目录 一 糖尿病 : 一个亟待解决的全球性事件... 7 ( 一 ) 糖尿病简介 糖尿病的分型 糖尿病的诊断标准 糖尿病并发症 糖尿病前期... 9 ( 二 ) 糖尿病流行病学现状 全球糖尿病患者激增 中国糖尿病流行

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1 行业研究 证券研究报告 医药生物 2016 年 09 月 02 日 报告 行业深度研究 医药生物 糖尿病诊疗行业专题报告 行业评级推荐 评级变动首次评级 事 项 证券分析师 随着医保控费趋严, 分级诊疗细则和双向转诊标准的完善, 以高血压和糖尿病两类高发慢性病为切入点, 明确了分级诊疗服务流程, 基层医疗机构成为了这两类疾病的首诊场所, 病情控制不佳时转诊至二级医院及以上医院治疗, 而疾病的日常监测和随访任务由基层医疗机构承担 此项政策为在基层医院长期布 证券分析师 : 宋凯 执业编号 :S 电话 : 邮箱 :songkai@hcyjs.com 局的医药企业尤其是深耕基层并有价格优势的国内相关药企带来显著利好 联系人 : 李明蔚 主要观点 1. 高发慢性病造就广阔市场 电话 : 邮箱 :limingwei@hcyjs.com 全球糖尿病患者激增, 由 1980 年的 1.08 亿增加到 2015 年的 4.15 亿, 糖尿病 推荐公司及评级 医疗保健支出总额达 6730 亿美元, 占全球医疗费用的 12% 全球糖尿病药物市场约 600 亿美元, 位居世界第二大用药 我国糖尿病患者高达 1.1 亿人, 目 公司名称及代码 评级 前糖尿病用药市场规模预计在 213 亿元, 由于存在发病率高 诊断率及治疗率 低 控制率低 合并并发症机率高的特点, 市场潜在空间巨大 2. 政策东风带来基层红利 卫计委推行糖尿病分级诊疗, 糖尿病患者须经基层医疗机构首诊, 二级医院实施双向转诊, 大大提升基层就诊比例 慢病管理新时代开启, 医疗资源和服务 行业表现对比图 ( 近 12 个月 ) 的供方和需方有效衔接成为关键, 糖尿病作为 完美 慢性病天然带有全产业链衔接属性, 血糖监测 药物治疗及健康管理缺一不可, 贯穿全程 糖尿病全 24% ~ % 产品线管理平台将成为发展趋势, 而基层医疗机构承担起糖尿病患者日常监测 -2% 及随访的任务, 拥有良好的医生及患者基础的企业将在搭建平台时占有先发优 -15% 势 3. 监测及治疗领域齐头并进 血糖监测领域 : 我国血糖仪渗透率远低于欧美, 随着国内产品的技术成熟及性价比优势将加速开拓基层市场 口服降糖药领域 : 细分领域众多, 外资品牌占绝对优势 ; 传统降糖药中阿卡波糖竞争格局较好, 为国内口服降糖药中排名第一, 华东医药的卡博平有望进一步实现进口替代 ; 新型降糖药发展迅速, 临床地位渐升, 成为重磅品种培育的摇篮 胰岛素领域 : 由外资主导, 受益于分级诊疗及基药红利, 国产胰岛素的市场占有率将显著提升, 二 三代胰岛素错层增长, 超长效胰岛素将成为新型胰岛素的研发重心 4. 投资建议 : 沪深 300 相关研究报告 医药生物 医药生物行业报告 : 关注工信部 5 大工程实施指南等政策及对医药行业影响 医药生物行业报告 : 医保目录调整点评及品种整理 医药生物行业报告 : 工信部 5 大工程实施指南 : 发展五类高性能医疗器械领域, 打造十家医疗器械领军企业 我国拥有世界上最多的糖尿病患者, 且疾病的诊疗率 达标率低, 患病率呈爆 发式增长, 行业空间巨大, 具备中长期投资价值 我们看好拥有生产技术高壁 垒及良好营销渠道的糖尿病相关药企, 建议重点关注通化东宝 翰宇药业 华 东医药 恒瑞医药 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 未经许可, 禁止转载

2 目录 一 糖尿病 : 一个亟待解决的全球性事件... 7 ( 一 ) 糖尿病简介 糖尿病的分型 糖尿病的诊断标准 糖尿病并发症 糖尿病前期... 9 ( 二 ) 糖尿病流行病学现状 全球糖尿病患者激增 中国糖尿病流行病学特点...11 二 糖尿病检测 : 血糖监测系统 ( 一 ) 我国血糖监测系统概况 血糖监测系统渗透率低 血糖监测系统的盈利模式 我国血糖仪市场格局 血糖监测频率低 我国血糖仪市场空间广阔 ( 二 ) 血糖仪的前世今生 血糖仪的分类 血糖仪的发展史 ( 三 ) 血糖仪的新进展及发展趋势 连续血糖监测 无创血糖监测 三 糖尿病治疗 : 口服降糖药及注射类降糖药 ( 一 ) 糖尿病治疗药物的市场格局 全球降糖药市场分析 降糖药选择 --- 有效性 安全性 便利性 价格优势 我国降糖药市场分析 ( 二 ) 传统口服降糖药 双胍类 : 经典降糖药 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 : 国外小众, 国内口服降糖药市占率第一 磺脲类 : 平稳增长的胰岛素促泌剂 格列奈类 : 非磺脲类胰岛素促泌剂 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 2

3 5. 噻唑烷二酮类 : 副作用事件频发影响销售 ( 三 ) 新型降糖药 肠促胰素类 --- 大放异彩的新一代降糖生力军 SGLT-2 抑制剂 --- 全新作用机制的降糖药物 ( 四 ) 胰岛素市场分析 胰岛素简介 全球胰岛素市场概况 我国胰岛素市场分析 胰岛素未来发展趋势 --- 长效 联合 便利性 四. 相关公司标的 ( 一 ) 通化东宝 (600867): 国产胰岛素龙头企业, 慢病管理平台全面推进 ( 二 ) 翰宇药业 (300199): 海外多肽业务成长空间广阔, 布局糖尿病慢病管理 ( 三 ) 华东医药 (000963): 口服降糖药龙头, 工业延续增长, 商业政策收益 ( 四 ) 恒瑞医药 (600276): 布局糖尿病管线, 攻防兼备的创新药龙头 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 3

4 图表目录 图表 1 糖尿病发病机制主要因胰岛素分泌受损或胰岛素利用障碍... 7 图表 2 糖尿病的分型... 7 图表 3 我国糖尿病诊断标准... 8 图表 4 美国糖尿病诊断标准... 8 图表 5 糖尿病主要慢性并发症... 9 图表 6 糖尿病前期诊断标准... 9 图表 7 全球各地区糖尿病患者 (20-79 岁 ) 数量估计 图表 8 全球糖尿病流行病学调查 图表 9 我国糖尿病患病率高速增长...11 图表 10 我国糖尿病患病率随年龄增加而增长 图表 11 我国糖尿病患病率随年龄增加而增长 图表 12 我国糖尿病患者知晓率 图表 13 我国糖尿病患者治疗率 图表 14 我国治疗中的糖尿病患者病情控制率 图表 15 我国血糖仪市场竞争格局 ( 产品数量 ) 图表 16 ADA 指南 (2015) 对血糖监测频率和监测时间点的建议 图表 17 几种类型的血糖仪的特点 图表 18 指血血糖仪的发展历程 图表 19 德康医疗 Dexcom G5 产品 图表 20 全球市场上主要无创血糖仪 图表 21 降糖药主要分类 图表 22 糖尿病药物选择的综合考量 图表 23 2 型糖尿病治疗流程 图表 24 全球药品市场规模 图表 25 全球糖尿病药物市场规模 图表 26 各大药企历年降糖药销售规模 图表 年全球糖尿病药物市场竞争格局 图表 年畅销糖尿病药物排行榜 图表 29 2 型糖尿病药物选择方案 图表 30 各类降糖药历年销售额 图表 年全球各国糖尿病人均治疗费用 图表 年国内口服降糖药各亚类市场份额 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 4

5 图表 年国内口服降糖药 TOP10 市场份额 图表 年国内二甲双胍市场格局 图表 35 中国 2 型糖尿病治疗策略 图表 36 中外各企业阿卡波糖批准文号 图表 年广东省阿卡波糖生产厂家中标价格 图表 年国内阿卡波糖市场格局 图表 年广东省伏格列波糖部分生产厂家中标价格 图表 40 三代磺脲类药物 图表 41 传统降糖药治疗难以改变患者长期血糖的逐渐恶化 图表 42 GLP-1 具有多种重要生理作用 图表 43 两种提高 GLP-1 体内活性的方法 图表 44 各类降糖药使 HbA1c 下降程度 图表 45 各类降糖药的低血糖发生率 图表 46 各类降糖药对体重的影响 图表 47 目前上市的 GLP-1 受体激动剂 图表 48 全球各 GLP-1 受体激动剂销售额 图表 49 全球 GLP-1 受体激动剂市场格局 图表 50 利拉鲁肽近 3 年在中国的销售额 图表 51 国内部分在研 GLP-1 受体激动剂 图表 52 全球各 DPP-4 抑制剂销售额 图表 53 全球 DPP-4 抑制剂市场格局 图表 54 利拉鲁肽与西格列汀疗效及费用比较 图表 55 DPP-4 抑制剂类药物国内主要研发情况 图表 56 3 种 SGLT2 抑制剂及其复方制剂销售额 图表 57 国内 SGLT2 抑制剂主要研发情况 图表 58 胰岛素的作用模式 图表 59 正常胰岛素的分泌模式 图表 60 血糖刺激胰岛素分泌 图表 61 胰岛素按物种分类 图表 62 胰岛素按时效分类 图表 63 全球处方药及糖尿病药物销售额年复合增长率 图表 64 三代胰岛素销售额市占比逐年变化情况 图表 年国内胰岛素市场格局 图表 年我国二代胰岛素竞争格局 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 5

6 图表 年我国三代胰岛素竞争格局 图表 68 诺和诺德在我国二代及三代胰岛素销量及增速 ( 百万丹麦克朗 ) 图表 69 通化东宝 甘李药业胰岛素销量及增速 ( 万元 ) 图表 70 我国目前需使用胰岛素患者数量 图表 71 胰岛素市场容量测算 图表 72 国产与进口胰岛素每日费用对比 图表 73 二代与三代胰岛素每日费用对比 图表 74 全球主要长效胰岛素类似物产品 图表 75 全球部分甘精胰岛素上市企业 图表 76 国内甘精胰岛素在研情况 图表 77 国内地特胰岛素在研情况 图表 78 国内甘精胰岛素在研情况 图表 79 国内赖脯胰岛素在研情况 图表 80 主要在研胰岛素类药物 图表 81 通化东宝营收及增速 图表 82 通化东宝净利润及增速 图表 83 翰宇药业营收及增速 图表 84 翰宇药业净利润及增速 图表 85 公司部分在研产品 图表 86 华东药业营收及增速 图表 87 华东药业净利润及增速 图表 88 恒瑞医药营收及增速 图表 89 恒瑞医药净利润及增速 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 6

7 一 糖尿病 : 一个亟待解决的全球性事件 ( 一 ) 糖尿病简介糖尿病是因机体胰岛素分泌受损或胰岛素利用障碍而引起的一组代谢性疾病, 以高血糖为特征 ; 因长期存在高血糖, 后期将导致大血管 微血管病变并引起心 脑 周围神经 眼睛 足等并发症 图表 1 糖尿病发病机制主要因胰岛素分泌受损或胰岛素利用障碍 资料来源 :IDF, 华创证券 1 糖尿病的分型根据发病机制不同, 糖尿病被分为四大类型 :1 型糖尿病,2 型糖尿病, 妊娠糖尿病, 其他类型糖尿病 图表 2 糖尿病的分型类别概况人数占比 1 型糖尿病 2 型糖尿病 妊娠糖尿病 属于自身免疫性疾病, 由于自身免疫系统破坏胰岛 β 细胞所引起胰岛素绝对分泌不足 ; 多见于青少年, 需要终身胰岛素替代治疗因胰岛素抵抗, 机体对胰岛素敏感性下降而引起胰岛素相对分泌不足和 ( 或 ) 胰岛素分泌缺陷 ; 由于多数发展缓慢, 不易引起重视, 常合并有糖尿病并发症为妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退, 妊娠期才确诊的糖尿病 ; 妊娠期结束后血糖多恢复正常, 但未来再次出现妊娠糖尿病及 2 型糖尿病的几率会增高 约 5% 约 90% 约 4% 其他类型糖尿病包括单基因糖尿病如新生儿糖尿病 成年起病型青少年糖尿病以及继发型糖尿病约 1% 资料来源 :WHO, 华创证券 2 糖尿病的诊断标准 目前糖尿病临床诊断依据的是静脉血浆血糖水平, 常用的诊断标准包括 ADA 标准和 WHO 标准 我国 2013 年的糖 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 7

8 尿病防治指南仍然沿用 WHO 的诊断标准 图表 3 我国糖尿病诊断标准 诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平 (mmol/l) 典型糖尿病症状 ( 多饮 多尿 多食 体重下降 ) 加上 (1) 空腹血糖检测或 7.0 (2) 口服葡萄糖负荷后 2h 血糖检测或 11.1 (3) 随机血糖检测 11.1 无糖尿病症状者, 需改日重复检查 资料来源 : 中国 II 型糖尿病防治指南 (2013), 华创证券 2010 年起, 美国 ADA 将糖化血红蛋白 HbA1c 6.5% 加入到糖尿病诊断标准中, 近年来 WHO 也建议将 HbA1c 6.5% 作为糖尿病诊断的切点 而根据 2013 版的中国糖尿病防治指南, 在我国 HbA1c 作为糖尿病诊断切点的资料相 对不足, 且 HbA1c 测定的标准化程度不够, 因此暂不推荐在我国将 HbA1c 作为糖尿病诊断切点 图表 4 美国糖尿病诊断标准 诊断指标 诊断标准 诊断方法 (1) 糖化血红蛋白 (HbA1c) 或 6.5% 试验应采用美国糖化血红蛋白标准化组织 (NGSP) 认证的方法进行 (2) 空腹血糖 (FPG) 或 7.0mmol/l 空腹指至少 8 小时无热量摄入 (3) 口服糖耐量试验 (OGTT)2h 血糖或 11.1mmol/l 相当于 75g 无水葡萄糖溶于水作为糖负荷 (4) 随机血糖检测 11.1mmol/l 存在高血糖典型症状患者的随机血糖 无明确高血糖症状者, 结果应重复检测确认 资料来源 :ADA 糖尿病诊断标准 (2016), 华创证券 3 糖尿病并发症 糖尿病并发症分为急性及慢性并发症 急性并发症是指糖尿病急性代谢紊乱, 包括糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮 症糖尿病昏迷, 以及在糖尿病降糖过程中出现的乳酸性酸中毒及低血糖昏迷 慢性并发症是由于长期高血糖引起的 大血管病变 ( 心脏病 高血压 脑血管意外及下肢血管病变 ) 微血管病变 ( 糖尿病视网膜病变 糖尿病肾病 ), 以及神经病变等 糖尿病并发症尤其是大血管并发症, 与血糖水平存在线性关系, 即使血糖水平在正常范围内, 糖 尿病大血管并发症的发生风险仍随着血糖水平的升高而增加 因此在控制血糖的过程中, 需要结合治疗方式的降糖 效果 副作用以及是否对并发症有益处综合选择 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 8

9 图表 5 糖尿病主要慢性并发症 资料来源 : 公开资料, 华创证券 4 糖尿病前期糖尿病前期是介于正常血糖和糖尿病之间的一种状态, 其血糖已高于正常水平, 但未达到糖尿病的诊断标准, 包括糖耐量减退 (IGT) 及空腹血糖受损 (IFG),IGT 和 IFG 可单独或合并存在 糖尿病前期作为糖尿病的 后备军, 其诊断目的在于强调被诊断人群发生糖尿病的高风险性, 较早的提示存在糖尿病前期状态, 对于早期预防以延缓糖尿病与心血管疾病的发生尤为重要 图表 6 糖尿病前期诊断标准 糖尿病前期分类 静脉血浆葡萄糖 (mmol/l) 空腹血糖 (FPG) 葡萄糖负荷 2 小时候血糖 (2hPG) 空腹血糖受损 (IFG) 6.1~<7.0 <7.8 糖耐量减退 (IGT) < ~<11.1 IGT+IFG 6.1~< ~<11.1 资料来源 :WHO 糖尿病前期诊断标准 (1999), 华创证券 2010 年美国 ADA 对糖尿病前期的诊断标准 :FPG 在 5.6~<7.0mmol/l, 和 / 或 2hPG 在 7.8~<11.1mmol/l, 和 / 或 HbA1c 在 5.6%~<6.5% 相较 WHO 诊断标准, 新增了糖化血红蛋白检测项目, 且用于诊断糖尿病前期的空腹血糖 较 1999 年 WHO 诊断标准降低, 有利于较早筛查并发现糖尿病高风险人群, 对及时干预并有效预防糖尿病起到重要 作用 ( 二 ) 糖尿病流行病学现状 1 全球糖尿病患者激增 根据 IDF 最新数据显示, 截止至 2015 年, 全球范围内, 每 11 名成年人中就有 1 人患有糖尿病 ( 总计 4.15 亿 ); 有 3.18 亿糖尿病前期患者, 糖尿病患病率高达 8.8%, 糖尿病前期的患病率有 6.7%; 如果不加干预, 到 2040 年, 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 9

10 每 10 名成年人中就有 1 人患糖尿病 (6.42 亿 ), 糖尿病前期人群将达到 4.81 亿 ; 此外, 在 4.15 亿糖尿病患者中有近一半 (46.5%) 人群未被诊断 糖尿病消耗全球医疗费用的 12%(6730 亿美元 ), 到 2040 年, 糖尿病相关医 疗费用将突破 8020 亿美元 图表 7 全球各地区糖尿病患者 (20-79 岁 ) 数量估计 资料来源 :IDF, 华创证券 图表 8 全球糖尿病流行病学调查 2015 年 2040 年 全球总人口数 73 亿 90 亿 成年人口数 (20-79 岁 ) 47.2 亿 61.6 亿 儿童人口数 (0-14 岁 ) 19.2 亿 糖尿病 (20-79 岁 ) 全球患病率 8.80% 10.40% 全球患者总人数 4.15 亿 6.42 亿 全球糖尿病卫生支出 6730 亿 8020 亿 糖尿病前期 (20-79 岁 ) 全球患病率 6.70% 7.80% 全球患者总人数 3.18 亿 4.81 亿 资料来源 :IDF, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 10

11 2 中国糖尿病流行病学特点 (1) 糖尿病患者增长呈现井喷态势, 糖尿病潜在人群数量庞大 近三十年来, 我国糖尿病患者的增速令人震惊, 尤其是 2000 年后呈现加速增长趋势 1980 年至 2007 年间进行了 5 次全国性糖尿病流行病学调查, 患病率从 1980 年的 0.67% 上升至 2007 年的 9.7% 而根据国际最新临床诊断标准 ( 加入糖化血红蛋白 6.5% 标准 ) 调查显示,2010 年我国成人糖尿病患病率达到 11.6%, 有 亿糖尿病患者 ; 糖尿病前期患病率 50.1%, 有 亿糖尿病前期人群, 也就是说, 我国半数成年人口已经成为了 准糖人, 研 究表明, 其中三分之一的糖尿病前期患者将进展为糖尿病 图表 9 我国糖尿病患病率高速增长 12% 患病率 10% 8% 6% 4% 2% 0% 资料来源 : 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 版 ), 华创证券 (2) 发病与经济水平呈正相关, 患病率均随年龄增长而增高 根据 2010 年宁光教授团队及 CDC 的调查显示, 中国成年人群糖尿病总体患病率约为 11.6%, 我国城市人口糖尿病 患病率 14.3%, 农村为 10.3%, 城市患病率高于农村, 经济水平对糖尿病发病起到助推作用 ; 而糖尿病前期的患病 率为 50.1%, 农村患病率稍高于城市 以上数据显示, 随着经济水平提高, 城市化进程的加剧及饮食和生活方式的改变, 糖尿病在中国已达到了流行病的程度, 农村的糖尿病患者增长速度更快, 且糖尿病前期的患病率已经超过城 市, 广大农村已逐渐成为糖尿病的 温床 同时, 研究还表明, 无论是糖尿病还是糖尿病前期, 患病率都随年龄 的增加而增长, 故随着我国老龄化的加速, 我国的糖尿病问题会给社会发展带来巨大的负担, 同时也孕育着巨大的 市场需求 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 11

12 图表 10 我国糖尿病患病率随年龄增加而增长 图表 11 我国糖尿病前期患病率随年龄增加而增长 患病率,% 患病率,% 资料来源 :Guang Ning, et al. JAMA, 2013, 华创证券 资料来源 :Guang Ning, et al. JAMA, 2013, 华创证券 (3) 知晓率低 治疗率低 控制率低 调查显示, 我国糖尿病患者病情知晓率不到 1/3, 且仅有 1/4 的患者接受过治疗, 而接受过治疗的中国糖尿病患者, 仅有略高于 1/3 的人血糖达标 (HbA1c<7.0%) 知晓率为自述既往曾被医生诊断为糖尿病的患者占全体糖尿病患 者的比率, 治疗率为使用降糖药物的患者占全体糖尿病患者的比率, 控制率为 HbA1c<7% 的糖尿病患者占全体使用 降糖药患者的比率 由此可见, 公众对于疾病的知晓率以及对控制疾病的重视程度仍较低, 而控制不佳的慢性高血 糖在后期将引起众多相关并发症带来持久的危害 ; 而从另一个角度来说, 也是糖尿病监测治疗以及日常综合管理持 续增量需求 图表 12 我国糖尿病患者知晓率 图表 13 我国糖尿病患者治疗率 100% 知晓率 100% 治疗率 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% 总体城市农村 总体男性女性 资料来源 :Guang Ning, et al. JAMA, 2013, 华创证券 资料来源 :Guang Ning, et al. JAMA, 2013, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 12

13 图表 14 我国治疗中的糖尿病患者病情控制率 100% 控制率 80% 60% 40% 20% 0% 总体男性女性 资料来源 :Guang Ning, et al. JAMA, 2013, 华创证券 二 糖尿病检测 : 血糖监测系统 血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分, 它贯穿了糖尿病治疗与疗效评估的全过程, 急性血糖过高易引起酮症酸中 毒或高渗性昏迷等危象,HbA1c 的增加与糖尿病多种并发症发生率成正相关, 而治疗过程中的低血糖亦可能对脑部造成不可逆的损伤 毛细血管血糖监测即末梢血血糖监测, 它包括自我血糖监测 (SMBG) 和床旁检验 (POCT) 两种模式,SMBG 多由患者自主在院外执行,POCT 由临床医务人员在院内操作 IDF 及 ADA 等机构发布的指南均 强调, 自我血糖监测是糖尿病综合管理和教育的重要部分, 对糖尿病急慢性并发症的防治具有重要作用 ( 一 ) 我国血糖监测系统概况 1. 血糖监测系统渗透率低全球血糖监测系统市场容量达 200 多亿美元, 我国血糖监测系统市场规模约 60 亿元 血糖仪在国内城市地区的渗透率约 20-25%, 农村地区约 5-10%, 平均市场渗透率约 20%, 远低于在发达国际 90% 的渗透率以及全球 60% 的平均渗透率, 存在着巨大的提升空间 2. 血糖监测系统的盈利模式 血糖监测系统属于国家第二类医疗器械, 主要包括血糖仪和血糖试纸两部分 血糖仪通过软件的算法读取试纸条的 检测结果, 本身带有耐用消费品的特点, 其使用寿命长 生产和制造工艺要求不高, 毛利率较低 ; 试纸条通过酶催化反应产生的电流来标的血糖含量的高低, 为持续需求的一次性消耗品, 其酶的配方和稳定的规模化是行业的核心 技术 基于血糖仪的算法软件是针对试纸条专门编写的, 决定了血糖仪与试纸条同一品牌 同一型号匹配形成 封 闭系统, 试纸条毛利率高 故企业常通过折价或免费赠送血糖仪后续销售配套试纸条赚取利润 3. 我国血糖仪市场格局 血糖仪的销售分医院和零售两个渠道, 目前市场份额两者各占一半, 由于血糖仪属耐用品, 平均寿命 4-5 年, 医院 的血糖仪增量空间较小, 同时随着糖尿病患者的增加及血糖仪的家用化趋势, 零售渠道的增速将明显超过医院端, 整体血糖仪市场增速约 20% 左右 因外资品牌进入国内时间较早, 在医院渠道占据 90% 的市场份额, 在零售端占据 50% 的市场份额 ; 近年来原有外资品牌的技术壁垒逐渐被打破, 国产品牌的性价比优势体现, 迅速开拓零售渠道, 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 13

14 未来有望逐步实现进口替代 图表 15 我国血糖仪市场竞争格局 ( 产品数量 ) 其他, 10% 怡成, 15% 罗氏, 35% 三诺, 20% 强生, 20% 资料来源 : 华创证券 4. 血糖监测频率低 我国血糖监测系统市场规模约 60 亿元, 按血糖仪与血糖试纸销售收入比为 1:4 来计算, 目前血糖试纸销售规模约 48 亿元, 按照国产试纸条 1-2 元 / 条, 进口试纸条 3-4 元 / 条, 国产与进口试纸占有率 2:3 来计算, 平均每条试纸均价 在 2.7 元 / 条, 则我国每年血糖试纸使用量在 17.8 亿条, 我国共有 亿糖尿病患者, 按照知晓率 ( 诊断率 )1/3 来计算, 人均血糖试纸的年消耗量仅为 47 条, 也就是说在已经诊断为糖尿病的患者中, 平均每月检测血糖的频率尚不到 4 次 而根据 ADA 的最新指南, 血糖未达标患者或治疗开始时的患者每天血糖监测次数至少为 5 次, 血糖已达 标患者的检测次数则在 2-4 次 / 天, 而应用胰岛素治疗的患者更是需要在正餐前 后, 加餐前 后, 睡前 运动前检 测血糖水平 图表 16ADA 指南 (2015) 对血糖监测频率和监测时间点的建议 类别 建议血糖监测次数 血糖未达标患者或治疗开始时 5 次 / 天 血糖已达标患者 2-4 次 / 天 多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗患者 正餐和加餐前 后, 睡前, 运动前, 怀疑低血糖时 资料来源 :ADA, 华创证券 5. 我国血糖仪市场空间广阔 我国血糖仪渗透率及监测频率偏低, 一方面原因是由于我国患者接受的糖尿病教育不足导致患者对血糖管理的重视 程度不够, 另一方面是由于测血糖时指尖采血疼痛感较强, 导致患者依从性较差, 限制了患者血糖监测的次数 此 外, 由于我国尚没有将血糖监测系统纳入医保范围, 也限制了血糖仪的普及 随着国家对慢病管理重视程度空前, 家庭医生制的推广, 对血糖管理的教育和监测会得到显著改善, 糖尿病的诊疗率也会逐渐提高 目前我国糖尿病患 者 亿, 按照 IDF 预估中国 2040 年将达到的糖尿病患者人数计算, 未来 5 年我国糖尿病患者年增长率约为 1.3%, 5 年后我国糖尿病患者人数为 亿, 假设我国 5 年后糖尿病诊断率提高至 50%, 人均每月血糖监测频率由 4 次 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 14

15 增加至 8 次, 则每年试纸消耗量达近 60 亿条, 考虑血糖仪市场格局国产比重加大以及竞争加剧导致产品价格下降, 按照试纸均价 2 元 / 条计算, 每年血糖试纸市场容量近 120 亿, 血糖仪市场规模 30 亿, 保守估计我国整体血糖监测 系统市场可达 150 亿, 较目前 60 亿的市场容量有广阔的增长空间 ( 二 ) 血糖仪的前世今生 1 血糖仪的分类 根据血糖仪的检测对象及有创程度可以将血糖仪大体分为传统指血血糖仪 (BGM) 动态连续血糖仪(CGM) 以及 无创血糖仪三大类 图表 17 几种类型的血糖仪的特点 项目 传统指血血糖仪 动态连续血糖仪 无创血糖仪 检测对象 血液 组织间液 血液代替物 皮肤等 检测原理 电化学法 电化学法 微创检测 ; 检测数据能全面反映患者 优点 价格便宜 ; 准确度及可靠性高 ; 血糖变化, 特别是夜间熟睡时 ; 血液代替物测定法生物传感器测定法红外测定法代谢热测定法无损检测, 患者体验最好 缺点有创检测, 患者体验一般 ; 静态数据 ; 价格较贵 ; 准确性和可靠性有待提高 ; 尚无充分数据显示可用于临床 资料来源 : 公开资料, 华创证券 2 血糖仪的发展史 目前市场上最常见的仍然是传统的指血血糖仪, 自诞生以来, 血糖仪在 40 多年中经历了五个发展阶段, 在精准度 采血量 疼痛程度 操作和携带的便携性上不断改进 图表 18 指血血糖仪的发展历程 历程 名称 特点 方法 代表产品 第一代 水洗式血糖仪 在试纸上滴加血样, 等一分钟后用水冲洗去除红细胞, 再将试纸拜耳公司光反射法插入机器以读取结果 Dextrometer 第二代 擦血式血糖仪 无需再冲洗, 直接擦去试纸条上的红细胞即可读书 光反射法 罗氏 Reflolux 第三代 比色法血糖仪 在试纸上滴加血样, 直接读取结果, 操作简便 光反射法 强生 One Touch 第四代 电化学血糖仪 反应时间更短, 体积更小, 更方便使用 电化学法 雅培 Exactech 第五代 微量采血血糖仪 血样量微小, 采血部位多的血糖测试仪 电化学法 斯尔森利舒坦 资料来源 : 公开资料, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 15

16 ( 三 ) 血糖仪的新进展及发展趋势 1 连续血糖监测 传统的指血血糖仪仅在相应的采血点检测血糖, 一般的检测时间为三餐前后及睡前, 在两个检测时间点之间的血糖 水平是未知的, 并且对于患者夜间的血糖无法知晓 而夜间血糖的监测对于血糖调节至关重要, 比如当患者的空腹 血糖偏高时, 其原因可以是 黎明现象 ( 夜间血糖平稳但由于黎明时胰岛素拮抗激素分泌升高所致 ) Somogyi 现象 ( 即夜间曾有过低血糖后的反跳性高血糖 ) 或降糖药用量不足, 如无法得知夜间血糖水平, 则很难判断空腹 血糖升高的原因, 而针对不同原因的治疗方法又是截然不同的 连续血糖监测仪 (CGM) 的出现则解决了夜间血糖数据获取困难的问题, 产品主要通过患者皮下 ( 通常在腹部或手臂 ) 传感器介入 外部检测仪接受的形式实现了血 糖水平的连续监测, 并在出现低血糖征兆时能及时发出警告, 有助于更为有效 便利的管理血糖水平 目前, 北美 市场销售的 CGM 只有德康医疗和美敦力的产品, 与美敦力相比, 德康的 CGM 在微创性以及精确度上占显著优势, 目前德康最新的第五代产品 Dexcom G5 于 2015 年 8 月获 FDA 批准上市, 在 G4 的基础上将无线蓝牙技术植入到 传感器上,G5 移动血糖系统可直接将检测数据发到手机的 APP 上 图表 19 德康医疗 Dexcom G5 产品 资料来源 : 公司官网, 华创证券 但与传统血糖仪相比,CGM 仍存在明显缺陷, 一方面在精确度上 Dexcom G4 仍需要每日校准两次方能达到 85% 的 精确度,FDA 指出, 当 Dexcom G4 警告血糖过高或过低时, 必须使用指血血糖仪对血糖进行检测, 才可以做后续 的处理, 且 Dexcom G4 尚不能作为胰岛素用量的参考标准 ; 另一方面售价高昂, 短期内无法替代传统血糖仪 2 无创血糖监测 无创血糖监测系统主要通过间接监测人体组织液 唾液等体液中的葡萄糖浓度, 通过复杂的计算将光信号 超声波 信号 电磁或热量变化等方式与葡萄糖浓度建立直接关系 图表 20 全球市场上主要无创血糖仪 公司 品牌 检测原理 认证 以色列 Integrity Applications 糖无忌 Glucotrack 采用温度传感器 红外传感器 湿度传感器和 已获 CE 认证 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 16

17 公司 品牌 检测原理 认证 光学测量装置, 通过测量人体代谢产生的热量 血液流速 血氧饱和度推算出血糖浓度 根据分子的振动和转动能级跃迁, 可以获得物 C8 MediSensors( 该公司已被 苹果公司收购 ) Medisensors BiocontrlTechnology 公司 Diasensor 1000 质分子结构的直接信息, 通过测量样品的散射光的光学频移变化, 可获得样品中的葡萄糖浓度利用葡萄糖对近红外光特异性的吸收估算人体组织中的血糖水平 已获 CE 认证 已获 CE 认证 挪威普迪医疗 GlucoPred 同上近红外光检测法正在申请 CE 认证资料来源 : 公开资料, 华创证券以 2014 年 12 月上市的糖无忌为例, 其原理为通过测量超声波 电磁及热量的变化来间接计算血糖浓度, 可用于 18 岁以上的糖尿病患者, 其血糖检测反映时间约 1 分钟, 可检测的血糖范围为 mmol/l, 由此可以看出, 目前无创血糖监测设备存在的几大问题 : 检测时间长, 结果滞后性 ; 间接推算出血糖, 精确度低 ; 检测范围较窄, 对低血糖基本无检测意义 ; 糖尿病患者最大的危险就是血糖浓度的剧烈波动, 而在血糖波动的速度和幅度下保证检测结果的精确度和及时性, 都是目前微创和无创血糖仪需要解决的关键问题, 加上其昂贵的价格限制了它的普及, 使得传统指血血糖仪的地位将在较长一段时间内无法被撼动 三 糖尿病治疗 : 口服降糖药及注射类降糖药 控制血糖避免并发症的发生是糖尿病治疗的最主要目的, 在糖尿病的治疗上, 长期以来一直是采用糖尿病知识教育 饮食治疗 运动治疗 药物治疗及血糖监测 五驾马车 齐头并进的综合治疗方法, 此外近年来也出现了应用手术 治疗肥胖 II 型糖尿病的方式 其中饮食控制 运动及血糖监测需贯穿于整个治疗始终, 若单纯生活方式干预无法使血糖控制达标则应该开始进一步药物治疗 药物治疗是糖尿病治疗最主要的手段, 可分为西药和中成药, 治疗以西 药为主, 中药为辅 根据患者的血糖水平 胰岛功能及发病阶段等选择口服降糖药和 ( 或 ) 胰岛素治疗, 降糖药根 据作用机制不同主要分为双胍类 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 ( 阿卡波糖 伏格列波糖 ) 胰岛素促泌剂 ( 磺脲类 格列 奈类 ) 胰岛素增敏剂 ( 噻唑烷二酮类 ) GLP-1 受体激动剂 DPP-IV 抑制剂 SGLT2 抑制剂以及胰岛素类药物 图表 21 降糖药主要分类 类别代表品种商品名 胰岛素及其类似物 二代及三代胰岛素 诺和灵 R 来得时 双胍类二甲双胍格华止 传统降糖药 α - 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖伏格列波糖 拜糖平 倍欣 磺脲类格列美脲亚莫利 格列奈类瑞格列奈诺和龙 噻唑烷二酮类吡格列酮艾可拓 新型降糖药 GLP-1 及其类似物 艾塞那肽利拉鲁肽 百泌达诺和力 DPP-IV 抑制剂 西格列汀 捷诺维 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 17

18 SGLT2 抑制剂卡格列净 Invokana GPR119 抑制剂 新靶点 资料来源 : 华创证券 PTP1B 抑制剂 GPR40 激动剂 GK 激动剂 临床研究阶段 根据 2015 版 ADA 与 EASD 联合发布的 2 型糖尿病治疗的共识, 血糖控制目标仍强调个体化治疗, 在 2 型糖尿病的初始药物治疗或需要在现有治疗方案上加入另一种药物治疗之前, 应综合考虑多重因素, 包括高血糖严重程度 低血糖风险 是否有体重减轻的需求 患者的个人意愿和药物治疗费用等, 为每位患者量身打造个体化的治疗方案, 这也是慢病管理的基础 图表 22 糖尿病药物选择的综合考量 资料来源 :2015 年 ADA 和 EASD II 型糖尿病管理指南, 华创证券 目前, 国内外指南一致推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者的一线用药, 无论是单药治疗还是多药联合使用, 二甲双胍均贯穿糖尿病患者的整个治疗过程 ; 而磺脲类 TZD 类 ( 噻唑烷二酮类 ) DPP-4 抑制剂 SGL2 抑制剂 GLP-1 受体激动剂以及胰岛素可作为二甲双胍单药治疗不达标后的二线联合用药 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 18

19 图表 232 型糖尿病治疗流程 资料来源 :2015 年 ADA 和 EASD II 型糖尿病管理指南, 华创证券 ( 一 ) 糖尿病治疗药物的市场格局 1. 全球降糖药市场分析 据 IDF 统计,2015 年糖尿病治疗消耗全球医疗费用的 12%(6730 亿美元 ), 预计到 2040 年, 糖尿病相关医疗费 用将突破 8020 亿美元 由于受到全球经济低迷 各国政府削减医疗支出以及对医药费用的控制等因素影响, 全球医药市场增速放缓, 尤其在 年间, 全球药品市场增速在 3%-5% 左右, 此后由于一些重磅创新药及创新 治疗方法的出现, 使得药品市场增速略有回升 在发达国家等成熟市场, 受专利药过期 支付方加大成本控制力度 将制约消费者在品牌药上的支出增长速度, 新兴市场已成为近年来全球医药市场增长率的主要贡献者 而与此同时, 随着糖尿病患病人数的不断增加以及新靶点带来的全新类型降糖药频出, 糖尿病用药市场规模增长迅速, 目前糖尿 病药品市场已跃居全球药品销售排行第二位, 仅次于肿瘤药品 据 IMS 预计, 至 2018 年, 肿瘤类和糖尿病药品将继续领跑全球药品市场, 各自达到约 1000 亿美元和 780 亿美元的规模, 糖尿病药物的复合增长率在发达国家市场 及新兴市场分别为 12-15% 和 10-13% 左右, 市场潜力巨大 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 19

20 图表 24 全球药品市场规模 图表 25 全球糖尿病药物市场规模 资料来源 :IMS, 华创证券 资料来源 :IMS, 华创证券 欧美企业在糖尿病药物供给市场上占主导地位, 诺和诺德 赛诺菲 礼来 默沙东 阿斯利康五大巨头是最主要的降糖药供应商, 强生则凭借 first-in-class 的 SGLT2 抑制剂类药物 Invokana 的亮眼表现迅速攀升至第 6 位, 加上诺 华 拜耳 默克 武田等共 10 家药企占据降糖药市场至少 80% 以上的份额 图表 266 各大药企历年降糖药销售规模 图表 年全球糖尿病药物市场竞争格局 资料来源 : 各公司年报, 华创证券 资料来源 :EvaluatePharma, 华创证券 近年来随着新型糖尿病治疗药的出现, 糖尿病药物呈现快速增长趋势, 全球各大药企在糖尿病药物领域大量布局, 陆续出现众多销售额超过十亿美元的重磅品种 图表 年畅销糖尿病药物排行榜 商品名 通用名 公司 2015 年销售额 ( 亿美元 ) 增长率 来得时 甘精胰岛素 赛诺菲 % 西格列汀 DPP-4 抑制剂 默沙东 % 诺和锐 门冬胰岛素 诺和诺德 % 优泌乐 赖脯胰岛素 礼来 % 诺和平 地特胰岛素 诺和诺德 % 利拉鲁肽 GLP-1 受体激动剂 诺和诺德 % 西格列汀 / 二甲双胍 DPP-4 抑制剂 / 二甲双胍 默沙东 % 人胰岛素 人胰岛素 诺和诺德 % 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 20

21 商品名 通用名 公司 2015 年销售额 ( 亿美元 ) 增长率 诺和锐 30 门冬胰岛素 / 精蛋白门冬胰岛素 诺和诺德 % Invokana&Invokamet SGLT2 抑制剂 强生 % 优泌林 人胰岛素 礼来 % 维格列汀 DPP-4 抑制剂 诺华 % 沙格列汀 DPP-4 抑制剂 阿斯利康 % 长效艾塞那肽 GLP-1 受体激动剂 阿斯利康 % 达格列净 SGLT2 抑制剂 阿斯利康 % 格列美脲 磺脲类 赛诺菲 % Apidra 人胰岛素类似物 赛诺菲 % 利拉利汀 DPP-4 抑制剂 礼来 % 艾塞那肽 GLP-1 受体激动剂 阿斯利康 % Trulicity GLP-1 受体激动剂 礼来 2.49 N/A Toujeo 甘精胰岛素 赛诺菲 2.38 N/A Insuman 人胰岛素 赛诺菲 % Lyxumia GLP-1 受体激动剂 赛诺菲 % Afrezza 吸入胰岛素 赛诺菲 0.08 N/A 资料来源 :Bloomberg, 华创证券 2. 降糖药选择 --- 有效性 安全性 便利性 价格优势 市场表现的变化与临床治疗的实际变化是密切联系的, 从国外指南看, 肠促胰素类药物 (GLP-1 受体激动剂 DPP-4 抑制剂 ) 在指南中的地位不断上升, 由 2006 年 ADA 指南指出艾塞那肽可减轻体重, 但价格昂贵 经验较少演变到 2012 年 ADA/EASD 指南中,GLP-1 受体激动剂 DPP-4 抑制剂与传统药物均为二线选择, 而 SGLT2 抑制剂由于 其全新的降糖机制可用于糖尿病的任何阶段, 又因其同时具有减重 降压及减少蛋白尿等额外获益, 在 2015 年 ADA/EASD 声明中增加了有关 SGLT2 抑制剂作为二线联合用药的推荐, 而在 2015 年美国临床内分泌医师学会 (AACE)/ 美国内分泌学会 (ACE) 指南中的地位也明显提升, 成为了仅次于二甲双胍和 GLP-1 受体激动剂的优选药物 从市场份额上看, 从 2010 年起到 2015 年间,GLP-1 受体激动剂的销售额由 11 亿美元翻了两倍到近 40 亿 美元,SGLT2 抑制剂从 2013 年上市后 1.65 亿美元的销售额激增到 2015 年的 19.2 亿美元,DPP4 抑制剂的份额也 在 2010 年到 2013 年显著增长, 在 2014 年后由于产品专利到期以及 SGLT2 的出现增速放缓 与此同时, 传统降 糖药的市场份额并无明显变化, 其中 TZD 类药物由于副作用事件频发使得市场份额显著下降 胰岛素使用方面, 由 于三代胰岛素在有效性 安全性及便利性上都要优于二代胰岛素, 使得三代胰岛素的占有率逐年上升,2015 年三代 胰岛素的销售额为二代胰岛素的 4 倍以上 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 21

22 图表 292 型糖尿病药物选择方案 资料来源 :2015 年 AACE 和 ACE 糖尿病综合管理方案, 华创证券 图表 30 各类降糖药历年销售额 资料来源 :Bloomberg, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 22

23 3. 我国降糖药市场分析 近年来, 随着老龄化进程加速 经济发展城市化进程的加快以及肥胖的日趋流行, 我国糖尿病患病率逐年攀升, 目 前我国糖尿病患者人数达到 亿, 患病率高达 11.6%, 同时在成年人中有一半群体处在糖尿病前期状态, 我国糖尿病不到三分之一的诊断率 不到四分之一的治疗率以及三分之一的达标率使糖尿病市场有广阔的增量空间, 近 两年来, 在医药市场总体增速放缓的大背景下, 糖尿病用药市场也略有放缓, 但增速仍保持在 12-18% 左右 我国糖 尿病患者的平均治疗费用远低于美国 日本等其他糖尿病大国, 也不及巴西 俄罗斯等新兴市场, 未来还有很大提 升空间 根据中康 CMH 监测,2015 年糖尿病用药市场规模 ( 按终端零售价计算 ) 达到 亿元, 同比增加 6.7% 其中 口服降糖药占据糖尿病用药市场份额的 56.6%, 市场规模达到 亿元, 胰岛素占糖尿病用药市场份额的 42.6%, 市场规模达 176 亿 一方面, 以二甲双胍和阿卡波糖为代表的传统口服降糖药依然保持稳固增长态势, 以甘精胰岛素为代表的三代胰岛素则保持快速增长 ; 另一方面, 包括 GLP-1 受体激动剂及 DPP-4 抑制剂在内的新型降糖药尽 管陆续进入中国, 但从市场规模上看, 这些品种份额还非常有限, 主要原因在于其费用偏高且大部分不属于医保目 录, 考虑到新型糖尿病治疗药物目前在发达国家市场上的普及率远高于我国, 在带来更好疗效的同时也推高了治疗 费用, 故随着药品推广 糖尿病治疗新理念的普及及竞争加剧导致价格下降, 新型降糖药存在逐渐进入地方医保目 录的可能, 未来新型降糖药的比例会明显提升, 糖尿病药物市场增速也将会高于现状 图表 年全球各国糖尿病人均治疗费用 ,922 人均费用 ( 美元 ) ,028 1,538 1, 美国 日本 巴西 俄罗斯 中国 资料来源 :IDF, 华创证券 口服降糖药以化学药为主, 累计市场份额占到口服降糖药的 93.5%, 中成药以扶正剂为主, 市场份额为 6.5% 其中 市场上口服降糖药畅销产品 TOP10 累计市场份额达 89.9%, 市场集中度很高 图表 年国内口服降糖药各亚类市场份额 图表 年国内口服降糖药 TOP10 市场份额 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 23

24 资料来源 : 中康 CMH, 华创证券 资料来源 : 中康 CMH, 华创证券 ( 二 ) 传统口服降糖药传统口服降糖药主要有双胍类 α - 葡萄糖苷酶抑制剂 ( 阿卡波糖 伏格列波糖 ) 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 (TZDs) 五大类, 除了受副作用影响市场份额明显下降的 TZDs 外, 其余细分领域市场集中度高, 基本均由一到两家外企占据主导地位 1. 双胍类 : 经典降糖药 双胍类降糖药是应用在 II 型糖尿病患者中最为广泛的药物, 其代表药物二甲双胍是治疗 II 型糖尿病的首选药物 二 甲双胍可以减少肝糖的产生, 抑制肠吸收葡萄糖, 同时增加外周组织葡萄糖的摄取和利用, 提高胰岛素敏感性, 此 外还有降低体重以及降低心血管事件风险的额外获益 二甲双胍作为糖尿病治疗领域的经典用药, 因其有心血管方面的获益 减轻体重改善胰岛素抵抗同时具有良好的安 全性而备受推崇 近两年来越来越多的研究发现, 二甲双胍不仅具有降血糖的作用, 还可以被用来进行癌症预防和 治疗, 可以改善非酒精性脂肪肝的症状, 降低帕金森患病率等等, 去年底 FDA 还批准了二甲双胍在抗衰老领域的研 究, 随着其新适应症逐渐被发现, 被称为 神药 的二甲双胍未来极有可能老树开新花 由于其疗效确定且能与大多数其他口服降糖药联用, 目前国内外的糖尿病指南均把二甲双胍作为治疗糖尿病的一线用药和联合用药中的基础用药, 国内医学界的认同感也逐年提升 据中康 CMH 数据,2015 年二甲双胍的市场规模 达 34.7 亿元 ( 按终端销售价计算 ), 占我国口服降糖药市场的 14.8% 二甲双胍原研药是百时美施贵宝的格华止, 因其胃肠道反应较国产二甲双胍要少, 且价格差距极小, 处于垄断地位, 国产二甲双胍生产企业已近 60 家, 包括北 京圣永的君利达 贵州天安的安多可等, 但大多数企业竞争力不强 图表 年国内二甲双胍市场格局 资料来源 : 中康 CMH, 华创证券 2. α - 葡萄糖苷酶抑制剂 : 国外小众, 国内口服降糖药市占率第一 α - 葡萄糖苷酶抑制剂是通过抑制位于小肠的 α - 葡萄糖苷酶, 减缓肠道内葡萄糖的吸收达到降血糖作用, 主要用于降低餐后血糖 正因为这样的特点,α - 葡萄糖苷酶抑制剂更适合以碳水化合物 ( 如大米 ) 为主食的东亚人群, 而欧美人群多以蛋白质饮食为主, 在欧美指南中 α - 葡萄糖苷酶抑制剂属于排位并不靠前的联合用药之列, 而按照中国 2 型糖尿病防治指南的推荐,α - 葡萄糖苷酶抑制剂属于糖尿病治疗的一线药物, 故 α - 葡萄糖苷酶抑制剂在国际市场上份 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 24

25 额不高, 但在国内属于最常用的口服降糖药 2015 年, 国内 α - 葡萄糖苷酶抑制剂市场规模达 70.3 亿元 ( 按终端销 售价计算 ) 图表 35 中国 2 型糖尿病治疗策略 资料来源 : 中国 II 型糖尿病防治指南 (2013), 华创证券 目前 α - 葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖和伏格列波糖两类, 两者的作用部位均为肠道, 但作用机制略有不同 : 阿卡波糖能竞争性抑制小肠壁细胞的 α - 糖苷酶从而抑制淀粉分解为双糖及双糖分解为单糖, 而伏格列波糖的作用机制 为抑制肠道 α - 葡萄糖苷酶, 从而抑制了双糖分解单糖的过程, 两种药物在控制餐后血糖的控制效果上无明显组间差 异, 但伏格列波糖引起的腹胀等消化道不良反应要少于阿卡波糖 阿卡波糖在中国竞争结构良好, 进口替代空间大 目前国内仅有 3 家企业生产销售, 原研药拜糖平 ( 德国拜耳 ) 卡博平 ( 华东医药 ) 阿卡波糖胶囊 ( 四川宝光 ), 市场集中度较高 作为国内占有率第一的口服降糖药, 仿制药 厂家如此稀少, 主要原因在于阿卡波糖原料药来源受限, 阿卡波糖主要由放线菌发酵所得, 难以以化学合成法获取, 发酵类原料药研发和试验成本非常高, 国内能达到规模效益的发酵类企业大部分做的是抗生素产品, 有制剂一体化 生产和营销能力的企业就更少 此外由于原研药拜耳在华十余年的推广以及在华采取薄利多销的策略, 市场相对成 熟, 竞争格局既定 图表 36 中外各企业阿卡波糖批准文号 公司剂型规格批准文号 拜耳片剂 0.1g,50mg 国药准字 H , 国药准字 H 华东医药 片剂 0.1g,50mg 国药准字 H , 国药准字 H 咀嚼片 50mg 国药准字 H 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 25

26 绿叶宝光胶囊 50mg 国药准字 H 资料来源 :CFDA, 华创证券 由于医保控费推进导致拜耳在不少省份弃标, 华东医药的卡博平在菌种及生产工艺上接近拜糖平,1/3 的药价差距及 独家中标促使卡博平近年来增长迅速, 市占率逐步提升, 由 2005 年的 13% 稳步提升至 2014 年的 21%, 进口替代 趋势明显 2014 年拜糖平样本医院销售额 5.67 亿元, 同比增长 3.03%, 放缓趋势明显, 而卡博平 2014 年样本医院收入 1.55 亿元, 同比增长 22.83%,9 年 CAGR 为 19.41% 根据中康 CMH 数据,2015 年阿卡波糖市场规模达 65.3 亿元 ( 按终端销售价计算 ), 市场份额达 27.9%, 大幅高于其他口服降糖药 图表 年广东省阿卡波糖生产厂家中标价格 商品名规格中标价 ( 元 ) 生产企业中标省份 拜糖平 50mg 拜耳广东 卡博平 50mg 华东医药广东 阿卡波糖胶囊 50mg 四川绿叶宝光广东 资料来源 : 广东省招标信息网, 华创证券 图表 年国内阿卡波糖市场格局 资料来源 : 中康 CMH, 华创证券 伏格列波糖与阿卡波糖有基本相同的降糖机制, 且肠道副作用更小, 原研药是日本武田的倍欣 由于伏格列波糖的生产工艺较阿卡波糖简单, 采用半发酵 - 半化学合成或全化学合成的方法生产, 在成本上有一定优势, 故近年来进入 厂家越来越多, 市场格局较分散 目前国内能拥有制剂批文的厂家有 17 家, 而同时拥有原料和制剂批文的只有华东 医药 海正药业和江苏万邦 3 家, 由于拜耳为 α - 葡萄糖苷酶抑制剂市场打下的良好基础, 且伏格列波糖较阿卡波糖 肠道副作用更小, 其进入市场后呈快速增长趋势 2014 年, 样本医院伏格列波糖销售额 1.02 亿元, 同比增长 36.6%, 9 年 CAGR 为 27.48%, 预计未来几年高增速将继续保持 但由于国内医生对于阿卡波糖的高认可度和营销能力比 较, 且两者的价格并无明显差距, 伏格列波糖短期内将难以撼动阿卡波糖的霸主地位 图表 年广东省伏格列波糖部分生产厂家中标价格 商品名规格中标价 ( 元 ) 生产企业中标省份 倍欣 0.2mg 武田广东 伏格列波糖分散片 0.2mg 江苏晨牌广东 伏格列波糖胶囊 0.2mg 山东潍坊广东 资料来源 : 广东省招标信息网, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 26

27 3. 磺脲类 : 平稳增长的胰岛素促泌剂 磺脲类药物属于胰岛素促泌剂的一种, 其主要作用是通过刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素从而降低血糖, 磺脲类是最早 应用的胰岛素促泌剂, 目前已发展到第三代 第三代磺脲类药物格列美脲由于长效及较少引起低血糖, 对第二代产品格列吡嗪及格列喹酮已完成逐步替代 近年来随着新型糖尿病药地位的提高, 磺脲类药物的市占率有所下降, 赛 诺菲的亚莫利是第三代格列美脲的原研药,2015 年全球销售额 4.36 亿美元, 国内市场上 2014 年格列美脲销售额 2.24 亿元, 同比增长 5.54%,9 年 CAGR 为 30.67% 磺脲类药物发展较为成熟, 各细分子领域增速趋于平缓 图表 40 三代磺脲类药物 代数药品名称药效特点 第一代 甲磺丁脲长效药临床已较少使用 氯磺丙脲长效药临床已弃用 格列苯脲长效药降糖作用强, 但易出现低血糖, 尤其老年人 格列波脲中长效药降糖作用较强, 中长效药物 第二代 格列吡嗪短效药降糖作用较强, 对降低餐后高血糖效果好 格列齐特 中长效药 降糖作用温和, 适合老年人 格列喹酮 短效药 作用弱, 短效药, 是唯一不主要经肾脏排泄的磺脲类药物, 为糖尿病肾病的首选药物 第三代 格列美脲 长效药 降糖作用强, 每天一次的长效药, 既促进胰岛素分泌又能增加胰岛素敏感性, 较少发生低血糖 资料来源 : 公开资料, 华创证券 磺脲类药物市场主要为外资品牌主导, 其中第三代格列美脲基本为赛诺菲的亚莫利垄断,2008 年市占率 46.61%, 2013 年市占率达 66.54%; 国产品牌格列美脲市场较分散, 包括江苏万邦的万苏平 贵州天安的安多美 山东新华 的佳和洛等 ; 第二代格列齐特则为施维雅的达美康所占据, 市占率达 95%, 格列吡嗪由辉瑞的瑞易宁主导, 市占率 近 90% 4. 格列奈类 : 非磺脲类胰岛素促泌剂 格列奈类降糖药是一种新的非磺脲类为促胰岛素分泌剂, 可刺激胰腺在进餐后更快 更多的分泌胰岛素, 从而有效的控制餐后高血糖, 相较于磺脲类药物具有起效快 作用时间短的特点, 能快速恢复胰岛素第一时相, 并更少发生 低血糖 此外, 格列奈类药物在体内主要经肝胆代谢, 可用于老年糖尿病和轻中度肝肾功能不全患者 主要包括瑞 格列奈和那格列奈两类, 格列奈类市场也是以外资品牌为主, 瑞格列奈以诺和诺德的诺和龙为主,2013 年市占率 91.04%; 那格列奈以诺华为主,2013 年市占率 94.29% 5. 噻唑烷二酮类 : 副作用事件频发影响销售 噻唑烷二酮类降糖药为胰岛素增敏剂, 主要通过激活 PPARγ 从而增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖, 改善胰岛素抵抗, 主要包括罗格列酮和吡格列酮 罗格列酮原研药 GSK 的文迪雅曾是全球最畅销的药物之一,2006 年文迪雅的销售额高达 32 亿美元, 但自 2007 年起,FDA 发出警告认为文迪雅与某些心血管缺血性事件有关, 自此 文迪雅销售一落千丈,2010 年因文迪雅被认定比替代药物引发更多的心力衰竭 卒中或死亡而被欧盟禁用,FDA 限制使用 ; 尽管在 2013 年的 RECORD 研究结论显示, 与糖尿病标准药物疗法相比, 文迪雅并未增加心脏病发作及 死亡的风险,FDA 对罗格列酮全面解禁, 但患者对文迪雅安全性的忧虑一时仍难以打消 吡格列酮的原研药是日本武田的艾可拓, 在 2011 年 FDA 提示吡格列酮可能增加膀胱癌风险后其销售额增速也明显 放缓 近期有研究发现服用格列酮类药物可以降低帕金森病患病风险, 预计除非在未来格列酮类药物能开发出全新 的适应症, 其市场份额将不会有明显起色 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 27

28 噻唑烷二酮类药物副作用影响使原研厂商销售受限, 国内仿制药借机实现进口替代 目前国内罗格列酮由太极集团涪陵制药占主导地位,2014 年销售额占比 77.5%; 吡格列酮市场则由日本武田 北京太洋 华东医药 江苏德源 四川宝光瓜分 ( 三 ) 新型降糖药 1. 肠促胰素类 --- 大放异彩的新一代降糖生力军 近几年来, 在 2 型糖尿病的药物治疗中, 以肠促胰素为靶点的治疗是目前新药研究的热点, 这类药物包括两类 :GLP-1 受体激动剂和 DPP-4 抑制剂, 其在国际糖尿病指南中的地位已上升到仅次于二甲双胍后的优选 相比之下, 由于国 内相关药品上市时间较晚 循证证据相对缺乏 花费较高等原因, 其在我国 2013 年糖尿病治疗指南中的地位较 ADA-EASD 指南相对靠后, 但随着这类新药临床研究的不断开展和循证证据的积累, 基于肠促胰素的降糖药物将更 广泛地被使用, 其在指南中的地位也会更加靠前 2 型糖尿病以 β 细胞功能进行性减退和 β 细胞量的减少为特点, 保护 β 细胞 针对 β 细胞功能减退的治疗是 2 型糖 尿病治疗的关键, 目前传统降糖药因其对胰岛 β 细胞没有保护作用, 难以改变患者长期血糖的逐渐恶化, 而 GLP-1 以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛 β 细胞, 并对 β 细胞具有保护作用, 且在动物实验上证实可促进胰岛 β 细胞的增殖和分化, 抑制 β 细胞凋亡, 从而增加胰岛 β 细胞数量 良好的降糖作用以及对 β 细胞的保护作用使肠促胰素类药物 在糖尿病治疗领域大放异彩 图表 41 传统降糖药治疗难以改变患者长期血糖的逐渐恶化 资料来源 :Lancet,NEJM, 华创证券 GLP-1 是由肠道 L 细胞分泌的一种肽类激素, 其生理作用包括 : 以葡萄糖依赖方式作用于胰岛 β 细胞, 促进胰岛素 基因的转录, 增加胰岛素的生物合成和分泌 ; 促进胰岛 β 细胞的增殖和分化, 抑制 β 细胞凋亡, 从而增加胰岛 β 细胞数量 ; 抑制胰高血糖素分泌 ; 延缓胃内容物排空, 抑制食欲及摄食等 GLP-1 在体内易被 DPP-4 酶降解, 迅速失 活, 新型肠促胰素类降糖药即从两个方面提高了 GLP-1 体内活性, 其中 GLP-1 受体激动剂可以模拟 GLP-1 的作用 抵抗 DPP-4 酶的降解, 而 DPP-4 抑制剂可阻碍 DPP-4 酶的作用, 减少内源性活性 GLP-1 降解 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 28

29 图表 42GLP-1 具有多种重要生理作用 资料来源 :Gastroenterol, 华创证券 图表 43 两种提高 GLP-1 体内活性的方法 资料来源 :Diab Vasc Dis Res, 华创证券 近年来, 越来越多的循证证据也证实了糖尿病患者早期联合治疗的重要性, 在二甲双胍的基础上联用 DPP-4 抑制剂 GLP-1 受体激动剂或胰岛素增敏剂可以弥补二甲双胍机制单一的缺陷, 可使每种药物的使用剂量减少从而减轻副作 用, 此外有助于延缓胰岛 β 细胞功能的衰退, 防止出现 口服降糖药继发性失效 的情况 越来越多的研究证实, 肠促胰素类药物与二甲双胍联用可以弥补二甲双胍机制单一的缺陷, 给患者带来更多临床获益 一项荟萃分析纳入约 名 2 型糖尿病患者,HbA1c 水平波动于 6.4%-9.3%, 证实肠促胰素类药物对降低 HbA1c 具有良好作用, 且相较其余传统口服降糖药, 肠促胰素类药物低血糖发生率低, 且不增加体重 (GLP-1 受体激动剂 还有降低体重的作用 ) 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 29

30 图表 44 各类降糖药使 HbA1c 下降程度 图表 45 各类降糖药的低血糖发生率 资料来源 : JAMA, 华创证券 资料来源 : JAMA, 华创证券 图表 46 各类降糖药对体重的影响 资料来源 :JAMA, 华创证券 1.1 GLP-1 受体激动剂 GLP-1 受体激动剂根据作用时间长短可分为短效和长效制剂 ; 长效制剂相对于短效制剂对延缓胃排空作用较弱, 主要通过刺激胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌, 从而更好的控制患者的空腹血糖 目前上市的制剂主要有 : 短效制 剂包括艾塞那肽 利西拉来, 长效制剂包括利拉鲁肽 艾塞那肽周制剂 度拉那肽 阿必鲁肽 图表 47 目前上市的 GLP-1 受体激动剂 通用名商品名公司使用方法上市 利拉鲁肽 Victoza 诺和诺德每日一次注射 2017 年 8 月专利到期 艾塞那肽周制剂 Bydureon 阿斯利康, 施贵 宝 每周一次注射 艾塞那肽 Byetta 阿斯利康每日两次注射 2016 年 12 月专利到期 度拉那肽 Trulicity 礼来每周一次注射 2014 年 9 月 11 月 FDA 欧盟获批 阿必鲁肽 Tanzeum/Eperzan 葛兰素史克每周一次注射 2014 年 3 月 4 月欧盟 FDA 获批 利西拉来 Lyxumia 赛诺菲每日一次注射 2013 年 2 月欧盟获批,FDA 审批中 资料来源 : 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 30

31 GLP-1 受体激动剂类药物的总体市场规模快速攀升, 由 2011 年的 亿美元增长了近两倍至 2015 年的 亿美元, 且仍保持快速上涨趋势 艾塞那肽由 Amylin 公司原研 ( 后被收购 ),2005 年在美国上市, 上市后市场导入 迅速,2009 年销售额达 6.68 亿美元 ; 后由于受到胰腺炎不良反应报告病例影响 新产品进入及长效缓释艾塞那肽 (Bydureon, 百泌达 ) 的上市, 挤压了市场份额, 百泌达于 2011 年 6 月和 2012 年 1 月分别获欧盟和美国的上市 申请,2015 年艾塞那肽及其周制剂占据全球 GLP-1 受体激动剂近 27% 的市场份额 诺和诺德于 2008 年推出的利 拉鲁肽不良反应低于艾塞那肽, 且疗效更佳, 上市后呈现高速增长态势,2011 年销售额即达到 11.2 亿美元,2015 年销售额达 亿元, 占据全球 GLP-1 受体激动剂 65% 的市场份额 礼来 2014 年获批的度拉那肽上市后由于其 一周一次注射的便携性以及非劣效于利拉鲁肽的结果使得其上市后迅速增长, 预测将成为糖尿病市场的重磅炸弹 诺和诺德每周注射一次的索马鲁肽也在近期的 ADA 会议上公布了其 2 项 IIIa 临床研究数据, 结果显示与 DPP-4 抑 制剂捷诺维及 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽缓释剂相比, 索马鲁肽的降糖及减重功效要显著优于前两者 ; 同时每日一 次的索马鲁肽口服版也已进入 III 期临床研发阶段, 未来极有可能成为降糖药领域的又一重磅产品 图表 48 全球各 GLP-1 受体激动剂销售额 图表 49 全球 GLP-1 受体激动剂市场格局 资料来源 : Bloomberg, 华创证券 资料来源 : Bloomberg, 华创证券 各种头对头研究结果显示, 利拉鲁肽在目前上市的 GLP-1 受体激动剂中占据优势地位 LEAD 6 研究比较利拉鲁肽 组和艾塞那肽短效制剂相比, 利拉鲁肽对 HbA1c 的降幅显著大于艾塞那肽组, 且恶心的发生率更少 ; 与艾塞那肽长效制剂相比, 利拉鲁肽降低 HbA1c 的效果更显著 ; 与阿必鲁肽以及度拉那肽相比, 两组降低 HbA1c 效果相当, 但 利拉鲁肽降低体重效果更明显 ;2014 年底利拉鲁肽治疗肥胖的剂型在美国获批,2015 年 3 月在欧盟获批, 市场空 间将进一步打开 近期宣布结果的 LEADER 研究表明利拉鲁肽显著降低糖尿病患者心血管不良事件风险, 成为了继 恩格列净之后被证实对糖尿病患者有额外心血管获益的降糖药, 也是首个被心血管结局研究 (CVOT) 证实可显著 降低糖尿病患者主要心血管不良事件风险的肠促胰素类药物, 此外还证实了利拉鲁肽可显著降低糖尿病患者微血管 ( 肾脏和眼部 ) 不良事件风险,LEADER 专题报告的利拉鲁肽研究结果使得其成为 2016 年 ADA 大会上的最大亮点 之一 可以预见, 未来 GLP-1 受体激动剂的市场份额会继续保持较快增长, 而心血管额外获益以及更加长效的便利 性将会推动相应的 GLP-1 受体激动剂在糖尿病治疗中得到更加广泛的应用 艾塞那肽和利拉鲁肽分别于 2009 年和 2011 年获准在我国上市, 但因该类药物价格昂贵, 目前仍处于市场导入阶段 其中艾塞那肽已进入 9 个省份医保, 利拉鲁肽并未进入医保, 国内推广的制约因素仍是由于其价格昂贵, 导致目前 覆盖率尚不高, 规模偏小, 但随着未来国内医生对新型降糖药治疗地位的重视, 以及专利到期竞争加剧降低价格, GLP-1 受体激动剂会逐渐拓展国内的市场空间 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 31

32 图表 50 利拉鲁肽近 3 年在中国的销售额 资料来源 :Novo Nordisk 年报, 华创证券 目前尚无国产 GLP-1 受体激动剂类降糖药上市, 由于艾塞那肽及利拉鲁肽制剂的专利分别于 2016 年 12 月及 2017 年 8 月专利到期, 有多家药企处于申报生产或申报临床阶段, 其中长春高新的艾塞那肽仿制药处于申报生产待审评 阶段, 处于目前进度最快的 GLP-1 受体激动剂类药物 ; 翰宇药业的利拉鲁肽原料药已获得 FDA 的 DMF 注册号, 推 动公司原料药出口放量增长, 此外公司正在申请利拉鲁肽仿制药注册 (ANDA), 国内申报利拉鲁肽原料药的仅翰 宇药业一家, 申报利拉鲁肽制剂的有翰宇药业和华东医药持股 21% 的九源基因 图表 51 国内部分在研 GLP-1 受体激动剂 药品名称公司名进展阶段 艾塞那肽长春高新百益制药申报生产 青海晨菲 派格生物 III 期 I 期 艾塞那肽缓释微球山东绿叶制药申报临床 齐鲁制药 已发临床试验批件 艾本那肽常山药业 I 期 度拉那肽通化东宝临床前 利拉鲁肽通化东宝临床前 翰宇药业 九源基因 申请生产 申请生产 资料来源 : 华创证券 1.2 DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂可通过竞争性结合 DPP-4 活化部位, 降低 DPP-4 酶的催化活性, 抑制 GLP-1 降解, 从而提升 GLP-1 在血液中的浓度, 取得改善血糖控制 保护 β 细胞功能的效果, 不会诱发低血糖 体重增加的副作用 DPP-4 抑制 剂作为一种新型口服降糖药, 不仅具备依赖葡萄糖浓度的降糖机制 对 β 细胞具有改善作用, 还对肾脏具有保护作 用 在 2 型糖尿病联合治疗中,DPP-4 抑制剂与二甲双胍联合治疗机制互补 协同增效, 能使二甲双胍单药治疗不达标的患者达标率近 50%, 且较磺脲类与二甲双胍联用者低血糖风险更小, 耐受性良好 目前上市的主要品种包括 西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀等, 不同的 DPP-4 抑制剂尽管在结构和药代动力学上存在明 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 32

33 显差异, 但所有 DPP-4 抑制剂均显示出相近的降糖效果和良好的安全性, 因此这类药物也越来越广泛的应用在降糖 治疗中 西格列汀是第一个获得 FDA 批准的 DPP-4 抑制剂, 由默沙东公司研发,2006 年在美国上市,2007 年欧盟上市, 2009 年进入中国, 上市后在一年间增长至近 7 亿美元,2013 年后由于其他 DPP-4 抑制剂以及 SGLT-2 抑制剂的出 现, 西格列汀的增速明显放缓,2015 年西格列汀销售额 亿, 西格列汀及其复方制剂占据全球 DPP-4 抑制剂 类药物超过 60% 的市场份额, 其他 30 亿美元由诺华的维格列汀 阿斯利康的沙格列汀 礼来的利格列汀 武田的 阿格列汀分割 图表 52 全球各 DPP-4 抑制剂销售额 图表 53 全球 DPP-4 抑制剂市场格局 资料来源 : Bloomberg, 华创证券 资料来源 : Bloomberg, 华创证券 目前的 DPP-4 抑制剂均为每日口服一次, 而由武田研发的 Zafatek 于 2015 年 3 月在日本获批, 成为全球首个每周口服一次的降糖药 ; 默沙东的奥格列汀 Marizev 于 15 年 10 月在日本获批上市, 同样是每周口服一次 ; 每周口服一 次的 DPP-4 抑制剂将为糖尿病患者提供更便利的选择, 有望显著改善患者的依从性 国内 DPP-4 抑制剂尚处于导入期, 增长迅速, 其中西格列汀 2014 年样本医院销售额 4293 万元, 同比增长 23.29%, 4 年 CAGR 为 %, 沙格列汀 2014 年 2719 万元, 同比增长 64.53%,3 年 CAGR 为 1095% 尽管 GLP-1 受体激动剂对 HbA1c 下降作用较 DPP-4 抑制剂明显, 且有更显著的减轻体重的益处, 但 DPP-4 抑制剂的优势在于其 口服剂型及良好的性价比, 目前国内的 DPP-4 抑制剂中除西格列汀进入了西藏自治区医保, 其余品种均不在医保目 录内, 预计随着各大药企学术推广的深入, 有可能逐渐进入我国医保目录, 带来更广阔的市场空间 图表 54 利拉鲁肽与西格列汀疗效及费用比较 下降 HbA1c 幅度对体重的影响中标价格使用方法使用剂量每日费用 ( 元 ) 利拉鲁肽 0.78%-1.19% 减轻体重 800 元 / 支 /18mg 皮下注射 1.2mg-1.8mg/ 天, 一天不超 过 1.8mg 西格列汀 0.63%-0.94% 无影响 58 元 /7 片 /100mg 口服 100mg/ 天 8.29 资料来源 :JAMA, 药智网, 华创证券 目前国内恒瑞和复星医药均有 DPP-4 抑制剂 1.1 类新药在研 其中恒瑞的瑞格列汀是默克西格列汀的 me-better 药物, 国内 Ⅲ 期临床已完成, 美国二期临床完成, 公司发现部分数据存在规范性, 今年 4 月主动申请撤回瑞格列汀 的注册申请, 预计今年下半年会重新申报 信立泰则从复星医药子公司重庆复创购得复格列汀在中国大陆地区内的独家开发和市场权利, 目前正处于 I 期临床阶段 申报 DPP-4 抑制剂仿制药的公司众多, 但基本均处于临床申报阶 段, 未来竞争将愈发激烈 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 33

34 图表 55DPP-4 抑制剂类药物国内主要研发情况 名称 公司 类型 进度 瑞格列汀 恒瑞医药 化药 1.1 类 国内 III 期, 美国 II 期 复格列汀 信立泰 化药 1.1 类 国内 I 期 依格列汀 山东轩竹 化药 1.1 类 国内 I 期 贝格列汀 江苏豪森 化药 1.1 类 申报临床阶段 常州制药 科伦药业 石药集团 河北天成 西格列汀 浙江普洛 威海迪素 江苏豪森 正大天晴 齐鲁制药 广东东阳光 天津汉瑞 迪沙药业 化药 3.1 类 / 化药 6 类 申报临床阶段 北京万生等 常州四药 石药集团 威海迪素 深圳海滨 阿格列汀 贵州恒顺 杭州百诚 贵州圣济堂 齐鲁制药 瑞阳制药 江苏德源 成都同道堂 重庆科瑞 化药 3.1 类 / 化药 6 类 申报临床阶段 等 科伦药业 石药集团 齐鲁制药 正大天晴 利格列汀 辰欣药业 山东罗欣 天津汉瑞 连云港润众 化药 3.1 类 / 化药 6 类 申报临床阶段 成都盛迪等 江苏奥赛康化药 6 类 I 期临床 沙格列汀 江苏豪森 正大天晴 科伦药业 齐鲁制药 连云港润众 石药集团 北京万生 河北天成 化药 3.1 类 / 化药 6 类 申报临床阶段 等 维格列汀 江苏豪森 南京华威 山东罗欣 齐鲁制药 杭州百诚 河北天成 南京圣和等 化药 3.1 类 / 化药 6 类 申报临床阶段 资料来源 : 药智网, 华创证券 2.SGLT-2 抑制剂 --- 全新作用机制的降糖药物 钠葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2) 抑制剂是全新作用机制的降糖药物, 这类药物选择性的抑制肾脏近曲小管上皮 细胞膜管腔侧的 SGLT2, 减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄, 进而降低血糖, 同时可减重和降压 大量研究表明 SGLT2 抑制剂与安慰剂相比降低 HbA1c 约 0.5%-1.0%, 与目前标准治疗的常用口服降糖药相比, 其初始 HbA1c 下降幅度类似, 在单药 联合口服药或胰岛素时都有很好的降 HbA1c 作用, 并且因其作用机制不依赖胰岛素, 在 2 型 糖尿病的任何阶段均可被应用 此外,SGLT2 抑制剂还有减重 (~2kg, 且 6-12 个月保持稳定 ) 降压 ( 同时降低 收缩压和舒张压, 为 2~4/1~2mmHg) 的优点, 还可以降低血尿酸水平和蛋白尿 2015 年 ADA/EASD 声明新增了 有关 SGLT-2 抑制剂联合用药的推荐,SGLT2 抑制剂被认为是一种合适的二 三线用药, 可与二甲双胍或其他药物 联合使用 SGLT2 抑制剂在 2015 年 AACE/ACE 指南中的地位也明显提升, 为与二甲双胍联用的第二位 该类药物 的副作用包括引起生殖泌尿系统感染和可能引起酮症酸中毒的风险 目前全球共有 6 款 SGLT2 抑制剂单方药物上市 : 卡格列净 Invokana 达格列净 Forxiga 恩格列净 Jardiance 伊格列净 鲁格列净 托格列净, 其中 FDA 批准的只有前 3 种, 后 3 种由日本厚生劳动省批准上市 卡格列净是第一 个获 FDA 批准上市的 SGLT2 抑制剂 (2013 年 3 月获批 ), 由强生研发 ; 达格列净是全球第一个上市的 SGLT2 抑 制剂, 由阿斯利康和 BMS 联合研发,2012 年 11 月在欧盟批准上市,2014 年 1 月获 FDA 批准上市 ; 恩格列净由 礼来和勃林格殷格翰研发, 于 2014 年 3 月欧盟获批,2014 年 8 月 FDA 获批,2015 年 9 月 EMPA-REG OUTCOME 研究结果显示恩格列净显著降低了心血管事件风险较高的糖尿病患者的心血管死亡率, 降低全因死亡率及心衰住院率, 也成为了首个在心血管结局研究中被证实可降低心血管疾病风险的降糖药, 由于其在心血管安全性方面获益显 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 34

35 著, 预计将在临床应用上更加广泛 SGLT2 抑制剂 / 二甲双胍复方制剂是该类药物研发的重要方向,2014 年 1 月欧盟批准第一个复方制剂达格列净 / 二甲双胍 Xigduo 上市,2014 年 8 月 FDA 批准了卡格列净 / 二甲双胍复方制剂 Invokamet 上市,2015 年卡格列净及其二甲双胍复方制剂的销售额已达 亿美元 图表 563 种 SGLT2 抑制剂及其复方制剂销售额 资料来源 :Bloomberg, 华创证券 国内目前有 2 款列净类药物已申报进口上市, 分别为阿斯利康的达格列净及勃林格殷格翰的恩格列净 国内的恒瑞 医药 山东轩竹等公司申报了 SGLT2 抑制剂的 1.1 类新药, 其余均为申报列净类仿制药 图表 57 国内 SGLT2 抑制剂主要研发情况 名称 公司 类型 进度 恒格列净 恒瑞医药 化药 1.1 类 I 期临床 加格列净 山东轩竹 化药 1.1 类 批准临床 天津药物研究院 泰格列净 化药 1.1 类 批准临床 荣格列净 广东东阳光 化药 1.1 类 批准临床 艾格列净 上海艾力斯 化药 1.1 类 申报临床 卡格列净 江苏豪森 正大天晴 科伦药业 扬子江 山东罗欣 齐鲁制药 华东医药 天津汉康等 18 家公司 化药 3.1 类 批准临床 恩格列净 江苏豪森 山东罗欣 科伦药业 江苏奥赛康 正大天晴等 9 家公司 化药 3.1 类 批准临床 达格列净 江苏豪森 安徽联创 北京阳光诺和 石家庄智恒 湖北华世通 南京恩泰等 9 家公司 化药 3.1 类 批准临床 依格列净南京华威化药 3.1 类批准临床 托格列净南京华威化药 3.1 类申报临床 资料来源 : 药智网, 华创证券 ( 四 ) 胰岛素市场分析 1. 胰岛素简介 (1) 胰岛素的作用模式及分泌模式 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 35

36 胰岛素是由胰腺的胰岛 β 细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖等刺激而分泌的一种蛋白质激素, 胰岛素是机体内唯一一种降低血糖的激素, 同时促进糖原 脂肪 蛋白质的合成 故外源性胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物, 但同 时在胰岛素的治疗过程中会出现低血糖 体重增加等副作用 I 型糖尿病患者必须使用胰岛素进行治疗,II 型糖尿病 患者在出现胰岛功能明显衰退血糖控制不佳后也需要使用胰岛素治疗, 胰岛素的作用具有不可替代性 图表 58 胰岛素的作用模式 资料来源 :IDF, 华创证券 正常胰岛素的生理性分泌是由两部分组成 : 一部分是不依赖于进食或指空腹状态下的基础胰岛素分泌, 另一部分是 由进食后血糖升高刺激引起的大量胰岛素分泌 基础胰岛素的主要生理作用是通过抑制肝糖原分解及糖异生来减少葡萄糖的产生和维持周围组织器官 ( 如大脑 肌肉等 ) 对葡萄糖的利用, 使空腹状态下血糖保持在正常水平 因此, 糖尿病患者基础胰岛素分泌或外源胰岛素补充不足主要表现为空腹血糖升高, 同时血浆基础胰岛素不足或缺乏对餐 后血糖也有影响, 且随着空腹血糖的升高, 餐后血糖也表现为 水涨船高 胰岛素的分泌模式决定了多种不同时 效胰岛素的产生 图表 59 正常胰岛素的分泌模式 图表 60 血糖刺激胰岛素分泌 资料来源 : 公开资料, 华创证券 资料来源 : 公开资料, 华创证券 (2) 胰岛素的分类 按物种分类, 胰岛素可分为动物胰岛素 ( 一代 ), 生物合成的人胰岛素 ( 二代 ), 生物合成的胰岛素类似物 ( 三代 ); 按作用时间分类, 胰岛素可分为速效 短效 中效 长效 超长效以及预混胰岛素 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 36

37 图表 61 胰岛素按物种分类 资料来源 : 公开资料, 华创证券 动物胰岛素 ( 一代 ) 由于其结构与人体自身分泌的胰岛素结构存在不同, 极易激活人体自身免疫反应, 导致患者注 射后出现注射部位局部甚至全身的过敏反应, 且动物胰岛素由于其免疫原性高易产生抗体导致降糖效果很不稳定, 现基本已弃用 人胰岛素 ( 二代 ) 的结构与人体自身分泌的胰岛素完全一样, 解决了动物胰岛素的免疫原性问题, 较少发生过敏反应, 且稳定性较好, 但其局限性在于达到峰值的速度较慢, 患者必须严格保证注射 30 分钟就餐, 便利性和依从性较 差 胰岛素类似物 ( 三代 ) 是通过对胰岛素肽链的修饰改变胰岛素的生物理化特征, 能直接紧临餐前使用, 较之二代胰 岛素, 三代胰岛素在起效时间 峰值时间 作用持续时间上都更接近生物性胰岛素分泌 在餐后血糖的控制上, 三 代速效胰岛素类似物较二代短效胰岛素起效时间更快, 能更好的模拟胰岛素第一时相分泌, 从而能更好的控制餐后 血糖, 且速效胰岛素类似物峰值回落更快, 低血糖风险显著降低 在空腹血糖的控制上, 由于用二代中效胰岛素作 基础胰岛素的降糖作用不平稳存在峰值, 会导致在降糖作用高峰时可能出现低血糖, 而三代的长效胰岛素类似物降糖作用平稳无峰, 减少了血糖波动和低血糖风险, 还有体重优势 此外, 三代胰岛素注射时间更灵活, 无需等待 30 分钟, 给患者带来了极大的便利性从而也提高了患者的依从性 图表 62 胰岛素按时效分类 种类胰岛素类型通用名商品名公司起效时间峰值时间作用时间 门冬胰岛素诺和锐诺和诺德 10-15min 1-3h 3-5h 速效 胰岛素类似物 赖脯胰岛素 优泌乐 速秀霖 礼来 甘李 10-15min 0.5-1h 4-5h 谷赖胰岛素艾倍得赛诺菲 10-15min 1-1.5h 3-5h 动物源胰岛素中性胰岛素万苏林 R 江苏万邦 30-60min 2-4h 5-7h 短效 人胰岛素 生物合成人胰岛素 诺和灵 R 优泌林 R 诺和诺德 礼来 30-60min 2-4h 5-8h 甘舒霖 R 通化东宝 动物源胰岛素低精蛋白锌胰岛素万苏林 N 江苏万邦 2-4h 8-12h 18-24h 中效 人胰岛素 低精蛋白锌重组人胰岛 素 诺和灵 N 优泌林 N 甘舒霖 N 诺和诺德 礼来 通化东宝 2.5-3h 5-7h 13-16h 长效动物源胰岛素精蛋白锌胰岛素 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 37

38 胰岛素类似物 甘精胰岛素 来得时 长秀霖 赛诺菲 甘李 2-4h 无峰 20-24h 地特胰岛素诺和平诺和诺德 3-8h 无峰 h 超长效胰岛素类似物德谷胰岛素 Tresiba 诺和诺德 2-4h 无峰 40h 动物源胰岛素 精蛋白锌胰岛素注射液 30R 万苏林 30R 江苏万邦 0.5h 2-8h 24h 诺和灵 30R 诺和诺德 人胰岛素预混 30 优泌林 70/30 礼来 0.5h 2-12h 14-24h 人胰岛素 甘舒霖 30R 通化东宝 预混胰岛素 人胰岛素预混 50 诺和灵 50R 甘舒霖 50R 诺和诺德 通化东宝 0.5h 2-3h 10-24h 预混门冬胰岛素 30 诺和锐 30 诺和诺德 10-20min 1-4h 14-24h 预混门冬胰岛素 30 诺和锐 50 15min 30-70min 16-24h 胰岛素类似物 预混赖脯胰岛素 25 优泌乐 25 15min 30-70min 16-24h 礼来预混赖脯胰岛素 50 优泌乐 50 15min 30-70min 16-24h 预混赖脯胰岛素 25 速秀霖 25 甘李 15min 30-70min 16-24h 资料来源 : 公开资料, 华创证券 (3) 胰岛素生产壁垒 胰岛素的产业化是现有基因工程蛋白药物中壁垒最高的, 主要体现在以下几个方面 :(1) 胰岛素是由 51 个氨基酸 组成的双链多肽激素, 生产工艺较其他基因工程蛋白质药物要复杂的多, 传统礼来的胰岛素工艺包括 34 步, 通化东 宝经改进后仍有 17 步, 而大多基因工程产品的工艺步骤一般都在 5 步以内 ;(2) 胰岛素分子量较小, 其高效表达 困难, 占细胞总蛋白的量相应较低, 对表达效率的要求更高 ;(3) 胰岛素单支装量大, 对产能依赖大, 以一支 400IU 计算, 其装量为 15mg 以上,300IU 装量为 11.58mg, 而传统细胞因子类如干扰素 生长抑素等装量都是以微克计 算 ;(4) 单支装量大, 且重复注射, 对胰岛素的品质和均一性有更高的要求, 胰岛素产业化如没有大规模发酵纯化 系统则很难控制每批次品质重要指标 ( 如活性剂纯度 ) 的一致性, 因此其虽然是最早出现的基因重组类药物, 但目 前全球能产业化的企业仍屈指可数 全球来看, 能大规模产业化年量产 3000 公斤以上胰岛素冻干粉的企业只有 3 家 : 诺和诺德 礼来和通化东宝, 我国甘李药业胰岛素冻干粉 ( 三代胰岛素 ) 目前产能 250 公斤 2. 全球胰岛素市场概况全球范围内糖尿病的流行, 尤其是 2 型糖尿病的高发推动了糖尿病治疗药物的市场需求及胰岛素产业的爆发式增长 2014 年全球胰岛素市场规模约为 240 亿美元, 与 2006 年市场规模 87 亿美元相比增长近两倍, 年复合增长率 13.52%; 而同一时期, 全球处方药销售增长率基本在 4-6% 全球范围看, 胰岛素市场基本被诺和诺德 赛诺菲 礼来三大巨头瓜分, 占据 90% 以上的市场份额, 由于胰岛素行业具有很高的生产工艺技术壁垒 产能资金壁垒及营销壁垒, 预计未来国际胰岛素市场格局很难改变 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 38

39 图表 63 全球处方药及糖尿病药物销售额年复合增长率 全部处方药市场复合增长率 胰岛素及 GLP-1 市场复合增长率 20% 糖尿病药物市场复合增长率 16% 12% 8% 4% 0% 资料来源 :Evaluate Pharma, 诺和诺德, 华创证券 在发达国家市场, 三代胰岛素已成为市场主导产品, 占全球胰岛素销量的 60% 左右, 以销售额计算的话, 全球三代 胰岛素市场份额超过 80% 并逐年上升 图表 64 三代胰岛素销售额市占比逐年变化情况 资料来源 :IMS, Novo Nordisk, 华创证券 3. 我国胰岛素市场分析 (1) 我国胰岛素市场格局 : 国产品牌市占率逐年上升, 二代 三代胰岛素分层发展 根据中康 CMH 数据,2015 年国内胰岛素的市场规模达 176 亿元 ( 按终端销售额计算 ), 占糖尿病用药总规模的比 例近 43% 外资品牌的胰岛素占比 85% 左右, 由诺和诺德 礼来 赛诺菲占主导地位, 国产企业中通化东宝凭借其 二代胰岛素良好的性价比和基层扎实的营销优势不断扩大市占率, 甘李药业作为唯一一家国产三代胰岛素企业具有 较强的竞争力优势, 其三代胰岛素份额也在逐年上升 与国际市场中三代胰岛素占市场主导地位的情况不同, 国内胰岛素市场中二代胰岛素仍占有较大市场份额, 主要原因是三代胰岛素价格较高, 且进入市场较晚 二代和三代胰 岛素聚焦的市场不同, 三代胰岛素主要在一线城市销售, 二代胰岛素主要面向基层市场 ; 一线城市的三代胰岛素市 场份额可达到 80% 以上, 新增糖尿病病人绝大部分使用三代胰岛素, 而在县级及县级以下市场二代胰岛素占主导地 位, 新增病人大部分使用二代胰岛素, 预计目前国内三代胰岛素使用比例在 40% 左右 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 39

40 图表 年国内胰岛素市场格局 资料来源 : 中康 CMH, 华创证券 三代胰岛素增速要快于二代胰岛素, 外资企业近年来致力于推广三代胰岛素, 营销重点和精力放在三代胰岛素对二代胰岛素的替代上, 以诺和诺德为例, 其在我国的二代胰岛素销售额增长率远低于三代胰岛素, 同时国产甘李药业 的三代胰岛素也呈现出持续快速的增长 但由于二代胰岛素在国家基药目录里, 且在价格上具有较明显的优势, 利 于其在基层的推广, 同时由于农村的糖尿病诊疗率远低于城市, 糖尿病诊断率仅 20%, 二代胰岛素仍有极其广阔的 市场空间, 通化东宝的二代胰岛素增长率维持在 20% 以上 图表 年我国二代胰岛素竞争格局 图表 年我国三代胰岛素竞争格局 资料来源 :PDB, 华创证券 资料来源 :PDB, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 40

41 图表 68 诺和诺德在我国二代及三代胰岛素销量及增速 ( 百万丹麦克朗 ) 图表 69 通化东宝 甘李药业胰岛素销量及增速 ( 万元 ) 资料来源 :Novo Nordisk 年报, 华创证券 资料来源 : 公司年报, 华创证券 (2) 我国胰岛素市场容量预测 根据糖尿病分型,I 型糖尿病患者需终生使用胰岛素, 约占患者数量 5%,II 型糖尿病患者占糖尿病患者的 90%, 其中需使用胰岛素治疗的数量约 20%, 妊娠糖尿病患者比例约 5%, 需使用胰岛素治疗的数量预计在 60% 左右, 按我 国目前糖尿病患者人数 1.13 亿计算, 则胰岛素使用人数在 2938 万 图表 70 我国目前需使用胰岛素患者数量 占糖尿病患者总数比例需使用胰岛素比例目前我国糖尿病患者总数使用胰岛素人群 ( 万人 ) I 型糖尿病 5% 100% 565 II 型糖尿病 90% 20% 1.13 亿 2034 妊娠糖尿病及其他 5% 60% 339 合计 100% 2938 资料来源 : 华创证券 我们按照患者体重来测算糖尿病病人每天使用胰岛素的用量 : 病情较轻患者胰岛素使用量 IU/kg, 病情较重者 胰岛素使用量 IU/kg, 考虑到临床上存在联合使用口服降糖药降糖, 选取平均值 0.5IU/kg, 假设病人平均体重 65kg( 男性 女性患者体重平均值 ), 一个糖尿病患者每日平均胰岛素使用量 32IU, 我们使用临床常用两种方式分 配, 其一为 三短一长 的方案分配, 三餐前短效胰岛素用量总和 18IU, 睡前中 / 长效胰岛素用量 14IU, 其二为预 混胰岛素一天 2-3 次, 假设两种方案使用比例为 1:1 我们根据二代胰岛素和三代胰岛素不同中标价格来测算每日胰 岛素费用, 二代胰岛素国产以通化东宝为例, 进口以诺和诺德为例, 三代胰岛素国产以甘李药业为例, 可以推算出 : 全部使用三代胰岛素的花费比使用二代胰岛素多 80%-90%, 全部使用进口胰岛素的费用比国产胰岛素要贵 20%-30% 图表 71 胰岛素市场容量测算 中标价格 ( 元 / 支 /300IU) 患者每天使用量 每天使用费用 ( 元 ) 年化使用费 用 ( 元 / 年 ) 患者数量 ( 万人 ) 市场容量 ( 亿元 ) 二代胰岛素 ( 国产 ) 44 32IU 二代胰岛素 ( 进口 ) 56 32IU 三代胰岛素 ( 国产 ) 66( 速效 / 预混 ),152( 长效 ) 18IU 速效 +14IU 长效 /32IU 预混 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 41

42 中标价格 ( 元 / 支 /300IU) 三代胰岛素 ( 进口 ) 73( 速效 / 预混 ),205( 长效 ) 资料来源 : 药智网, 华创证券 患者每天使用量 18IU 速效 +14IU 长效 /32IU 预混 每天使用费用 年化使用费 患者数量 市场容量 ( 元 ) 用 ( 元 / 年 ) ( 万人 ) ( 亿元 ) 图表 72 国产与进口胰岛素每日费用对比 图表 73 二代与三代胰岛素每日费用对比 资料来源 : 药智网, 华创证券 资料来源 : 药智网, 华创证券 根据目前二代胰岛素外资 : 国产市占比约 80%:20%, 三代胰岛素外资 : 国产市占比约 92%:8%, 三代胰岛素与二代胰岛素市占比在 40%:60%, 估算胰岛素市场容量为 (80% % 503.3) 60%+(92% % 970) 40%=830 亿, 现有胰岛素市场规模按终端销售额约 176 亿元, 考虑到该销售额中已销售但未使用的胰岛 素也包含在内, 胰岛素的理论空间 830 亿要远高于现有胰岛素市场规模 其主要原因为我国糖尿病的诊疗率低 胰岛素使用率低, 而随着糖尿病人口的不断增加 分级诊疗的推进以及对慢病管理的重视程度逐步提高, 糖尿病诊断 率和胰岛素使用率的提高将成为胰岛素类药物稳定增长长期持续的驱动因素 4. 胰岛素未来发展趋势 --- 长效 联合 便利性 胰岛素在糖尿病治疗中作为控制血糖最为有效的药物, 有着不可替代的作用和地位, 但因注射用药给患者带来畏惧 心理以及便利性较差, 使患者依从性较差 因此在延长胰岛素的作用时效以减少注射次数以及开发新的给药剂型两 方面的研发在未来很长一段时间仍会是胰岛素市场的热点 : 制剂创新以口服胰岛素 透皮贴剂 基础胰岛素与速效 胰岛素复方制剂 基础胰岛素与 GLP-1 受体激动剂复方制剂为主 ; 超长效胰岛素则以开发一周一次胰岛素为目标 (1) 胰岛素类似物 : 重磅专利到期, 竞争加剧 按照 ADA/EASD 指南建议, 在生活方式干预和口服糖尿病药物治疗后, 血糖控制仍不佳, 应尽早开始胰岛素治疗, 且首选基础胰岛素与口服降糖药联用, 若此疗法仍不能控制血糖, 则根据指南建议在此基础上在就餐时加用 GLP-1 受体激动剂或餐时胰岛素 基础胰岛素在糖尿病治疗中有着举足轻重的地位, 可以通过抑制肝糖输出, 抑制糖原和 脂肪分解, 保证血糖正常平稳, 同时在空腹状态下与升糖激素相平衡从而控制空腹血糖 目前使用的基础胰岛素主 要为二代的人 NPH 胰岛素和三代的长效胰岛素类似物, 前者主要包括精蛋白人胰岛素等如诺和灵 N 优泌林 N 甘 舒霖 N, 后者包括甘精胰岛素和地特胰岛素如来得时 诺和平等, 以及超长效胰岛素类似物德谷胰岛素 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 42

43 图表 74 全球主要长效胰岛素类似物产品 商品名类别公司类型上市情况 来得时甘精胰岛素赛诺菲原研上市, 专利已到期 诺和平地特胰岛素诺和诺德原研上市, 专利已到期 Tresiba 德谷胰岛素诺和诺德原研于 2015 年 9 月 FDA 获批 Toujeo 甘精胰岛素赛诺菲原研来得时升级版, 于 2015 年 2 月 FDA 获批 Basaglar 甘精胰岛素礼来仿制来得时仿制药, 于 2015 年 12 月 FDA 获批 Ryzodeg 德谷胰岛素 / 门冬胰岛素诺和诺德原研于 2015 年 9 月 FDA 获批 Xultophy 德谷胰岛素 / 利拉鲁肽诺和诺德原研于 2014 年 9 月欧盟获批 Peglispro 礼来原研因其肝损作用于 2015 年 12 月终止其 III 期研发 资料来源 : 公开资料, 华创证券 赛诺菲的甘精胰岛素 ( 来得时 ) 是全球第一个长效胰岛素类似物, 因其对空腹血糖更加有效的控制作用, 较地特胰 岛素作用更加平稳无峰, 低血糖事件发生率更低, 从而风靡全球,2014 年销售额达 亿美元, 作为全球最畅销 的糖尿病药物 在来得时 2015 年 2 月专利到期后便掀起了仿制药抢占市场的狂潮, 礼来的 Basaglar 作为甘精胰岛 素仿制药及诺和诺德的德谷胰岛素都获 FDA 批准, 而赛诺菲另一款基础胰岛素药物 Toujeo( 来得时升级版 ) 也获 FDA 批准, 都对这个全球最畅销糖尿病药物的销量造成影响 另外, 印度 Biocon 的甘精胰岛素成功在日本上市, 默克的甘精胰岛素已完成 III 期临床, 我国的甘李药业的甘精胰岛素已在美国进行 I 期临床试验, 从赛诺菲早年发表 的文献来看, 甘李药业的甘精胰岛素纯度最高不低于来得时, 而印度 Biocon 的纯度明显低于来得时, 产品中含有明 显的糖基化修饰胰岛素杂质 由此可见, 甘李药业与印度和欧美药企相比, 同时具备质量优势与成本优势, 具备开 拓欧美日等发达市场的实力 图表 75 全球部分甘精胰岛素上市企业 类型公司阶段 来得时原研赛诺菲 2000 年 4 月上市,2015 年 2 月专利到期 Toujeo 原研赛诺菲 2015 年 2 月 FDA 获批上市 Basaglar 仿制礼来 2015 年 12 月 FDA 获批上市 BASALOG 仿制印度 Biocon 2016 年 3 月日本获批上市 长秀霖原研甘李药业 FDA 获批 I 期临床试验 资料来源 : 华创证券 国内甘精胰岛素目前除甘李药业一家上市外, 已申报的厂家数量有 7 家, 其中珠海联邦已提交生产批件申请, 通化 东宝正在进行 III 期临床试验 图表 76 国内甘精胰岛素在研情况 企业名称受理号状态开始日阶段 珠海联邦 CXSS 在审评 2013/2/26 已申报生产 通化东宝 CXSL 已发批件 2014/6/17 III 期临床 浙江海正 CXSL 已发批件 2015/7/13 江苏万邦 CXSL 已发批件 2016/1/13 辽宁博鳌 CXSL 在审评 2015/10/21 山东新时代 CXSS 已发批件 2016/3/10 已撤回 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 43

44 企业名称受理号状态开始日阶段 礼来 JXSL 在审评 2015/5/7 资料来源 : 药智网, 华创证券 国内地特胰岛素仅有诺和诺德一家企业销售, 已申报临床的厂家数量有 3 家 图表 77 国内地特胰岛素在研情况 企业名称受理号状态开始日 珠海联邦 CXSL 在审评 2013/12/16 通化东宝 CXSL 在审评 2015/9/24 正大天晴 CXSL 已发批件 2015/7/13 资料来源 : 药智网, 华创证券 国内门冬胰岛素由诺和诺德的诺和锐独占, 甘李药业已在申请药物注册批件中, 通化东宝正在进行 III 期临床试验 赖脯胰岛素国内有礼来和甘李药业两家企业的产品上市, 江苏万邦的赖脯胰岛素已完成 III 期临床试验, 但撤回了药 物注册申请 图表 78 国内甘精胰岛素在研情况 企业名称受理号状态开始日阶段 甘李药业 CXSS 在审评 2014/12/24 药物注册申请 通化东宝 CXSL 已发批件 2015/1/7 III 期临床 珠海联邦 CXSL 已发批件 2013/4/11 已完成临床试验, 申报生产阶段 浙江海正 CXSL 在审评 2014/5/29 宜昌东阳光 CXSL 在审评 2015/9/7 资料来源 : 药智网, 华创证券 图表 79 国内赖脯胰岛素在研情况 企业名称受理号状态开始日阶段 赖脯胰岛素 CXSS 已发批件 2016/4/21 已完成临床试验, 撤回药品注册申请 资料来源 : 药智网, 华创证券 (2) 胰岛素研发前沿 : 一周一次超长效胰岛素及复方制剂将成为研发热点 超长效胰岛素以一周一次胰岛素为重点开发方向, 目前主要有 3 种技术平台 : 韩美 LAPS PhaseBio 的 ELP AntriBio 的 PEG/PLGA 微球 韩美的 LAPS 技术利用 Fc 偶联, 特殊之处在于 Fc 由大肠杆菌表达, 无糖基化修饰, 体外经 linker 与胰岛素进行化学偶联 ;PhaseBio 的 ELP 采用的弹性蛋白的可逆相变性质, 将其与胰岛素融合, 皮下 37 条件形成沉淀缓慢释放 ;AntriaBio 则柔和了两种长效化技术 :PEG 化修饰和 PLGA 微球缓释 复方制剂包括长效胰岛素类似物与速效胰岛素类似物的预混制剂及胰岛素 /GLP-1 受体激动剂复方制剂 目前市场上 的预混胰岛素均使用速效胰岛素或人胰岛素结合鱼精蛋白, 鱼精蛋白与胰岛素结合沉淀达到长效作用, 但存在作用时间不够长且沉淀变异性较大等缺点 长效胰岛素以甘精胰岛素为代表, 但其等电点接近中性, 无法与速效胰岛素 制成复方制剂 ;Biochaperone 技术使小分子伴侣可物理性与胰岛素结合, 则甘精胰岛素与该小分子伴侣结合后在中 性仍可溶, 诺和诺德开发出的德谷胰岛素, 与速效胰岛素复方制剂变得容易, 德谷 / 门冬胰岛素复方制剂已获批上市 GLP-1 受体激动剂给药频率多为一天一次, 且有减轻体重的作用, 非常适合与基础胰岛素制成复方制剂, 目前诺和 诺德的德谷胰岛素 / 利拉鲁肽 赛诺菲的甘精胰岛素 / 利西拉来复方制剂均已上市 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 44

45 新型吸入胰岛素产品上市后挫折不断,06 年辉瑞的 Exubera 销量惨淡被撤市,15 年赛诺菲的 Afrezza 上市销量仅 800 万美元 口服胰岛素的开发由以色列的 Oramed 公司和丹麦诺和诺德领先, 均处于 II 期临床阶段 一周一次超长效胰岛素将成为下一代胰岛素的主要突破口, 相比起口服胰岛素可行性更大, 而胰岛素 /GLP-1 受体激 动剂等复方制剂也将成为重要研发方向 图表 80 主要在研胰岛素类药物 名称 公司 使用方式 研发阶段 德谷胰岛素 诺和诺德 长效一天一次 上市 Ryzodeg 诺和诺德 德谷 / 门冬胰岛素 上市 IdegLira 诺和诺德 德谷胰岛素 / 利拉鲁肽 上市 LixiLan 赛诺菲 甘精胰岛素 / 利西拉来 上市 BC Combo Adocia 甘精 / 赖脯胰岛素 II 期临床 PE0139 PhaseBio 超长效一周一次 II 期临床 TransCon Ascendis 超长效一周一次 II 期临床 HM12470 韩美 超长效一周一次 I 期临床 AB101 AntriaBio 超长效一周一次 临床前 NN1436 诺和诺德 超长效 I 期临床 NN1438 诺和诺德 超长效 I 期临床 Afrezza Mankind 吸入 上市 Dance-501 Dance Biopharm 吸入 II 期临床 ORMD-0801 Oramed 口服 II 期临床 NN1953 诺和诺德 口服 II 期临床 NN1957 诺和诺德 口服 I 期临床 U-Strip Transdermal 透皮贴剂 未披露 资料来源 : 华创证券四. 相关公司标的 ( 一 ) 通化东宝 (600867): 国产胰岛素龙头企业, 慢病管理平台全面推进 基层糖尿病市场潜力巨大, 用户粘性强 我国糖尿病诊断率不到 1/3, 且仅有 1/4 的患者接受过治疗, 接受治疗的糖尿病患者达标率也仅 1/3 左右 ; 农村的糖尿病患者诊断率约 20%, 胰岛素在基层糖尿病用药比例不到 10% 公司在 胰岛素市场深耕近 20 年, 重点定位于二三线城市医院, 是目前国内基层二代胰岛素市场布局最完善的企业, 较外资 企业拥有更广泛的基层渠道优势, 公司积极开展基层医生的培养教育工作, 目前已覆盖 3000 多家县医院, 在基层 医生中拥有良好的口碑 胰岛素属于生产壁垒高 营销壁垒高的药品, 用户粘性强, 一般在将血糖控制在合理水平 后, 不太会随意更换品牌, 每开发一批用户则会带来稳定持续的增长 ; 公司在国内重组人胰岛素市占率达 20%, 仅 次于诺和诺德, 随着医保控费和分级诊疗制度的逐步推进, 公司在基层的优势将进一步扩大 糖尿病产品线储备丰富 公司糖尿病用药领域研发储备全面, 涵盖胰岛素类似物 GLP-1 受体激动剂及口服降糖药 公司的甘精胰岛素 门冬胰岛素预计 2017 年上市, 借助相较于进口品牌的价格优势和其二代胰岛素的品牌影响力 开发三代胰岛素用户 ; 公司的地特胰岛素及赖脯胰岛素也在申报临床阶段 GLP-1 受体激动剂中的利拉鲁肽拟于年 末申请临床, 度拉糖肽处于临床前研究阶段 口服降糖药中瑞格列奈和瑞格列奈二甲双胍片已获临床批件, 曲格列 汀原料药及片剂也在临床审评阶段 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 45

46 开拓血糖监测领域, 搭建慢病管理平台 公司已完成认购华广生技公司 17.79% 的股权, 成为华广生技第一大股东并获得其所有血糖监测产品的大陆总代理, 全面介入血糖监测领域, 并借助其血糖监测系统的互联网功能增加患者的 粘性, 逐步实现公司糖尿病药物治疗和血糖监测产品两类产品并行的国内市场布局 公司与腾讯合作共建 互联网 + 慢病管理平台, 提高基层医生服务能力和服务效率, 协助基层医生建立专业的个人品牌, 配合分级诊疗制度提升 资源利用率 随着慢病管理平台的逐步完善, 公司糖尿病药物 血糖监测系统 东宝糖尿病平台三者将形成协同效 应, 为公司打开进一步成长空间 图表 81 通化东宝营收及增速 图表 82 通化东宝净利润及增速 资料来源 :Wind, 华创证券 资料来源 :Wind, 华创证券 ( 二 ) 翰宇药业 (300199): 海外多肽业务成长空间广阔, 布局糖尿病慢病管理 海外多肽业务高速增长极具想象力 公司的多肽业务具备领先的研发优势 较高的技术壁垒, 在国际上得到广泛认可 正值多肽重磅产品格拉替雷及利拉鲁肽仿制药申报的黄金期, 这两个药分别是治疗多发性硬化和糖尿病的全球 重磅药品,2015 年的全球销售额分别为 40 亿和 27 亿美金, 全球分别只有 4 家公司能提供这两个品种的原料药, 目前处于仿制药研发及前期试验过程, 单个客户原料药需求不多, 在仿制药获批上市后会对原料药的需求大幅提升 同时公司借助原料药认证优势积极推进海外制剂 ANDA 申报, 与爱克龙公司的战略合作将有助于公司格拉替雷仿制 药的海外注册及推广, 与注射笔生产商 BD 公司合作为利拉鲁肽原料药销售及制剂申报增加竞争优势 海外多肽制 剂将成为公司未来一重要看点 制剂产品结构性分化, 新产品静待招标放量 公司的特利加压素在持续学术推广和销售渠道下沉双轮驱动下保持稳定增长 胸腺五肽受医保控费影响销量呈下滑趋势, 公司主动调整营销策略确保产品平稳过渡, 随着公司对胸腺五 肽定位的调整, 其在营收占比逐年下降, 未来对公司业绩的影响将逐步缩小 依替巴肽及卡贝缩宫素属于公司首仿 或首仿第一梯度产品, 目前受制于招标放缓影响尚未对收入做出明显贡献, 预计在今年下半年到明年有望借助各省 招标推进迎来快速增长 多方位打造慢病综合管理平台 公司与挪威普迪医疗就 无创连续血糖监测手环 产品在华独家代理签订协议, 目 前正处于 III 期临床阶段 公司通过收购的成纪药业强化公司注射剂产品核心竞争优势, 获得卡式注射笔技术, 未来 将与公司多肽类糖尿病药物结合使用 ; 成纪药业的整合效应逐步体现, 在解决了药品包装组合的产能瓶颈问题并加大器械类产品的销售推广力度后, 终端销售较前明显改善 公司通过与腾讯合作 投资百生康 健麾信息, 以糖尿 病为切入点, 逐步完善慢病管理平台的搭建, 加快推进 制剂药品 + 器械 + 移动互联网 三位一体的布局 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 46

47 图表 83 翰宇药业营收及增速 图表 84 翰宇药业净利润及增速 资料来源 :Wind, 华创证券 资料来源 :Wind, 华创证券 ( 三 ) 华东医药 (000963): 口服降糖药龙头, 工业延续增长, 商业政策收益 阿卡波糖享受基药红利, 进口替代空间大 阿卡波糖为我国 II 型糖尿病的一线用药, 在国内的口服降糖药市占率排 名第一 阿卡波糖进入 2012 版基药目录, 华东医药的卡博平在菌种及生产工艺上接近拜糖平, 较原研拜糖平有价 格优势 在基药招标方面, 拜糖平出于价格维护考虑, 在部分省市选择弃标, 而华东医药乘势进口替代, 市场份额 不断上升,2015 年公司重点医院市场份额为 24%, 卡博平在 2015 年带来 12 亿元收入, 同比大幅增长 38.9% 公 司还与新药研究院达成协议获得阿卡波糖咀嚼片剂型, 有利于进一步提升原有卡博平的附加值, 巩固市场份额 核心品种增长强劲, 产品线储备丰富 百令胶囊在 2015 年实现 17 亿营收, 同比增长超 30%, 江东一期项目今年投产后将解决百令产能瓶颈问题, 未来预计能保持 20% 以上的增速 公司的免疫抑制类产品 2015 年超预期快速增长, 凭借价格优势不断进口替代 公司的达托霉素于 2015 年获批, 为国内首仿, 目前正在开拓市场及学术推广过程中 公司除保持原有糖尿病 发酵虫草菌粉 器官移植免疫抑制和消化系统等四大产品领域的优势外, 还将积极加强新 产品研发, 重点提升在抗肿瘤类 肝病治疗及心脑血管等领域的竞争优势 图表 85 公司部分在研产品 治疗领域产品进度 抗肿瘤迈华替尼 I 期临床 超级抗生素达托霉素获批上市 糖尿病 多肽胰岛素类 DPP-4 抑制剂 心脑血管 磺达肝葵钠 在申报临床 中药慢性病类肝病类资料来源 : 公司公告, 华创证券 医药商业受益于 三流合一 公司医药商业是浙江省龙头, 浙江省试点的信息流 商流 资金流 三流合一 的 省药械采购新平台制定了 30 天回款周期的强制规定, 将显著提高公司资金周转效率, 大大减轻公司财务成本 目前 三流合一 平台已上线 15 家医院, 自下半年起浙江的大医院将陆续上线, 回款速度加快将减轻公司财务压力 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 47

48 图表 86 华东药业营收及增速 图表 87 华东药业净利润及增速 资料来源 :Wind, 华创证券 资料来源 :Wind, 华创证券 ( 四 ) 恒瑞医药 (600276): 布局糖尿病管线, 攻防兼备的创新药龙头 糖尿病管线布局丰富 公司拥有 3 个自主研发的 1.1 类降糖药, 瑞格列汀是默克西格列汀的 me-better 药物,2015 年捷诺维全球销售额近 40 亿美元, 公司今年 4 月主动撤回瑞格列汀的注册申请将短期影响产品上市进度, 对临床数 据整理规范后将再次申报, 长期看不影响产品布局 公司 1.1 类新药恒格列净处于 I 期临床, 目前我国 SGLT2 抑制 剂类药物有达格列净及恩格列净在进口申报审评中, 国内其他企业的 SGLT2 抑制剂均处于临床申报阶段 此外公司 研发的全新降糖药 GPR40 激动剂呋格列泛也处于 I 期临床阶段, 处于全球领先地位 创新药 + 制剂国际化 + 仿制药 三轮驱动业绩高增长 创新药 : 公司创新药研发管线已形成良好梯队, 阿帕替尼 艾瑞昔布上市后逐步放量, 其中阿帕替尼是公司首个抗肿瘤创新药, 上市第一年即贡献超 3 亿元的销量, 带动肿瘤 产品线加速增长 ; 随着阿帕替尼临床适应症的拓展, 未来的市场空间不可限量 长效升白药 19K 主动撤回注册申请, 将完善相关研发数据并进行补充申报 公司的 PD-1 单抗已在进行 I 期临床阶段, 吡咯替尼 I 期临床试验也在美国开 展,HER2 抗体 SHR-1316 也正在申报临床及临床前研究阶段 制剂国际化 : 公司 2015 年制剂出口达 3.5 亿元, 仿制药国际化方面, 环磷酰胺在美国市场份额不断提升, 七氟烷通过 FDA 认证, 环磷酰胺 奥沙利铂 七氟烷在欧洲也已获批, 还拓展了加拿大 澳大利亚及其他新兴市场 ; 此外公司与 Sandoz 公司进一步深化合作并拓展产品线, 有助于公司后续产品的研发及境外销售 创新药国际化方面, 公司引进美国 Tesaro 公司肿瘤辅助止吐药 Rolapitant, 将 PD-1 单抗许可给美国 Incyte 公司在国外开发销售, 促进相关产品技术 卖出去 和 引进来 相结合 仿制药 : 肿瘤药原有产品线平稳增长, 手术麻醉产品线继续保持 20% 左右的增速, 造影剂产品线有望在钆特酸葡胺等新品带 动下保持快速增长 图表 88 恒瑞医药营收及增速 图表 89 恒瑞医药净利润及增速 资料来源 :Wind, 华创证券 资料来源 :Wind, 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 48

49 生物医药组分析师介绍 华创证券首席分析师 : 宋凯北京化工大学工学硕士 曾任职于天相投资 中邮证券 东兴证券 2015 年加入华创证券研究所 华创证券高级分析师 : 张文录军事医学科学院与吉林大学理学硕士 曾任职于双鹤药业 中富投资 东兴证券 2015 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 邱旻日本东京大学技术经营战略学硕士 曾任职于东兴证券 2015 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 王逸萌美国密歇根州立大学理学博士 2015 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 孙渊中国药科大学理学硕士 曾任职于西京医院 默沙东投资有限公司 2016 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 李明蔚上海交通大学医学博士 曾任职于上海市瑞金医院 2016 年加入华创证券研究所 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 49

50 华创证券机构销售通讯录 地区姓名职务办公电话企业邮箱 崔文涛销售副总监 翁波销售经理 北京机构销售部 温雪姣销售经理 黄旭东销售助理 郭赛赛销售助理 杜飞销售助理 张娟销售总监 郭佳高级销售经理 广深机构销售部 王栋 高级销售经理 汪丽燕 销售经理 陈艺珺 销售助理 罗颖茵 销售经理 简佳销售副总监 李茵茵高级销售经理 上海机构销售部 非公募业务发展部 杜婵媛 高级销售经理 沈晓瑜 高级销售经理 张佳妮 销售经理 范婕 销售助理 张敏敏 销售助理 石露 副总监 陈红宇 销售经理 柯任 销售经理 何逸云 销售助理 陈晨 销售经理 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 50

51 华创行业公司投资评级体系 ( 基准指数沪深 300) 公司投资评级说明 : 强推 : 预期未来 6 个月内超越基准指数 20% 以上 ; 推荐 : 预期未来 6 个月内超越基准指数 10%-20%; 中性 : 预期未来 6 个月内相对基准指数变动幅度在 -10%-10% 之间 ; 回避 : 预期未来 6 个月内相对基准指数跌幅在 10%-20% 之间 行业投资评级说明 : 推荐 : 预期未来 3-6 个月内该行业指数涨幅超过基准指数 5% 以上 ; 中性 : 预期未来 3-6 个月内该行业指数变动幅度相对基准指数 -5%-5%; 回避 : 预期未来 3-6 个月内该行业指数跌幅超过基准指数 5% 以上 分析师声明 每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明 : 分析师撰写本报告是基于可靠的已公开信息, 准确表述了分析师的个人观点 ; 分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断 ; 分析师对任何其他券商发布的所有可能存在雷同的研究报告不负有任何直接或者间接的可能责任 免责声明 本报告仅供华创证券有限责任公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 本报告信息均来源于公开资料, 本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证 本报告所载的资料 意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 本公司在知晓范围内履行披露义务 报告中的内容和意见仅供参考, 并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价 本报告所载信息均为个人观点, 并不构成对所涉及证券的个人投资建议, 也未考虑到个别客户特殊的投资目标 财务状况或需求 客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况 本文中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动 本报告版权仅为本公司所有, 本公司对本报告保留一切权利, 未经本公司事先书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制 发表或引用本报告的任何部分 如征得本公司同意进行引用 刊发的, 需在允许的范围内使用, 并注明出处为 华创证券研究, 且不得对本报告进行任何有悖原意的引用 删节和修改 证券市场是一个风险无时不在的市场, 请您务必对盈亏风险有清醒的认识, 认真考虑是否进行证券交易 市场有风险, 投资需谨慎 华创证券研究所 北京总部广深分部上海分部 地址 : 北京市西城区锦什坊街 26 号恒奥中心 C 座 3A 邮编 : 传真 : 会议室 : 地址 : 深圳市福田区香梅路 1061 号中投国际商务中心 A 座 19 楼邮编 : 传真 : 会议室 : 地址 : 上海浦东银城中路 200 号 3402 室华创证券邮编 : 传真 : 会议室 : 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 51