956 化工学报第 56 卷 林 睾丸酮 丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA) 微球 胰岛素 聚丙交酯 (PLA) 微球, 治疗癌症的甲氨 蝶呤明胶栓塞微球等靶向释放系统获准进入临床应 用. 具有中国特色的中药释放系统研究也有了新的 发展, 中药透皮释放系统 中药微囊制剂 中药缓 释 / 控释和靶向释放
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- 伟 王
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1 第 56 卷第 6 期化工学报 Vol.56 No 年 6 月 Journal of Chemical Industry and Engineering (China) June 2005 殐 殐 檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭殐 综述与专论 殐 药物释放系统 刘袖洞, 马小军, 袁 ( 中国科学院大连化学物理研究所, 辽宁大连 ) 权 摘要 : 介绍了口服 透皮 黏膜等非注射给药途径药物释放系统的研究进展, 以及靶向 细胞微囊化和微加工等新技术手段在药物释放系统中的应用, 评述了药物释放系统的问题及解决手段. 关键词 : 药物释放系统 ; 靶向 ; 细胞微囊化 ; 微加工中图分类号 :R94 文献标识码 :A 文章编号 : (2005) 犇狉狌犵犱犲犾犻狏犲狉狔狊狔狊狋犲犿狊 犔犐犝犡犻狌犱狅狀犵, 犕犃犡犻犪狅犼狌狀, 犢犝犃犖犙狌犪狀 ( 犇犪犾犻犪狀犐狀狊狋犻狋狌狋犲狅犳犆犺犲犿犻犮犪犾犘犺狔狊犻犮狊, 犆犺犻狀犲狊犲犃犮犪犱犲犿狔狅犳犛犮犻犲狀犮犲狊, 犇犪犾犻犪狀 , 犔犻犪狅狀犻狀犵, 犆犺犻狀犪 ) 犃犫狊狋狉犪犮狋 :Drugdeliverysystems (DDS)havebeendevelopedasanew meansofreleasingdrugs with accuratedosageand convenientadministration.it wilbe promisingin clinicalapplication with high efectivenessandsafetyofdrugs,andhighcomplianceofpatients.inthisreview,thestatusquoand progressof main non injection routes (oral,trans dermaland mucosal DDS)aresummarized.The applicationofnoveltechnologiessuchastargeting,celmicro encapsulationandmicro fabricationinddsis introduced.finaly,theproblemsandsomestrategytoresolvesuchproblemsareaddressed. 犓犲狔狑狅狉犱狊 :drugdeliverysystems;targeting;celmicro encapsulation;micro fabrication 引言 传统药物和制剂在临床应用中多存在体内清除率高 ( 药物有效性低 ) 毒副作用 ( 药物安全性低 ) 和需频繁用药以维持药效 ( 患者顺从性低 ) 等问题. 药物释放系统 (drugdeliverysystem) 以药物性质为基础, 通过选择适宜给药途径, 能以准确的剂量 方便的给药形式服务于患者, 从而提高临床用药的有效性 安全性和顺从性. 而且, 相对于平均耗费 4 亿 ~6.5 亿美元, 历时 10~15 年, 且具 [1,2] 有极大风险的新药开发过程, 研发新的药物释放系统, 则只需要 20% 的费用和一半时间, 且通过申请新剂型专利可延长原药品的实际专利期. 因 此, 药物学研究已经出现从新药合成向新颖剂型转换的趋势, 尤其是缓 控释和靶向等药物释放系统成为国际医药工业研发的潮流, 涉及口服 透皮和黏膜等给药途径, 近年还出现了基于细胞微囊化和微加工等新技术的药物释放系统.2005 年药物释放系统将占到药物市场份额的 20% [3],2008 年美国市场销售额可达 745 亿美元 [4]. 国内药物释放系统的研究一直紧随国际动态, 其内容几乎涵盖了国际药物释放系统研发的各个领域. 目前, 已经有酮洛芬 吲哚美辛 庆大霉素等近 30 种口服释放系统 ; 硝化甘油 雌二醇等透皮释放系统 ; 多柔比星 紫杉醇等脂质体, 促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物丙氨瑞林和那法瑞 收到初稿, 收到修改稿. 联系人 : 马小军. 第一作者 : 刘袖洞 (1972 ), 男, 副教授. 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( , ). 犚犲犮犲犻狏犲犱犱犪狋犲 : 犆狅狉狉犲狊狆狅狀犱犻狀犵犪狌狋犺狅狉 :Prof. MA Xiaojun. 犈 - 犿犪犻犾 :maxj@ dicp.ac.cn 犉狅狌狀犱犪狋犻狅狀犻狋犲犿 :supported bythe National NaturalScience FoundationofChina ( , ).
2 956 化工学报第 56 卷 林 睾丸酮 丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA) 微球 胰岛素 聚丙交酯 (PLA) 微球, 治疗癌症的甲氨 蝶呤明胶栓塞微球等靶向释放系统获准进入临床应 用. 具有中国特色的中药释放系统研究也有了新的 发展, 中药透皮释放系统 中药微囊制剂 中药缓 释 / 控释和靶向释放系统 中药生物黏附系统等新 型制剂在临床得到广泛应用, 药物疗效 制剂产品 质量及稳定性都明显提高, 从而加速了中药现代化 的步伐. 另外, 相关的药物载体材料 辅料, 释放 系统制备技术 设备, 药物释放机理 动力学, 药 物体内外评价方法等研究也都取得了新的成果, 促 [5] 进了我国药物释放系统研究整体水平的提高. 但 无论是药物释放系统的基础理论研究, 还是产业化 技术和设备开发, 国内与国际的差距还很大. 目前, 国际上在口服 透皮 黏膜等缓 / 控释 给药系统等设计复杂的非注射药物释放系统方面的 研究取得了更多新进展. 同时, 药物释放也已经从 系统给药发展到器官和细胞靶向给药. 1 口服药物释放系统 (oraldrug deliverysystems) 口服给药是释放药物入系统循环最广泛和普遍 的方法. 它不仅服用方便 安全, 更重要的是, 对 于那些必须长期甚至终身服用的药物 ( 如胰岛素 ), 口服是最理想和最易被患者接受的给药方式. 目前, 抗生素如头孢氨苄, 心血管药物如硝苯 地平 硝化甘油等口服释放系统已经商品化 ; 抗癌 药物口服释放系统如 Capecitabine ( 氟嘧啶药物 ), 在转移性结肠直肠癌患者的临床 Ⅲ 期试验中, 表现 出比注射给药更高的活性和安全性 [6]. 尽管小分子口服释放系统的商业化开发取得了 巨大成功, 但是药理作用强 副作用少的蛋白质 肽类 疫苗和核酸等生化药物的口服释放系统研发 [7] 一直是极具挑战性的工作. 目前仅在美国就有至 少 30 种大分子药物获准进行商业化生产, 超过 130 种正处于不同阶段的临床试验 [8], 其中口服释 放系统仍将是首选. 因为该类药物 : (1) 分子量 大, 脂溶性差, 难以通过生物膜屏障 ;(2) 胃肠道 中存在大量水解酶可降解多肽 ;(3) 吸收后易被肝 脏消除 ( 首过效应 ); 所以现在只能通过注射途径 给药, 患者不易接受. 不过, 现在已经出现了许多 口服释放大分子的方法, 包括以前体药物形式改进 其在胃肠道苛刻环境中蛋白水解稳定性 ; 使用促吸 收剂或酶抑制剂 ; 制备微米或纳米结构生物黏附系 统以通过细胞或细胞间隙进入上皮细胞 ; 基于分子 结构修饰的聚合物 蛋白质偶联药物 [9] ; 克服生物 膜屏障 ( 如小肠上皮细胞 ) 的技术, 如小于 10μm 的脂质体或聚合物微球载体或纳米粒跨 Peyer s Patches ( 小肠中椭圆形淋巴组织小结 ) 的吸收, 特别是与靶向技术结合的跨细胞主动吸收 [10] 等, 在实验室和临床试验中都取得很好效果. 如美国 Nobex 公司开发的口服药物释放技术, 通过化学 反应将两亲性低聚物连接到药物分子的特定位点, 可提高药物对酶解的耐受稳定性 促进药物吸收并 改善其药理性能. 两亲性低聚物是将亲脂性烷基键 合到亲水性聚乙二醇 (PEG) 分子上形成的, 改变 二者的比例可容易地使低聚物表现出亲脂性或亲水 性, 从而克服胃肠道吸收屏障. 两亲性低聚物 胰 岛素口服释放系统在动物 健康志愿者和 1 2 型 糖尿病患者 ( 临床 Ⅱ 期 ) 体内是安全的, 且被快速 吸收, 与正常人体分泌胰岛素的生理路径一样通过 门脉循环进入肝脏, 表现出明显降血糖效果 [11]. 2 透皮药物释放系统 (trans dermal drugdeliverysystems) 透皮药物释放是口服药物治疗的一个有力竞争 途径. 在美国, 临床评价的 129 个药物释放候选产 品中,51 个是透皮系统 ;77 个临床前研究的候选 产品中 30% 是透皮系统. 而且, 已经有 10 种药物 的透皮释放系统实现商品化 用作镇静剂的东莨 菪碱 硝化甘油 降压药可乐定 雌二醇 ( 含或不 含炔诺酮或左炔诺孕酮 ) 睾丸激素 止痛剂芬太 奴 烟碱 ( 尼古丁 ) 利尿药二硝基异山梨醇 β [12] 受体阻滞剂噻吗咯尔和抗组胺药曲普立啶. 由于表皮 ( 特别是角质层 ) 是皮肤有效地 选 择性阻碍化学物质渗透的控制因素, 因此, 目前研 究多集中在克服渗透障碍以增加药物透皮量的方法 上. 例如, 在脂质体中加入表面活性剂分子 ( 如胆 酸钠 ) 并包埋药物形成尺寸为 200~300nm 的囊 泡 transfersomes, 该囊泡具有超变形能力, 能 够挤过角质层的孔 ( 直径不到脂质体分子的 1/10), 体内实验表明包埋蛋白质或多肽 ( 如胰岛素 ) 的 transfersomes 在 30min 内就有一半剂量渗透进入 皮肤. 通过水合作用和二甲基亚砜 脂肪酸 表面 活性剂等化学促渗剂改变角质层结构 ( 进入脂质双 分子层后以旋转 振动和形成微腔等方式破坏脂质
3 第 6 期 刘袖洞等 : 药物释放系统 957 结构 ), 利于药物扩散. 还有绕过表皮障碍的策略, 如开发的一种有 400 个显微针的装置 [13], 以涂覆 药物的硅针头或内充药液的中空金属针头直接插入 角质层下给药, 可使药物通量增加 10 万倍, 且可 以与离子电渗疗法结合使用. 另外, 超声 离子电 渗 电穿孔等物理方法也可以增加药物透过角质层 的通量, 与化学促渗剂协同使用更有效. 3 黏膜药物释放系统 (mucosaldrug deliverysystems) 黏膜存在于人体各腔道内, 具有一定渗透性且 血管分布丰富, 可吸收药物直接进入系统循环, 从 而避免了口服药物面临的胃肠道代谢和肝脏首过效 应, 是药物释放的又一个重要途径. 通过口腔黏膜释放的药物有心血管药物, 如硝 化甘油 卡托普利 维拉帕米和普罗帕酮 ; 激素类 药物, 如睾丸激素和雌激素的口腔黏膜剂, 能够促 进肌肉生长 增加肌力 调节机体状态等 ; 止痛和 镇静药物, 如芬太奴的口腔黏膜剂已获 FDA 批准 上市用于癌症患者止痛, 它是将芬太奴柠檬酸盐与 糖类赋形剂制成糖锭剂, 给药后 15 min 内达止痛 药浓 ( 约 1μg L -1 ),22 min 达最大血药浓度 [(3.0 ± 1.0) μ g L -1 [14] ], 快速起效止痛. 然 而, 对肽类和蛋白质药物, 由于口腔黏膜存在疏水 亲水屏障和酶屏障, 其系统生物利用度通常不到 5%, 可使用促渗剂以增加膜渗透性和 / 或加入酶抑 制剂以增加其稳定性, 进行分子修饰或使用生物黏 附材料 [15] 等方法加以改进, 制剂形式可为片剂 贴剂 喷雾剂和微球等.Oralin ( 胰岛素 ) 即是基 于 RapidMist TM 专利技术的口腔喷雾剂 [16], 将胰岛 素制成精细颗粒气雾剂 (7~10μm), 借助高速喷 雾装置将药物喷入患者口中, 适时给以促吸收剂, 胰岛素分子被快速吸收,10 min 内就可在系统循 环中检测到, 血药浓度和降血糖水平明显优于皮下 注射胰岛素. 对于除注射途径外难以其他方式给药的系统循 环起效药物, 如用于止痛的吗啡和芬太奴, 及肽类 和蛋白质 ( 如胰岛素 干扰素和降钙素 ) 等, 人们 正在积极开发鼻腔释放系统 [17]. 而且, 鼻腔相关 的淋巴组织不仅能引起系统免疫反应, 还能引起体 液免疫 ( 浆膜和黏膜免疫, 免疫球蛋白 IgA 和 IgG 抗体 ) 和细胞免疫反应 (CD4 和 CD8 反应 ), 因 此, 流感 百日咳 白喉和 DNA 的鼻腔疫苗系统 也日益受到重视. 另外, 研究表明经鼻腔释放的药 物可直接通过位于鼻腔的嗅觉区传递到中枢神经系 统 (CNS) [18], 这意味着药物可以快速和 / 或特异 性靶向大脑, 在帕金森症 阿尔茨海默症或疼痛的 治疗中发挥作用. 为了克服鼻腔黏膜的低渗透性以 及黏膜纤毛清除机制, 延长黏膜药物释放系统在作 用位点或吸收位点的停留时间, 人们开发了一种有 效的生物黏附鼻腔释放系统, 如添加生物黏附材料 壳聚糖制成胰岛素液体或颗粒制剂, 鼻腔给药能显 著提高生物利用度 (9%~15%); 利用荷正电壳聚 糖与负电 DNA 间聚电解质络合作用, 通过简单混 合搅拌制备壳聚糖 DNA 疫苗纳米粒, 鼻腔给药后 能引起与皮下注射相近的免疫效果 [19]. 其他黏附 材料有羧甲基纤维素钠 聚乙烯醇和聚乙二醇等, 可通过乳化和聚合等技术制备成微粒或纳米粒, 但 其非特异性键合能力也限制了其走向市场. 最近, 利用凝集素和其他黏附分子与细胞表面和黏液素的 特异相互作用的 第二代生物黏附 概念正受到越 来越多的关注 [20]. 4 靶向药物释放系统 (targetingdrug deliverysystems) 靶向药物释放系统可将药物靶向病灶部位, 对 非靶器官 组织和细胞影响很小, 既提高疗效又减 少了药物的毒副作用. 靶向性分被动与主动靶向. 被动靶向依尺寸 表面电荷和亲疏水性使药物载体 在体内某些组织自然聚集发挥药效 ; 主动靶向是选 择外部环境响应性载体材料 ( 如温敏 ph 敏感或 磁性材料 ), 或通过连接与特定器官 组织和细胞 具有选择性亲和力的配体 ( 如抗体 ) 修饰药物载体 表面, 使其主动聚集在靶点释放药物, 提高治疗指 数. 目前研究包括靶向大脑 肿瘤 巨噬细胞和肝 细胞等组织和细胞的药物 / 基因释放系统. 大脑中存在独特的血脑屏障 (bloodbrainbar rier,bbb), 由软脑膜 脑毛细血管壁和包在血管 壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜构成, 它将大脑 软组织的胞外流体与血液分隔开, 既使大脑不受系 统循环影响, 又可将潜在的毒性物质从大脑中清 除. 但是, 紧密结合使胞饮作用下降 100 倍, 导致 分子跨细胞或细胞间隙扩散十分困难,>98% 的药 物 ( 尤其是亲水性分子和大分子药物 ) 难被吸收. 为了克服血脑屏障, 人们已经开发多种脑部药物释 放方法 [21,22], 其中一种有效的手段是利用大脑内
4 958 化工学报第 56 卷 皮细胞上存在的受体分子, 以受体介导的跨细胞摄 入机理实现脑靶向给药, 即利用抗生物素蛋白 生 物素识别技术, 将药物与生物素连接, 同时以抗生 物素蛋白链菌素连接能靶向受体的载体 ( 如胰岛素 或转铁蛋白 ), 通过载体 受体识别靶向大脑内皮细 胞上相应的受体分子而被吸收. 肿瘤靶向药物释放系统多利用能识别肿瘤的抗 体 多肽和凝集素等分子修饰微粒及脂质体等载 体 [23], 可将抗癌药物直接释放到肿瘤部位或进入 肿瘤细胞, 以抑制和杀死肿瘤. 单克隆抗体 (MAbs) [24] 外源凝集素 [25] 等修饰的药物载体靶 向治疗转移性乳腺癌 结肠直肠癌和白血病的临床 效果良好. 而将治疗性基因靶向肿瘤是治愈恶性疾 病中一个有吸引力的概念, 如以 DNA 与阳离子聚 合物聚乙烯亚胺 (PEI) 间的静电作用制备纳米复 合物, 然后利用高碘酸氧化的转铁蛋白 (transfer rin) 上的醛基与 PEI 上氨基反应制备 DNA trans ferrin PEI 复合物, 并外覆聚乙二醇将能与复合物 发生相互作用的非特异性血液成分和非靶向细胞屏 蔽开, 可靶向远处肿瘤表达基因, 编码高活性 高 细胞毒性的肿瘤坏死因子 α (TNFα), 导致肿瘤出 血坏死, 抑制肿瘤生长 [26]. 同样, 结合糖基化配 [27] 体的脂质体或聚氨基酸载体的主动靶向方法也 可以实现基因的靶向释放. 另外, 因为肿瘤源自肿 瘤抑制基因不正常工作及其编码蛋白质的失活, 其 药物作用靶点多在细胞内, 可利用单克隆抗体介导 和受体介导的细胞内吞作用实现药物 载体主动跨 细胞膜吸收, 将重组蛋白质或基因释放到肿瘤细胞 中. 更为直接和有效 无需受体和 / 或转运体的转 导肽 (PTDs, 蛋白质转导功能区 ) 介导的主动跨 膜吸收是正在开发中的细胞内药物释放的新 [20] 方法. 靶向技术特异性强, 它与各种释放系统的结合 将大大提高药物疗效, 但从释放系统中将药物分子 传递到靶组织在很大程度上仍不能控制, 今后对各 种靶向机理的深入认识和新的靶向技术的开发将有 利于其临床作用的真正发挥. 5 细胞微囊化药物释放系统 (cel micro encapsulateddrugdelivery systems) 细胞治疗, 尤其是细胞微囊化移植治疗糖尿 病 癌症等疾病的临床前研究取得了令人兴奋的结 [28,29] 果. 与肽类和蛋白质等生化药物相比, 细胞 就像一个加工厂, 可根据生理需要分泌治疗性肽和 蛋白质, 从产业化角度它可省略目前生化药物生产 必需的分离纯化过程, 节省了成本 ; 从临床应用角 度它可保证治疗性物质的化学稳定性, 便于植入病 变部位实现有效给药. 因此, 细胞微囊化实质上代 表了一种以局部或系统方式长期释放治疗性药物的 释放系统. 微胶囊是由天然或合成聚合物制备的中空微囊 ( 粒径 5~1000μm), 外部为一层半透膜, 具有使 包埋物 ( 如细胞 ) 免受宿主免疫反应破坏和控制物 质选择性渗透扩散的双重作用. 微囊化主要有聚电 解质络合 单 / 复凝聚 界面相转化和喷雾等技术, 经典的细胞微囊化方法是阴离子聚合物海藻酸钠与 阳离子聚合物聚赖氨酸或壳聚糖之间的聚电解质络 合技术, 即先将海藻酸钠与细胞悬液以特殊装置滴 入二价阳离子溶液 ( 如 CaCl 2 ) 形成凝胶珠, 再加 入聚赖氨酸和壳聚糖进行聚电解质络合反应形成微 胶囊. 利用该技术包埋动物胰岛, 植入啮齿类 犬 类及灵长类糖尿病动物体内, 可在较长时间内释放 胰岛素, 维持血糖水平, 美国国立卫生研究院最近 批准了 20 例微囊化猪胰岛移植治疗糖尿病人的研 究 [30] ; 同样, 将基因工程细胞 ( 如表达血管内皮 细胞生长抑制因子 endostatin) 包埋于海藻酸钠 / 聚赖氨酸微胶囊中, 持续释放的 endostatin 对内皮 细胞增殖的抑制率达 67.2%,21 天后使瘤重减 少 72.3% [31]. 但是, 由于一些关键问题尚未很好解决, 细胞 微囊化药物释放系统目前仍停留在动物实验和一些 临床前研究阶段. 主要有 : 材料的生物相容性问 题, 要通过纯化除杂, 降低其毒性和免疫原性 ; 细 胞问题, 动物细胞多存在安全性和伦理问题, 构建 稳定持续表达产物 ( 理想情况下能根据植入部位微 环境变化响应表达 ) 的基因工程细胞, 或与干细胞 结合将是有效途径 ; 工艺问题, 需研发能重复生产 形态 强度和通透性好的微胶囊标准化技术 仪器 和规模化生产工艺. 6 微加工药物释放系统 (micro fabricateddrugdeliverysystems) 近几年, 用于集成电路工艺的微加工技术, 如 薄膜沉积 (thin filmdeposition) 光刻蚀 (photo lithography) 微模塑 (micromolding) 和蚀刻
5 第 6 期 刘袖洞等 : 药物释放系统 959 (etching) 等迅速发展并向药物释放领域渗透. 利用微加工技术制备微尺度药物释放装置, 可以设计定制其尺寸 形状并精确控制表面微结构和形貌, 便于实现药物靶向释放或控制药物释放速率. 已经研发的微加工药物释放系统有 : 含纳米尺寸药物储库的微芯片 (microchip) 显微针 (mi croneedle) 微泵 (micropump) 生物黏附微粒和纳米孔免疫隔离生物胶囊等, 能实现精确和复杂剂量给药, 提高药物疗效 [32,33]. 如微芯片储库是在硅片上相继应用光刻蚀 化学蒸气沉积 电子束蒸 [34] 发和活性离子蚀刻等微加工技术制备而成, 储库为台锥形 ( 上下面分别为大小不同的正方形开口 ), 容积约 25nl, 小台面 (50μm 50μm) 上覆有 0.3μm 金膜阳极作为阀门, 可发生电化学反应溶解而释放药物 ; 对微芯片组成材料, 如金 氮化硅 二氧化硅等进行动物体内炎症反应评价表明 [35] 它们具有生物相容性, 且表面细胞附着研究表明上述材料能降低生物附着物, 从而可以保证其在应用过程中的安全性. 该系统一个有意义的进展是以响应性聚合物膜替代金膜, 使其能根据装置外微环境的改变 ( 如 ph 温度和化学势) 而改变 ( 如膨胀或收缩 ), 调控储库的开 ( 膨胀时 ) 或关 ( 收缩时 ), 有望实现按需释放物质. 目前, 微加工药物释放系统仍处于研究初期, 但是可以预见, 随着微加工技术的不断成熟及与生物技术结合, 人们将有可能开发出集微传感器 微泵 微开关和微储库于一体, 具有检测 应答 释放功能的智能型生物反馈系统. 7 问题 综上所述, 尽管当前药物释放系统研发取得了很多进展, 但仍有许多重要的理论或技术问题需要解决. 下面从药物释放系统包含的药物 载体材料 载体制备和体内外评价 4 个方面分别讨论. 随着临床医学 病理学 分子生物学等学科的不断发展, 人们对许多疾病发生 发展过程的认识已进入细胞和分子水平, 从传统药理学方法向分子生物学和基因组学方法的转变使药物靶点的识别和确认更为高效. 目前, 根据靶点分子结构, 在分子设计基础上采用组合化学技术已经能够合成许多化合物库, 但是从中准确 高效地筛选出具有临床药效的候选药物却是一大难题. 具有药效作用的肽类 蛋白质等物质多提取自植物 海洋生物或通过 细胞培养获得, 有机溶剂及其他剧烈条件影响活性, 繁琐的分离纯化过程导致的高成本等问题还未很好解决, 而且在生产过程和释放过程需考虑如何保持药物的稳定性. 高分子材料在药物释放系统中起着重要作用. 在考虑药物性质和释放途径的前提下, 设计 合成或从天然材料中筛选 修饰具有生物相容性的载体材料 ; 了解生物降解性材料的降解机理以调控材料的降解方式 降解速率 ; 在靶点部位控制药物按所需的速率和剂量释放等始终是材料科学工作者更需关注的问题. 药物释放载体的制备技术 工艺和相关设备必须符合药物和材料性质的要求. 但是, 现有的载体制备技术 工艺 ( 如溶剂蒸发 相分离 乳化和界面聚合等 ) 常需高温条件, 或使用破坏性有机溶剂, 且反应剧烈, 很难在制备过程保持生化药物活性 ; 尺寸均匀的微米粒和纳米粒是促进药物有效吸收的保证, 但还缺少温和条件下的微米或纳米载体制备技术 ; 另外, 为获得批次稳定的高质量药物释放系统, 相关设备的高效率 集成化和自动化研发工作还有待加强. 药物释放系统的评价分为体外溶出和体内吸收 分布 代谢 清除过程 (absorption,distri bution, metabolization,and elimination, 简称 ADME 过程 ) 以及药效学和临床试验. 从理论上讲, 体内实验和临床研究才是评价药物释放系统最根本和最可靠的依据, 但其工作量极大且费用高, 所以通常只能借助于体外实验方法进行评价, 甚至用于检验和控制产品质量. 目前最大的问题是体外溶出规律与体内释放过程的相关性未能很好建立起来, 导致体外评价结果对药物释放系统实际应用的指导意义不大 ; 对体内 ADME 过程中药物从释放系统中溶解 扩散及向作用靶点传递的机理缺少足够认识 ; 药效学研究还多依赖动物实验, 耗时 耗力且费用太高. 8 展望 经过几十年的发展, 药物释放系统的研究和开发已经积累了相当多的理论和技术基础, 而随着人类基因组框图的绘制完成, 功能基因组学 蛋白质组学 代谢组学等研究相继展开 ; 加上医学 病理学 分子药理学 药物分子设计学 系统工程学等科学的发展和交叉渗透, 基因工程技术 干细胞技
6 960 化工学报第 56 卷 术 三维细胞培养技术 纳米技术 自组装技术 微加工技术等生物 化工和材料新技术平台的不断涌现和逐渐走向成熟, 阻碍药物释放系统研究和开发的理论难题和技术瓶颈有望在未来的发展中逐一得到解决, 越来越多高效 安全 方便 实用的药物释放系统产品将会走向临床, 在维护人类健康 提高生活质量方面发挥重要作用. 犚犲犳犲狉犲狀犮犲狊 [1] Chess R. Economic aspects of drug delivery. 犘犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾犚犲狊犲犪狉犮犺,1998,15: [2] Tenthfive year plananddevelopmentprogramtil2015in scienceandtechnologyofmedicine(foradvice)[ 医药科技 十五 计划和 2015 年发展规划 ( 征求意见稿 )]. htp:// shiwujihua1.htm [3] PilaiO,DhanikulaAB,PanchagnulaR. Drugdelivery:an odyssey of 100 years. 犆狌狉狉犲狀狋犗狆犻狀犻狅狀犻狀犆犺犲犿犻犮犪犾犅犻狅犾狅犵狔,2001,5: [4] BusinessCommunicationsCompany:Industryresearchand technicalmarketanalysis.htp:// [5] WuLei ( 吴镭 ),PingQineng ( 平其能 ).Developmentand Prospectof Pharmacy ( 药剂学发展与展望 ).Beijing: ChemicalIndustryPress,2002 [6] Cunningham D,Coleman R. New optionsforoutpatient chemotherapy theroleoforalfluoropyrimidines. 犆犪狀犮犲狉犜狉犲犪狋犿犲狀狋犚犲狏犻犲狑狊,2001,27 (4): [7] Goldberg M,Gomez OrelanaI. Chalengesforthe oral delivery of macromolecules. 犖犪狋狌狉犲犚犲狏犻犲狑狊犇狉狌犵犇犻狊犮狅狏犲狉狔,2003,2: [8] ReichertJM. NewbiopharmaceuticalsintheUSA:trends in development and marketing approvals 犜狉犲狀犱狊犻狀犅犻狅狋犲犮犺狀狅犾狅犵狔,2000,18: [9] Duncan R. The dawning era of polymer therapeutics. 犖犪狋狌狉犲犚犲狏犻犲狑狊犇狉狌犵犇犻狊犮狅狏犲狉狔,2003,2: [10] LambkinI,Pinila C. Targetingapproachestooraldrug delivery. 犈狓狆犲狉狋犗狆犻狀犻狅狀狅狀犅犻狅犾狅犵犻犮犪犾犜犺犲狉犪狆狔,2002,2 (1):67 73 [11] StilJG. Developmentoforalinsulin:progressandcurrent status. 犇犻犪犫犲狋犲狊 / 犕犲狋犪犫狅犾犻狊犿犚犲狊犲犪狉犮犺犪狀犱犚犲狏犻犲狑狊,2002, 18 (Suppl.1):S29 S37 [12] Barry B W. Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug. 犈狌狉狅狆犲犪狀犑狅狌狉狀犪犾狅犳犘犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾犛犮犻犲狀犮犲狊,2001,14: [13] McAlister D V, Alen M G, Prausnitz M R. Microfabricated microneedlesforgeneand drug delivery. 犃狀狀狌犪犾犚犲狏犻犲狑狅犳犅犻狅犿犲犱犻犮犪犾犈狀犵犻狀犲犲狉犻狀犵,2000,2: [14] Zhang H,Zhang J,Streisand J B. Oral mucosaldrug delivery: clinical pharmacokinetics and therapeutic applications. 犆犾犻狀犻犮犪犾犘犺犪狉犿犪犮狅犽犻狀犲狋犻犮狊,2002,41 (9): [15] VeuilezF,Kalia Y N,JacquesY,DeshussesJ,BuriP. Factorsandstrategiesforimproving buccalabsorption of peptides. 犈狌狉狅狆犲犪狀犑狅狌狉狀犪犾狅犳犘犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮狊犪狀犱犅犻狅狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮狊,2001,51 (2): [16] Guevara AguirreJ,Guevara M,Saavedra J, Mihic M, ModiP. Oralsprayinsulinintreatmentoftype2diabetes:a comparisonofeficacyoftheoralsprayinsulin(oralin)with subcutaneous (SC)insulininjection,a proofofconcept study. 犇犻犪犫犲狋犲狊 / 犕犲狋犪犫狅犾犻狊犿犚犲狊犲犪狉犮犺犪狀犱犚犲狏犻犲狑狊,2004, 20: [17] Ilum L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. 犇狉狌犵犇犻狊犮狅狏犲狉狔犜狅犱犪狔, 2002, 7 (23): [18] Minn A,LeclercS,HeydelJ M,Minn A L,DenizotC, CatareliM,NeterP,Gradinaru D.Drugtransportinto the mammalian brain:thenasalpathwayanditsspecific metablicbarrier. 犑狅狌狉狀犪犾狅犳犇狉狌犵犜犪狉犵犲狋犻狀犵,2002,10 (4): [19] Ilum L,Jabbal GilI,HinchclifeM,FisherA N,DavisS S. Chitosanasanovelnasaldeliverysystemforvaccines. 犃犱狏犪狀犮犲犱犇狉狌犵犇犲犾犻狏犲狉狔犚犲狏犻犲狑狊,2001,51 (1 3): [20] Woodley J. Bioadhesion: New possibilities for drug administration? 犆犾犻狀犻犮犪犾犘犺犪狉犿犪犮狅犽犻狀犲狋犻犮狊, 2001, 40 (2):77 84 [21] TemsamaniJ,ScherrmannJ M,ReesA R,Kaczorek M. Brain drug delivery technologies: novel approaches for transporting therapeutics. 犘犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾犛犮犻犲狀犮犲犪狀犱犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔犜狅犱犪狔,2000,3 (5): [22] PardridgeW M. Drugandgenetargetingtothebrainwith molecular Trojan Horses. 犖犪狋狌狉犲犚犲狏犻犲狑狊犇狉狌犵犇犻狊犮狅狏犲狉狔,2002,1 (2): [23] TorchilinV P,Lukyanov A N. Peptideandproteindrug deliverytoandintotumors:chalengesandsolutions. 犇狉狌犵犇犻狊犮狅狏犲狉狔犜狅犱犪狔,2003,8 (6): [24] Lin M Z,Teitel M A,Schiler G J. Theevolution of antibodiesinto versatiletumor targeting agents. 犆犾犻狀犻犮犪犾犆犪狀犮犲狉犚犲狊犲犪狉犮犺,2005,11: [25] LuZR,ShiahJG,SakumaS,KopeckovaP,KopecekJ. Designofnovelbioconjugatesfortargeted drug delivery. 犑狅狌狉狀犪犾狅犳犆狅狀狋狉狅犾犲犱犚犲犾犲犪狊犲, 2002, 78 (1 3 ): [26] KircheisR,WightmanL,KursaM,OstermannE,Wagner E. Tumor targetedgenedelivery:anatractivestrategyto use highlyactiveefector moleculesincancertreatment. 犌犲狀犲犜犺犲狉犪狆狔,2002,9 (11): [27] Hashida M,Nishikawa M,Yamashita F,Takakura Y. Cel specificdelivery ofgenes with glycosylated carriers. 犃犱狏犪狀犮犲犱犇狉狌犵犇犲犾犻狏犲狉狔犚犲狏犻犲狑狊, 2001, 52 (3 ): [28] OriveG,HernándezR M,GascónAR,CalafioreR,Chang T M S,De VosP,Hortelano G,HunkelerD,LacíkI,
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西班牙文学简史
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1932 19 tionoftheoralcavitytissue. 犓犲狔狑狅狉犱狊 :OpticalCoherenceTomography (OCT);spectral domain;parotidgland;histopathology 1 (Optical Coherence Tomography OCT) [1],,, [2], 20 90,OCT, D.Huang J.G.Fujimoto
Vol.25 No.3 ACTA AGRESTIA SINICA May 犱狅犻 : /j.issn A F6!"#, $,%&', (6 7 7 \ ` ) #$: 8 I N 9
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中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 犛犖 / 犜 进出口化妆品中氢溴酸右美沙芬的测定液相色谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳犱犲狓狋狉狅犿犲狋犺狅狉狆犺犪狀犺狔犱狉狅犿犻犱犲犻狀犮狅狊犿犲狋犻犮狊犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犔犻狇狌犻犱犮犺狉狅犿犪狋狅犵狉犪狆犺狔犿
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 进出口化妆品中氢溴酸右美沙芬的测定液相色谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳犱犲狓狋狉狅犿犲狋犺狅狉狆犺犪狀犺狔犱狉狅犿犻犱犲犻狀犮狅狊犿犲狋犻犮狊犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犔犻狇狌犻犱犮犺狉狅犿犪狋狅犵狉犪狆犺狔犿犲狋犺狅犱 2009 02 20 发布 2009 09 01 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 发布 前 言 本标准的附录
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前 言 本标准的附录 A 为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准由中华人民共和国上海出入境检验检疫局负责起草 本标准主要起草人 : 倪昕路 韩丽 周瑶 郭德华 朱坚 本标准系首次发布的检验检疫行业标准 Ⅰ
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 犛犖 / 犜 2326 2009 食品及油脂中反式脂肪酸含量的检测傅立叶变换红外光谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳狋狉犪狀狊犳犪狋狔犪犮犻犱狊犻狀犳狅狅犱狊狋狌犳犪狀犱狅犻犾狊 犉犜犐犚犿犲狋犺狅犱 2009 07 07 发布 2010 01 16 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 发布 前 言 本标准的附录 A 为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口
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325 201810 JournalofSoiland WaterConservation Vol.32No.5 Oct.,2018 3 ; *+4@ I Q *.,/01,,,, 2,! 3, 4,5 ( 3 ;, 611130) : 5\ _^J _IM L D a V, L.? K $ 9 a 9 R V _ I. >V 3 1 MD a \:(1)3 3 (>0.25mm), _` J _
前 言 本标准的附录 A 附录 B 和附录 C 为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准起草单位 : 中华人民共和国山西出入境检验检疫局 本标准主要起草人 : 薛平 连庚寅 宋欢 苑利 杜利君 潘雅丽 宋洁 康杰 本标准系首次发布的出入境检验检疫行业标准 Ⅰ
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 犛犖 / 犜 2115 2008 进出口食品和饲料中总氮及粗蛋白的检测方法杜马斯燃烧法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲狋狅狋犪犾狀犻狋狉狅犵犲狀犮狅狀狋犲狀狋犪狀犱犮犪犾犮狌犾犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲犮狉狌犱犲狆狉狅狋犲犻狀犮狅狀狋犲狀狋犻狀犳狅狅犱犪狀犱犳犲犲犱犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犆狅犿犫狌狊狋犻狅狀犪犮犮狅狉犱犻狀犵狋狅狋犺犲犇狌犿犪狊狆狉犻狀犮犻狆犾犲
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前 言 本标准的附录 A 附录 B 和附录 C 为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准起草单位 : 中华人民共和国山西出入境检验检疫局 本标准主要起草人 : 薛平 连庚寅 宋欢 苑利 杜利君 潘雅丽 宋洁 康杰 本标准系首次发布的出入境检验检疫行业标准 Ⅰ
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 犛犖 / 犜 2115 2008 进出口食品和饲料中总氮及粗蛋白的检测方法杜马斯燃烧法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲狋狅狋犪犾狀犻狋狉狅犵犲狀犮狅狀狋犲狀狋犪狀犱犮犪犾犮狌犾犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲犮狉狌犱犲狆狉狅狋犲犻狀犮狅狀狋犲狀狋犻狀犳狅狅犱犪狀犱犳犲犲犱犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犆狅犿犫狌狊狋犻狅狀犪犮犮狅狉犱犻狀犵狋狅狋犺犲犇狌犿犪狊狆狉犻狀犮犻狆犾犲
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52D 2 () Vol.52 No.2 2013E3 JournalofXiamenUniversity (NaturalScience) Mar.2013 doi:10.6043/j.issn.0438 0479.2013.02.023 234 56)*+`a 1,2,,@ 2, 1, 1 (1. % *77 :; GHI/$JK, 361005;2., 352100) -.: L [ Q! R,
前 言 本标准按照 GB/T 给出的规则起草 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准起草单位 : 中华人民共和国山东出入境检验检疫局 中华人民共和国陕西出入境检验检疫局 中华人民共和国黑龙江出入境检验检疫局 本标准主要起草人 : 王建华 汤志旭 孙忠松 王艳丽 王松 李
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 犛犖 / 犜 2646 2010 进出口食品中吡螨胺残留量检测方法气相色谱 质谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳狋犲犫狌犳犲狀狆狔狉犪犱狉犲狊犻犱狌犲狊犻狀犳狅狅犱犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犌犆 犕犛犿犲狋犺狅犱 2010 11 01 发布 2011 05 01 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 发布 前 言 本标准按照 GB/T1.1
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333 20196 JournalofSoiland WaterConservation Vol.33No.3 Jun.,2019 X T'% a ^#9 a 0 `G GQR - 1, \ 1, 1, B 1, - 1, 1,2 (1.b *aa,b8 350007;2.b *aa, C6&'- L,b8 350007) (: ZT H < (TC) (TN) =(TP)Q R D R, b 8
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,2017,37(6):1066-1072 犃犮狋犪犅狅狋. 犅狅狉犲犪犾. 犗犮犮犻犱犲狀狋. 犛犻狀. :1000 4025(2017)06 1066 07 犱狅犻 :10.7606/j.issn.1000 4025.2017.06.1066 "#$%& 6 ' ()*+ 1,2, 1, 1, 1, 1, 1 (1 $? 712100;2 @AB =,CD@A 663000), -:E
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325 201810 JournalofSoiland WaterConservation Vol.32No.5 Oct.,2018 KZ[%@,;3@Y\]^ "_`ap O 1,
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545 DOI:10.13350/j.cjpb.190511 23 VP8 56-!L ZO # 1, 2, < 3,=>> 1,? @ 1,AB 1,CDE 1 (1. WU/_ A $ WUI!, 410005;2. 9MUI! ; 3. WU E M?D ) 0 1 (Rotaviruses,RVs) - Rotarix RotaTeqVP8 J K 5 (histo blood groupantigens,hbgas)
中国科学技术大学 材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程 吉林大学 应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程 四川大学 制药
045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学
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中学第二教材：高中语文：选修：语言规范与创新：配套江苏版教材
(1 ) (1 ) (18) : (18) (28) (28) (40) (40) (52) (52) (63) (63) (63) (72) (72) (77) (77) (85) (85) (92) (92) (101) 1 ,,,,,,,400,, 1300,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 1., : :,,,,,,,,, :(1),,,, (2),, (3) (4), :,, 2.
前 言 本标准按照 GB/T 给出的规则起草 本标准代替 SN 出口肉及肉制品中甲萘威残留量检验方法 本标准与 SN 相比, 主要技术变化如下 : 样品净化方法采用全自动凝胶渗透色谱净化方法替代原有的液液分配法 ; 测定采用柱后衍生液相色谱 荧光检
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 犛犖 / 犜 0122 2011 代替 SN0122 1992 进出口肉及肉制品中甲萘威残留量检验方法液相色谱 柱后衍生荧光检测法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳犮犪狉犫犪狉狔犾狉犲狊犻犱狌犲狊犻狀犿犲犪狋犪狀犱犿犲犪狋狆狉狅犱狌犮狋狊犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱 犲狓狆狅狉狋 犎犘犔犆 犳犾狌狅狉犲狊犮犲犱犲狋犲犮狋狅狉狑犻狋犺狆狅狊狋犮狅犾狌犿狀犱犲狉犻狏犪狋犻狅狀
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,2018,38(7):1315-1324 犃犮狋犪犅狅狋. 犅狅狉犲犪犾. 犗犮犮犻犱犲狀狋. 犛犻狀. :1000 4025(2018)07 1315 10 犱狅犻 :10.7606/j.issn.1000 4025.2018.07.1315 "#$%&' ()*+,-./ 01 1,2, 1,2 (1 < "=,>550025;2?@ 5-.AB,>550025) :CDE ( 犚狅狊犪狉狅狓犫狌狉犵犺犻
前 言 本标准的附录 A 和附录 B 均为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准起草单位 : 中华人民共和国黑龙江出入境检验检疫局 中华人民共和国重庆出入境检验检疫局 中华人民共和国辽宁出入境检验检疫局 本标准主要起草人 : 刘永 杨长志 王国民 康庆贺 林维宣 李贤良 吴
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 进出口动物源性食品中乌洛托品残留量的检测方法液相色谱 质谱 / 质谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳狌狉狅狋狉狅狆犻狀犲狉犲狊犻犱狌犲犻狀犳狅狅犱狊狋狌犳狊狅犳 犪狀犻犿犪犾狅狉犻犵犻狀犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犔犆 犕犛 / 犕犛犿犲狋犺狅犱 2008 11 18 发布 2009 06 01 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 发布 前
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犠狅狉犱狊犪狀犱犛犲狀狋犲狀犮犲狊词汇与句型注 : 带 部分为 三会 内容 ( 会听 会说 会认读 ), 其他为 四会 内容 ( 会听 会说 会认读 会默写 ); 句型中的画线部分为可替换的内容 犱狅犮狋狅狉医生犺犲犪狉狋心脏犺狅狊狆犻狋犪犾医院 犻犾生病的犿犲犱犻犮犻狀犲药狀狌狉狊犲护士 狊犺狅狋
Unit3 WHEN IGROW UP 乐学单元 亲爱的同学们, 每个人都有梦想, 每个人都对未来从事的职业有一种期待, 你梦想的职业是什么呢? 我们常听到的职业有医生 护士 消防员 警察 飞行员和宇航员 那么他们都做哪些具体的工作呢? 你了解吗? 在这个单元, 他们中的一些代表会走近你, 并告诉你他们的日常生活 让我们赶快一起去看看吧 还有, 当你了解他们的具体工作后, 你是否还坚持你的梦想职业,
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前 言 本标准的附录 A 附录 B 和附录 C 均为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准起草单位 : 中华人民共和国湖南出入境检验检疫局 本标准主要起草人 : 颜鸿飞 张莹 孙菲 胡宇东 黄志强 付善良 李拥军 王美玲 本标准系首次发布的出入境检验检疫行业标准 Ⅰ
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 动物源食品中乙氧喹啉残留量的测定方法高效液相色谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳犲狋犺狅狓狔狇狌犻狀狉犲狊犻犱狌犲狊犻狀犳狅狅犱狊狋狌犳狊狅犳犪狀犻犿犪犾狅狉犻犵犻狀 犎犘犔犆犿犲狋犺狅犱 2010 03 02 发布 2010 09 16 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 发布 前 言 本标准的附录 A 附录 B 和附录 C 均为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口
,2016,36(10): 犃犮狋犪犅狅狋. 犅狅狉犲犪犾. 犗犮犮犻犱犲狀狋. 犛犻狀. : (2016) 犱狅犻 : /j.issn "#$%&' ( )*+,-./01 1, 2,
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165 DOI:10.13350/j.cjpb.190209 HQR)OST + 1,2,c 2,3,c 1,3, 1,3,! " 1,3 (1. /,-+, / V 810001;2. /,-+ %&';3. / ( #$%&') C2 34 7 DE" X FG(EmTspan)? @ NM NCBI EmTspanFG?X H I, 2 ProtParam ProtScale SOSUI DNASTAR
前 言 本标准的附录 A 为规范性附录, 附录 B 和附录 C 为资料性附录 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口 本标准由中华人民共和国辽宁出入境检验检疫局 中华人民共和国浙江出入境检验检疫局 中国检验检疫科学研究院 中华人民共和国黑龙江出入境检验检疫局负责起草 本标准主要起草人 : 林维
中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 进出口动物源性食品中糖皮质激素类兽药残留量的检测方法液相色谱 质谱 / 质谱法 犇犲狋犲狉犿犻狀犪狋犻狅狀狅犳犵犾狌犮狅犮狅狉狋犻犮狅狊狋犲狉狅犻犱狊狉犲狊犻犱狌犲狊犻狀犳狅狅犱狊狋狌犳狊狅犳 犪狀犻犿犪犾狅狉犻犵犻狀犳狅狉犻犿狆狅狉狋犪狀犱犲狓狆狅狉狋 犔犆 犕犛 / 犕犛犿犲狋犺狅犱 2008 11 18 发布 2009 06 01 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
B53A B4 ( B ) Vol.53 No B7C JournalofXiamenUniversity (NaturalScience) Jul.2014 doi: /j.issn < 5, 6 犚犖犃 / 犇犖犃 J*
B53A B4 ( B ) Vol.53 No.4 2014B7C JournalofXiamenUniversity (NaturalScience) Jul.2014 doi:10.6043/j.issn.0438 0479.2014.04.028 34 3< 5, 6 犚犖犃 / 犇犖犃 J*!,, 2 (WX @ ) @T, DY@ 2., WX 361102) MN: \Z \ 23 4(
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252 上海理工大学学报 2013 年第 35 卷 经济持续快速的增长, 但另一方面亦深受气候 环境恶化, 能源供需压力的困扰. 研究能源消耗与经济发展的关系问题对我国有越来越重要的现实意义. 美国是世界上最发达国家, 是经济发展的领头羊 ; 日本亦为发达国家, 但同时也是资源匮乏的国家之一 ; 而
上海理工大学学报 第 35 卷 第 3 期 犑. 犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔狅犳犛犺犪狀犵犺犪犻犳狅狉犛犮犻犲狀犮犲犪狀犱犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔 犞狅犾.35 犖狅.3 2013 文章编号 :1007-6735(2013)03-0251-05 中国和其他国家经济发展与能源消费关联性指标的比较 杨青, 栾贵勤, 盖伦 ( 上海理工大学管理学院, 上海 200093) 摘要 : 将能源消费弹性系数 绝对能源消费弹性系数及能源消费强度
39 2 Vol.39No ActaEcologiaeAnimalisDomastici Feb.2018 MRSA! "#$%&' MLST 1, 1, 1, 2, 1, 3, 1 (1., ;2.!"#$ %&',!" ; 3. () *+,-./0,1
39 2 Vol.39No.2 20182 ActaEcologiaeAnimalisDomastici Feb.2018 MRSA! "#$%&' MLST 1, 1, 1, 2, 1, 3, 1 (1., 832003;2.!"#$ %&',!" 843000; 3. () *+,-./0,1 *+ 730046) [ (]!"#$%&' () MRSA *+,-./ -.01,23456789:"
1320 例血培养结果分析 赵苏瑛, 李岷, 李克涓 1102 综 慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的临床观察 邓建平, 陈云鹏 1104 济南市部分体检人群血尿酸水平的现况分析 杜敏, 尹承华 1106 精神分裂症患者血清中 IL 6 IL 10 与 TNF α 检测的临床意义 陈茜 1108 不同
国际检验医学杂志 INTERNATIONALJOURNALOFLABORATORY MEDICINE 月刊 1980 年 1 月创刊第 31 卷第 10 期 2010 年 10 月 30 日出版 主 主 管 重庆市卫生局 办 重庆市卫生信息中心 ( 重庆市药品集中采购服务中心 ) 编辑 出版 总编 国际检验医学杂志编辑委员会 重庆市卫生信息中心 府伟灵 执行总编 徐永柱 编辑部主任 杨庆华 通讯地址
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809 DOI:10.13350/j.cjpb.180802 ' ()*+,-./(0 F, GH,I+J ( G,HD I JKX32 L D/ W, GMN750021) @ OR G-. 0. ], @M G-. 0 P,FG ].@, QR I ` OR FG]3OR, FG @M,?@ ST U:
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43 009 JOURNALOFXI ANJIAOTONG UNIVERSITY Vol.43 Jul.009 1,, 1, FG 1,"#$ 1,,HI 1 (1.JK.; /LMJK N/O,610054, ;. / 345 689:; 4,400050, ) :!"#$%&'()*+,,-./) 01 "#$%&' 01, )"#$%&'.34( 56 89:;, ?@ABCDE F,!
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156 控制算法 ( 即模糊逻辑或神经网络 ) 这两种方式来研 [1] 究泊车. 犑犪犿犻犾设计出一种泊车辅助器 可帮助驾驶员方便安全地泊车 但在实现泊车的全自动方面有待改进. 文献 [2-3] 分别基于模糊逻辑控制进行泊车系统研究 逻辑控制依赖于人的操作知识 因此 [4] 需要大量的泊车实验. 刘
![156 控制算法 ( 即模糊逻辑或神经网络 ) 这两种方式来研 [1] 究泊车. 犑犪犿犻犾设计出一种泊车辅助器 可帮助驾驶员方便安全地泊车 但在实现泊车的全自动方面有待改进. 文献 [2-3] 分别基于模糊逻辑控制进行泊车系统研究 逻辑控制依赖于人的操作知识 因此 [4] 需要大量的泊车实验. 刘](/thumbs/52/29734531.jpg "156 控制算法 ( 即模糊逻辑或神经网络 ) 这两种方式来研 [1] 究泊车. 犑犪犿犻犾设计出一种泊车辅助器 可帮助驾驶员方便安全地泊车 但在实现泊车的全自动方面有待改进. 文献 [2-3] 分别基于模糊逻辑控制进行泊车系统研究 逻辑控制依赖于人的操作知识 因此 [4] 需要大量的泊车实验. 刘")
上海理工大学学报 第 37 卷 第 2 期 犑. 犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔狅犳犛犺犪狀犵犺犪犻犳狅狉犛犮犻犲狀犮犲犪狀犱犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔 犞狅犾.37 犖狅.2 2015 文章编号 :1007-6735(2015)02-0155-04 犇犗犐 :10.13255/ 犼. 犮狀犽犻. 犼狌狊狊狋.2015.02.011 基于模糊算法垂直泊车转向控制策略的研究 王友楠 方祖华 孙鍴 王康 徐宏兵 ( 上海师范大学信息与机电工程学院
JOURNALOFXI ANJIAOTONG UNIVERSITY Vol.46 No.10 Oct.2012 犖犪犽犪犵犪犿犻 犿, ( )-/*<= ) : Nakagami 犿!"#$%&' # (#$)*+,-./0(EPA
46 0 00 JOURNALOFXI ANJIAOTONG UNIVERSITY Vol.46 No.0 Oct.0 犖犪犽犪犵犪犿犻 犿, )-/*?@AB-C.DE,7007, ) : Nakagami 犿!"#$%&' # #$)*+,-./0EPA) -.,34567+89:;.SER) -./0?/@ 8ASER @B,CD!E " A A5FGH, IJKGH
批发零售业实用英语对话及词汇手册
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胱抑素 C 水平的测定在 2 型糖尿病肾功能评价中的应用 刘传勇, 古东海, 周丽华, 等 814 临床研究 综 16SrRNAPCR 基因测序鉴定临床标本军团菌 宣瑞红, 王娟, 胡朝晖, 等 816 核酸扩增检测技术在血液筛查中的应用 张健, 谢秀华, 黄呈辉, 等 818 胱抑素 C 测定评价
国际检验医学杂志 INTERNATIONALJOURNALOFLABORATORY MEDICINE 月刊 1980 年 1 月创刊第 31 卷第 8 期 2010 年 8 月 30 日出版 主 主 管 重庆市卫生局 办 重庆市卫生信息中心 ( 重庆市药品集中采购服务中心 ) 编辑 出版 总编 国际检验医学杂志编辑委员会 重庆市卫生信息中心 府伟灵 执行总编 徐永柱 编辑部主任 杨庆华 通讯地址 5
社会 犮犺犪狀犵犲犪狉犲犻狀犮狉犲犿犲狀狋犪犾犪狀犱狊狌犫狋犾犲, 犪狀犱狅犮犮狌狉狅狏犲狉犪犺狌犵犲狋犻犿犲. 犜犺犻狊犿犪犽犲狊犻狋犪犾犿狅狊狋犻犿狆狅狊狊犻犫犾犲狋狅犮狅犾犲犮狋犮狅狀狊犻狊狋犲狀狋犺犻狊狋狅狉犻犮犪犾犱犪狋犪. 犐狀犪狀犪狋犲犿狆狋狋狅狅狏犲狉犮狅犿犲狋犺犲狊犲
文化因素对人口流动的长期影响 : 基于中国历史经验的实证分析 社会 2015 4 CJS 第 35 卷 李 楠 摘要 : 文化差异作为解释移民活动的决定因素已不是一个新的视角, 然而截至目前, 学界尚未对两者之间的量化因果关系进行过讨论 本文利用中国历史上的移民数据, 采用新的文化差异度量指标 ( 姓氏基因距离 ) 来揭示地区间文化差异对移民活动的因果影响 研究发现 : 采用姓氏基因距离度量的地区间文化差异对移民行为具有较强的负向影响,
犐犆犛 犆 50 犠犛 / 犜 !"#$%&' 犘犲狉犳狅狉犿犪狀犮犲犵狌犻犱犲犾犻狀犲犳狅狉犫犪犮狋犲狉犻犪犾犮狌犾狋狌狉犲狅犳犾狅狑犲狉狉犲狊狆犻狉犪狋狅狉狔狋狉犪犮狋犻狀犳犲犮狋犻狅狀狊 ()*+,-.
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第 6期王晓茜等 : 四川省德阳贫困农村糖尿病及代谢综合征的流行病学调查 157 糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为主要特征的代谢性疾病, 可严重影响居民的生命健康和生存质量 为了推进中国糖尿病防治工作的进行 促进相关政策的落实 探讨适宜中国农村地区的糖尿病综合防治工作模式, 故对四川省经济相对不发达
实用临床医药杂志 156 犑狅狌狉狀犪犾狅犳犆犾犻狀犻犮犪犾犕犲犱犻犮犻狀犲犻狀犘狉犪犮狋犻犮犲 2015 年第 19 卷第 6期 调查研究 四川省德阳贫困农村糖尿病及代谢综合征的流行病学调查 王晓茜 1, 鲁丹 1, 李胜勇 2, 周武强 3, 王森 1, 邓清容 1, 魏小燕 1, 刘娅 1 (1. 四川省德阳市人民医院内分泌科, 四川德阳,618000; 2. 四川省中江县人民医院医教科, 四川中江,618100;
综 儿童与成人急性 B 淋巴细胞白血病的免疫分型特点 王雪华, 林少微, 焦晓阳, 等 954 假丝酵母菌对解脲脲原体检测的干扰分析 冯长海, 张莺莺, 康青青, 等 957 泌尿生殖道支原体检测结果及其药敏分析 陈伟红 959 心型脂肪酸结合蛋白在急性冠脉综合征早期诊断与危险分层中的应用探讨 凌侠
国际检验医学杂志 INTERNATIONALJOURNALOFLABORATORY MEDICINE 月刊 1980 年 1 月创刊第 31 卷第 9 期 2010 年 9 月 30 日出版 主 主 管 重庆市卫生局 办 重庆市卫生信息中心 ( 重庆市药品集中采购服务中心 ) 编辑 出版 总编 国际检验医学杂志编辑委员会 重庆市卫生信息中心 府伟灵 执行总编 徐永柱 编辑部主任 杨庆华 通讯地址 5
宝鸡文理学院学报 ( 自然科学版 ) 征稿细则 (J.BaojiUniv.Arts& Sci.(Nat.Sci.Ed.)) 宝鸡文理学院学报 ( 自然科学版 ) (J.BaojiUniv.Arts & Sci.(Nat.Sci.Ed.)) 是由宝鸡文理学院主办的综合性自然科学学术季刊, 是中国高校特
BAOJIWENLIXUEYUAN XUEBAO ZIRAN KEXUEBAN ISSN10071261 CODENBWZKFL 宝鸡文理学院学报 犑犗犝犚犖犃犔犗犉犅犃犗犑犐犝犖犐犞犈犚犛犐犜犢犗犉犃犚犜犛犃犖犇犛犆犐犈犖犆犈犛 自然科学版 犖犪狋狌狉犪犾犛犮犻犲狀犮犲犈犱犻狋犻狅狀 主管单位 主办单位 陕西省教育厅 宝鸡文理学院 中国高校特色科技期刊中国期刊方阵双效期刊中国核心期刊 ( 遴选 )
2013(5) 谢景欣, 等 : 负压二级生物安全实验室设计关键控制点分析 39 物安全柜可靠性的考虑, 希望室内呈负压洁净状态 目前, 越来越多的单位建造了负压状态的二级生物安全实验室 但由于缺乏相关标准规范, 许多建设与设计单位对负压实验室的设计理念含混不 [12] 清, 致使工程缺陷较多 本文
![2013(5) 谢景欣, 等 : 负压二级生物安全实验室设计关键控制点分析 39 物安全柜可靠性的考虑, 希望室内呈负压洁净状态 目前, 越来越多的单位建造了负压状态的二级生物安全实验室 但由于缺乏相关标准规范, 许多建设与设计单位对负压实验室的设计理念含混不 [12] 清, 致使工程缺陷较多 本文](/thumbs/51/27347415.jpg "2013(5) 谢景欣, 等 : 负压二级生物安全实验室设计关键控制点分析 39 物安全柜可靠性的考虑, 希望室内呈负压洁净状态 目前, 越来越多的单位建造了负压状态的二级生物安全实验室 但由于缺乏相关标准规范, 许多建设与设计单位对负压实验室的设计理念含混不 [12] 清, 致使工程缺陷较多 本文")
38 暖通空调犎犞牔犃犆 2013 年第 43 卷第 5 期科学实验室环境控制 负压二级生物安全实验室设计关键控制点分析 江苏省疾病预防控制中心谢景欣 王欢王建锋杨杰 摘要以两个负压二级生物安全实验室为例, 分析了实验室的功能分区与平面布局 通风空调方式 气流组织 送排风系统等关键控制点的设计 建议核心工作间 ( 动物室 ) 划分相对清洁侧和相对污染侧 ; 设置缓冲间 更衣室和准备间 ; 通风空调采用全空气直流系统
4 期冷晓云等 : 夏季南海西部中尺度物理过程对营养盐和叶绿素犪分布特征的影响 67 [13 14] 件, 营养盐对浮游生物生长的限制直接影响浮游生物分布 种群结构 初级生产力变化和生物资源 [15 17] 的利用 相对于南海北部海域, 南海西部是典型的寡营养盐海区, 营养盐的输入对维持该海区的初级
![4 期冷晓云等 : 夏季南海西部中尺度物理过程对营养盐和叶绿素犪分布特征的影响 67 [13 14] 件, 营养盐对浮游生物生长的限制直接影响浮游生物分布 种群结构 初级生产力变化和生物资源 [15 17] 的利用 相对于南海北部海域, 南海西部是典型的寡营养盐海区, 营养盐的输入对维持该海区的初级](/thumbs/92/110220169.jpg "4 期冷晓云等 : 夏季南海西部中尺度物理过程对营养盐和叶绿素犪分布特征的影响 67 [13 14] 件, 营养盐对浮游生物生长的限制直接影响浮游生物分布 种群结构 初级生产力变化和生物资源 [15 17] 的利用 相对于南海北部海域, 南海西部是典型的寡营养盐海区, 营养盐的输入对维持该海区的初级")
第 38 卷第 4 期海洋学报 Vol.38,No.4 2016 年 4 月 HaiyangXuebao April2016 冷晓云, 杨阳, 孙军, 等. 夏季南海西部中尺度物理过程对营养盐和叶绿素犪分布特征的影响 [J]. 海洋学报,2016,38(4):66 75, doi:10.3969/j.issn.0253 4193.2016.04.006 LengXiaoyun,YangYang,SunJun,etal.Mesoscalephysicalprocessesontheefectsofdistributionofnutrientsandchlorophyl
社会 狀狅狋狅狏犲狉狔犲狋. 犠犺犪狋犺犪狊犫犲犲狀犲犿狆犻狉犻犮犪犾狔犮狅狀犳犻狉犿犲犱犻狊狋犺犲狆狅狊犻狋犻狏犲犮狅狉狉犲犾犪狋犻狅狀犫犲狋狑犲犲狀犺犲犪犾狋犺犻狀狊狌狉犪狀犮犲犪狀犱犺犲犪犾狋犺犮犪狉犲狌狋犻犾犻狕犪狋犻狅狀犪犾狋犺狅狌犵犺犱犻狉犲犮狋犪狊狊狅犮犻犪狋犻狅狀狊犫犲
社会医疗保险对老年人健康水平的影响 社会 2014 2 CJS 第 34 卷 基于浙江省的实证研究 刘晓婷 摘要 : 本研究根据 2010 年浙江省城乡老年人口生活状况调查的数据认为, 对于老年人的社会医疗保险问题, 不仅要关注保险覆盖面的扩大, 更应关注不同保险项目参保老人之间的健康平等 在揭示医疗服务使用与健康水平负向关系这一主效应的基础上, 研究发现, 职工医保作为犿狅犱犲狉犪狋狅狉可以改善使用较多医疗服务老人的健康水平,
,2017,37(12): 犃犮狋犪犅狅狋. 犅狅狉犲犪犾. 犗犮犮犻犱犲狀狋. 犛犻狀. : (2017) 犱狅犻 : /j.issn "#$%&' 犮狆犇犖犃 ()*,,,, (78
,2017,37(12):2496-2501 犃犮狋犪犅狅狋. 犅狅狉犲犪犾. 犗犮犮犻犱犲狀狋. 犛犻狀. :1000 4025(2017)12 2496 06 犱狅犻 :10.7606/j.issn.1000 4025.2017.12.2496 "#$%&' 犮狆犇犖犃 ()*,,,, (78 9 :;,78 210095) +,: )* ( 犉狉犪犵犪狉犻犪 犪狀犪狀犪狊犪 Duch. Benihoppe
安 徽 师 范 大 学 学 报 自 然 科 学 版 ２０１６ 年 ３５６ 极 犃犵 犃犵犆犾电极为参比电极 纳米氧化铜 硫堇 玻碳电极为工作电极的三电极体系中进行循环伏安实验 使用钛基纳米氧化铜电极作阳极 恒电流电解浓度为 １０犿犵 犿犔 含有 ０ １犕 硫酸钠的对硝基苯酚溶液 在电 解经过不同时间
第 39 卷 4 期 2016 年 7 月 安徽师范大学学报 ( 自然科学版 ) 犑狅狌狉狀犪犾狅犳犃狀犺狌犻犖狅狉犿犪犾犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔 ( 犖犪狋狌狉犪犾犛犮犻犲狀犮犲 ) 犞狅犾.39 犖狅.4 犑狌犾.2016 犇犗犐 :10.14182/ 犑. 犮狀犽犻.1001-2443.2016.04.009 纳米氧化铜对硝基苯酚的电化学氧化及降解作用徐白露, 张唤, 杨周生 ( 安徽师范大学环境科学与工程学院,
中国汉族人群中白色念珠菌的 25SrDNA 基因分型及耐药性分析 刘刚, 卢光 667 糖化血红蛋白及糖化血清蛋白在妊娠糖尿病筛选诊断中的价值评估 易向民, 李庆丰, 郭惠琼 670 糖尿病患者血清 β 羟丁酸与血清酮体粉剂半定量法检测间的关系及价值研究 王传发 673 临床研究 综 亲属肾移植患者
国际检验医学杂志 INTERNATIONALJOURNALOFLABORATORY MEDICINE 月刊 1980 年 1 月创刊第 31 卷第 7 期 2010 年 7 月 30 日出版 主 主 管 重庆市卫生局 办 重庆市卫生信息中心 ( 重庆市药品集中采购服务中心 ) 编辑 出版 总编 国际检验医学杂志编辑委员会 重庆市卫生信息中心 府伟灵 执行总编 徐永柱 编辑部主任 杨庆华 通讯地址 5
激光与光电子学进展 48,3221(211) 犔犪狊犲狉牔犗狆狋狅犲犾犲犮狋狉狅狀犻犮狊犘狉狅犵狉犲狊狊 C211 中国激光 杂志社 高斯光束整形为平顶光束的非球面镜系统设计和面形参数分析 陈凯李平雪 陈檬张雪霞白振岙李港 ( 北京工业大学激光工程研究院, 北京 1124) 摘要 在将高斯光束整形为
激光与光电子学进展 48,3221(211) 犔犪狊犲狉牔犗狆狋狅犲犾犲犮狋狉狅狀犻犮狊犘狉狅犵狉犲狊狊 C211 中国激光 杂志社 高斯光束整形为平顶光束的非球面镜系统设计和面形参数分析 陈凯李平雪 陈檬张雪霞白振岙李港 ( 北京工业大学激光工程研究院, 北京 1124) 摘要 在将高斯光束整形为平顶光束的整形系统中, 由两个非球面镜组成的系统是比较简单的结构形式, 该系统 由平凹镜和平凸镜组成