1 期赵艳秋, 刘杰, 刘瑞青, 等. 肺腺癌组织学亚型与 EGFR 突变及临床特征的关系 95 =0.012), 犫狌狋犿犻狓犲犱犿狌犮犻狀狅狌狊犅犃犆犮狅犿狆狅狀犲狀狋狊犺犪犱犪犾狅狑犲狉犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀 (13.3% 狏狊.53.3%, =0.004). 犜犺犲狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳狆犪

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1 第 35 卷第 1 期 2014 年 1 月 西安交通大学学报 ( 医学版 ) 犑狅狌狉狀犪犾狅犳犡犻 犪狀犑犻犪狅狋狅狀犵犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔 ( 犕犲犱犻犮犪犾犛犮犻犲狀犮犲狊 ) 犞狅犾.35 犖狅.1 犑犪狀.2014 肺腺癌组织学亚型与犈犌犉犚突变及临床特征的关系 赵艳秋 1, 刘杰 1, 刘瑞青 2, 张建波 1, 孙晓楠 1, 王喻 1, 李醒亚 3 (1. 郑州大学附属肿瘤医院 / 河南省肿瘤医院内科, 河南郑州 ; 2. 河南省人民医院介入科, 河南郑州 ;3. 郑州大学第一附属医院肿瘤科, 河南郑州 ) 摘要 : 目的探讨肺腺癌患者组织学亚型与表皮生长因子受体 (EGFR) 突变状态及临床特征之间的关系 方法收集 206 例非小细胞肺癌标本, 采用扩增阻滞突变系统 (ARMS) 法检测 EGFR 基因突变状态 手术标本的组织学亚型依据 2004 年 WHO 分类和 2011 年最新国际肺癌研究学会 美国胸科学会和欧洲呼吸学会 (IASLC/ATS/ERS) 分类方法进行分类 采用 SPSS17.0 统计软件分析肺腺癌亚型与 EGFR 突变状态和临床病理特征之间的关系 结果 206 例患者中 EGFR 的突变率为 44.2%(91/206), 其中女性 (56.6%) 不吸烟患者 (51.9%) 具有更高的突变率 对 122 例混合性肺腺癌的组织学亚型分析发现, 含非黏液性细支气管肺泡癌 ( 非黏液性 BAC) 成分的腺癌比不含此成分的腺癌 EGFR 突变率更高 (61.5% 狏狊.38.6%, =0.012), 含有乳头状成分的腺癌倾向比不含此成分的腺癌突变率高, 但差异无统计学意义 ( =0.057); 相反, 含黏液性细支气管肺泡癌 ( 黏液性 BAC) 成分的腺癌比不含此成分的腺癌 EGFR 突变率更低 (13.3% 狏狊.53.3%, =0.004); 依据 2011 年最新 IASLC/ATS/ERS 分类标准,EGFR 突变率在乳头状为主型的腺癌中比浸润性黏液腺癌和实体型为主的腺癌高 ( =0.057) 结论在肺腺癌中,EGFR 突变状态与组织学亚型 性别 吸烟史相关 女性 不吸烟患者 混合有非黏液性 BAC 成分和以乳头状成分为主的腺癌都可以预测高 EGFR 突变率, 而含黏液性 BAC 成分的腺癌突变率低 关键词 : 肺癌 ; 表皮生长因子受体 ; 腺癌 ; 亚型中图分类号 :R734.2 文献标志码 :A 文章编号 : (2014) 犇犗犐 : /jdyxb 犃狊狊狅犮犻犪狋犻狅狀狅犳犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊狑犻狋犺犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀犪狀犱犮犾犻狀犻犮犪犾犮犺犪狉犪犮狋犲狉犻狊狋犻犮狊犻狀犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪 ZHAO Yan qiu 1,LIUJie 1,LIU Rui qing 2,ZHANGJian bo 1, SUN Xiao nan 1,WANG Yu 1,LIXing ya 3 (1.DepartmentofInternalMedicine,ZhengzhouUniversityAfiliatedTumorHospital/ HenanProvincialTumorHospital,Zhengzhou450008;2.DepartmentofIntervention, HenanProvincialPeople shospital,zhengzhou450000;3.departmentofoncology, thefirstafiliatedhospitalofzhengzhouuniversity,zhengzhou450003,china) 犃犅犛犜犚犃犆犜 :Objective 犜狅犲狓狆犾狅狉犲狋犺犲犪狊狅犮犻犪狋犻狅狀狅犳犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊狑犻狋犺犲狆犻犱犲狉犿犪犾犵狉狅狑狋犺犳犪犮狋狅狉狉犲犮犲狆狋狅狉 ( 犈犌犉犚 ) 犿狌狋犪狋犻狅狀犪狀犱犮犾犻狀犻犮犪犾犮犺犪狉犪犮狋犲狉犻狊狋犻犮狊犻狀犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪.Methods 犐狀狋犺犻狊狊狋狌犱狔, 狑犲狉犲狏犻犲狑犲犱 206 狊狆犲犮犻犿犲狀狊狅犳狀狅狀 狊犿犪犾犮犲犾犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉 ; 犈犌犉犚犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀狑犪狊犿犲犪狊狌狉犲犱犫狔犪犿狆犾犻犳犻犮犪狋犻狅狀狉犲犳狉犪犮狋狅狉狔犿狌狋犪狋犻狅狀狊狔狊狋犲犿 ( 犃犚犕犛 ). 犉狅狉狋犺犲狉犲狊犲犮狋犲犱犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊狆犲犮犻犿犲狀狊, 犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊狑犲狉犲犮犾犪狊犻犳犻犲犱犪犮犮狅狉犱犻狀犵狋狅犮犾犪狊犻犳犻犮犪狋犻狅狀犿犲狋犺狅犱狊狅犳犫狅狋犺 2004 犠狅狉犾犱犎犲犪犾狋犺犗狉犵犪狀犻狕犪狋犻狅狀 ( 犠犎犗 ) 犪狀犱 2011 犐狀狋犲狉狀犪狋犻狅狀犪犾犃狊狅犮犻犪狋犻狅狀犳狅狉狋犺犲犛狋狌犱狔狅犳犔狌狀犵犆犪狀犮犲狉 / 犃犿犲狉犻犮犪狀犜犺狅狉犪犮犻犮犛狅犮犻犲狋狔 / 犈狌狉狅狆犲犪狀犚犲狊狆犻狉犪狋狅狉狔犛狅犮犻犲狋狔 ( 犐犃犛犔犆 / 犃犜犛 / 犈犚犛 ). 犜犺犲犪狊狅犮犻犪狋犻狅狀狅犳犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊狅犳犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狑犻狋犺犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀犪狀犱犮犾犻狀犻犮狅狆犪狋犺狅犾狅犵犻犮犳犲犪狋狌狉犲狊狑犪狊犪狀犪犾狔狕犲犱犫狔犛犛犛 17.0.Results 犈犌犉犚犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀狑犪狊犱犲狋犲犮狋犲犱犻狀 91 (44.2%) 狅犳狋犺犲 206 狆犪狋犻犲狀狋狊. 犠狅犿犲狀犪狀犱狀狅狀狊犿狅犽犲狉狊狑犲狉犲犳狅狌狀犱狋狅犫犲狊犻犵狀犻犳犻犮犪狀狋犾狔犪狊狅犮犻犪狋犲犱狑犻狋犺犪犺犻犵犺犲狉犻狀犮犻犱犲狀犮犲狅犳犈犌犉犚犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀 (56.6% 狏狊.32.7%, =0.001;51.9% 狏狊.31.2%, =0.004). 犚犲犵犪狉犱犻狀犵犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊狅犳犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪, 狋犺犲狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳狀狅狀犿狌犮犻狀狅狌狊犅犃犆 ( 犾犲狆犻犱犻犮 ) 犮狅犿狆狅狀犲狀狋狊狊犺狅狑犲犱狋犺犲犿狅狊狋犳狉犲狇狌犲狀狋犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀狊 (61.5% 狏狊.38.6%, 收稿日期 : 修回日期 : 基金项目 : 河南省卫生厅科技攻关项目 ( 犖狅 ) 犛狌狆狆狅狉狋犲犱犫狔狋犺犲犛犮犻犲狀犮犲犪狀犱犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔犉狅狌狀犱犪狋犻狅狀狅犳犎犲狀犪狀狉狅狏犻狀犮犲犎犲犪犾狋犺犇犲狆犪狉狋犿犲狀狋 ( 犖狅 ) 通讯作者 : 李醒亚, 教授, 主任医师. 犈 犿犪犻犾 : 犮狅犿作者简介 : 赵艳秋 (1961 ), 女 ( 汉族 ), 主任医师. 研究方向 : 肺癌和食管癌的综合治疗. 犈 犿犪犻犾 : @163. 犮狅犿网络出版时间 : 网络出版地址 : 犺狋狆 :// 狑狑狑. 犮狀犽犻. 狀犲狋 / 犽犮犿狊 / 犱犲狋犪犻犾 / 犚 犺狋犿犾

2 1 期赵艳秋, 刘杰, 刘瑞青, 等. 肺腺癌组织学亚型与 EGFR 突变及临床特征的关系 95 =0.012), 犫狌狋犿犻狓犲犱犿狌犮犻狀狅狌狊犅犃犆犮狅犿狆狅狀犲狀狋狊犺犪犱犪犾狅狑犲狉犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀 (13.3% 狏狊.53.3%, =0.004). 犜犺犲狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳狆犪狆犻犾犪狉狔犮狅犿狆狅狀犲狀狋狊狑犪狊犾犻犽犲犾狔狋狅犾犲犪犱狋狅犪犺犻犵犺犲狉犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀, 犫狌狋狑犻狋犺狀狅狊犻犵狀犻犳犻犮犪狀狋犱犻犳犳犲狉犲狀犮犲 ( =0.057). 犐狀犮狅狀狋狉犪狊狋, 犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀狑犪狊狅犫狊犲狉狏犲犱犿狅狉犲犳狉犲狇狌犲狀狋犾狔犻狀犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狑犻狋犺狆犪狆犻犾犪狉狔狆狉犲犱狅犿犻狀犪狀犮犲狋犺犪狀犻狀犻狀狏犪狊犻狏犲犿狌犮犻狀狅狌狊犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪犪狀犱狊狅犾犻犱狆狉犲犱狅犿犻狀犪狀犮犲狌狊犻狀犵狋犺犲狀犲狑犐犃犛犔犆 / 犃犜犛 / 犈犚犛犮犾犪狊犻犳犻犮犪狋犻狅狀犿犲狋犺狅犱 ( =0.057).Conclusion 犌犲狀犱犲狉, 狊犿狅犽犻狀犵犺犻狊狋狅狉狔犪狀犱犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊犪狉犲犮犾狅狊犲犾狔犪狊狅犮犻犪狋犲犱狑犻狋犺狋犺犲狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀犻狀犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪. 犉犲犿犪犾犲, 狀狅狀 狊犿狅犽犲狉, 狋犺犲狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳狀狅狀犿狌犮犻狀狅狌狊犅犃犆犮狅犿狆狅狀犲狀狋狊犪狀犱狆犪狆犻犾犪狉狔狆狉犲犱狅犿犻狀犪狀犮犲犮犪狀狆狉犲犱犻犮狋犺犻犵犺犲狉犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀犻狀犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪, 犫狌狋狋犺犲狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳犿犻狓犲犱犿狌犮犻狀狅狌狊犅犃犆犮狅犿狆狅狀犲狀狋狊狆狉犲犱犻犮狋狊犪犾狅狑犲狉犿狌狋犪狋犻狅狀. 犓犈犢犠犗犚犇犛 : 犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉 ; 犲狆犻犱犲狉犿犪犾犵狉狅狑狋犺犳犪犮狋狅狉狉犲犮犲狆狋狅狉 ( 犈犌犉犚 ); 犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪 ; 犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲 [1] 肺癌是全世界癌症相关死亡的最常见病因, 其中腺癌作为肺癌中最常见的组织学亚型, 无论在男性 [2] 还是在女性近年来发生率都逐渐增加 肺腺癌组织异质性很大, 亚型分类复杂多样, 目前其主要的亚 [3] 型分类标准包括 2004 年的 WHO 分类和 2011 年国际肺癌研究学会 美国胸科学会和欧洲呼吸学会 (IASLC/ATS/ERS) 联合推出的肺腺癌国际多学科 [4] 分类新标准 近年来, 许多研究发现表皮生长因子受体 (epi dermalgrowthfactorreceptor,egfr) 突变和肺腺癌的某些特殊亚型相关, 如伏壁样为主型腺癌 ( 原来 [5 6] 的非黏液性 BAC) 具有更高的 EGFR 突变率, 对 [7 8] EGFR 酪氨酸激酶抑制剂也更为敏感 另外一些相关研究也发现,EGFR 突变与含乳头状和微乳头状 [5,9 11] 亚型成分的腺癌呈正相关 ; 与此相反, 黏液性 [12 13] BAC 的 EGFR 突变率却非常低 中国肺腺癌人群具体组织学亚型与 EGFR 突变状态之间的关系并不十分清楚, 需要进一步的系统研究 在本实验中, 我们研究的内容主要包括 :1 结合肺腺癌 2004 年 WHO 分类和 2011 年 IASLC/ATS/ERS 分类, 分析肺腺癌组织学亚型与 EGFR 突变状态之间的关系 ; 2EGFR 突变状态与临床病理特征之间的关系分析 1 资料与方法 1.1 标本来源收集郑州大学附属肿瘤医院 2009 ~2011 年确诊的肺腺癌患者标本 206 例, 入组患者均有 EGFR 突变检测结果 206 例患者中女性 99 例 (48.1%), 男性 107 例 (51.9%), 年龄 31~81 岁, 平均年龄 58.6 岁 ; 非吸烟患者 129 例 (62.6%), 吸烟患者 77 例 (37.4%); 临床分期采用 2009 年国际抗癌联盟 (UICC) 公布的修订后的第 7 版国际肺癌分期法, 其中 Ⅰ 期 59 例 Ⅱ 期 35 例 Ⅲ 期 45 例 Ⅳ 期 67 例 EGFR 突变患者 91 例 (44.2%), 其中 19 外显子缺失突变 39 例 (18.9%),21 外显子突变 52 例 (25.2%); 穿刺活检标本 62 例 (30.1%), 手术标本 144 例 (69.9%) 入组患者的临床病理特征如表 1 所示 1.2 方法 亚型鉴定 206 例患者原始 HE 切片从医院标本库中重新调阅, 经 2 位高年资的病理医师盲法审阅, 重新病理确诊及亚型鉴定, 意见不一致的样本重新商讨并达成一致观点 分型标准参考 2004 年 WHO 分类系统和 2011 年 IASLC/ATS/ERS 分类方法, 按照以下两种方式进行评估 :1 参考 2004 年 WHO 分类系统 ( 亚型成分的比例大于 10% 时认为含有此种亚型成分 ), 按照是否含有某种组织学亚型成分进行分类 ( 如含腺泡成分组和不含腺泡成分组 ); 2 依据新标准中全面的组织学分型原则, 以 5% 的增量半定量法评估组织学类型, 并选择一种作为主要类型, 可分为伏壁样生长为主型 ( 以前的非黏液性 BAC,LPD) 腺泡样为主型 (ACI) 乳头状为主型 (PAP) 微小乳头状为主型 (MIP) 实体型为主型 (SOL) 浸润性黏液腺癌 ( 以前的黏液性 BAC,IMA) 6 型 本研究入组患者中共有 144 例手术样本, 腺癌为 139 例, 其中 122 例混合性腺癌可参照分型标准重新评估亚型,11 例单一亚型腺癌,6 例由于分化程度低 组织标本过少等原因不能重新评估亚型, 另有 5 例为其他类型非小细胞肺癌 ( 包括 4 例腺鳞癌,1 例鳞癌 ) EGFR 突变的检测采用扩增阻滞突变系统 (amplificationrefractory mutationsystem,arms) 法检测 EGFR 热点突变基因 (19 和 21 外显子 ) 的突变情况, 荧光定量 PCR 的仪器号为 :Stratagene Mx30009( 德国 ) 1.3 统计学分析统计学处理采用 SPSS17.0 统计软件, 统计分析方法采用卡方检验以及 Fisher 精确概率法, 当 <0.05 认为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床病理特征与犈犌犉犚突变的关系 206 例入组患者中,EGFR 突变率为 44.2%(91/206), 其中女性比男性具有更高的突变率 (56.6% 狏狊.32.7%, =0.001); 不吸烟患者比吸烟患者具有更高的突变率

3 96 西安交通大学学报 ( 医学版 ) 第 35 卷 (51.9% 狏狊.31.2%, =0.004); 综合分析后发现, 女性 不吸烟 腺癌患者的 EGFR 突变率达 57.6%(53/ 92) EGFR 突变状态与年龄 样本类型 ( 手术样本和活检样本 ) 及疾病分期无关 ( >0.05, 表 1) 表 1 犈犌犉犚突变与临床病理特征之间的关系 Tab.1 Relationship between EGFR mutationandclinico pathologiccharacteristics 临床病理特征 性别 男女 年龄 ( 岁 ) 65 <65 吸烟史 分期 Ⅰ~Ⅱ 期 Ⅲ~Ⅳ 期 例数 [ 狀 (%)] EGFR 突变型 [ 狀 (%)] 107(51.9) 99(48.1) 63(30.6) 143(69.4) 77(37.4) 129(62.6) 94(45.6) 112(54.4) 35(32.7) 56(56.6) 29(46.0) 62(43.4) 24(31.2) 67(51.9) 43(45.7) 44(39.3) EGFR 野生型 [ 狀 (%)] χ 2 72(67.3) 43(43.4) 34(54.0) 81(56.6) 53(68.8) 62(48.1) 51(54.3) 68(60.7) 穿刺活检 62(30.1) 26(41.9) 36(58.1) 腺癌 59(95.2) 25(42.4) 34(57.6) 非腺癌 3(4.8) 1(33.3) 2(66.7) 手术标本 144(69.9) 66(45.8) 78(54.2) a 腺癌 139(96.5) 65(46.8) 74(53.2) 亚型可评估 122(87.8) 59(48.4) 63(51.6) 非腺癌 5(3.5) 1(20.0) 4(80.0) 合计 (44.2) 115(55.8) a : 比较穿刺活检标本与手术标本的 EGFR 突变状态 2.2 组织学亚型特征及其与犈犌犉犚突变状态的关系参考 2004 年 WHO 分类,122 例混合性腺癌中最常见的组织学亚型成分是腺泡型 (ACI,76.2%), 其次是非黏液性 BAC(42.6%) 乳头型 (PAP, 15.6%) 实体型 (SOL,5.7%) 和黏液性 BAC(12.3%) 含有 BAC 成分的腺癌比不含此类成分的腺癌突变率更高 (61.5% 狏狊.38.6%, =0.012), 含有 PAP 成分的腺癌倾向比不含此成分的腺癌突变率高, 但差异无统计学意义 ( =0.057); 相反,EGFR 突变在含黏液性 BAC 成分的腺癌中比不含此类成分的腺癌突变率低, 差异有统计学意义 (13.3% 狏狊.53.3%, = 0.004, 表 2) 依照 2011 年 IASLC/ATS/ERS 分类, 最常见的亚型成分是腺泡样为主型 (45.1%,55/122), 其次是伏壁样生长为主型 (20.5%,25/122) 乳头状为主型 (9.8%,12/122) 浸润性黏液腺癌 (9.0%,11/122) 微小乳头状为主型 (4.1%,5/122) 和实体型为主型 (3.3%,4/122) 乳头状为主型具有较高的 EGFR 突变率 (66.7%), 而浸润性黏液腺癌 (27.3%) 和实体 型为主型 (25%) 突变率较低 统计学分析发现, 乳头状为主型腺癌 EGFR 突变率比实体型为主型和浸润性黏液腺癌更高, 但差异无统计学意义 ( =0.057, 表 3) 表 2 腺癌标本中含或不含某种亚型成分与犈犌犉犚突变的关系 Tab.2 RelationshipbetweenEGFR mutationandhistologic subtypeswithandwithoutcertaincomponentsintheresected specimens 分类合计 [ 狀 (%)] EGFR 突变型 [ 狀 (%)] BAC PAP ACI 黏液 BAC SOL 表 3 52(42.6) 70(57.4) 19(15.6) 103(84.4) 93(76.2) 29(23.8) 15(12.3) 107(87.7) 7(5.7) 115(94.3) 32(61.5) 27(38.6) 13(68.4) 46(44.7) 48(51.6) 11(37.9) 2(13.3) 57(53.3) 1(14.3) 58(50.4) EGFR 野生型 [ 狀 (%)] χ 2 20(38.5) 43(61.4) 6(31.6) 57(55.3) 45(48.4) 18(62.1) 13(86.7) 50(46.7) 6(85.7) 57(49.6) 依据 2011 年犐犃犛犔犆 / 犃犜犛 / 犈犚犛新分类法组织亚型与 犈犌犉犚突变的关系 Tab.3 RelationshipbetweenEGFR mutationandhistologic subtypesaccording to new IASLC/ATS/ERS classification method 组织亚型 例数 EGFR 突变型 EGFR 野生型 [122(100%)] [59(48.4%)] [63(51.6%)] 腺泡样为主型 55(45.1) 23(41.8) 32(58.2) 伏壁样生长为主型 25(20.5) 12(48.0) 13(52.0) 乳头状为主型 12(9.8) 8(66.7) 4(33.3) 微小乳头状为主型 5(4.1) 2(40.0) 3(60.0) 浸润型黏液腺癌 11(9.0) 3(27.3) 8(72.7) 实体性为主型 4(3.3) 1(25) 3(75.0) a a: 分析方法为 Fisher 确切概率法 ( 乳头状为主型 versus 浸润型黏液腺癌 + 实体性为主型 ) 3 讨论 临床研究发现, 亚裔 不吸烟 女性 肺腺癌患者 [14] 是 EGFR TKI 治疗的优势人群 在本研究中, 入组患者均为腺癌, 总的 EGFR 突变率为 44.2%(91/ 206), 其在女性 ( =0.001) 不吸烟 ( =0.004) 患者中突变率更高, 同时符合女性 不吸烟 腺癌 3 个特征的患者 EGFR 突变率达 57.6%(53/92), 与既往文献报道一致 2004 年的 WHO 分类承认,80% ~90% 的肺腺

4 1 期赵艳秋, 刘杰, 刘瑞青, 等. 肺腺癌组织学亚型与 EGFR 突变及临床特征的关系 97 [3] 癌均为混合性腺癌, 单纯型腺癌很少见 在最近的几年里, 肺癌研究的主要进展大多集中在肺腺癌这一亚型上, 人们逐渐发现基于病理学的肺腺癌分类方法已无法适应多学科参与的个体化治疗模式 在此背景下,2011 年 IASLC/ATS/ERS 联合推出了肺腺癌 [4] 的国际多学科分类新标准 在肺腺癌亚型的研究中, 国外有学者发现其与 EGFR 突变状态密切相关, 并认为 EGFR 突变在非黏液性 BAC 乳头状和微乳头状腺癌亚型中发生率更高, 而在其他组织学亚型中发生率较低, 尤其在黏液性 BAC 亚型中 EGFR 突变 [5 13] 率更低 在本研究中, 我们结合 2004 年 WHO 分类系统和 2011 年 IASLC/ATS/ERS 新分类标准, 探讨了国内肺腺癌人群中组织形态学特征能否反映 EGFR 的突变状态 我们的研究结果进一步证实, 含非黏液性 BAC 成分的腺癌 EGFR 突变率更高, 而含黏液性 BAC 成分的腺癌 EGFR 突变率更低 ; 以乳头状为主型腺癌的 EGFR 突变率高于浸润型黏液腺癌和实体性为主型腺癌 国外研究发现, 与非黏液 BAC 相比, 含乳头状成 [9,13] 分的混合型腺癌突变率也很高, 乳头型常被认为 [15] 是 BAC 的进展形式, 两者之间的生物学联系和区别还需进一步的研究 在本研究中虽然含乳头状成分的腺癌突变率较高, 但差异没有统计学意义 ( = 0.057), 可能是入组样本数量过少的原因 关于组织学亚型与 EGFR 突变之间存在密切联系的真正原因, 目前仍不是很清楚 相关基础研究发现, 外周型肺腺癌主要起源于终末细支气管的 Clara ( 克拉拉 ) 细胞和肺癌 Ⅱ 型上皮细胞, 在该型腺癌中, 甲状腺转录因子 1(TTF 1) 的表达常为阳性, 位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌细胞,TTF 1 的表达为阴性 层序聚类分析也提示, 两个差异的基因簇分别对应终末呼吸单位 (TRU) 和非终末呼吸单位 (N TRU) 来源的腺癌 [6,16] 日本学者 YATABE 等发现,TRU 来源的腺癌是一种特别的腺癌类型, 与细支气管肺泡癌 (BAC) 特征非常符合, 表现出独特的细胞学形态以及 TTF 1 和细胞表面蛋白表达 在 149 例 TRU 腺癌中, EGFR 突变率为 61.1%,97 例 EGFR 突变患者中, 高达 91 例 (93.8%) 为 TRU 腺癌 TRU 腺癌预测 EGFR 突变具有高的敏感性和特异性, 对 EGFR TKI 治疗更为有效 [17] 日本学者 YOSHIDA 等为了研究组织学亚型与 EGFR 突变间的关系, 检测了 54 例肺不典型腺瘤样增生 ( 肺腺癌的前期病变 ) 的 EGFR 突变情况, 并未发现 EGFR 突变患者和未突变患者之间存在明显 的组织学差异, 并且由于不典型腺瘤样增生患者的 EGFR 突变频率远远低于非黏液性 BAC 腺癌, 作者猜测发生 EGFR 突变的不典型腺瘤样增生在后来的疾病进展中很可能发展为非黏液性 BAC 腺癌 SA [18] KUMA 等为了研究 EGFR 突变和含 BAC 成分腺癌之间的关系, 把 114 例非小细胞肺癌分为含黏液成分 BAC 不含黏液成分 BAC 和不含 BAC 成分的腺癌, 利用高灵敏度 PCR 方法检测 EGFR 和 KRAS 突变状态 研究发现, 非黏液性 BAC 和黏液性 BAC 成分同 EGFR 和 KRAS 突变状态之间存在着密切的联系, 由于 88% 含非黏液性 BAC 成分的腺癌都检测到了 EGFR 突变 作者推断 EGFR 突变可能是含非黏液性 BAC 成分的原位肺腺癌发病机制中的关键性事件 在人类肺癌组织中,TTF 1 主要在终末细支气管的 Clara( 克拉拉 ) 细胞和肺泡 Ⅱ 型上皮细胞中阳性表达, 是肺腺癌的谱系特异性致癌基因, 而鳞癌和大 [19 20] 细胞癌很少表达 有研究发现,TTF 1 主要表 [21] 达在非黏液性肺腺癌中 那么, 与肺腺癌组织学特征密切联系的 TTF 1 表达水平与 EGFR 突变之间是否存在联系, 我们将在随后的研究中进一步探讨 参考文献 : [1] 犛犐犈犌犈犔犚, 犠犚犃犇犈, 犅犚犃犠犔犈犢犗, 犲狋犪犾. 犆犪狀犮犲狉狊狋犪狋犻狊狋犻犮狊, 2011: 狋犺犲犻犿狆犪犮狋狅犳犲犾犻犿犻狀犪狋犻狀犵狊狅犮犻狅犲犮狅狀狅犿犻犮犪狀犱狉犪犮犻犪犾犱犻狊 狆犪狉犻狋犻犲狊狅狀狆狉犲犿犪狋狌狉犲犮犪狀犮犲狉犱犲犪狋犺狊 [ 犑 ]. 犆犃犆犪狀犮犲狉犑犆犾犻狀, 2011,61(4): [2] 犇犈犞犈犛犃犛犛, 犅犚犃犢犉, 犞犐犣犆犃犐犖犗犃, 犲狋犪犾. 犐狀狋犲狉狀犪狋犻狅狀犪犾犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉狋狉犲狀犱狊犫狔犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狋狔狆犲 : 犿犪犾犲 : 犳犲犿犪犾犲犱犻犳犳犲狉犲狀犮犲狊犱犻犿犻狀犻狊犺犻狀犵犪狀犱犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狉犪狋犲狊狉犻狊犻狀犵 [ 犑 ]. 犐狀狋犑犆犪狀犮犲狉, 2005,117(2): [3] 犜犚犃犞犐犛犠犇, 犅犚犃犕犅犐犔犔犃犈, 犕犝犔犔犈犚 犎犈犚犕犈犔犐犖犓犎犓, 犲狋犪犾. 犠狅狉犾犱犺犲犪犾狋犺狅狉犵犪狀犻狕犪狋犻狅狀犮犾犪狊犻犳犻犮犪狋犻狅狀狅犳狋狌犿狅狌狉狊. 犪狋犺狅犾狅犵狔犪狀犱犵犲狀犲狋犻犮狊. 狋狌犿狅狌狉狊狅犳狋犺犲犾狌狀犵, 狆犾犲狌狉犪, 狋犺狔犿狌狊犪狀犱犺犲犪狉狋 [ 犕 ]. 犔狔狅狀, 犉狉犪狀犮犲 : 犐犃犚犆狉犲狊狊,2004. [4] 犜犚犃犞犐犛犠犇, 犅犚犃犕犅犐犔犔犃犈, 犖犗犌犝犆犎犐犕, 犲狋犪犾. 犐狀狋犲狉狀犪 狋犻狅狀犪犾犪狊狅犮犻犪狋犻狅狀犳狅狉狋犺犲狊狋狌犱狔狅犳犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉 / 犃犿犲狉犻犮犪狀狋犺狅 狉犪犮犻犮狊狅犮犻犲狋狔 / 犈狌狉狅狆犲犪狀狉犲狊狆犻狉犪狋狅狉狔狊狅犮犻犲狋狔 : 犻狀狋犲狉狀犪狋犻狅狀犪犾犿狌犾狋犻 犱犻狊犮犻狆犾犻狀犪狉狔犮犾犪狊狊犻犳犻犮犪狋犻狅狀狅犳犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪 [ 犑 ]. 犑犜犺狅狉犪犮犗狀犮狅犾,2011,8(5): [5] 犐犖犃犕犝犚犃犓, 犖犐犖犗犕犐犞犃犎, 犐犛犎犐犓犃犠犃犢, 犲狋犪犾. 犐狊狋犺犲犲狆犻犱犲狉犿犪犾犵狉狅狑狋犺犳犪犮狋狅狉狉犲犮犲狆狋狅狉狊狋犪狋狌狊犻狀犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉狊狉犲犳犾犲犮 狋犲犱犻狀犮犾犻狀犻犮狅狆犪狋犺狅犾狅犵犻犮犳犲犪狋狌狉犲狊?[ 犑 ]. 犃狉犮犺犪狋犺狅犾犔犪犫犕犲犱, 2010,134: [6] 犢犃犜犃犅犈犢, 犓犗犛犃犓犃犜, 犜犃犓犃犎犃犛犎犐犜, 犲狋犪犾. 犈犌犉犚犿狌 狋犪狋犻狅狀犻狊狊狆犲犮犻犳犻犮犳狅狉狋犲狉犿犻狀犪犾狉犲狊狆犻狉犪狋狅狉狔狌狀犻狋狋狔狆犲犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻 狀狅犿犪 [ 犑 ]. 犃犿犑犛狌狉犵犪狋犺狅犾,2005,29: [7] 犕犐犔犔犈犚犞犃, 犚犐犈犔犢犌犑, 犣犃犓犗犠犛犓犐犕犉, 犲狋犪犾. 犕狅犾犲犮狌犾犪狉犮犺犪狉犪犮狋犲狉犻狊狋犻犮狊狅犳犫狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉犮犪狉犮犻狀狅犿犪犪狀犱犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻

5 98 西安交通大学学报 ( 医学版 ) 第 35 卷 狀狅犿犪, 犫狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊狌犫狋狔狆犲, 狆狉犲犱犻犮狋狉犲狊狆狅狀狊犲狋狅犲狉犾狅狋犻狀犻犫 [ 犑 ]. 犑犆犾犻狀犗狀犮狅犾,2008,26: [8] 犕犐犔犔犈犚犞犃, 犓犚犐犛犕犌, 犛犎犃犎犖, 犲狋犪犾. 犅狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉狆犪狋犺狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲犪狀犱狊犿狅犽犻狀犵犺犻狊狋狅狉狔狆狉犲犱犻犮狋狊犲狀狊犻狋犻狏犻狋狔狋狅犵犲 犳犻狋犻狀犻犫犻狀犪犱狏犪狀犮犲犱狀狅狀 狊犿犪犾 犮犲犾犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉 [ 犑 ]. 犑犆犾犻狀犗狀犮狅犾, 2004,22: [9] 犖犐犖犗犕犐犞犃犎, 犎犐犚犃犕犃犜犛犝犕, 犐犖犃犕犝犚犃犓, 犲狋犪犾. 犆狅狉 狉犲犾犪狋犻狅狀犫犲狋狑犲犲狀犿狅狉狆犺狅犾狅犵狔犪狀犱犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀狊犻狀犾狌狀犵犪犱犲 狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊 : 狊犻犵狀犻犳犻犮犪狀犮犲狅犳狋犺犲犿犻犮狉狅狆犪狆犻犾犪狉狔狆犪狋犲狉狀犪狀犱狋犺犲犺狅犫狀犪犻犾犮犲犾狋狔狆犲 [ 犑 ]. 犔狌狀犵犆犪狀犮犲狉,2009,63: [10] 犓犐犕犢犎, 犐犛犎犐犐犌, 犌犗犜犗犓, 犲狋犪犾. 犇狅犿犻狀犪狀狋狆犪狆犻犾犪狉狔狊狌犫 狋狔狆犲犻狊犪狊犻犵狀犻犳犻犮犪狀狋狆狉犲犱犻犮狋狅狉狅犳狋犺犲狉犲狊狆狅狀狊犲狋狅犵犲犳犻狋犻狀犻犫犻狀犪犱犲 狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狅犳狋犺犲犾狌狀犵 [ 犑 ]. 犆犾犻狀犆犪狀犮犲狉犚犲狊,2004,10: [11] 犕犗犜犗犐犖, 犛犣犗犓犈犑, 犚犐犈犔犢犌犑, 犲狋犪犾. 犔狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅 犿犪 : 犿狅犱犻犳犻犮犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲 2004 犠犎犗犿犻狓犲犱狊狌犫狋狔狆犲狋狅犻狀犮犾狌犱犲狋犺犲犿犪犼狅狉犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊狌犵犵犲狊狋狊犮狅狉狉犲犾犪狋犻狅狀狊犫犲狋狑犲犲狀狆犪 狆犻犾犪狉狔犪狀犱犿犻犮狉狅狆犪狆犻犾犪狉狔犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊狌犫狋狔狆犲狊, 犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀狊犪狀犱犵犲狀犲犲狓狆狉犲狊狊犻狅狀犪狀犪犾狔狊犻狊 [ 犑 ]. 犃犿犑犛狌狉犵犪狋犺狅犾, 2008,32: [12] 犉犐犖犅犈犚犌犓犈, 犛犈犙犝犐犛犜犔犞, 犑犗犛犎犐犞犃, 犲狋犪犾. 犕狌犮犻狀狅狌狊犱犻犳犳犲狉犲狀狋犻犪狋犻狅狀犮狅狉狉犲犾犪狋犲狊狑犻狋犺犪犫狊犲狀犮犲狅犳犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀犪狀犱狆狉犲狊犲狀犮犲狅犳犓犚犃犛犿狌狋犪狋犻狅狀犻狀犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊狑犻狋犺犫狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉犳犲犪狋狌狉犲狊 [ 犑 ]. 犑犕狅犾犇犻犪犵狀,2007,9: [13] 犛犝犖犔, 犛犈犗犔犎, 犔犈犈犎犑, 犲狋犪犾. 犎犻犵犺犻狀犮犻犱犲狀犮犲狅犳犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀狊犻狀犓狅狉犲犪狀犿犲狀狊犿狅犽犲狉狊狑犻狋犺狀狅犻狀狋狉犪狋狌犿狅狉犪犾犺犲狋犲狉狅 犵犲狀犲犻狋狔狅犳犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊 [ 犑 ]. 犑犜犺狅狉犪犮犗狀犮狅犾,2012,7 (2): [14] 犕犗犓犜犛, 犠犝犢犔, 犜犎犗犖犌犚犃犛犈犚犜犛, 犲狋犪犾. 犌犲犳犻狋犻狀犻犫狅狉 犮犪狉犫狅狆犾犪狋犻狀 狆犪犮犾犻狋犪狓犲犾犻狀狆狌犾犿狅狀犪狉狔犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪 [ 犑 ]. 犖犈狀 犵犾犑犕犲犱,2009,361: [15] 犑犐犃犖犣, 犜犗犕犐犣犃犠犃犢, 犢犃犖犃犌犐犜犃犖犐犖, 犲狋犪犾. 犪狆犻犾犪狉狔犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狅犳狋犺犲犾狌狀犵犻狊犪犿狅狉犲犪犱狏犪狀犮犲犱犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狋犺犪狀犫狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉犮犪狉犮犻狀狅犿犪狋犺犪狋犻狊犮狅犿狆狅狊犲犱狅犳狋狑狅犱犻狊 狋犻狀犮狋犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮犪犾狊狌犫狋狔狆犲狊 [ 犑 ]. 犪狋犺狅犾犐狀狋,2005,55: [16] 犢犃犜犃犅犈犢. 犈犌犉犚犿狌狋犪狋犻狅狀狊犪狀犱狋犺犲狋犲狉犿犻狀犪犾狉犲狊狆犻狉犪狋狅狉狔狌狀犻狋 [ 犑 ]. 犆犪狀犮犲狉犕犲狋犪狊狋犪狊犻狊犚犲狏,2010,29: [17] 犢犗犛犎犐犇犃犢, 犛犎犐犅犃犜犃犜, 犓犗犓犝犅犝犃, 犲狋犪犾. 犕狌狋犪狋犻狅狀狊狅犳狋犺犲犲狆犻犱犲狉犿犪犾犵狉狅狑狋犺犳犪犮狋狅狉狉犲犮犲狆狋狅狉犵犲狀犲犻狀犪狋狔狆犻犮犪犾犪犱犲狀狅犿犪 狋狅狌狊犺狔狆犲狉狆犾犪狊犻犪犪狀犱犫狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉犮犪狉犮犻狀狅犿犪狅犳狋犺犲犾狌狀犵 [ 犑 ]. 犔狌狀犵犆犪狀犮犲狉,2005,50:1 8. [18] 犛犃犓犝犕犃犢, 犕犃犜犛犝犓犝犕犃犛, 犢犗犛犎犐犎犃犚犃犕, 犲狋犪犾. 犇犻狊 狋犻狀犮狋犻狏犲犲狏犪犾狌犪狋犻狅狀狅犳狀狅狀犿狌犮犻狀狅狌狊犪狀犱犿狌犮犻狀狅狌狊狊狌犫狋狔狆犲狊狅犳犫狉狅狀犮犺犻狅犾狅犪犾狏犲狅犾犪狉犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊犻狀犈犌犉犚犪狀犱犓 狉犪狊犵犲狀犲 犿狌狋犪 狋犻狅狀犪狀犪犾狔狊犲狊犳狅狉犑犪狆犪狀犲狊犲犾狌狀犵犪犱犲狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊 : 犮狅狀犳犻狉犿犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲犮狅狉狉犲犾犪狋犻狅狀狊狑犻狋犺犺犻狊狋狅犾狅犵犻犮狊狌犫狋狔狆犲狊犪狀犱犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀狊 [ 犑 ]. 犃犿犑犆犾犻狀犪狋犺狅犾,2007,128: [19] 犓犐犕犢犎, 犐犛犎犐犐犌, 犌犗犜犗犓, 犲狋犪犾. 犇狅犿犻狀犪狀狋狆犪狆犻犾犪狉狔狊狌犫 狋狔狆犲犻狊犪狊犻犵狀犻犳犻犮犪狀狋狆狉犲犱犻犮狋狅狉狅犳狋犺犲狉犲狊狆狅狀狊犲狋狅犵犲犳犻狋犻狀犻犫犻狀犪犱犲 狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狅犳狋犺犲犾狌狀犵 [ 犑 ]. 犆犾犻狀犆犪狀犮犲狉犚犲狊,2004,10: [20] 犓犠犈犐犓犃, 犓犐犕犢犎, 犌犐犚犃犚犇犔犲狋犪犾. 犌犲狀狅犿犻犮狆狉狅犳犻犾犻狀犵犻 犱犲狀狋犻犳犻犲狊犜犐犜犉 1 犪狊犪犾犻狀犲犪犵犲 狊狆犲犮犻犳犻犮狅狀犮狅犵犲狀犲犪犿狆犾犻犳犻犲犱犻狀犾狌狀犵犮犪狀犮犲狉 [ 犑 ]. 犗狀犮狅犵犲狀犲,2008,27: [21] 犓犃犝犉犕犃犖犖犗, 犇犐犈犜犈犔犕. 犜犺狔狉狅犻犱狋狉犪狀狊犮狉犻狆狋犻狅狀犳犪犮狋狅狉 1 犻狊狋犺犲狊狌狆犲狉犻狅狉犻犿犿狌狀狅犺犻狊狋狅犮犺犲犿犻犮犪犾犿犪狉犽犲狉犳狅狉狆狌犾犿狅狀犪狉狔犪犱犲 狀狅犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊犪狀犱犾犪狉犵犲犮犲犾犮犪狉犮犻狀狅犿犪狊犮狅犿狆犪狉犲犱狋狅狊狌狉犳犪犮狋犪狀狋狆狉狅狋犲犻狀狊犃犪狀犱犅 [ 犑 ]. 犎犻狊狋狅狆犪狋犺狅犾狅犵狔,2000,36(1):8 16. ( 编辑卓选鹏 ) 櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵 ( 上接第 63 页 ) [12] 犕犈犑犐犃犕, 犓犃犢犛犜, 犑犗犎犃犚犐犕犃, 犲狋犪犾. 犜犜犵犲狀狅狋狔狆犲狅犳狋犺犲犿犲狋犺狔犾犲狀犲狋犲狋狉犪犺狔犱狉狅犳狅犾犪狋犲狉犲犱狌犮狋犪狊犲犆 677 犜狆狅犾狔犿狅狉狆犺犻狊犿犻狊犪狀犻犿狆狅狉狋犪狀狋犱犲狋犲狉犿犻狀犪狀狋犳狅狉犺狅犿狅犮狔狊狋犲犻狀犲犾犲狏犲犾狊犻狀犿狌犾狋犻 犲狋犺狀犻犮犕犪犾犪狔狊犻犪狀犐狊犮犺犪犲犿犻犮狊狋狉狅犽犲狆犪狋犻犲狀狋狊 [ 犑 ]. 犃狀狀犪犾狊犃犮犪犱犲犿狔狅犳犕犲犱犻犮犻狀犲,2011,40(4): [13] 犉犗犠犇犃犚犑犢, 犔犃犛犗犖犕犞, 犛犣犞犈犜犓犗犃犔, 犲狋犪犾. 犐狀狏犲狊狋犻犵犪 狋犻狅狀狅犳犺狅犿狅犮狔狊狋犲犻狀犲 狆犪狋犺狑犪狔 狉犲犾犪狋犲犱狏犪狉犻犪狀狋狊犻狀犲狊狊犲狀狋犻犪犾犺狔 狆犲狉狋犲狀狊犻狅狀 [ 犑 ]. 犐狀狋犑犎狔狆犲狉狋犲狀狊,2012,10(10): [14] 犔犐犖犣, 犚犝犐犡犢, 犠犃犖犢犔, 犲狋犪犾. 犃狊狊狅犮犻犪狋犻狅狀狅犳犿犲狋犺狔犾犲 狀犲狋犲狋狉犪犺狔犱狉狅犳狅犾犪狋犲狉犲犱狌犮狋犪狊犲犆 677 犜狆狅犾狔犿狅狉狆犺犻狊犿犪狀犱狊犲狉狌犿犾犻狆犻犱犾犲狏犲犾狊犻狀狋犺犲犌狌犪狀犵狓犻犅犪犻犓狌犢犪狅犪狀犱犎犪狀狆狅狆狌犾犪狋犻狅狀狊 [ 犑 ]. 犔犻狆犻犱狊犎犲犪犾狋犺犇犻狊,2010,9(1): [15] 犅犗犢犐犢, 犢犝犢犔, 犢犗犖犌犉犔, 犲狋犪犾. 犌犲狅犵狉犪狆犺犻犮犪犾犱犻狊狋狉犻犫狌狋犻狅狀狅犳犕犜犎犉犚犆 677 犜, 犃 1298 犆犪狀犱犕犜犚犚犃 66 犌犵犲狀犲狆狅犾狔犿狅狉 狆犺犻狊犿狊犻狀犆犺犻狀犪 : 犉犻狀犱犻狀犵狊犳狉狅犿 犪犱狌犾狋狊狅犳犎犪狀狀犪狋犻狅狀犪犾犻狋狔 180. [17] 犔犠犐犖犎, 犢犗犓犗犢犃犕犃犜, 犢犗犛犎犐犐犓犈犖, 犲狋犪犾. 狅犾狔犿狅狉 狆犺犻狊犿狅犳犿犲狋犺狔犾犲狀犲狋犲狋狉犪犺狔犱狉狅犳狅犾犪狋犲狉犲犱狌犮狋犪狊犲犵犲狀犲 ( 犆 677 犜犕犜犎犉犚 ) 犻狊狀狅狋犪犮狅狀犳狅狌狀犱犻狀犵犳犪犮狋狅狉狅犳狋犺犲狉犲犾犪狋犻狅狀狊犺犻狆犫犲 狋狑犲犲狀狊犲狉狌犿狌狉犻犮犪犮犻犱犾犲狏犲犾犪狀犱狋犺犲狆狉犲狏犪犾犲狀犮犲狅犳犺狔狆犲狉狋犲狀狊犻狅狀犻狀犑犪狆犪狀犲狊犲犿犲狀 [ 犑 ]. 犆犻狉犲犑,2006,70(1): [18] 犃犅犗犇犝犔犔犃犎犃, 犃犎犕犃犇犃犛, 犃犎犕犛犇犃犔, 犲狋犪犾. 犃狊狊狅犮犻犪 狋犻狅狀狅犳犕犜犎犉犚犆 677 犜犪狀犱犃 1298 犆犵犲狀犲狆狅犾狔犿狅狉狆犺犻狊犿狊狑犻狋犺犺狔狆犲狉狋犲狀狊犻狅狀 [ 犑 ]. 犐狀狋犑犎犲犪犾狋犺犛犮犻,2012,6(1):3 11. [19] 犆犗犖犈犖犇, 犆犎犈犖犌犛, 犛犜犈犐犖犈犚犔犔, 犲狋犪犾. 犃狊狊狅犮犻犪狋犻狅狀狅犳 77 狆狅犾狔犿狅狉狆犺犻狊犿狊犻狀 52 犮犪狀犱犻犱犪狋犲犵犲狀犲狊狑犻狋犺犫犾狅狅犱狆狉犲狊狌狉犲狆狉狅 犵狉犲狊狊犻狅狀犪狀犱犻狀犮犻犱犲狀狋犺狔狆犲狉狋犲狀狊犻狅狀 : 狋犺犲犠狅犿犲狀, 犛犌犲狀狅犿犲犎犲犪犾狋犺犛狋狌犱狔 [ 犑 ]. 犑犎狔狆犲狉狋犲狀狊,2009,27(3): [20] 宗永华, 魏经汉, 赵洛沙, 等. 同型半胱氨酸水平与犖 5,10 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的关系 [ 犑 ]. 临床心血管病杂志, 2011,27(3): [ 犑 ]. 犔狅狊犗犖犈,2013,8(3): 犲 [16] 王丽娜, 普雄明. 新疆维 汉人群 5,10 亚甲基四氢叶酸还原酶犆 677 犜多态性的调查 [ 犑 ]. 中华皮肤科杂志,2012,45(3):178 ( 编辑 韩维栋 )