荐剂量调整未推荐剂量调整格列奈类格列齐特格列美脲那格列奈瑞格列奈不需剂量调整从低剂量开始 ( mg) 不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整从低剂量开始 ( mg) b 不需剂量调整不需剂量调整未推荐剂量调整从低剂量开始 ( mg) b 从低剂量开始 (6 mg) 从低剂量开始 (.5 mg) 未推荐剂量调整从低剂量开始 ( mg) b 从低剂量开始 (.5 mg) c 噻唑烷二酮类吡格列酮不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整 α 糖苷酶抑制剂 DPP4 抑制剂 SGLT 抑制剂阿卡波糖米格列醇西格列汀维达列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀卡格列净依帕格列达格列净不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整不需剂量调整 mg mg 不需剂量调整不需剂量调整 5 mg/d d 5 mg/d d.5 mg/d d.5 mg/d d 不需剂量调整 5 mg/d d 5 mg/d d.5 mg/d d 6.5 mg/d 不需剂量调整 5 mg/d d 5 mg/d d.5 mg/d d 6.5 mg/d 不需剂量调整注 :a: 有其他乳酸酸中毒的危险因素时应 ;b: 磺脲类药物中推荐使用格列吡嗪 ; 推荐使用其他无低血糖风险的替代药物 ; c: 液体潴留骨病变和膀胱癌风险限制了吡格列酮的使用 ;d: 在 GFR<5 ml min - (.73 m ) - 时需进行剂量调整 ;GFR 单位 :ml min - (.73 m ) - [33] ; 此表格对年 KDOQI 糖尿病和慢性肾脏病临床实践指南进行了补充 (biguanides) 磺脲类 (sulfonylureas,sus) 格列奈类 (meglitinide analogues) 噻唑烷二酮类 (thiazolidinediones, TZDs) α 糖苷酶抑制剂 (α glucosidase inhibitors) DPP 4 抑制剂多巴胺受体激动剂 (dopamine receptor agonists) SGLT 抑制剂以及 G 蛋白耦联受体 4(G protein coupled receptor 4,GPR4) 激动剂这些药物都可以用于轻度肾功能不全患者而当 TDM 患者伴有中到重度肾功能不全时, 尿毒症毒素蓄积慢性炎性状态氧化应激和代谢性酸中毒都会影响胰岛素信号转导途径, 从而导致胰岛素抵抗 ; 同时肝脏和肾脏对胰岛素的降解能力降低糖异生能力下降尿毒症性营养不良和儿茶酚胺释放减少等因素都会促进低血糖的发生因而在 DKD 患者中, 不推荐使用某些口服降糖药或需进行剂量调整 ( 二 )DKD 伴肾功能不全时口服降糖药的调整, 见表 3. 双胍类 : 二甲双胍是 TDM 治疗的一线用药, 主要通过降低肝脏和肠道葡萄糖的产生以及增加外周葡萄糖摄取来改善糖耐量当 egfr 水平低于 6 ml min - (.73 m ) - 时, 二甲双胍清除率可降低 75%, 若 egfr 降至 3 ml min - (.73 m ) -, 二甲双胍清除率会进一步下降二甲双胍清除率下降会导致乳酸酸中毒的风险增加美国糖尿病学会 (American diabetes association,ada) 和欧洲糖尿病研究学会 (European association for the study of diabetes, EASD) 推荐当男性血肌酐.5 mg/dl, 女性血肌酐.4 mg/dl 时, 不应再使用二甲双胍当 CKD 3 期及以上的患者具有其他引起乳酸酸中毒的危险因素时, 应二甲双胍英国的指南推荐 TDM 患者可使用二甲双胍直至 egfr 降至 3 ml min - (.73 m ) -, 且在 egfr 降至 45 ml min - (.73 m ) - [-3] 时开始减量. 磺脲类 : 磺脲类药物通过增加胰岛素分泌而降低血糖此作用不依赖于血糖水平, 因而可引起低血糖, 长效磺脲类药物的作用尤其明显, 故不推荐用于中到重度肾功能不全患者主要经肝脏代谢的短效 SU 类药物, 如格列吡嗪和格列美脲则相对安全双盲临床试验显示轻度到中度 CKD 患者, 内生肌酐清除率 (CrCl)~8 ml/min, 服用格列齐特不增加低血糖风险, 且血糖控制效果不受 [4] 影响格列吡嗪和格列齐特用于 CKD ~3 期的患者时不需调整剂量, 在 CKD 4~5 期中未推荐剂量调整方 [5-6] 案中国糖尿病肾病专家共识不推荐 CKD 4~5 期患 [6] 者服用格列吡嗪和格列齐特 CKD 3~4 期的患者服用格列美脲的起始剂量为 mg/d 由于伴有 CKD 的 TDM 患者通常有其他并发症, 且体质较差, 推荐使用其他较为安全的药物 3. 格列奈类 : 格列奈类药物通过抑制 β 细胞膜上 ATP [7] 敏感的钾离子通道刺激胰岛素分泌格列奈类药物主要为那格列奈和瑞格列奈 CKD 患者对那格列奈耐受性好, 发生低血糖的风险较低 CKD ~3 期的患者, 每次

4 中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期 mg 那格列奈的剂量是安全有效的 ;GFR<3 ml min - (.73 m ) - 时,ADA 指南推荐起始剂量应降低至每餐 6 mg 瑞格列奈主要通过肝脏代谢, 因而在 CKD 患者中其药代动力学不受影响, 可被良好耐受, 罕见低血糖的发 [8] 生, 可用于透析患者对于 GFR<3 ml min - (.73 m ) - 的患者, 瑞格列奈的起始剂量应为每次.5 mg 4. 噻唑烷二酮类 : 噻唑烷二酮类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(peroxisome proliferator activated receptor γ,pparγ) 而影响糖代谢和脂代谢, 改善血糖控制, 不增加内源性胰岛素分泌相关研究已证实 PPARγ [9] 激动剂具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用在动物实验中, 罗格列酮可以通过下调糖尿病大鼠肾组织血管生成素 (Ang ) 的表达降低尿蛋白然而, 罗格列酮可致缺血性心脏病, 已退出欧洲市场, 美国食品药品监督管理局 (food and drug administration,fda) 也已限制其用于心功能不全和骨质疏松患者噻唑烷二酮类药物亦 [3] 可增加膀胱癌风险, 导致其使用受限虽然指南中提示 CKD 3~5 期的患者使用吡格列酮不需剂量调整, 但在实际应用中, 应当平衡其临床获益与液体潴留和骨折的风险, 尤其是对有基础骨骼疾病的患者 ( 如肾性骨营养不良者 ) 5. α 糖苷酶抑制剂 :α 糖苷酶抑制剂可与小肠刷状缘上 α 糖苷酶的寡糖结合位点可逆性结合, 阻止多糖和二糖的消化, 减少单糖产生, 降低餐后血糖和餐后胰岛素水平 α 糖苷酶抑制剂的主要药物包括阿卡波糖米格列醇伏格列波糖在 CrCl<5 ml min - (.73 m ) - 的患者中, 阿卡波糖的血浆峰浓度为肾功能正常者的 5 倍, 因而不推荐用于 CrCl<6 ml min - (.73 m ) - 的患者米格列醇在 CKD 患者中容易蓄积, 以每日 3 次每次 5 mg 的剂量口服米格列醇, 在 CrCl<5 ml min - (.73 m ) - 的患者中其血浆浓度高于 CrCl>6 ml min - (.73 m ) - 者的倍, 因而不推荐用于 GFR<5ml min - (.73 m ) - [33] 的患者 ADA 指南中未对伏格列波糖的使用做相关推荐根据糖尿病肾病防治专家共识 (4 版 ), 伏格列波糖可用于 CKD ~3 期的患者, 慎用于 CKD 4~5 期的患者, 不需调 [6] 整剂量 ( 三 ) 新型口服降糖药在 DKD 患者中的应用研究证实新型口服降糖药如 DPP 4 抑制剂和 SGLT 抑制剂具有直接的肾脏保护作用而 GPR4 激动剂和多巴胺受体激动剂等新型口服降糖药在 CKD 患者中应用的病例很少, 故不推荐用于 DKD 患者. DPP 4 抑制剂 :DPP 4 抑制剂增加胰高血糖素样肽 (glucagon like peptide,glp ) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (glucose dependent insulin tropic peptide,gip) 等肠促胰岛素的水平, 此作用严格依赖血糖水平, 从而在高血糖条件下产生降糖作用阿格列汀大型心血管终点研究 (examination of cardiovascular outcomes with alopglitin versus standard of care,examine) 研究中, 阿格列汀与安慰剂比较患者糖化血红蛋白 (HbAc) 水平显著降低.36%(P<.) [34] 在项随机双盲对照试验中,HbAc 水平为 7% ~% 且 CrCl<5 ml/min 的患者随机分为沙格列汀 (.5 mg/d) 和安慰剂组, 周后, 沙格列汀组相对于安慰剂组 HbAc 水平降低.4%(95%CI:-.7%~-.%,P=.7) [35] 随机双盲临床试验也证实维达列汀相对于安慰剂能够显著降低不同程度肾功能不全患者的 HbAc 水 [36] 平肾脏心脏和脉管系统都有 GLP 受体表达在型糖尿病大鼠模型中,GLP 受体激动剂艾塞那肽可以降低细胞间黏附分子 (intercellular adhesion molecular,icam ) 的产生, 减少巨噬细胞浸润, 抑制 NF κb 信号通路, 降低 TGFβ 的表达与 IV 型胶原沉积, 从而发挥抗炎与抗氧化 [37] 应激作用在型糖尿病肾病动物模型中,DPP 4 抑制剂利格列汀可以通过 GLP 依赖的信号减轻足细胞损伤, 降低尿白蛋白排泄, 减少细胞外基质扩张和肾脏纤维 [38-39] 化也有研究提示, 利格列汀对于 TDM 小鼠的肾脏 [4] 保护作用不完全依赖于 GLP 受体的作用 DPP 4 酶也可影响 B 型利钠肽和 CXC 趋化因子等多肽, 这些多肽与 [4-4] DPP 4 抑制剂的肾脏保护作用相关相关临床试验也证实 DPP 4 抑制剂的肾脏保护作用一项针对 TDM 并蛋白尿 (UACR:3~3 mg/g 肌酐 ) 者开展的安慰剂随机对照试验显示, 在长期服用 RAAS 抑制剂的基础上服用利格列汀 4 周后, 利格列汀组 UACR 降低了 3%, 而安慰剂组仅降低 6% [43] 利格列汀与安慰剂相比, 低血糖和体重改变等不良反应较少, 相对于 [43] 其他降糖药具有明显的优势伴有心肌梗死并进行溶栓治疗的糖尿病患者服用沙格列汀心血管转归 (saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus thrombolysis in myocardial infarction 53,SAVOR TIMI 53) 研究是一项为期年的随机盲法对照试验, 共纳入 649 例 TDM 患者, 结果提示, 沙格列汀相对于安慰剂能够有效降低伴有不同程度 [44] 肾功能不全的 TDM 患者的微量白蛋白尿水平中度肾功能不全患者使用西格列汀的剂量应调整为 5 mg/d, 重度肾功能不全和透析患者的剂量应为 5 mg/d [45] 轻度 CKD 患者 (CrCl 5 ml/min) 使用维达列汀时不需调整剂量中到重度肾功能不全或 ESRD 患者, 维达列汀的推荐剂量为 5 mg/d 透析患者中应用维达列汀的病例较少中到重度 CKD 患者, 沙格列汀的最大剂量为.5 mg/d, ESRD 患者在透析后也可服用沙格列汀中度 CKD 患者阿格列汀的剂量应为推荐剂量的 /, 而重度肾功能不全或 ESRD 患者应为 /4 利格列汀在治疗剂量时只少量经 [33] 肾脏代谢, 因而在 CKD 患者中不需进行剂量调整临床前试验显示 DPP 4 酶缺陷可能会导致轻度免疫反应异常, 但未得到临床研究证实有研究显示西格列汀和维达列汀可轻度增加泌尿系统感染和上呼吸道感染 [46] 风险, 但无后续研究证实 EXAMINE 研究中, 阿格列汀

5 874 中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期与安慰剂相比, 不增加心血管终点事件的发生率 (.3% 比.8%, 非劣效性 P<.) [34] SAVOR TIMI 53 研究中, 沙格列汀相对于安慰剂组不增加也不降低心肌梗死 [47] 中风等心血管事件的风险总体来看,DPP 4 抑制剂的耐受性较好, 未见严重不良事件发生. SGLT 抑制剂 :SGLT 是一种表达于肾脏近曲小管的低亲和力转运蛋白, 在肾脏葡萄糖的重吸收中发挥着重要作用 SGLT 抑制剂可以减少肾脏对葡萄糖的重 [48] 吸收, 增加尿糖水平, 从而降低血浆葡萄糖水平目前已经批准用于临床的 SGLT 抑制剂有卡格列净 (canagliflozin) 达格列净 (dapagliflozin) 依帕列净 (empagliflozin) 等在临床试验中, 合并有中度肾功能不全的 TDM 患者, 卡格列净 mg 和 3 mg 相对于安慰剂组能有效地降低 HbAc 水平 ( 分别为 -.9% -.33% 和 -.7%) 和 UACR( 分别为 -6.4% -8.% 和 9.7%) [49] 临床试验也证实依帕列净能有效降低 CKD 期和 3 期患 [5] 者的 HbAc 水平约 5% 的糖尿病患者处于肾脏高滤过状态肾小球内高压, 造成肾脏高滤过, 从而导致白蛋白尿和肾功能下降既往认为 RAAS 系统激活是肾小球高滤过的主要原因然而, 临床试验证实 RAAS 阻滞剂对于肾脏的保护作用是有限的, 需要非 RAAS 阻滞剂的治疗方案临床和实验室研究支持肾小管假说, 即近端小管 SGLT 钠重吸收增加, 通过球管反馈导致入球小动脉扩张, 是导致肾脏高滤过的主要原因在 TDM 小鼠中,SGLT 抑制剂依帕列净能够明显降低血糖水平, 减轻肾脏高滤过组织增生和 [5] 蛋白尿等 DKD 的早期表现一项小型的试验显示, 服用依帕列净 (5 mg/d)8 周后, 型糖尿病患者 egfr 从 (7±3)ml min - (.73 m ) - 降至 (39±5)ml min - (.73 m ) - [5], 提示肾小球高滤过状态得到改善新的临床试验显示 CKD 期和 CKD 3 期的 DKD 患者, 在服用依帕列净 5 mg/d 5 周后,UACR 相对于安慰剂组有显著改善, 从无蛋白尿进展至微量蛋白尿或从微量蛋白尿进展至大量蛋白尿的人数明显少于安慰剂组 ( 分别为.% 比.%,.% 比.4%), 从大量蛋白尿逆转为微量蛋白尿或从微量蛋白尿逆转为无蛋白尿者人数明显多于安慰剂组 ( 分别为 3.6% 比 8.6%,7.5% 比.4%) [5] 由于这类药物的药理作用依赖于肾脏, 年 [48] KDOQI 指南中不推荐将其用于 CKD 晚期的糖尿病患者然而, 随着临床研究的深入, 这类药物在慢性肾脏病中的使用范围逐渐拓宽目前, 中度肾功能不全者使用卡格列净的最大推荐剂量为 mg/d, 不推荐用于 egfr<45 ml min - (.73 m ) - [53] 者 CKD3 期者, 依帕列净的最大剂量为 mg/d, 在 egfr<45 ml min - (.73 m ) - 时应停止 [53] 使用达格列净对于 CKD3 期者无降糖作用, 且会降低体质量和血压, 因而不推荐用于 egfr<6 ml min - (.73 m ) - [53] 的 TDM 患者尽管患者服用卡格列净或达格列净后,eGFR 出现一过性降低, 但在治疗过程中保持相对稳定此外, 不少临床数据提示 SGLT 抑制剂与生殖道霉菌感染风险增加 [54] 和泌尿道感染风险增加有关, 需要进一步研究以证实四总结随着临床研究的不断深入,DKD 患者口服降糖治疗的方案也在不断调整在 CKD 患者中应用口服降糖药时, 尤其要明确各类药物的作用机制药代动力学和安全性问题, 谨慎地评估降糖治疗的临床获益和低血压等风险此外,DKD 的治疗不仅要着眼于血压血糖等危险因素的控制, 更需要对肾脏和其他靶器官提供直接的保护新型口服降糖药如 DPP 4 抑制剂和 SGLT 抑制剂可能具有直接的降尿蛋白作用, 这为 DKD 的治疗提供了新思路如果进一步的临床试验能够证实这类药物的肾脏保护作用, 则可能在 DKD 患者中广泛应用鉴于目前 DKD 治疗相关数据多来自于观察性研究, 仍需要大规模干预性试验提供更充足有力的证据指导临床用药, 为 DKD 患者口服降糖治疗带来新的策略 [] [] [4] [5] [6] [8] [9] [] [] 参考文献 Lim AK. Diabetic nephropathy complications and treatment [J]. Int J Nephrol Renovasc Dis, 4, 7: Harjutsalo V, Groop PH. Epidemiology and risk factors for diabetic kidney disease[j]. Adv Chronic Kidney Dis, 4, (3): Schernthaner G, Mogensen CE, Schernthaner GH. The effects of GLP analogues, DPP 4 inhibitors and SGLT inhibitors on the renal system[j]. Diab Vasc Dis Res, 4, (5): Reutens AT, Atkins RC. Epidemiology of diabetic nephropathy [J]. Contrib Nephrol,, 7: 7. KDOQI. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease[j].am J Kidney Dis, 7, 49( Suppl ): S S54. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications [J]. Physiol Rev, 3, 93(): Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy[j]. J Am Soc Nephrol,, (4): Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G. Markers of and risk factors for the development and progression of diabetic kidney disease [J]. Am J Kidney Dis, 4, 63( Suppl ): S39 S6. Kamijo Ikemori A, Sugaya T, Kimura K. Novel urinary biomarkers in early diabetic kidney disease[j]. Curr Diab Rep, 4, 4(8): 53. 姚峦娣, 倪兆慧, 王琴, 等. 血浆活化蛋白 C 与型糖尿病肾病患者动脉粥样硬化的相关性 [J]. 中国中西医结合肾病杂志,, (7): Pscherer S, Freude T, Forst T, et al. Anti diabetic treatment regulates pro fibrotic TGF beta serum levels in type diabetics

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7 876 中华肾脏病杂志 5 年月第 3 卷第期 Care, 3, 36(): empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in [44] Udell JA, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and patients with type diabetes and chronic kidney disease: a [45] [46] [47] [48] [49] cardiovascular outcomes in patients with type diabetes and moderate or severe renal impairment: observations from the SAVOR TIMI 53 Trial [J]. Diabetes Care, 5, 38 (4): Arjona Ferreira JC, Marre M, Barzilai N, et al. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type diabetes and moderate to severe chronic renal insufficiency[j]. Diabetes Care, 3, 36(5): Scheen AJ. DPP 4 inhibitors in the management of type diabetes: a critical review of head to head trials[j]. Diabetes Metab,, 38(): 89. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type diabetes mellitus [J]. N Engl J Med, 3, 369(4): Skrtic M, Cherney DZ. Sodium glucose cotransporter inhibition and the potential for renal protection in diabetic nephropathy[j]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 5, 4(): Yale JF, Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of [5] [5] [53] [54] randomised,double blind,placebo controlled trial[j]. Lancet Diabetes Endocrinol, 4, (5): Gembardt F, Bartaun C, Jarzebska N, et al. The SGLT inhibitor empagliflozin ameliorates early features of diabetic nephropathy in BTBR obob type diabetic mice with and without hypertension[j]. Am J Physiol Renal Physiol, 4, 37 (3): F37 F35. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium glucose cotransporter inhibition in patients with type diabetes mellitus[j]. Circulation, 4, 9(5): Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium glucose co transporter type SGLT inhibitors for the treatment of type diabetes mellitus[j]. Drugs, 5, 75(): Schneeberger C, Kazemier BM, Geerlings SE. Asymptomatic bacteriuria and urinary tract infections in special patient groups: women with diabetes mellitus and pregnant women[j]. Curr Opin Infect Dis, 4, 7(): 8 4. canagliflozin over 5 weeks in patients with type diabetes mellitus and chronic kidney disease[j]. Diabetes Obes Metab, 4, 6(): 6 7. ( 收稿日期 :5 3 6) ( 本文编辑 : 杨克魁 ) [5] Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al. Efficacy and safety of 读者作者编者本刊可直接用缩写的一些常用词汇本刊对以下一些大家都比较熟悉的常用词汇将允许直接用缩写, 即第一次出现时, 可以不标注中文血压 (BP) 血小板 (Plt) 干扰素 (IFN) 心电图 (ECC) 红细胞 (RBC) 白细胞 (WBC) 艾滋病 (AIDS) 血尿素氮 (BUN) 糖尿病 (DM) 血肌酐 (Scr) 舒张压 (DBP) 收缩压 (SBP) 血红蛋白 (Hb) 变异系数 (CV) 胎牛血清 (FBS) 一氧化氮 (NO) 腹膜透析 (PD) 血液透析 (HD) IgA 肾病 (IgAN) 狼疮肾炎 (LN) 白细胞介素 (IL) 糖尿病肾病 (DN) 肾病综合征 (NS) 体质量指数 (BMI) 磁共振成像 (MRI) 核因子 κb(nf κb) 终末期肾病 (ESRD) 急性肾衰竭 (ARF) 慢性肾衰竭 (CRF) 重症监护病房 (ICU) 肾小球滤过率 (GFR) 心脏监护病房 (CCU) 肿瘤坏死因子 (TNF) 磷酸盐缓冲液 (PBS) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 动脉血氧分压 (PaO ) 甲型肝炎病毒 (HAV) 乙型肝炎病毒 (HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 辅助性 T 淋巴细胞 (Th) 自然杀伤细胞 (NK 细胞 ) 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 反转录聚合酶链反应 (RT PCR) 严重急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 动脉血二氧化碳分压 (PaCO ) 乙型肝炎病毒 e 抗原 (HBeAg) 乙型肝炎病毒 e 抗体 ( 抗 HBe) 乙型肝炎病毒表面抗原 ( HBsAg) 乙型肝炎病毒表面抗体 ( 抗 HBs) 乙型肝炎病毒核心抗体 ( 抗 HBc)

Incidence and Prevalence of ESRD,(pmp) USRDS 2011 發生率盛行率世界第一糖尿病與老年人為台灣 ESRD 兩大原因與族群健保減少進入透析醫療的障礙使病人數與醫療支

高血壓與慢性腎臟病 2012.05.20 陳宏賓 Incidence and Prevalence of ESRD,(pmp) USRDS 2011 發生率盛行率世界第一糖尿病與老年人為台灣 ESRD 兩大原因與族群健保減少進入透析醫療的障礙使病人數與醫療支出持續增加高血壓